demir metabolizması ve bozuklukları - türk pediatrik hematoloji … · 2017-11-27 · İnefektif...

Demir Metabolizması ve

Bozuklukları

Dr. A. Emin KÜREKÇİ

Gülhane Askeri Tıp Akademisi ve Askeri Tıp Fakültesi

Çocuk Hematolojisi Bilim Dalı

Demir Metabolizmasında Görevli Proteinler

Demir Döngüsü Basamakları Emilim

Taşınım

Kullanım

Kayıp

Geri dönüşüm

Depolama

Düzenleme

Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar

Demir Metabolizması Bozukluklarına Yaklaşım

Sunum Planı

DEMİR

Altının parıltısına ve gümüşün

parlaklığına sahip olmayan,

fakat biyolojik önem bakımından bu

metalleri gölgede bırakan esansiyel bir

elementtir

Demir atomu;

Eşsizdir

Güçlüdür

ve…

Demir atomu;

Tehlikelidir!!!

Demir Metabolizmasında Görevli Elemanlar

Kategori: Demir iyonları

İki değerlikli demir, üç değerlikli

demire göre bir tane daha fazla

elektron içerir

Fe(II)

Fe(III)


Vücuttaki redoks reaksiyonlarının

çoğu üç değerlikli demirin iki

değerlikli demire dönüşümüne

dayanır

Hem demiri


Bir porfirin halkasına bağlı olan

demire (iki veya üç değerlikli) hem

demiri denir

Ferritin

Kategori: Depo demiri

Tüm organizmalarda demirin

temel depo proteinidir

1 ng/ml ferritin, yaklaşık 10 mg

depo demirine karşılık gelir

Ferritin tüm hücrelerde ve tüm

vücut sıvılarında bulunur

L ferritin ve H ferritin olarak 24

peptid zincirinden oluşur

H ferritin aynızamanda ferroksidaz

görevi yapar

Ferritin

Hemosiderin

Kategori: Depo demiri

Çözünmez demir-protein

agregatlarıdır

Ferritinin metabolizması sonucu

oluşur

DMT-1 (Divalent Metal Transporter 1)

Kategori: Kanal proteinleri

İki değerlikli metalleri hücre içine

aktarır

İntestinal ve karaciğer demir alımı

için esansiyel değilken,

eritropoezis için esansiyeldir

Bağırsak villuslarının epitel

hücrelerinde ve eritroid

hücrelerdeki endozomal

veziküllerde eksprese edilir

HCP-1 (Haem Carrier Protein 1)


Enterositlere hem demirinin

aktarılmasında görev yapar

Hem demiri enterositlere

aktarıldıktan sonra, hem oksijenaz

ile demir porfirinden ayrılır

Enterositlerin apikal dış

yüzeylerinde eksprese olur

Ferroportin (Ireg1, SLC11A3, Mtp1)


Demiri kan dolaşımına aktarır

Ferroportin, kendisine hepsidin

bağlandığında internalize olur ve

hücre içinde proteazom tarafından

metabolize edilir

Enterositlerin bazolateral

yüzeylerinde, plasentada,

makrofajlarda ve hepatositlerde

eksprese olur

Apotransferrin

Kategori: Transport proteinleri

Transferrinin demir içermeyen

formudur

Hücre yüzeylerindeki transferrin

reseptörlerine düşük bir afinite

gösterir

Transferrin


Kompartmanlar arası intersellüler

transport proteini olarak görev

yapar

Üç değerlikli demire olan yüksek

afinitesi pH düştükçe azalır

Karaciğerde sentezlenir, demir

için iki adet bağlanma noktasına

sahiptir

Transferrin reseptörü 1 (TfR1)


Dimerik reseptördür, iki adet aynı

protein alt ünitesine sahiptir

Lenfopoezis ve nörolojik gelişim

için de gereklidir, diferrik Tf’e

afinitesi daha fazladır

Bir adet TfR → 2 adet Tf bağlar,

bir seferde 4 adet Fe+3 hücre

içine alınabilir

Matür eritrositler hariç tüm

hücrelerde bulunur,

Normoblastlarda ↑↑↑↑

Plasental hücrelerde ↑↑↑↑

Transferrin reseptörü 2 (TfR2)


TfR1 ile büyük oranda

homologdur

2 türü vardır: TfR2α ve β

Tf’e afinitesi daha azdır

Tf saturasyonunun en önemli

algılayıcısıdır

Hepatosit bazolateral

membranında ve dolaşımdaki

monositlerde bulunur

Dcytb (Duodenal cytochrome b)

Kategori: Redüktaz / oksidazlar

Üç değerlikli demirin iki değerlikli

demire dönüşümünü katalizleyen

bir transmembran redüktazdır

Bu dönüşüm elektron donörü

olarak intraselüler askorbik aside

ihtiyaç gösterir

İntestinal villus enterositlerinin

fırçamsı kenarlarında eksprese

olur

Hephaestin


Bakır içeren bir transmembran

ferrooksidazdır

Seruloplazmine benzer bir

şekilde, iki değerlikli demiri üç

değerlikli demire çevirir

Enterositlerin bazolateral

membranlarında eksprese olur

Seruloplazmin


Bakır içeren bir plazma proteinidir

Demirin makrofajlardan,

hepatositlerden ve glial

hücrelerden atılımında

ferroportinle birlikte görev yapar

İki değerlikli demiri üç değerlikli

demire çeviren bir ferrooksidazdır

Karaciğer, RES ve kanda bulunur

Hepsidin (liver-expressed antimicrobial peptide,LEAP-1)

Kategori: Regülatuar proteinler

Karaciğerde sentezlenen bir

oligopeptiddir

Hücrelerden dolaşıma demir

salınımını ferroportine bağlanarak

inhibe eder

Hepsidin ekspresyonu demir

depoları, enflamasyon, demir

gereksinimi ve hipoksi ile regüle

edilir

Karaciğer, idrar ve kanda bulunur

Iron-Regulating Proteins (IRP)


İntraselüler Fe metabolizmasını

düzenleyen genlerin

ekspresyonunu kontrol ederler

IRP-1 ve IRP-2 olmak üzere iki tip

Sitoplazmadaki mRNA’ya

bağlanıp IRE’ler (iron-responsive

element) aracılığı ile ferritin, TfR

ve diğer proteinlerin

translasyonunu kontrol ederler

Esas olarak karaciğer, dalak, kalp

ve böbrekte, ayrıca duedonum ve

beyinde de ekprese olurlar

Iron-Responsive Elements (IRE)

Eritropoietin (EPO)


Böbreklerde üretilen glikoprotein

bir hormondur

Hematopoietik büyüme faktörü

olarak, eritrosit üretimini regüle

eder

Eritroid progenitör hücrelere

reseptörler aracılığı ile bağlanır

Hem exporter ABCG2, CD163, FLVCR (feline leukemia virus subgroup C receptor)


Gelişmekte olan eritroid hücreleri

serbest hemin toksisitesinden

korur

Enterositlerde, makrofajlarda ve

eritroblastlarda eksprese olur

HFE proteini


TfR ile birlikte bir kompleks

oluştururarak, tam olarak

aydınlatılamamış mekanizmalar

ile hepsidin üretimini regüle eder

Tüm hücrelerde düşük

düzeylerde, fakat hepatositlerde

yüksek düzeylerde eksprese olur

Duedonal hücreler ve

makrofajlardaki mutasyonu demir

metabolizmasını etkilemezken,

hepatositlerdeki mutasyonu ise

hemakromatozise sebep olur

Bone Morphogenetic Protein 6 (BMP6)


Hepsidin aktivasyonunun ana

yolağında görevli olan ve

organizmada demir yüklenmesi

durumunda üretilen bir sitokindir

Artmış plazma veya doku

demirine hepsidin yanıtı, BMP

tarafından düzenlenir

BMP sinyalleri hepsidin

transkripsiyon kompleksine SMAD

proteinleri aracılığı ile iletilir

BMP koreseptör olarak

hemojuveline ihtiyaç gösterir

Hemojuvelin (HJV)


BMP’ler için bir koreseptördür,

hepsidin üretiminin

regülasyonunda görevlidir

TMPRSS6’nın (Matriptaz-2)

hedefidir

Membran ile ilişkili formu hepsidin

aktivasyonunda görevlidir

Solubl HJV ise hipoksi ve demir

eksikliğinde üretilir, hepsidinin

downregülasyonuna yol açar

Hepsidin ekspresyonunun düzenlenmesi

Mitokondrial demir metabolizması

Transport proteinleri

Mitokondrial Fe transporter

(Mitoferrin)

Mitokondrial glycine transporter

(SLC25A38)

Mitokondrial porfirin transporter

(ABCB6)

Mitokondrial ISC exporter

(ABCB7)

Mitokondrial hem exporter

(ABCB10)

Hem sentezinde görevli proteinler

ALAS (ALA sentetaz)

CPO (koproporfirinojen oksidaz)

PPO (protoporfirinojen oksidaz)

Ferroşelataz (FECH)

Mitokondrial demir metabolizması

ISC (Iron-sulfur cluster) sentezinde

görevli proteinler

Sistein desülfüraz (Nfs1)

Frataksin

Glutaredoksin (GLRX5)

ABCB7

Mitokondrial depo demiri

Ftmt

Emilim

Taşınım

Kullanım

Kayıp

Geri dönüşüm

Depolama

Düzenleme

Demir Döngüsü Basamakları1

Emilim



(Hepsidin Etkisi)

Taşınım


Kullanım



(Kullanan hücreler)


(Eritroblastlar)


(Mitokondri- Solunum Zinciri)


(Demir Birikimi- Hücre Ölümü)

Kayıp


Geri Dönüşüm


Depolama


Düzenleme


Düzenleme

Yüksek demir konsantrasyonlarında


Düzenleme

Düşük demir konsantrasyonlarında


Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili

Hastalıklar1


Hastalıklar2

1. Demir eksikliği ile seyreden hastalıklar

2. Demir eksikliği ve demir birikimi ile seyreden hastalıklar

3. Demir birikimi sendromları


Hastalıklar3

1. Demir eksikliği ile seyreden hastalıklar

Artmış demir ihtiyacı

İnfant ve çocukluk dönemindeki hızlı büyüme

Eritropoezisi stimüle eden ajanlar ile tedavi

Artmış kayıp

Flebotomi (Hemodializ, donör)

Kanama (Cerrahi, travma, GİS, genitoüriner sistem …)

Azalmış demir alımı

Yetersiz oral alım

Biyoyararlanımı yüksek demir ve /veya askorbik asitten fakir diyet

Malabsorbsiyon (H.pylori enf., çölyak hastalığı…)

İlaç etkileşimi (antiasitler…)


Hastalıklar4


(herediter demir eksikliği anemileri)

DMT 1 eksikliği

Glutaredoksin (GLRX5) eksikliği

A(hipo)transferrinemi

Aseruloplazminemi

Protein

(Gen Sembolü)

Fonksiyon Hastalık / Klinik Laboratuvar Tedavi

DMT1 (SLC11A2) Transmembran

demir transportu

Doğumda mevcut olan hipokrom

mikrositer anemi, yavaş gelişen

hepatik demir birikimi

Hg-MCV-Tf-Heps.↓

Fe-Ft-TS ↑

Fe replasmanı

etkisiz, Transfüzyon

ve/veya EPO

Glutaredoksin ISC biogenezi Pridoksine cevapsız sideroblastik

anemi, HSM, sarılık, siroz Hg-MCV↓,Fe-Ft-TS↑

Ring sideroblast

Şelasyon faydalı;

transfüzyon anemiyi

derinleştirir

Transferrin (TF) Plazma demir

bağlayıcı protein;

TFR1 ve TFR2

için ligand

Doğumda mevcut olan hipokrom

mikrositer anemi,

Hemakromatosis

Transf.↓↓↓ / ölçülemez

Hg-MCV-Heps.↓

Fe-Ft-TS ↑

Düzenli plazma

infüzyonları

Seruloplazmin Plazma

ferroksidaz

Karaciğerde ve beyinde demir

birikimi ile birlikte hafif demir

eksikliği anemisi

Seruloplazmin ölçülemez

MCV: Normal

Hg-Fe-Cu-TS-Heps.↓

Tf-Ft ↑

Kan beyin bariyerini

geçen oral demir

şelatörleri


(herediter demir eksikliği anemileri)


Hastalıklar5


Hastalıklar7


a. Herediter hemakromatosis Tip (1): Klasik herediter hemakromatosis (HFE geni mutasyonu)

Tip (2): Juvenil başlangıçlı herediter hemakromatosis

Tip 2A: Hemojuvelin geni mutasyonu

Tip 2B: HAMP geni mutasyonu

Tip (3): TfR2 ile ilişkili herediter hemakromatosis (TfR2 geni mutasyonu)

Tip (4): Ferroportin ile ilişkili demir birikimi (Ferroportin 1 geni mutasyonu)


Hastalıklar8


a. Herediter hemakromatosis

Protein

(Gen Sembolü)


HFE TfR1 ve TfR2 ile etkileşerek

hepsidin ekspresyonunu regule

eder

Herediter Hemakromatosis Tip 1

Asteni, karın ağrısı, hepatomegali,

siroz, DM,hipogonadizm,bronz cilt

TS-Ft ↑

Flebotomi

Şelasyon

(Desferroks.)

Hemojuvelin BMP (Bone morphogenetic

protein 6) koreseptörü

Herediter Hemakromatosis Tip 2A

Benzer klinik bulgular

TS-Ft ↑

Flebotomi

Şelasyon

(Desferroks.)

HAMP Hepsidin ekspr. düzenlenmesi Herediter Hemakromatosis Tip 2B


TS-Ft ↑

Flebotomi

Şelasyon

(Desferroks.)

TfR2 Diferrik transferrin reseptörü

hepsidin ekspresyonunu regule

eder



TS-Ft ↑

Flebotomi

Şelasyon

(Desferroks.)

Ferroportin Transmembran kanal proteini



TS ↓ - Ft ↑

Flebotomi

(ertelenir)

Şelasyon

(Desferroks.)


Hastalıklar9


b. Mitokondrial demir metabolizması bozuklukları

Friedreich Ataksisi (Frataksin geni mutasyonu)

GRACILE sendromu (BCSL1 geni mutasyonu)

X’e bağlı sideroblastik anemi/ataksi (ABCB7 geni mutasyonu)

Pridoksine cevapsız sideroblastik anemi (GLRX5 mutasyonu)

X’e bağlı sideroblastik anemi (ALAS2 geni mutasyonu)


Hastalıklar10


b. Mitokondrial demir metabolizması bozuklukları

Protein

(Gen Sembolü)


Frataksin Mitokondrial demir şaperonu

Friedreich ataksisi (progresif

ataksi, myopati, nöropati,

sağırlık,DM)

Ataksi, derin tendon

refleksleri kaybı,

duyusal sinir ileti

bozulması

Konzervatif, şelasyon?

BCSL1 Rieske ISC’nin mitokondrial

resp.zincir 3’e katılması

GRACILE send.(büyüme

geriliği, aminoasidüri,

kolestaz, demir birikimi)

Demir yüklenmesi

bulguları, laktik asidoz,

aminoasiduri

Konzervatif, şelasyon?

ABCB7 Mitokondrial ISC sentezi ve

mitokondri dışına taşınması

Ataksi ile birlikte X’e bağlı

sideroblastik anemi

Hg-MCV↓(bazılarında↑) Fe-Ft-TS↑

Ring sideroblast,

Şelasyon faydalı;

transfüzyon demir

birikimini ↑, flebotomi?

GLRX5 ISC biogenezi

Pridoksine cevapsız

sideroblastik anemi, HSM,

sarılık, siroz

Hg-MCV↓, Fe-Ft-TS↑

Ring sideroblast

Şelasyon faydalı;

transfüzyon demir


ALAS2

Hem sentezi

Ataksi olmaksızın X’e bağlı

sideroblastik anemi

Hg-MCV↓(bazılarında↑) Fe-Ft-TS↑

Ring sideroblast,

Şelasyon faydalı;

transfüzyon demir



Hastalıklar11


Hastalıklar12


c. Herediter hiperferritinemi Kataraktın eşlik ettiği (Ferritinin L zinciri FTL’nin IRE mutasyonu)

Kataraktın eşlik etmediği (Ferritinin H zinciri FTH1’in IRE mutasyonu)


Hastalıklar13


c. Herediter hiperferritinemi

Protein

(Gen Sembolü)


Ferritinin Lzinciri

(FTL)

Depo demiri

proteininin subuniti

Hiperferritinemi-katarakt send.

(IRE’leri etkileyen mut.)

Ferritin ↑, erken

başlangıçlı katarakt,

diğer bulgular normal,

anemi ve demir birikimi

bulguları yok

Katarakta yönelik

cerrahi dışında

tedavi gerekmez

Ferritinin H zinciri

(FTH1)

Depo demiri

proteininin subuniti,

ferrooksidaz

aktivitesi de vardır

İzole hiperferritinemi

(IRE’leri etkileyen mutasyon)

Ferritin ↑, diğer bulgular

normal, anemi ve demir

birikimi bulguları yok

Tedavi gerekmez


Hastalıklar14


Hastalıklar15


d. İnefektif eritropoesis ile seyreden hastalıklar

Talasemi intermedia

Konjenital diseritropoetik anemi


Hastalıklar16


Hastalıklar17


e. Transfüzyona sekonder demir birikimi (Talasemi major)

f. Edinsel sebeplere bağlı demir birikimi

Parenteral demir tedavisi

Hemodializ

Karaciğer hastalığı (alkolik, metabolik, viral)

Demir Metabolizması Bozukluklarına

Yaklaşım1


Yaklaşım2

Demir metabolizması ile ilgili temel laboratuvar testleri

Yetersiz demir içeren eritrosit üretimini değerlendiren testler Hemoglobin

Ortalama eritrosit hacmi (Mean corpuscular volume, MCV)

Kırmızı küre dağılım genişliği (Red cell distribution width, RDW)

Ortalama eritrosit hemoglobini (Mean corpuscular hemoglobin, MCH)

Hipokromik eritrositler

Retikülosit hemoglobin içeriği


Yaklaşım3

Demir metabolizması ile ilgili temel laboratuvar testleri

Vücuttaki demir durumunu değerlendiren testler Serum demiri

Transferrin

Transferrin saturasyonu

Ferritin

Solubl transferrin reseptörleri (sTfR)

sTfR’nin serum ferritinine oranı (sTfR/log Ft)

Karaciğer biyopsisi

SQUID (superconductive quantum interference device) ile karaciğer demir

konsantrasyonunun değerlendirilmesi

MRI ile kantitatif demir değerlendirmesi


Yaklaşım5


Yaklaşım6

Demir birikimini düşündüren klinik bulguların varlığı

(Transferrin saturasyonu ve / veya ferritin artışı)

HFE gen testi

C282Y Homozigot

Hemakromatosis Tip 1

HFE wild tip

Doku demiri artışının gösterilmesi

(Karaciğer biyopsisi, ferritin düzeyleri,

kantitatif flebotomi, MRI)

Demir birikiminin sonradan edinilmiş

sebeplerinin dışlanması

Moleküler tanının kesin olarak konulması (Ailesel vakalar)


Yaklaşım7

Moleküler tanının kesin olarak konulması (Ailesel vakalar)

Transferrin saturasyonu, ferritin ve karaciğer demir konsantrasyonu artışı

Ferritin ve karaciğer demir konsantrasyonu artışı

<30 yaş ve klinik komplikasyonlar

> 30 yaş, klinik komplikasyonlar var veya yok

Herhangi bir yaşta, klinik komplikasyonlar var veya yok

Otozomal dominant

Ferroportin

Otozomal resesif Otozomal resesif

HJV, Hamp (TfR2)

TfR2 (HJV, Hamp)

Son yıllarda demir metabolizması alanında büyük gelişmeler olmuştur

Daha kesin tanılar konulmaktadır

Daha etkili tedaviler uygulanmaktadır

Çok yakın zamanda bu konuda önemli gelişmeler olacaktır

Sonuç

demir metabolizması ve bozuklukları - türk pediatrik hematoloji … · 2017-11-27 · İnefektif...

Documents