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MILRINOX
MILRINONASoluciónInyectable
VíaIntravenosaVENTABAJORECETA
INDUSTRIAARGENTINA
FORMULA
Cada1mlcontiene:Milrinona............................................................................................... 1mg
Excipientes:Ácidoláctico,Dextrosaanhidra,Hidróxidodesodio,ÁcidoLáctico
yaguaparainyectablesc.s.p................................................................ 1ml
ACCIONTERAPÉUTICAAgenteinotrópicopositivo.
INDICACIONESMILRINOX (Milrinona) está indicado para el tratamiento intravenoso, a corto plazo, de la insuficiencia
cardíacacongestiva.Lamayorpartede laexperiencia conMILRINOX (Milrinona) intravenoso sehaobtenidoenpacientesque
recibíanconcomitantementedigoxinaydiuréticos.Inotrópicoconactividadvasodilatadora.
CARACTERÍSTICASFARMACOLÓGICASMILRINOX(Milrinona)asociapropiedadesinotrópicaspositivasyunaacciónvasodilatadoradirecta,ademásde una pequeña actividad cronotrópica diferente en estructura y en modo de acción en relación a los
glucósidosdedigitalolascatecolaminas.MILRINOX(Milrinona),aconcentracionesinotrópicasyvasodilatadoraspertinentes,esuninhibidorselectivo
de la fracción III de la isoenzima fosfodiesterasadelAMPcenelmúsculo cardiaco y vascular. Esta accióninhibidoraescompatibletantoconlosaumentos,mediadosporelAMPc,delcalcio ionizadointracelulary
delafuerzacontráctildelmúsculocardiaco,comoconlafosforilacióndelaproteínacontráctildependientedelAMPcylarelajacióndelmúsculovascular.EvidenciaexperimentalcomplementariaindicaqueMILRINOX
(Milrinona)noesunagonistabeta‐adrenérgiconi inhibe laactividadde la sodio‐potasioATPasa, como lohacenlosglucósidosdedigital.
Los estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva han mostrado que MILRINOX
(Milrinona) produce aumentos de la tasa máxima de incremento de la presión ventricular izquierda,relacionados con la dosis y con la concentración plasmática del medicamento. Los estudios en sujetos
normales han mostrado que MILRINOX (Milrinona) produce aumentos en la pendiente de la relaciónpresión‐volumenventricularizquierda,indicandounefectoinotrópicodirectodelmedicamento.MILRINOX
(Milrinona) también produce aumentos, relacionados con la dosis y con la concentración plasmática, delflujo sanguíneo del antebrazo en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, indicandouna actividad
vasodilatadoraarterialdirectadelmedicamento.Ambosefectos,tantoel inotrópicocomoelvasodilatador,hansidoobservadosenelrangoterapéuticode
lasconcentracionesplasmáticasdemilrinonade100ng/mla300ng/ml.Además de aumentar la contractilidad miocárdica, MILRINOX (Milrinona) mejora la función diastólica,
demostradoporelmejoramientodelarelajacióndiastólicaventricularizquierda.
FARMACODINAMIAEnlospacientesconfunciónmiocárdicadisminuida,MILRINOX(Milrinona)produjounrápidoaumentodelrendimientocardiacoyreduccionesenlapresióncapilarpulmonaryenlaresistenciavascular,sinaumento
significativo de la frecuencia cardiaca o del consumo de oxigeno por el miocardio. Estas respuestashemodinámicas se relacionaroncon ladosisy con la concentraciónplasmáticademilrinona. La respuesta
hemodinámicadurante laterapia intravenosaconMILRINOX(Milrinona)fueacompañadaporunamejoríaclínicasintomática,comolodeterminaronloscambiosenlaclasificacióndelaNewYorkHeartAssociation.
La gran mayoría de pacientes experimentó cambios en la función hemodinámica dentro de los 5 a 15minutossiguientesaliniciodeltratamiento.
En estudios de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, cuando MILRINOX (Milrinona) fueadministrado como inyección de carga seguida por una infusión de mantenimiento, produjo aumentos
mediosinicialessignificativosdelíndicecardiacode25%,38%y42%,conregímenesposológicosrespectivosde37,5µg/kg/0,375µg/kg/min,50µg/kg/0,50µg/kg/min,y75µg/kg/0,75µg/kg/min.Enelmismorangode
inyecciones de carga y perfusiones de mantenimiento, la presión capilar pulmonar se redujo
significativamente en 20%, 23% y 36% respectivamente,mientras que la resistencia vascular sistémica seredujo significativamente en 17%, 21% y 37%. La frecuencia cardíaca se mantuvo generalmente sin
variaciones(aumentosde3,3y10%,respectivamente).Lapresiónarterialmediacayóhastaenun5%conlos dos regímenes posológicos mas leves, pero en 17% con la dosis más alta. Los pacientes evaluados
durante48horasmantuvieronlasrespuestasdelafunciónhemodinámica,sinevidenciadedisminucióndelarespuesta(taquifilaxia).UnmenornúmerodepacientesrecibieronperfusionesdeMILRINOX(Milrinona)
duranteperiodosdehasta72horassinevidenciadetaquifilaxia.Laduracióndeltratamientodebedependerdelarespuestadelpaciente.Pacienteshansidomantenidoscon
perfusionesdeMILRINOX(Milrinona)hastapor5días.MILRINOX(Milrinona)tieneunefectoinotrópicofavorableenlospacientescompletamentedigitalizadossin
causarsignosdetoxicidadglucosídica.Teóricamente,encasosdeflutter/fibrilaciónauricular,esposiblequeMILRINOX(Milrinona)puedaaumentarlavelocidadderespuestaventricular,debidoalligeroaumentodelaconducciónnodalAVque implica.Enestoscasos,deberáconsiderarseel tratamientocondigitalantesde
instaurarlaterapiaconMILRINOX(Milrinona).
Sehaobservadounamejoríadelafunciónventricularizquierdaenlospacientesconenfermedadisquémica
delcorazón.Lamejoríaocurriósininducirsíntomasosignoselectrocardiográficosdeisquemiamiocárdica.Lasconcentracionesplasmáticasdemilrinonaenestadoestacionario,despuésdealrededorde6a12horas
demanteneruna infusión invariablede0,50µg/kg/min, sonaproximadamentede200ng/ml. Losefectos
favorables,más cercanosalmáximo,deMILRINOX (Milrinona) sobreel rendimiento cardiacoy lapresión
capilar pulmonarhan sidoobservados con concentracionesplasmáticas demilrinona comprendidas entre150ng/mly250ng/ml.
FARMACOCINÉTICADespués de la aplicación de inyecciones intravenosas de 12,5 µg/kg a 125 µg/kg en pacientes con
insuficiencia cardiaca congestiva,MILRINONA tuvoun volumendedistribuciónde0,38 litros/kg,una vida
mediadeeliminaciónterminalpromediode2,3horasyunadepuraciónde0,13ml/kg/h.Despuésdelaaplicacióndeperfusionesintravenosasde0,20µg/kg/mina0,70µg/kg/minenpacientescon
insuficiencia cardiaca congestiva, elmedicamento tuvo un volumen de distribución de alrededor de 0,45
litros/kg, una vida media de eliminación terminal promedio de 2,4 horas y una depuración de 0,14litros/kg/h.Estosparámetrosfarmacocinéticosnofuerondependientesdeladosis,yeláreabajolacurvade
concentraciónplasmáticaversustiempodespuésdelas inyeccionesfuesignificativamentedependientedeladosis.
Se ha demostrado (por diálisis de equilibrio) que MILRINOX (Milrinona) está unido en un 70%aproximadamentealasproteínasplasmáticasenelserhumano.
La vía principal de excreción de MILRINOX (Milrinona) es la orina. La principal excreción urinaria deMILRINOX (Milrinona) administrado por vía oral, en el hombre, es lamilrinona (83%) y sumetabolitoO‐
glucurónido(12%).La eliminación por vía urinaria, en sujetos normales, es rápida, aproximadamente el 60% durante las
primerashorasquesiguenalaadministraciónyaproximadamenteel90%durantelasprimerasochohorasdespuésderecibirunadosis.
LadepuraciónrenalmediadeMILRINOX(Milrinona)esdeaproximadamente0,3litros/min,loquesugiereunasecreciónactiva.
POSOLOGIAYMODODEADMINISTRACIÓNMILRINOX(Milrinona)deberáseradministradoaunadosisdecargaseguidadeunainfusióncontinua(dosis
demantenimiento)segúnlassiguientespautas:
*DosisdeCarga50µg/kg:Administrarlentamentedurante10minutos.
Elsiguientecuadromuestraladosisdecargaenmililitros(ml)deMILRINOX(Milrinona)(1mg/ml)porkgde
pesocorporaldelpaciente.
Pesocorporaldelpaciente(kg)
Kg 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
ml 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0
Ladosisdecargapuedeseradministradasindiluir,perodiluyéndolaaunvolumentotalde10ó20ml(verdosisdemantenimientoparadiluyentes)puedefacilitarselavisualizacióndelavelocidaddeinyección.
*DosisdeMantenimiento
DOSISDEMANTENIMIENTOAdministrarcomoinfusiónintravenosacontinua
VelocidaddeInfusión Dosisdiariatotal(24horas)
Mínima 0.375µg/kg/min 0,59mg/kg
Estándar 0,50µg/kg/min 0,77mg/kg
Máxima 0,75µg/kg/min 1,13mg/kg
ElMILRINOX(Milrinona)extraídodelosfrascosampollas,deberáserdiluídoantesdeadministrarladosisdemantenimiento.Losdiluyentesquepuedenusarseson:elclorurodesodioinyectableal0,45%,elclorurodesodioinyectableal0,9%,oladextrosainyectableal5%.Elcuadrosiguientemuestraelvolumendediluyenteenmililitros (ml)quedebeserusadopara lograr lasconcentracionesrecomendadaspara la infusión,100µg/ml,150µg/ml,ylosvolúmenestotalesresultantes.
Concentración
Infusióndeseada(µg/ml)
MILRINOX(Milrinona)
1mg/ml(ml)
Diluyente
(ml)
Volumentotal
(ml)
100 10 90 100
100 20 180 200
150 10 56,7 66,7
150 20 113 133
200 10 40 50
200 20 80 100
La velocidad de infusión deberá ser ajustada según la respuesta hemodinámica y clínica. Los pacientesdeberán ser estrechamente monitoreados. En estudios clínicos controlados, la mayoría de los pacientes
mostraronun cambiodel estadohemodinámicoque sehizoevidente conaumentodel débito cardíaco yreduccióndelapresióncapilarpulmonar.
Nota:Verajustedeladosisenpacientesconinsuficienciarenal.Laposologíapuedesergraduadaparaun
máximo efecto hemodinámico y no deberá exceder de 1,13 mg/kg/dia. La duración del tratamientodependerádelarespuestadelpaciente.
Ladosisdemantenimientoenml/hporpesocorporaldelpaciente(kg),puededeterminarseenrelaciónconunadelastrestablassiguientes:
MILRINOX(Milrinona):Velocidaddeinfusión(ml/h)usandounaconcentraciónde100µg/ml
Dosisdemantenimiento
(µg/kg/min)Pesocorporaldelpaciente(kg)
30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
0,375 6,8 9,0 11,3 13,5 15,8 18,0 20,3 22,5 24,8 27,0
0,400 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 26,4 28,8
0,500 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0 33,0 36,0
0,600 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 36,0 39,6 43,2
0,700 12,6 16,8 21,0 25,2 29,4 33,6 37,8 42,0 46,2 50,4
0,750 13,5 18,0 22,5 27,0 31,5 36,0 40,5 45,0 49,5 54,0
MILRINOX(Milrinona):Velocidaddeinfusión(ml/h)usandounaconcentraciónde150µg/ml
Dosisde
mantenimiento(µg/kg/min)
Pesocorporaldelpaciente(kg)
30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
0,375 4,5 6,0 7,5 9,0 10,5 12,0 13,5 15,0 16,5 18,0
0,400 4,8 6,4 8,0 9,6 11,2 12,8 14,4 16,0 17,6 19,2
0,500 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24,0
0,600 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 26,4 28,8
0,700 8,4 11,2 14,0 16,8 19,6 22,4 25,2 28,0 33,0 33,6
0,750 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0 38,0 36,0
MILRINOX(Milrinona):Velocidaddeinfusión(ml/h)usandounaconcentraciónde200µg/ml
Dosisdemantenimiento
(µg/kg/min)Pesocorporaldelpaciente(kg)
30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
0,375 3,4 4.5 5.6 6.8 7.9 9,0 10,1 11,3 12,4 13,5
0,400 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 13,2 14,4
0,500 4,5 6,0 7,5 9,0 10,5 12,0 13,5 15,0 16,5 18,0
0,600 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0 19,8 21,5
0,700 6,3 8,4 10,5 12,6 14,7 16,8 18,9 21,0 23,1 25,2
0,750 6,8 9,0 11,3 13,5 15,8 18,0 20,3 22,5 24,8 27,0
Cuando seadministraMILRINOX (Milrinona) (MILRINONA)en infusión continua,esaconsejableutilizarundispositivodeinfusiónelectrónicocalibrado.
Losmedicamentos intravenososdeben ser inspeccionados visualmente ynodebenutilizarse si presentan
partículasextrañasodecoloración.
Ajustedeladosisenpacientesconinsuficienciarenal
Losdatosobtenidosdepacientescon insuficienciarenalgrave(depuracióndecreatinina=0a30ml/min)pero sin insuficiencia cardiaca congestiva, han demostrado que la presencia de insuficiencia renalincrementa significativamente la vidamedia de eliminación terminal deMILRINOX (Milrinona). Puede sernecesariodisminuirlavelocidaddeinfusiónenlospacientesconinsuficienciarenal.Paralospacientesconevidencia clínica de insuficiencia renal, puede regularse la velocidad de infusión recomendada según elsiguientecuadro:
Depuracióndelacreatinina
(mil/min/1,73m)
Velocidaddeinfusión
(µg/kg/min)
5 0,20
10 0,23
20 0,28
30 0,33
40 0,38
50 0,43
CONTRAINDICACIONESMILRINOX(Milrinona)estácontraindicadoenpacientesquesonhipersensiblesalamilrinona.
ADVERTENCIASYPRECAUCIONESDEEMPLEO
*General
En algunos pacientes, las inyecciones deMILRINOX (Milrinona) han implicado un aumento de la ectopiaventricular,incluyendotaquicardiaventricularnosostenida.LospacientesquerecibenMIILRINOXdebenser
estrechamentemonitoreadosdurantelainfusión.
Enpacientesconenfermedadobstructivagravedelaválvulaaórticaopulmonar,nodebeusarseMILRINOX
(Milrinona)envezdelacorrecciónquirúrgicadelamisma.Comootrosagentesinotrópicos,puedeagravarlaobstruccióndelaeyecciónenlaestenosissubaórticahipertrófica.
Precauciones
Se han observado arritmias supraventriculares y ventriculares en la población de alto riesgo tratada. En
algunos pacientes, las inyecciones de MILRINOX (Milrinona) han implicado un aumento de la ectopiaventricular, incluyendotaquicardiaventricularnosostenida.Elpotencialarritmogénico,deporsípresente
enlainsuficienciacardiacacongestiva,puedeserincrementadoporvariosmedicamentosocombinacionesde ellos. Los pacientes que reciben MILRINOX (Milrinona) deberán ser cuidadosamente monitoreados
durantelainfusión.MILRINOX (Milrinona) produce un ligero acortamiento del tiempo de conducción nodal AV, mostrando
poseer el potencial para aumentar la velocidad de respuesta ventricular en los pacientes confibrilación/flutternocontroladosporuntratamientocondigital.
Durante la terapia con MILRINOX (Milrinona), la presión arterial y la frecuencia cardiaca deben sermonitoreadasylavelocidaddeinfusióndeberáserreducidaohabráquesuspenderlaenlospacientesque
muestrandescensosexcesivosdelapresiónarterial.Si existe la sospecha que una potente terapia diurética previa pudiera haber causado reducciones
significativas en la presión de llenado cardiaco, MILRINOX (Milrinona) deberá ser administrado conprecaución,monitoreandolapresiónarterial,lafrecuenciacardiacaylasintomatologíaclínica.
Usoeninfartoagudodelmiocardio
No se han realizado estudios clínicos en pacientes en la fase aguda del infarto delmiocardio. Hasta que
existamásexperienciaclínicaconestaclasedemedicamentos,MILRINOX(Milrinona)noestárecomendadoenestospacientes.
Pruebasdelaboratorio
Líquidos y electrolitos: Los cambios en los líquidos y los electrolitos y la función renal deberán sercuidadosamente monitoreados durante la terapia conMILRINOX (Milrinona). La mejora del rendimiento
cardiaco, con la diuresis resultante, puede necesitar la reducción de la dosis de diurético. La pérdida depotasio,debidaaunadiuresisexcesiva,puedepredisponeraarritmiasalospacientesbajotratamientocon
digital.Porconsiguiente,lahipokalemiadebesercorregidaadministrandounsuplementodepotasioantesoduranteelusodeMILRINOX(Milrinona).
Usopediátrico
Laeficaciaylatolerancianohansidoestablecidasenniños.
Usoenpacientesdeedadavanzada
Nohayrecomendacionesposológicasespecialesparalospacientesdeedadavanzada.El90%detodoslospacientesquehanrecibidoMILRINOX(Milrinona)enestudiosclínicosestabandentrodeunrangodeedad
de45a70años,conunaedadmediade61años.Entodoslosgruposetarios,lospacienteshandemostradorespuestasclínicasyestadísticassignificativas.Nosehanobservadoefectosrelacionadosconlaedadenla
incidenciadereaccionesadversas.LosestudiosfarmacocinéticoscontroladosnohanreveladoningúnefectorelacionadoconlaedadsobreladistribuciónylaeliminacióndeMILRINOX(Milrinona).
INTERACCIONESMEDICAMENTOSASYOTRASINTERACCIONES
InteraccionesMedicamentosas
Nosehanobservadomanifestacionesclínicasdesfavorablesenlalimitadaexperienciaconpacientesenlos
que se uso MILRINOX (Milrinona) concomitantemente con los siguientes medicamentos: glucósidos dedigital, lidocaína, quinidina, hidralazina, prazosin, dinitrato de isosorbide, nitroglicerina, clortalidona,
furosemida, hidroclorotiazida, espironolactona, captopril, heparina, warfarina, diazepam, insulina ysuplementosdepotasio.
Interaccionesquímicas
HayunainteracciónquímicainmediataquesehaceevidenteporlaformacióndeunprecipitadocuandolafurosemidaesinyectadaenlavíaintravenosadeunainfusióndeMILRINOX(Milrinona).Enconsecuencia,la
furosemidanodebeseradministradaenvíasdeinfusiónvenosaquecontenganMILRINOX(Milrinona).
EMBARAZOYLACTANCIAEmbarazo de categoría C. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.
MILRINOX(Milrinona)sólopodráserutilizadoduranteelembarazocuandoelbeneficiopotencialjustifiqueelriesgopotencialparaelfeto.DebeprocederseconprudenciacuandoseadministraMILRINOX(Milrinona)amujeresqueamamantan,ya
quenosesabesiesteproductoesexcretadoenlalechematerna.
EFECTOSADVERSOSEfectoscardiovasculares:sehanreportadoarritmiasventricularesen12,1%delospacientesquerecibieron
MILRINOX (Milrinona) en los estudios clínicos de fases II y III: actividad ectópica ventricular en un 8,5%;taquicardia ventricular no sostenida en un 2,8%; taquicardia ventricular sostenida en un 1% y fibrilación
ventricularenun0,2% (2pacientesexperimentaronmásdeun tipodearritmias). Los registrosdeHolterdemostraron que en algunos pacientes la inyección de MILRINOX (Milrinona) aumento la ectopía
ventricular, incluyendo taquicardia ventricular no sostenida. Las arritmias potencialmente fatales fueronraras y cuando se presentaron, fueron asociadas con ciertos factores subyacentes tales como arritmias
preexistentes,anomalíasdelmetabolismo(porej.hipokalemia),nivelesanormalesdedigoxinae insercióndecatéteres.EnunestudioelectrofisiológiconoseobservóqueMILRINOX(Milrinona)fuesearritmogénico.
Sereportaronarritmiassupraventricularesenel3,8%delospacientesquerecibieronMILRINOX(Milrinona).Laincidenciadeambasarritmias,tantosupraventricularescomoventriculares,nohasidorelacionadaconla
dosisolaconcentraciónplasmáticademilrinona.*Otrasreaccionescardiovascularesadversasincluyenhipotensión(2,9%)ydolortorácico/angina(1,2%).
*EfectosenelSNC:cefaleas,usualmentedeintensidadleveamoderada,hansidoreportadasenel2,9%delospacientesquerecibieronMILRINOX(Milrinona).
* Otros efectos: otras reacciones adversas reportadas, pero no relacionadas definitivamente con laadministración de MILRINOX (Milrinona) incluyen hipokalemia (0,6%); temblor (0,4%) y trombocitopenia
(0,4%)
SOBREDOSISDosis de MILRINOX (Milrinona) pueden producir hipotensión debido a su efecto vasodilatador. Si esto
ocurre, la administración de MILRINOX (Milrinona) deberá ser reducida o temporalmente discontinuadahasta que la condición del paciente se estabilice. No se conoce un antídoto especifico, pero deberánadoptarsemedidasgeneralesdesoportecirculatorio.
Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con loscentrosdetoxicología.
HospitaldePediatríaRicardoGutiérrez:(011)4962‐6666/2247
HospitalA.Posadas:(011)4654‐6648/4658‐7777HospitalFernández:(011)4808‐2655/4801‐7767
Optativamenteotroscentrosdeintoxicaciones.PRESENTACIÓNEnvasecon1,5,10,50y100frascosampollasdedosisúnicade10ml(1mg/ml), losúltimosdosdeuso
hospitalario,quecontienenunasoluciónentreincolorayamarillaclara,límpidayestéril.
CONSERVACIÓNConservaratemperaturaambiente(entre15y30°C),yensuenvaseoriginalhastaelmomentodeusar.Evíteselacongelacióndelasolución.
Laexposicióndelosproductosfarmacéuticosalcalordebeserminimizada.Estemedicamentonodebeutilizarsedespuésdelafechaindicadaenelenvase.
Mantengalosmedicamentosfueradelalcancedelosniños
Esunriesgoparasusaludinterrumpireltratamientoomodificarladosisindicadaporelmédico.
Salvoprecisaindicacióndelmédico,nodebeutilizarseningúnmedicamentoduranteelembarazo.