Metastatik Böbrek Kanserinde Hedefe Yönelik Tedavi ve Tam Yanıt

Meta-analiz

Dr.Ömer Barış Yücel

Companion Journal,2014

Giriş

Son yıllarda metastatik böbrek hücreli tümörlere(mRCC) yaklaşım değişmiştir.

Değişim 90lı yıllarda sitokin bazlı immunoterapilerle başlamıştır.

Interlökin 2 (IL2)

İnterferon alfa (IFN)

İlk başından itibaren, tedaviye tam cevabın progresyonsuz sağ kalım (PFS)

Genel sağ kalım (OS) avantajı sağlayacağı anlaşılmıştır.

Ancak çok az metastatik hastada tam cevap alınabilir.

Giriş

Son on yılda, mRCC için birçok ilaç ortaya çıktı.

Bunların bir kısmı antianjiogenetik ilaçlardır.Neoplastik anjiogenezi, VEGF yi direkt bloklayan bevacizumab

VEGF reseptörlerini bloklayan tirozin kinaz inhibitörleri

Bu ilaçlar immunoterapilere göre daha fazla progresyonsuz sağ kalım sağlamıştır.

Ancak tedaviye tam cevapta yada kanserin küründe belirgin bir üstünlükleri saptanamamıştır.

Giriş

Bu yazı bir metaanalizdir.

Antianjiogenetik ilaçlar vs placebo yada immunoterapi

mRCC de tedaviye tam cevap açısından karşılaştırma yapar.

Giriş

Bevacizumab Sunitinib

Giriş

Sorafenib Pazopanib

Hastalar & Metod

1. Verilerin tanımıAntianjiogenetikler ile tedavi ( Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Bevacizumab) deney grubu

Diğer tedaviler standart tedavi olarak kabul edildi.

Tedaviye tam cevap, ana veri olarak kabul edildi,iki kol arasındaki farklara bakıldı.

Hastalar & Metod

2.Çalışmaların seçimi

Ocak 2000 – Eylül 2012

PubMed, İngilizce yayınlar

mRCC’de öncelikli tedavi olarak antianjiogenetiklerin kullanıldığı,

Randomize kontrollü ,

Tam cevap oranının belirtildiği çalışmalar

Sadece faz 2 yada 3 çalışmalar

Hastalar & Metod

3.Verilerin seçimi

İki ayrı yazar, bağımsız olarak

PRISMA (Preffered Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis) ilkesiyle

Görüş ayrılıkları, konsensus oluşturularak çözüldü.

Her çalışma , ilk yazar ismi, yayın yılı, çalışma fazı, hasta sayısı, ilaç tipi/sınıfı (bevacizumab yada TKI), ortalama yaş, ortalama takip süresi, ortalama tedavi süresi, ortalama progresyonsuz yaşam süresi açısından incelendi.

Hastalar & Metod

4.İstatistik Metodu

Tam cevaplı hastaların her bir gruptaki oranı ,%95 güvenlik aralığı ile hesaplandı.

Relatif riskler de hesaplandı.

Çalışmanın kalitesi Jadad skalası ile değerlendirildi.

Sonuçlar

Arama sonucu :54 sonuç

28 çalışma elendi.retrorespektif çalışma

editör görüşü, yada review

aynı veriler

Kalan 26 full-text makale incelendi ve 11 makale elendiRandomize tedavi sonlandırma çalışması çalışması

Antianjiogenetikleri içermiyor.

Kalan 15 çalışmanın 10 ‘u elendiİki kolda da aynı antianjiogenetiki kullanmış.

Sorafenib ile placebo karşılaştıran bir çalışma, hastalar öncesinde sitokinlerle tedavi edildiği için elendi.

Sonuçlar

Sonuçlar

Birbirine denk kalitede, uygun 5 makale kaldı4 randomize faz 3 çalışması

1 randomize çift kör faz iki çalışması

2 çalışma: Bevacizumab+IFN & IFN +/- placebo

2 çalışma: Sorafenib/Pazopanib & placebo

1 çalışma: Sunitinib & IFN

Sonuçlar

Sonuçlar

2747 hasta incelendi.Bunlardan;

2608 hasta tümör cevabı incelemesi için uygunBerrak hücreli kanser tanısı ve saptanabilir hastalığı var

1393 hasta antianjiogenetik tedavi grubunda631 bevacizumab

375 sunitinib

290 pazopanib

97 sorafenib

1215 hasta kontrol grubunda1070 IFN

145 placebo

Sonuçlar

1. Tam cevap insidansı

Deney grubunda 1393 hastanın 28’inde tam cevapİnsidans: % 2.0 ( 1.2 - 2.8)

Kontrol grubunda 1215 hastanın 17’sinde tam cevap

İnsidans: % 1.4 ( 0.7- 2.1)

Sonuçlar

1. Tam cevap insidansı

İlaçlara göre ayrım yapılırsa,Bevacizumab: 16/631 İnsidans:%2.5 (1.2-3.8)

Tirozinkinaz inh.: 12 / 762 İnsidans:%1.6 (0.1-2.5)

Sonuçlar

2. Tam cevap ihtimali (relatif risk)

Antianjiogenetikle tedavi edilenlerde kontrol grubuna göre;

Relatif risk 1.52 olarak ölçüldü.

Bevacizumab

Relatif risk 1.28 olarak ölçüldü.

Tirozin kinaz inhibitörleri

Relatif risk 2.01 olarak ölçüldü.

İli grup arasında rada anlamlı fark yok

Sonuçlar

3. Çalışmaların Kalitesi

Randomize tedavi kuralları bütün çalışmalarda gözetilmiş.

Görüntülemeler bağımsız bir komite tarafından değerlendirilmiş.(bevacizumab hariç)

Tümör cevabı “Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)” kriterlerine göre

Çalışmaların ortalama Jadad skoru 3.8 (0-5)

Tartışma

Ölçülebilir lezyon, en geniş tek çap (WHO iki dik çap)

DG ile 20 mm.den büyük, BT ile 10 mm.den büyükOrgan başına 5, maksimum 10 lezyon

Kısmi yanıt,ilk bulguların ≥% 30 azalma (WHO ≥50)

İlerleyici hastalık, ≥% 20 artması veya yeni lezyon ortaya çıkması (WHO≥ %25)

Tam yanıt, lezyonların tamamen kaybolması

RECIST

Tartışma

Tam yanıt alınması nadirdir.

Metastazlı hastaların ssağ kalımına olumlu

Sunitinib, sorafenib, pazopanib ve bevacizumab için <%3 CR

Randomize kontrollü çalışmalar değerlendirildi ve

Antianjiogenetik çeşidine göre farklılık göstermeyen

ortalama %2 tam cevap insidansı

Tartışma

Tam yanıta ulaşan mRCC hastaları hala bir azınlık.

Bu sonuçlar sıklıkla ilaç tedavilerinin; cerrahi, radyoterapi ya da ikisiyle birden kombine edilmesi sonucunda

Güncel bir retrospektif analizde, Albiges ve ark. sadece TKI ya da lokal tedavilerle kombinasyon

Tam yanıt gösteren mRCC hastalarının en büyük serisi

3 grup hastaTam yanıtta tedaviyi kesen

Bir süre daha kullanan

Progresyona kadar kullanan

Tam yanıttan sonra terapiyi sonlandıranlarda daha yüksek relaps

Tartışma

Johannsen ve ark. TKI alan 266 hasta

Yalnızca medikal terapi ile %1.8 tam cevap

TKI + cerrahi ile %4.5 tam cevap

Tüm grup için tedavisiz ortanca progresyonsuz sağ kalım 7,5 ay

Sadegni ve ark, Tam cevaba ulaşınca,

Tedavinin kesilmesinden sonra progresyonsuz sağ kalım= 10 ay

Uzun sürvi için major prediktif etkenler1. Tedaviye tam cevap

2. Heng iyi prognoz kriterleri

Tartışma

Heng iyi progroz kriterleriKarnofsky <%80

Tanıdan metastaza kadar geçen süre <1 yıl

Anemi

Hiperkalsemi

Trombositoz

Lökositoz

Düşük riskli hastada ve az sayıda metastazda (1-2) tam cevap daha fazla (ileri çalışmalar ile doğrulanmalı)

Tümör yükü azaldıkça, başlangıçtaki prognostik sınıftan bağımsız olarak, sağ kalım artar.

Tartışma

Antianjiogenetikler sitotoksik değil, sitotaksik

Tam yanıt oluşturmadaki yetersizliklerinin nedeni bu olabilir.

Lokalize hastalarda, neoadjuvan terapi,Neoplastik kütlede bir azalma

Daha az agresif cerrahi gereksinimi

Rezidü böbrek fonksiyonlarının daha iyi olmasıyla sonuçlanabilir.

Metastatik hastalıkta, neoadjuvan tedavi,Metastazektomiye imkaan

Daha iyi onkolojik sonuçlar elde edilebilir.

Tümörün tedaviye yanıtıyla ilgili bir in vivo duyarlılık testi sağlar

Tartışma

Şuanki verilerle, neoadjuvan terapi;

Non-metastatik hastalıktaKüçük kitlelerde (<7cm) etkili

Cerrahiyi olumlu etkiler

Metastatik hastalıktalkn

Mevcut çalışmalardaki sonuçlar, tedaviye cevap açısından, neoadjuvan olarak kullanımına izin vermemekte

Tartışma

Metaanalizin sonucu, mRCC’nin ilk basamak tedavisinde, antianjiogenetiklerin, sitokin ya da plasebo ile karşılaştırıldığında tam yanıt oranını artırmata etkisiz olduğudur.

Bu kanıtın kalitesi dahil edilen çalışmaların ortalama Jadad skorlarının yüksekliğine dayanmakta.

Tartışma

Sonucu etkileyen kısıtlamalar;Hasta verisine değil,mevcut çalışmalara dayanan bir metaanaliz

Hasta komorbiditeleri, hastalığın yaygınlığı ve diğer olası prognostik etkenler dahil edilememiştir.

Tüm çalışmalar ağır komorbiditesi olmayan hastalarla

Tam doz tedavi alma, tam yanıta ulaşma olasıkları daha fazla

Sonuç

Antianjiogenetiklerin kullanılması metastatik RCC’li hastaların yaşam beklentilerini anlamlı düzeyde değiştirmiştir.

Bunlar klinik pratiğe dahil olduktan sonra progresyonsuz sağ kalımda ve genel sağ kalımda iyileşme görülmüştür.

Buna rağmen bu metaanalize göre;Tam yanıt mRCC’de nadirdir.

Antianjiogenetiklerin tam yanıt oranları, bu hastalığın kürünü sağlayabildiklerini sorgulatır.

Değerlendirme

Değerlendirme

1. Sonuçların geçerliliği

2. Sonuçlar

3. Sonuçların güncel pratiğe uygulanabilirliliği

Sonuçların geçerliliği

Mantıklı ve klinik olarak odaklanmış sorumRCC de antianjiogenetiklerin tam cevap oluşturma oranları

Dahil etme kriterleriRandomize kontrollü çalışma

Antianjiogenetiklerle tedavi edilme

Tam metne ulaşılabilme

Aynı araştırmacılar bir grup hastayı birkaç deneylerde kullandılarsa, en yenisi alınmış

İlk tedavi olarak antianjiogenetiklerin kullanılması

Sadece ingilizce yayınlar

Sonuçların geçerliliği

Detaylı araştırma yapılmış mı?PubMed 2000-2012

Randomize kontrollü çalışmalar

Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Bevacizumab, mRCC kelimeleri

Sadece ingilizce çalışmalar

Sonuçların geçerliliği

Tekrarlanabilir mi?İki ayrı araştırmacı bağımsız bir şekilde standartlara uygun değerlendirme yapmıştır.

Tartışmalı durumlarda anlaşmaya varılmıştır.

PRISMA kriterleri

Sonuçların geçerliliği

Jadad skalası (0-5)1. Randomize?

2. Randomizasyon metodu verilmiş mi?

3. Çift kör?

4. Çift kör metodu verilmiş mi?

5. Çalışmadan çıkanların nedeni tarif edilmiş mi?

6. Randomizasyon metodu uygun değilse

Doğum tarihi sırasına, hastane numarasına randomizasyon

7. Çift kör metodu uygun değilse

Ilaç tadavisinde oral vs iv verilen gruplar

Değerlendirilen 5 çalışmanın ortalama skoru 3.8

Sonuçlar

Çalışmalar arası sonuçlar benzer mi Evet

Hasta tedavisi için nasıl kullanılabilir?

Klinik olan önemli sonuçlar değerlendirilmiş mi?Hayır, sadece tam cevaba ulaşma değerlendirilmiş.

Maliyet?Değerlendirilmemiştir

Yan etkiler/ riskler?Değerlendirilmemiş

Hasta tercihi değerlendirilmiş mi?Hayır

Sonuç

5 kanıt düzeyi yüksek, kaliteli randomize kontrollü çalışmanın değerlendirildiği bir metaanaliz

Kanıt düzeyi yüksek

Tam cevaba ulaşma değerlendirilmiş.

İlaçlar arası anlamlı fark yok

Tam cevap nadir.