Meningokokna sepsa

Pospiš, Klara

Master's thesis / Diplomski rad

2020

Degree Grantor / Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: University of Rijeka, Faculty of Medicine / Sveučilište u Rijeci, Medicinski fakultet

Permanent link / Trajna poveznica: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:184:333832

Rights / Prava: In copyright

Download date / Datum preuzimanja: 2021-10-23

Repository / Repozitorij:

Repository of the University of Rijeka, Faculty of Medicine - FMRI Repository

SVEUCILIŠTE U RIJECI

MEDICINSKI FAKULTET

INTEGRIRANI PREDDIPLOMSKI I DIPLOMSKI

SVEUCILIŠNI STUDIJ MEDICINE

Klara Pospiš

MENINGOKOKNA SEPSA

Diplomski rad

Rijeka, 2020

SVEUCILIŠTE U RIJECI

MEDICINSKI FAKULTET

INTEGRIRANI PREDDIPLOMSKI I DIPLOMSKI

SVEUCILIŠNI STUDIJ MEDICINE

Klara Pospiš

MENINGOKOKNA SEPSA

Diplomski rad

Rijeka, 2020.

Mentor rada: Doc. dr. sc. Kristina Lah Tomulić, dr. med.

Diplomski rad ocjenjen je dana ____________ u/na ________________

___________________________________, pred povjerenstvom u sastavu:

1. Prof. dr. sc. Srđan Banac, dr.med

2. Doc. dr. sc. Ana Milardović, dr.med

3. Doc. dr. sc. Iva Bilić Cače, dr.med

Rad sadrži 44 stranice, 2 slike, 1 tablicu, 64 literaturnih navoda.

ZAHVALE:

Zahvaljujem se mentorici doc. dr. sc. Kristini Lah Tomulić, dr. med. na pomoći pri

odabiru teme i savjetima prilikom pisanja ovog diplomskog rada!

Hvala mojim roditeljima i sestri koji su mi omogućili bezbrižno studiranje!

Sadržaj

1. Uvod ............................................................................................................................ 1

2. Svrha rada .................................................................................................................. 2

3. Etiologija i epidemiologija ........................................................................................ 3

3.1. Neisseria meningitidis ........................................................................................ 3

3.2. Epidemiološke karakteristike ............................................................................. 3

4. Meningokokna sepsa ................................................................................................ 6

4.1. Patogeneza .......................................................................................................... 6

4.2. Klinička slika i rano prepoznavanje ................................................................... 9

4.3. Dijagnostika meningokokne sepse .................................................................. 12

4.4. Liječenje meningokokne sepse ........................................................................ 17

4.5. Komplikacije i posljedice .................................................................................. 22

5. Prevencija ................................................................................................................. 26

5.1. Kemoprofilaksa ................................................................................................. 26

5.2. Vakcinacija ......................................................................................................... 27

6. Rasprava .................................................................................................................. 30

7. Zaključci ................................................................................................................... 31

8. Sažetak ..................................................................................................................... 32

9. Summary .................................................................................................................. 33

10. Literatura ................................................................................................................ 34

11. Životopis ................................................................................................................. 44

POPIS SKRAĆENICA

IMB - invazivna meningokokna bolest

HIV- virus humane imunodeficijencije (prema engl. human immunodeficiency virus)

TNF-α – čimbenik nekroze tumora α (prema engl. tumor necrosis factor)

TFPI – inhibitor puta tkivnog faktora (prema engl. tissue factor pathway inhibitor)

NET's – neutrofilne izvanstanične zamke (prema engl. neutrophil extracellular traps)

DNA – deoksiribonukleinska kiselina (prema engl. deoxyribonucleic acid )

SIRS- sindrom sustavnog upalnog odgovora (prema engl. systemic inflammatory

response syndrome)

SOFA - prema engl. Sequential Organ Failure Assessment

PELOD-2 – prema engl. Pediatric Logistic Organ Dysfunction - 2

qSOFA – prema engl. quick Sequential Organ Failure Assessment

JIL – jedinica intenzivnog liječenja

PELOD – prema engl. Pediatric Logistic Organ Dysfunction

P-MODS – prema engl. Pediatric Multiple Organ Dysfunction Score

PRISM III – prema engl. pediatric risk of mortality

PV – protrombinsko vrijeme

APTV – aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme

INR – prema engl. international normalized ratio

ALT – alanin-aminotransferaza

EUCAST – Europski odbor za testiranje antimikrobne osjetljivosti (prema engl. The

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

PCR- lančana reakcija polimeraze (prema engl. polymerase chain reaction)

qPCR – kvantitativna polimerazna lančana reakcija (prema engl. quantitative

polymerase chain reaction)

LAMP – izotermalna amplifikacija (prema engl. Loop-mediated isothermal amplification)

ARDS – akutni respiratorni distres sindom

PEEP – pozitivni krajnji ekspiratorni tlak (prema engl. positive end-expiratory pressure)

ECMO - ekstrakorporalna membranska oksigenacija (prema engl. extracorporeal

membrane oxygenation)

GMSPS - Glasgow skala za meningokoknu septikemiju (engl. Glasgow meningococcal

septicemia prognostic score)

DIK – diseminirana intravaskularna koagulacija

ACTH – adrenokortikotropni hormon

CT – kompjutorizirana tomografija (prema engl. computed tomography )

NIP – nacionalni imunizacijski program

1

1. Uvod

Meningokokna sepsa samo je jedna u nizu kliničkih manifestacija uzrokovanih gram-

negativnim diplokokom, Neisseriom meningitidis. Spada u skupinu invazivnih

meningokoknih bolesti (IMB) i zbog svoje naravi oduvijek je izazivala posebnu opreznost

među kliničarima. Sepsa se može pojaviti s meningitisom ili bez njega, čineći tako 10-

30% invazivnih menigokoknih bolesti (1). Ostali oblici IMB su meningokokni meningitis,

fulminantna meningokokcemija, rekurirajući meningokokni meningitis i nekarakteristično

febrilno stanje blažeg tijeka bolesti. U rjeđe oblike ubrajamo i pneumoniju, artritis,

konjuktivitis, epiglotitis i perikarditis (2). Može se pojaviti u svakoj životnoj dobi, no

najčešće se javlja u dojenačko doba. U današnje vrijeme unatoč relativno niskoj

incidenciji, IMB je i dalje važan javnozdravsteni problem. Zahtijeva žurno prepoznavanje

simptoma i adekvatno zbrinjavanje, najčešće u jedinicama intenzivnog liječenja. Usprkos

postojanju učinkovitih cjepiva, u Hrvatskoj se primarna prevencija aktivnom imunizacijom

ne provodi rutinski, odnosno nije sastavnica aktualnog kalendara cijepljenja.

2

2. Svrha rada

Klinička slika u samom početku razvoja meningokokne sepse vrlo je nespecifična. Nije

potpuno jasno zašto u nekih asimptomatskih kliconoša dolazi do razvoja bolesti, dok

druga skupina ostaje asimptomatska. Stoga je teško predvidjeti u koje vrijeme i kod

kojeg bolesnika će se u konačnici razviti meningkokokna sepsa. Krajnji cilj ovog rada

jest osvijestiti činjenicu da u diferencijalno dijagnostičkom razmišljanju kod nejasnog

febrilnog stanja u djeteta s poremećenim općim stanjem uvijek treba imati na umu

meningokoknu bolest, kako bi se spriječile neželjene posljedice. Sukladno tome, rad

ukratko sažima najnovije spoznaje o meningokoknoj sepsi, njenoj patogenezi, kliničkoj

slici, dijagnostici i terapiji s naglaskom na pedijatrijsku populaciju. Također, prikazan je

pregled aktualnih mjera prevencije IMB.

3

3. Etiologija i epidemiologija

3.1. Neisseria meningitidis

Neisseria meningitidis je gram negativni diplokok, bakterija iz roda Neisseria. Obligatni je

humani patogen. Nutritivno je zahtjevna te vrlo osjetljiva na vanjske uvjete kao što su

hladnoća, sušenje, kiselost, kao i na većinu dezinficijensa. Stoga je poželjna što brža

obrada uzoraka. Sadrži staničnu ovojnicu s unutarnjom i vanjskom membranom, između

kojih je stanjeni sloj peptidoglikana, a u invazivnih oblika je okružena polisaharidnom

kapsulom. Bazična podjela temeljem antigena kapsularnog polisaharida svrstava

meningokoke u 13 serogrupa. Bolesti su uglavnom uzrokovane serogrupama A, B, C, X,

Y i W135. Unutar svake serogrupe na osnovi proteina vanjske membrane, poglavito

porina, određuju se serotipovi i subserotipovi. Prema lipooligosaharidu utvrđuju se i

imunotipovi (2). Grupiranje je moguće i pomoću metoda sekvenciranja cijelog genoma

bakterije, pri čemu se detektiraju genske varijacije među izolatima, što ima ulogu u

epidemiološkom praćenju bolesti (3). Meningokok posjeduje mnoštvo činitelja virulencije

odgovornih za adherenciju i invaziju epitelijalnih odnosno endotelnih stanica ljudskog

organizma. Patogenost mikroorganizma u najvećoj mjeri određuju pili, polisaharidna

kapsula, vrlo potentni lipooligosaharid u sklopu vanjske membrane, produkcija Ig A1-

proteaza i faktor H vežući protein na površini bakterije. Ulazna vrata infekcije jest

sluznica respiratornog trakta, a tipična je kolonizacija nazofaringealnog dijela (2, 4).

3.2. Epidemiološke karakteristike

Epidemiologija meningokokne sepse prati se u okviru invazivne meningokokne bolesti.

Prema posljednjem izvješću Europskog centra za prevenciju i kontrolu bolesti u 2017.

incidencija invazivne meningokokne bolesti iznosila je 0.6/100 000 stanovnika u

4

tridesetak europskih zemalja (5). U Republici Hrvatskoj, u razdoblju od 2012. do 2018.

zabilježeno je u prosjeku 34 slučajeva godišnje (6). Infekcija Neisseriom meningitidis

može se javiti u pojedinačnom, endemskom i epidemijskom obliku. U razvijenim

zemljama bolest se uglavnom javlja sporadično iako su manje epidemije zabilježene i u

Europi i u Sjevernoj Americi. Tipično, veće epidemije pojavljuju se otprilike svakih sedam

do deset godina u predjelu subsaharske Afrike, u takozvanom afričkom meningitičnom

pojasu i uglavnom su uzrokovane meningokokom serogrupe A (7, 8). Distribucija

pojedinih serogrupa meningokoka geografski široko varira. U Europi prevladavaju

meningokoki serogrupe B, a slijede ih serogrupe C i Y. (4, 9). Također, u razdoblju od

2013.-2017. u Europi je zabilježen trostruki porast incidencije IMB uzrokovane

serogrupom W (5). U Africi i dijelovima Azije predominatni uzročnik je meningokok

serogrupe A, dok su u Sjedinjenim Američkim državama podjednako prisutne serogrupe

B, C i Y (8, 9).

Infekcija meningokokom je sezonskog karaktera s najvišom prevalencijom u zimskim

mjesecima. Prenosi se kapljičnim putem a inkubacija je poprilično kratka, najčešće

iznosi 48 do 72 sata (2). Bolest najviše pogađa djecu mlađu od pet godina, poglavito

dojenčad, a porast incidencije zapaža se i u adolescenciji te mlađoj odrasloj dobi.

Približno 50% svih slučajeva invazivne meningokokne bolesti javlja se u djece mlađe od

dvije godine (7). Osim dobi, identificiran je čitav niz drugih rizičnih čimbenika za

akviriranje infekcije. Obzirom da je preduvjet za nastanak invazivne bolesti

nazofaringealna kolonizacija, kliconoštvo je jedan od najvažnijih predisponirajućih

faktora. Udio kliconoša u općoj populaciji iznosi oko 10%, no značajno ovisi o dobi.

Prema jednom istraživanju prevalencija kliconoša u dojenačkoj dobi iznosi 4,5%, dok u

dobi od 19 godina iznosi čak 23,7% (10). Niži socioekonomski standard i prenapučenost

5

povezuju se s većim rizikom od IMB (2). Shodno tome, studenti koji borave u

studentskim domovima te vojnici smješteni u vojarnama prepoznati su kao rizične grupe.

Aktivno i pasivno pušenje te recentna virusna infekcija respiratornog trakta također

povećavaju rizik od meningokokne bolesti (7). Poremećaj aktivacije sustava

komplementa, uslijed deficijencije komponente C3 i properdina, povezuje se s

neadekvatnim odgovorom organizma u obrani od Neisseria, vjerojatno zbog njihove

uloge u aktivaciji završnih (C5-C9) komponenti komplementa, čime se zbog poremećaja

cijele kaskade smanjuje baktericidno djelovanje seruma u cjelini. U bolesnika koji

primaju ekulizumab, monoklonsko protutijelo koje djeluje tako da inhibira aktivaciju C5

komponente komplementa, a koristi se u liječenju paroksizmalne noćne hemoglobinurije

i atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma, primijećena je povećana incidencija i

mortalitet od invazivne meningokokne bolesti (8). Osim toga, utvrđeno je da su osobe

inficirane virusom humane imunodeficijencije (engl. human immunodeficiency virus, HIV)

također rizična skupina za akviriranje meningokoka. U povećanom riziku su i

homoseksualci (11). Naposljetku, anatomska ili funkcionalna asplenija pridonosi

vulnerabilnosti domaćina ne samo glede meningokokne infekcije već i čitavog niza

uzročnika invazivnih bolesti (12).

U posljednjih dvadesetak godina intenzivno se istražuje i utjecaj genetičkih

polimorfizama domaćina na primljivost spram meningokokne infekcije. Cini se da

polimorfizmi jednog nukleotida u genima odgovornim za kontrolu odgovora domaćina na

infekciju imaju u tome važnu ulogu. Primjerice, supstitucija aminokiseline glutamina

lizinom u genu SP-A2 rezultira povećanom osjetljivošću organizma na infekciju, a

povezuje se i s povećanim rizikom za smrtni ishod. Spomenuti gen ima ulogu prilikom

vezanja meningokoka u respiratornom traktu na način da kodira proteine koji su izravno

6

uključeni u obranu domaćina na nivou sluznice (13). Naposljetku, bliski kontakti oboljele

osobe zahtijevaju evaluaciju od strane epidemiologa te kemoprofilaksu kako bi se

spriječili sekundarni slučajevi infekcije (8). Stoga svaka sumnja ili potvrđen slučaj

meningokokne bolesti mora se prijaviti epidemiološkoj službi što je prije moguće.

4. Meningokokna sepsa

4.1. Patogeneza

Patogeneza meningokokne sepse je paradigma izučavanja razvojnih mehanizama

sepse uzrokovane Gram-negativnim bakterijama. Složene interakcije između uzročnika,

njegovih činitelja virulencije, okoliša i domaćina diktiraju ozbiljnost kliničke slike (14). Da

bi uopće došlo do sistemske infekcije, nazofaringealna sluznica domaćina mora biti

kolonizirana N. meningitidis, što se desi udisanjem aerosola koji sadrži bakterije. Vrlo

rijetka ali moguća situacija jest i parenteralna inokulacija meningokoka u laboratoriju.

Prilikom kontakta Najserije i epitela gornjeg dišnog puta desi se niz promjena u

citoskeletu same bakterije što joj omogućava pričvršćivanje, a posljedično i invaziju

epitelne stanice procesom sličnom endocitozi. Još uvijek nije precizno razjašnjeno kako

N.meningitidis preživi unutar stanice domaćina. Vjerojatno joj to omogućava IgA

proteaza (tip 2) koju luči, a koja razgrađuje proteine povezane s lizosomima i na taj

način kompromitira djelotvornost endosoma i lizosoma u sklopu nespecifične stanične

imunosti (15). S ove pozicije, najserija dospijeva u cirkulaciju gdje se brzo umnožava i

postiže veliku koncentraciju. Prema nekim istraživanjima, veća koncentracija bakterija u

krvi korelira s težinom kliničke slike (16). Također, paralelno se otpuštaju i endotoksini,

poznatiji kao lipooligosaharidi, a upravo su to temeljni događaji u razvoju sepse (4).

Tada započinje aktivacija sistemskog upalnog odgovora što se odvija kroz dvije faze.

7

Organizam domaćina najprije regrutira elemente nespecifične stanične imunosti koju

čine neutrofilni leukociti, monociti, makrofagi i dendritičke stanice. Te stanice pomoću

svojih mehanizama prepoznaju patogen te uzrokuju inicijalni proupalni odgovor. Dolazi

do aktivacije transkripcijskih faktora koji omogućuju lučenje sekundarnih medijatora

upale. Dakle, prva faza odgovora na infekciju ima proupalna obilježja i očituje se u

lučenju čimbenika nekroze tumora-α (engl. tumor necrosis factor- α, TNF-α),

interleukina-1, interleukina-6 i kemokina koji privlače sve više imunosnih stanica na

mjesto infekcije. Osim toga, dolazi i do aktivacije komplementa koji također pospješuje

razrješenje infekcije (14). Istovremeno s lučenjem navedenih proupalnih medijatora, kao

svojevrsni kompenzatorni mehanizam javlja se protuupalni odgovor u svrhu

ograničavanja početne upale. Smatra se da je ravnoteža između proupalnog i

protuupalnog odgovora ključna za povratak homeostaze. Kada dolazi do prekomjernog

lučenja proupalnih čimbenika razvija se sepsa i povezana je s ranim mortalitetom zbog

kardiocirkulatornog kolapsa i višestrukog zatajivanja organa. S druge strane, kada je

protuupalni odgovor produžen, javlja se takozvana „imunoparaliza“ koja rezultira

supresijom imunološkog sustava (14, 17). Studija iz 2018. provedena na 102 djece sa

sepsom pokazala je da je rana imunološka supresija u sepsi povezana s dužim

trajanjem bolesti i da bi to mogao biti jedan od terapijskih pravaca u budućnosti liječenja

sepse (17). Sigurno jest da meningokokna sepsa nastaje tako što meningokoki

zahvaljujući svojim čimbenicima virulencije vrlo uspješno savladavaju imunološke

napore organizma domaćina. Pored lipooligosaharida, jednu od najznačajnijih uloga

imaju i fimbrije (tip 4) koje posreduju adheziju meningokoka za endotel. Tako omogućuju

stvaranje mikrokolonija na apikalnoj površini endotelne stanice, što štiti meningokoke od

brze krvne struje. Naposljetku, fimbrije promoviraju i retrakciju samih stanica endotela

8

čime mu direktno narušavaju integritet i povećavaju propusnost (16). Takvo oštećenje

endotela, uz djelovanje ranije spomenutih citokina, dovodi do njegove disfunkcije te

inicira hemostatski odgovor u sepsi, što rezultira prokoagulantnim stanjem na razini

mikrocirkualcije. Preciznije, ozljeda endotela dovodi do lučenja tkivnog faktora koji dolazi

u kontakt s prokoagulancijama iz krvi i rezultira stvaranjem aktivatora protrombina koji

generira trombin i dovodi do zgrušavanja krvi. Također, u sepsi dolazi do smanjene

aktivnosti fizioloških antikoagulantnih tvari poglavito antitrombina, inhibitora puta tkivnog

faktora (engl. tissue factor pathway inhibitor, TFPI) i proteina C uglavnom zbog

smanjene sinteze i pojačane potrošnje (14). Studija provedena na 21 djetetu s

meningokoknom sepsom pokazala je da smanjena razina aktiviranog proteina C

pogoršava stanje hiperkoagulabilnosti zbog „down regulacije“ receptora za

trombomodulin (18), putem kojih u normalnim uvjetima trombomodulin aktivira protein C

i djeluje antikoagulantno. Snižene razine proteina C povezuju se s ranijim smrtnim

ishodom u sepsi (19).

Aktivacija upalnog odgovora odvija se kroz dvije faze: fazu upale i fazu koagulacije.

Sponu između te dvije faze čine neutrofili sa svojim izvanstaničnim zamkama (engl.

neutrophil extracellular traps, NET's). To je dio deoksiribonukleinske kiseline (engl.

deoxyribonucleic acid, DNA) lokaliziran van stanice koji sadrži tvari za uništavanje

bakterija. Međutim, za vrijeme upalnog odgovora u sepsi te zamke ipak oštećuju endotel

i tako stimuliraju sljepljivanje trombocita i potiču fazu koagulacije (14). U studiji koja je

obuhvaćala 60 djece s meningokoknom sepsom utvrđeno je da je N. meningitidis jak

induktor neutrofilnih zamki i da su kod oboljele djece one povišene, premda se nisu

dovele u vezu s pozitivnim ili negativnim ishodom (20). Obzirom na oprečnost rezultata

9

dostupnih pretraživanjem literature, zasad se ne može sa sigurnošću reći u kojoj mjeri

su NET's povezane s ozbiljnošću meningokokne sepse.

Zaključno, disreguliran imunološki odgovor domaćina na infekciju odgovoran je za niz

događaja koji dovode do histološke i funkcionalne promjene inficiranog organizma.

Poremećaj srčane funkcije koji vodi u zatajenje srca u septičkom šoku u literaturi je

opisan pod različitim nazivima kao što su disfunkcija miokarda, septička kardiomiopatija,

depresija miokarda i slično. Sama patofiziologija i razlozi zbog kojih se javlja su složeni i

nisu u potpunosti razjašnjeni. Pretpostavka je da nastaju uslijed djelovanja cirkulirajućih

citokina koji se luče u proupalnoj fazi u kombinaciji s autonomnim disbalansom i

metaboličkim promjenama tijekom šoka. Tome pridonose i kompleksne interakcije na

staničnom i molekularnom nivou koje uključuju poremećaj funkcije endotela i adhezijskih

molekula, promjene u mitohondrijima, slobodne kisikove radikale i brojne druge

čimbenike (21). Dolazi do povećane vaskularne permeabilnosti, vazodilatacije uslijed

masivnog otpuštanja dušičnog oksida, a samim time i dilatacije miokarda sa smanjenjem

srčane kontraktilnosti i posljedičnom hipotenzijom. U početku raste srčani minutni

volumen, međutim kada se kompenzacijski mehanizmi iscrpe dolazi do njegovog pada,

uzrokujući vazokonstrikciju na periferiji (22, 23). Parametri koji govore o prognozi

utvrđuju se ehokardiografijom, a koristiti može i praćenje dinamike troponina te

vrijednost B tipa natriuretskog peptida (21).

4.2. Klinička slika i rano prepoznavanje

Sepsa je hitno stanje u medicini. Pravodobno prepoznavanje simptoma i znakova

meningokokne sepse je krucijalno za naredni tijek bolesti zbog moguće vrlo brze

progresije prema letalnom ishodu. Zbog nespecifičnih simptoma koji se javljaju u

10

početku ove bolesti nije uvijek jednostavno postaviti dijagnozu. Primjerice, zbog

uobičajene pojavnosti sporadičnih slučajeva meningokokne infekcije u zimskom dijelu

godine nerijetko se desi da se inicijalni simptomi zamijene s gripom (24). Poteškoće s

prepoznavanjem inicijalnih znakova mogu se djelomično objasniti činjenicom da je to

sve rjeđa bolest i liječnici se rijetko s njome susreću u praksi (25). Klinička slika u mlađe

djece može biti potpuno nespecifična za razliku od starije djece i adolescenata, što

također doprinosi odgodi detektiranja bolesti (9).

Meningokokna sepsa i meningokokni meningitis, kao najčešći oblici IMB, počinju vrlo

sličnim simptomima i katkad se pojavljuju zajedno. Kliničke manifestacije meningokokne

sepse bez meningitisa ne razlikuju se u usporedbi na sindrom sepse druge etiologije.

Nekada se patognomoničnim znakom smatrao hemoragični osip, međutim on se javlja

relativno kasno u tijeku bolesti, a 25% oboljelih osip nikada ni ne razvije (25). Naime,

osip se u pravilu pojavljuje u prvom danu bolesti, ali može biti suptilan, u morfi makule ili

makulopapule, nalikovati na urtikariju ili biti rubeoliforman i bljediti na pritisak (1, 4, 24).

Bolest započinje pojavom određenih općih simptomima kao što su vrućica, slabost,

mučnina, povraćanje, gubitak apetita ili pak simptomima infekcije gornjih dišnih putova

te grloboljom (25). Vrućica tipično nastaje naglo i visoka je, a mogu se javiti zimica i

tresavica. Visok febrilitet obično perzistira unatoč primjeni antipiretika (1). Rezultatima

retrospektivne studije iz 2006. provedene na uzorku od 448 ispitanika pedijatrijske dobi s

meningokoknom bolešću ustanovljeni su rani simptomi koji sugeriraju razvoj sepse. To

su izražena mijalgija nogu, hladna stopala i šake te promjena boje kože u smislu

bljedoće i marmorizacije. Naime, 72% bolesnika imalo je barem jedan od tri navedena

simptoma i to u prosječnom vremenu od osam sati od početka bolesti (25). Prilikom

takvog nalaza nužno je provesti detaljan fizikalni pregled s naglaskom na traženje

11

petehija i ehkimoza. U bolesnika treba odstraniti svu odjeću. Petehije se mogu pojaviti

bilogdje na tijelu, no posebno treba provjeriti područja gdje odjevni predmeti pritišću na

kožu. U dojenčadi treba provjeriti kožu ingvinalne regije koja je mjesto pritiska pelena. U

traganju za hemoragijama treba pregledati sluznicu usne šupljine, nepca i konjunktivu.

Petehije su u početku vrlo diskretne, veličine do 2 mm u promjeru ali mogu konfluirati u

purpure i ehkimoze, a njihova veličina je važna jer korespondira s jačinom

trombocitopenije (4, 24), slika 1. U sklopu općeg statusa provjerava se stanje svijesti,

vitalni parametri, koža i zaokružuje se cjelokupni dojam o bolesniku. Srčana frekvencija

je uglavnom povišena, krvni tlak snižen, a koža preznojena. Za meningokoknu bolest je

suspektna i situacija kada bolesnik odaje dojam težeg bolesnika a što je u diskrepanci s

prisutnim simptomima; jednostavnije, kada bolesnik iskusnom liječniku iz nekog razloga

„izgleda loše“ (1). Dakako, nužno je ispitati i meningealne znakove (24).

Slika 1. Osip: petehije i ekhimoze (2) U literaturi je opisana serija slučajeva iz 2018. gdje se ukupno 105 bolesnika s

meningokoknom bolesti inicijalno prezentiralo simptomima vezanih uz gastrointestinalni

sustav i to bolovima u trbuhu, gastroenteritisom i dijarejom. Zamijećena je češća

odsutnost karakterističnog osipa. Iako je navedena prezentacija atipična i rijetka, valja

12

znati da je moguća, jer može dovesti do obmane liječnika dok stvarno stanje može

progredirati. Bolovi u abdomenu su posljedica mezenterične hipoperfuzije (26, 27).

Zaključno, sumnja na ovu bolest temelji se na prethodno navedenim simptomima i

znakovima, pogotovo ako neka druga dijagnoza nije evidentna. Pojačan oprez

zahtijevaju djeca s poremećenim općim stanjem i kratkom anamnezom bolesti, djeca

dojenačke dobi te izrazita zabrinutost roditelja, posebice ako opetovano dolaze liječniku

u kraćem vremenskom periodu. Između ostalog, ne smije se zaobići navod iz

epidemiološke anamneze o eventualnom kontaktu s oboljelom osobom (1, 28).

4.3. Dijagnostika meningokokne sepse

Obzirom da meningokokna sepsa zahtijeva hitno liječenje, idealno unutar pola sata od

javljanja liječniku, dijagnoza se temelji ponajprije na anamnezi i kliničkom pregledu. Za

postavljanje definitivne, etiološke dijagnoze služe mikrobiološke pretrage, za koje ipak

treba proći više vremena. Kako bi ishod bio čim bolji postoje definicije i smjernice za

sepsu koje olakšavaju taj postupak. Za razliku od adultne sepse čija je definicija

revidirana 2016., definicija sepse dječje dobi datira iz 2005. i podrazumijeva prisutnost

dva ili više kriterija sistemskog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response

syndrome, SIRS) u kombinaciji sa suspektnom ili dokazanom infekcijom (29). Kriteriji

SIRS-a nalaze se u tablici 1.

13

Tablica 1. Kriteriji za sustavni upalni odgovor u odnosu na dob (30)

Dob Srčana frekvencija (otkucaji/min)

Frekvencija disanja

(udisaji/min)

Broj leukocita

(leukociti x 103/mm3)

Sistolički krvni tlak

(mmHg)

Tahikardija Bradikardija

Rano novorođenačko

razdoblje

>180 <100 >50 >34 <59

Kasno novorođenačko

razdoblje

>180 <100 >40 >19,5 ili <5 <79

Dojenačko razdoblje

>180 <90 >34 >17,5 ili <5 <75

1-5 godina

>140 <60 >22 >15,5 ili <6 <74

6-12 godina

>130 <60 >18 >13,5 ili <4,5 <83

12-18 godina

>110 <60 >14 >11 ili <4,5 <90

Da bi liječenje započelo, nije nužno zadovoljiti sve parametre predloženih kriterija, već to

ovisi o odluci i iskustvu nadležnog liječnika. Multicentrična studija provedena 2015. na

706 bolesnika mlađih od 18 godina s teškom sepsom pokazala je kako gotovo trećina

bolesnika ne zadovoljava kriterije zadane konsenzusom iz 2005. godine (31). Također,

pretraživanjem literature nailaze se različiti znanstveni radovi u kojima se sugerira

potreba za novim istraživanjima čiji bi zaključci dali najoptimalniji pristup prepoznavanju i

liječenju sepse u djece (32). Schlapbach LJ. i suradnici izradili su multicentričnu studiju,

objavljenu koncem 2017. u kojoj su uspoređivali SOFA (engl. Sequentional Organ

Failure Assessment), SIRS, PELOD-2 (engl. Pediatric Logistic Organ Dysfunction-2) i

qSOFA (engl. quick Sequential Organ Failure Assessment) kriterije s ciljem evaluacije

najboljeg sistema za predviđanje ishoda u djece. Zaključili su da kriteriji SIRS-a nisu

dovoljno specifični za identifikaciju djece s povećanim rizikom od mortaliteta, te su

preporučili adaptaciju kriterija s trećeg internacionalnog konsenzusa za sepsu i septički

šok, poznatijih pod nazivom „Sepsis-3“, kako bi se mogli primijeniti na pedijatrijskoj

14

populaciji (33). To su i učinili Matics T.J. i Sanchez-Pinto N. prilagodbom SOFA scora u

p-SOFA (engl. pediatrics Sequential Organ Failure Assessment) te su evaluacijom istog,

u svom istraživanju na populaciji od 6303 kritično bolesne djece liječene 8711 puta u

pedijatrijskim jedinicama intenzivnog liječenja zaključili da je pSOFA score izvrstan

bodovni sustav za predviđanje mortaliteta u JIL-u. Usporedbom s drugim bodovnim

sustavima (PELOD (engl. Pediatric Logistic Organ Dysfunction), PELOD-2, P-MODS

(engl. Pediatric Multiple Organ Dysfunction Score), PRISM III (engl. pediatric risk of

mortality)) pokazao se boljim ili jednakim. Smatraju da njihova studija daje vrlo

obećavajuće rezultate i predlažu daljnju evaluaciju pSOFA (34). Navedena studija nije

jedina koja je dala prijedlog kako bi pedijatrijska inačica SOFA skale trebala izgledati.

Obzirom da uspostava takve skale čini temelje reviziji definicije sepse u pedijatriji,

stručnjaci iz tog područja pozivaju na globalnu suradnju pedijatara intenzivista u

odgovoru na taj izazov (35).

Već pri sumnji na meningokoknu sepsu potrebno je uzeti krv za hemokulture ako za to

postoje uvjeti i primijeniti antibiotik, a bolesnike nakon inicijalnog zbrinjavanja uputiti na

daljnje liječenje u ustanove sekundarne ili tercijarne zdravstvene zaštite (36). Nakon

inicijalnog zbrinjavanja, radi se cijela paleta laboratorijskih pretraga koja može dodatno

dati uvid u težinu same bolesti. Treba učiniti kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku,

koagulogram, protrombinsko vrijeme (PV), aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme

(APTV) i INR (engl. international normalized ratio), glukozu, elektrolite (natrij, kalij, kalcij,

fosfati), laktate, ureu i kreatinin, ukupni bilirubin, alanin aminotransferazu (ALT),

fibrinogen, D-dimer, prokalcitonin i/ili C-reaktivni protein (1, 30). Prošlogodišnje

istraživanje Yoon-a S.H. i suradnika ukazuje kako biomarker presepsin ima veću

osjetljivost ali relativno manju specifičnost od spomenuta dva, ali isto tako sugeriraju

15

opreznu interpretaciju rezultata obzirom da je to prva takva studija koja se tiče

pedijatrijske populacije (37).

Nastavno na kliničke i laboratorijske pretrage koje ukazuju na sepsu, slijede

mikrobiološke, koje služe za potvrdu dijagnoze.

Zlatni standard u postavljanju etiološke dijagnoze meningokokne bolesti je izolacija N.

meningitidis iz primarno sterilnog uzorka, krvi ili cerebrospinalnog likvora. Može se

punktirati i sinovijalna, pleuralna i perikardijalna tekućina, ali to se u praksi rjeđe

susreće. Također, Najserija se može izolirati iz brisa nazofarinksa, sputuma ili očne

spojnice odnosno iz primarno nesterilnih mjesta, iako to više govori u prilog kliconoštva

a ne invazivne bolesti (2, 38). Bitno je u što kraćem roku postaviti definitivnu dijagnozu

te utvrditi osjetljivost ili rezistenciju uzročnika na određeni antibiotik u svrhu konvertiranja

šire empirijske terapije u užu, kauzalnu terapiju, ako je to moguće. Za to služi

laboratorijski uzgoj na selektivnom čokoladnom agaru, na temperaturi od 37°C u

atmosferi s 5-10% CO2 kroz 40-48 sati. Identifikacija se provodu u skladu s pravilima

mikrobiološke struke dok se antimikrobna osjetljivost izvodi sukladno aktualnim

smjernicama Europskog odbora za testiranje antimikrobne osjetljivosti (engl. European

committee on antimicrobial susceptibility testing, EUCAST). Pozitivan nalaz N.

meningitidis se odmah javlja liječniku telefonom i prije izdavanja nalaza, ne čekajući

podatke o minimalnim inhibitornim koncentracijama u sklopu određivanja osjetljivosti na

antibiotike (39). Također, u vrlo kratkom vremenu po dolasku uzorka u laboratorij,

bojanjem po Gramu i detekcijom Gram-negativnih diplokoka svjetlosnim mikroskopom

može se potvrditi klinička sumnja na meningokoknu bolest (40). Iako je takav pristup

visoko specifičan, često nije dovoljno osjetljiv zbog rane primjene anitibiotika, stoga se u

16

današnje vrijeme zlatnim standardom u postavljanju definitivne dijagnoze meningokokne

bolesti smatraju molekularne metode. Glavnu ulogu ima lančana reakcija polimeraze

(engl. polymerase chain reaction, PCR) koja može detektirati vrlo male količine

bakterijske DNA, a rezultati mogu biti dostupni isti dan. Ne zahtijeva vijabilne bakterije

tako da primjena antibiotika ne utječe na performans testa, a osjetljivost i specifičnost su

veći (38). U retrospektivnoj studiji na 313 bolesnika pozitivnih na infekciju N. meningitidis

(potvrđenoj pozitivnim kulturama i/ili PCR-om) utvrđeno je da je PCR najmanje tri puta

senzitivnija metoda za detekciju od klasične kultivacije (41). Obzirom da je metoda

kvantitativna, može predvidjeti ozbiljne slučajeve i fatalni ishod koji je u korelaciji s

težinom bakterijemije, posebice u sepsi. U slučaju negativnih nalaza laboratorijskih

kultura, kvantitativni PCR (engl. quantitative polymerase chain reaction, qPCR)

omogućuje determinaciju serogrupa. To je značajno iz epidemioloških razloga, zbog

nadzora nad mogućim epidemijama i kao pomoć u planiranju programa cijepljenja (41).

Postoje različiti protokoli za testiranje molekularnim metodama. Prvo se potvrđuje

infekcija najserijom detekcijom ctrA gena, a nakon toga se identificira serogrupa

meningokoka detekcijom gena koji kodiraju specifične enzime na temelju čega je

moguće izvršiti grupaciju (40, 42). Unatoč brojnim prednostima, PCR ne može zamijeniti

tradicionalne metode uzgoja u laboratorijima jer ne daje podatke o antimikrobnoj

osjetljivosti, a mogući su i lažno negativni rezultati u slučaju bakterijskih izolata koji su

podložni genskim polimorfizmima (38). Pretraživanjem literature nailazimo na druge

obećavajuće dijagnostičke alate u etiološkoj dijagnostici meningkokokne bolesti.

Napredovanjem tehnika koje se temelje na amplifikaciji bakterijskih nukleinskih kiselina

moguće je u vrlo kratkom roku i pomoću jednostavne opreme izvršiti testiranje na

meningokoka. Radi se o izotermalnoj amplifikaciji (engl. Loop-mediated isothermal

17

amplification, LAMP), metodi koja je brža od PCR-a, a prema podacima iz sistematičnog

pregleda literature Waterfielda i suradnika može otkriti manje DNA kopija u odnosu na

qPCR, s osjetljivošću koja varira između 84 i 100% te specifičnošću u rasponu od 94-

100% (43).

4.4. Liječenje meningokokne sepse

Liječenje meningokokne sepse je složeni medicinski postupak koji uključuje antibiotsku i

suportivnu terapiju. Ključno je administrirati antibiotik što je prije moguće. Kod

sporadičnih slučajeva meningokokne bolesti inicijalno se uglavnom koristi treća

generacija cefalosporina, ceftriakson (100mg/kg na dan, intravenski, svakih 12 sati,

najviše 4 g na dan) ili cefotaksim (225-300 mg/kg na dan, intravenski, podijeljeno u tri ili

četiri doze, najviše 12 g na dan) (1, 44). Lijek izbora može biti i penicilin G (250000 –

300000 IJ/kg na dan, intravenski ili intramuskularno, u podijeljenim dozama svakih četiri

sata, najviše do 24 milijuna IJ na dan) iako se to u praksi rjeđe koristi (23, 44). Po

dolasku nalaza koji govore o osjetljivosti uzročnika na pojedini antibiotik terapija se

može nastaviti penicilinom, premda je i racionalno primjenjivati cefalosporine do kraja

liječenja zbog njihove izrazite efikasnosti, dobre podnošljivosti, dostupnosti i praktičnosti.

U prilog cefalosporinima ide i činjenica da 24 sata nakon prve doze bolesnik više nije

zarazan, dok onaj liječen penicilinom zahtijeva izolaciju i naknadnu kemoprofilaksu u

svrhu eradikacije kliconoštva (1). Međutim, u jednoj studiji provedenoj u Francuskoj

pokazalo se da otprilike 2% izolata opserviranih između 2012. i 2015. ima reduciranu

osjetljivost na cefalosporine treće generacije, te je sugeriran pojačan nadzor nad tim

sojevima kako ne bi došlo do kompromitiranja učinka spomenutih lijekova u liječenju

invazivne meningokokne bolesti (45). S druge strane, prvi podaci o rezistenciji N.

18

meningitidis na penicilin zabilježeni su već 1988. godine (44). Iako rezistencija na

antibiotike u terapiji meningokoka ne predstavlja problem te se takvi slučajevi rijetko

viđaju, valja imati na umu da postoji mogućnost njihove pojave, posebice u slučaju

neuspješnog ili odgođenog liječenja (1, 44). Prema smjernicama za liječenje

meningokokne septikemije iz 2018. preporuča se koristiti cefotaksim umjesto

ceftriaksona u slučaju primjene infuzija koje sadrže kalcij (7, 46). Također, cefotaksim

ima prednost nad ceftriaksonom i u slučaju prerano rođene djece, djece sa žuticom,

hipoalbuminemijom ili acidozom jer može pogoršati hiperbilirubinemiju i dovesti do

opasnog kernikterusa (47). Trajanje antibiotske terapije ovisi o težini kliničke slike i

odgovoru bolesnika te u pravilu iznosi barem sedam dana (1, 7, 44).

U slučaju anamnestičkog podatka o alergiji na beta-laktamske antibiotike potrebno je

pažljivo evaluirati jačinu alergijske reakcije i procijeniti što je od veće koristi za bolesnika.

Ako je nakon prethodne doze zabilježen osip, beta-laktamski antibiotici nisu

kontraindicirani (44, 47). Ukoliko se beta-laktami ne daju, prihvatljiva alternativa je

kloramfenikol (100 mg/kg/dan, intravenski, najviše do 4 g na dan).

Sastavni dio liječenja predstavlja i čitav niz suportivnih mjera koje ovise o težini kliničke

slike i progresiji bolesti. U djece sa suspektnom ili potvrđenom meningokoknom sepsom

potrebna je stalna reevaluacija stanja. Glavni neželjeni događaj je razvoj septičnog šoka,

stoga je važno rano prepoznati kliničke znakove koji mu idu u prilog. Jedan od njih je

promjena tjelesne temperature u smislu vrućice (iznad 38,3°C za djecu staru tri mjeseca

i više, odnosno 38°C za djecu ispod tri mjeseca) ili hipotermije (temperatura niža od

36°C), tahikardija, tahipneja, hipotenzija, smanjena punjenost pulsa i produljenje

vremena rekapilarizacije (više od 2 sekunde). Tu spada i promjena stanja svijesti te

pojava ili progresija petehija odnosno purpura. Poremećen mentalni status u djece

19

uključuje razdražljivost, neprimjeren plač, pretjeranu pospanost i letargičnost kao i

zbunjenost te prekid komunikacije s roditeljima ili zdravstvenim djelatnicima (48).

Prilikom takvog nalaza nastoji se brzo nadoknaditi cirkulirajući volumen s ciljem

poboljšanja perfuzije tkiva i sprječavanja oštećenja. Prema internacionalnim

smjernicama za liječenje septičkog šoka i sa sepsom povezane disfunkcije organa,

izdanim u veljači 2020., preporučuje se unutar prvog sata administrirati do 40-60 ml/kg

balansiranih kristaloidnih otopina, u dozama od 10-20 ml/kg u brzom bolusu (kroz 5-10

min) do zadovoljavajućeg odgovora (49). Nakon svake infuzije potrebno je ponoviti

procjenu stanja kako bi se utvrdilo je li došlo do zadovoljavajućeg odgovora na terapiju

(npr. poboljšanje kvalitete pulsa, stanja svijesti, vremena rekapilarizacije ili diureze) ili

pak do preopterećenja tekućinom (npr. prisutni galopni ritam ili edem pluća) (48).

Bolesnici koji ne odgovaraju na terapiju tekućinom ili im se stanje pogoršava zahtijevaju

ranu potporu vazoaktivnim lijekovima, idealno putem centralne vene (48, 49). Međutim,

postavljanje centralnog venskog katetera ne smije odgađati resuscitacijske postupke (1).

U literaturi se ne nalazi specifična preporuka o tome koji vazoaktivni lijek ili inotrop bi

trebalo primjeniti u prvoj liniji prilikom liječenja djece sa septičkim šokom (49). U obzir

dolaze adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin te nekatekolaminski inotropi,

selektivni inhibitori fosfodiesteraze kao što su milrinon i inamrinon (50). Najčešće se

započinje primjenom adrenalina u nižim dozama (0.05-0,3 mcg/kg/min) i tada je njegovo

djelovanje pozitivno inotropno i kronotropno, dok u višim dozama izaziva i perifernu

vazokonstrikciju. Noradrenalin je selektivniji od adrenalina, ima jači vazokonstrikcijski

učinak, a primjenjuje se u dozama od 0.05-1 mcg/kg/min. Dopamin se u septičkom šoku

primjenjuje u višim dozama (11-20 mcg/kg/min) izazivajući vazokonstrikciju, iako se

prema nekim autorima više ne bi trebao primjenjivati s obzirom da postoje selektivniji

20

lijekovi (51). Dobutamin u terapijskim dozama između 5-20 mcg/kg/min ostvaruje svoj

učinak djelovanjem dominantno na ß1 receptore. Općenito, učinci svih navedenih

lijekova ovise o dozi te o perfuziji jetre i bubrega u septičkom šoku što izravno utječe na

njihovu farmakokinetiku. Cini se da je ključna kontinuirana procjena nakon svake

intervencije odnosno prilagodba doze ovisno o individualnom odgovoru u pojedinog

bolesnika (50). Prema najnovijim smjernicama, prednost se ipak daje noradrenalinu ili

adrenalinu u odnosu na dopamin (49). U slučaju da se unutar sat vremena od primjene

katekolamina hemodinamsko stanje bolesnika ne stabilizira indicirano je započeti s

primjenom nekatekolaminskih inotropa. U zbrinjavanju bolesnika s meningokoknom

bolešću osiguravanje dišnog puta i disanja najčešće nije neophodno prije normalizacije

cirkulacije (1). Inicijalno svi bolesnici sa septičkim šokom primaju 100%-tni kisik, ali

nakon uspostave odgovarajuće perfuzije saturacija arterijske krvi kisikom ne bi trebala

prelaziti 97%, kako bi se izbjegli štetni učinci hiperoksije (A20). U slučaju razvoja

akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) preporuča se neki oblik neinvazivne

mehaničke ventilacije s visokim pozitivnim krajnjim ekspiratornim tlakom (engl. positive

end-expiratory pressure, PEEP). Prilikom korištenja neinvazivne mehaničke ventilacije

potrebno je često nadziranje stanja bolesnika. Ne postoje jasne smjernice u kojem

trenutku bi bolesnika trebalo intubirati, ali je preporučeno izbjegavanje etomidata

prilikom intubacije (49).

Daljnji postupci u liječenju sepse i septičkog šoka uključuju korekciju metaboličkih

poremećaja i elektrolitnih disbalansa kao što su hipoglikemija, acidoza, hipokalemija,

hipokalcemija i hipomagnezemija (1, 47). Dodatna terapija u vidu primjene

hidrokortizona ne preporuča se u djece koja prethodno spomenutim postupcima povrate

hemodinamsku stabilnost, međutim kod djece koja to ne uspijevaju odluka o primjeni

21

istog nije jasno definirana (49). Primjećeno je da hidrokortizon u dozi od 1-6 mg/kg može

biti od koristi bolesnicima u šoku čije je stanje refrakterno na volumnu ekspanziju i

vazoaktivne lijekove, kao i kod bolesnika sa suspektnom ili dokazanom adrenalnom

insuficijencijom (1, 7). Obzirom da primjena hidrokortizona još uvijek nije dokazano

učinkovita i sigurna, ukoliko se primjenjuje u terapiji potrebno je voditi računa o njegovim

potencijalno štetnim učincima (51).

Postoje istraživanja koja sugeriraju da korištenje koncentrata proteina C u

meningokoknoj sepsi može imati povoljan učinak na ishod bolesti, ali ipak nema

dovoljno dokaza za njihovu rutinsku primjenu (44). Naposljetku, nadomjesno bubrežno

liječenje, plazmafereza i izvantjelesna membranska oksigenacija (engl. extracorporeal

membrane oxygenation, ECMO) mogu katkad zauzeti svoje mjesto u terapiji najtežih

bolesnika s meningokoknom sepsom odnosno septičkim šokom (1). Štoviše, prema već

spomenutim recentnim smjernicama za liječenje septičkog šoka i sa sepsom povezane

disfunkcije organa hemofiltracija se preporuča za prevenciju odnosno liječenje volumnog

preopterećenja u djece koja ne odgovaraju na terapiju diureticima, dok se venovenski ili

venoarterijski ECMO preporuča u djece s ARDS-om i nepopravljivom hipoksijom ili

akutnim srčanim popuštanjem (49). U posljednje vrijeme u terapiji se primjenjuje i

postupak ekstrakorporalne hemoadsorpcije citokina poznat pod nazivom CytoSorb®. To

je filter za purifikaciju krvi kojim se reduciraju toksične razine proupalnih citokina koje se

susreću u bolesnika uslijed citokinske oluje različite etiologije. U retrospektivnoj studiji

koja je evaluirala učinke filtera za purifikaciju krvi u bolesnika sa septičkim šokom

zamijećeno je značajno smanjenje potrebnih doza vazoaktivnih lijekova, smanjene

razine IL-6, IL-10 I TNF-α te smanjenje razina CRP-a, prokalcitonina, serumskih laktata i

bilirubina (52).

22

Razvijeno je nekoliko bodovnih sustava koji služe za predikciju ishoda meningokokne

bolesti. Primjerice, procjena težine bolesti po Glasgow skali za meningokoknu

septikemiju (engl. Glasgow meningococcal septicemia prognostic score, GMSPS)

temelji se na evaluaciji sedam elemenata a to su: hipotenzija, razlika rektalne/kožne

temperature, deficit baza, koma i akutna deterioracija, odsutnost meningizma te

progresija purpurnih lezija (53). Prema jednom istraživanju GMSPS se pokazala kao

najadekvatnija skala u procjeni ishoda odnosno identifikaciji fulminantne

meningokokcemije. Jednostavna je za uporabu te je zaključeno da djeca koja imaju

GMSPS 8 ili više imaju povećan rizik za smrtni ishod (54). Stoga takva djeca moraju biti

prebačena i liječena u pedijatrijskim jedinicama intenzivnog liječenja, a prije transfera

potrebno je stabilizirati cirkulaciju te osigurati dišni put i disanje (1). Iako nije potrebno da

svi bolesnici s meningokoknom bolešću budu zbrinjavani u jedinicama intenzivne skrbi,

ključno je pažljivo monitoriranje vitalnih parametara pogotovo u prvih 24 do 48 sati

bolesti.

4.5. Komplikacije i posljedice

U bolesnika s komplikacijama u vidu diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK) i

purpure fulminans, ARDS-a ili drugih životno ugrožavajućih stanja u sklopu septičkog

šoka vjerojatniji je nepovoljni tijek bolesti s posljedičnim smrtnim ishodom ili

preživljavanje s trajnim posljedicama (2, 44).

Diseminirana intravaskularna koagulacija je ozbiljna komplikacija meningokokne bolesti.

Razvija se uslijed disreguliranog hemostatskog odgovora organizma. Poremećaj

prokoagulantnih i antikoagulantnih mehanizama u kombinaciji s disfunkcionalnim

endotelom rezultira intravaskularnim formiranjem ugrušaka. Pritom se troše faktori

23

zgrušavanja i trombociti te dolazi do krvarenja (7). Iako se petehije u meningokoknoj

infekciji često javljaju, nalaz koji ide u prilog DIK-u uključuje povećanje njihova broja,

konfluiranje u ekhimoze, stvaranje krvnih podljeva oko postavljenih kanila ili krvarenje

desni (44). U težim slučajevima, gdje se kompenzatornim mehanizmima hemostatskog

sustava ne uspijeva nadoknaditi deplecija trombocita i čimbenika zgrušavanja, može

doći do opsežnog krvarenja i tromboze unutarnjih organa, ekstremiteta i centralnog

živčanog sustava.

Purpura fulminans, prikazana na slici broj 2., predstavlja tešku kutanu komplikaciju koja

se javlja u sklopu DIK-a, a prisutna je u 15 do 25% osoba s meningokokcemijom.

Karakterizirana je oštro demarkiranim lezijama ljubičaste boje s eritematoznim rubovima

u razini kože, a progresijom može zahvatiti i potkožje, rjeđe mišiće i kost (24). Nerijetko

zahtijeva kiruršku intervenciju u smislu debridmana nekrotičnih lezija ili u najgorem

slučaju, amputaciju zbog opsežnih i dubokih gangrenoznih promjena (44).

Slika 2. Prikaz dojenčeta s purpurom fulminans (55)

Dijagnoza same diseminirane intravaskularne koagulacije temelji se na kliničkoj slici i

abnormalnim nalazima koagulograma, a liječenjem se nastoji spriječiti životno

24

ugrožavajuće krvarenje (56). U te svrhe, uz terapiju uzročne bolesti, mogu se dati

koncentrati trombocita, svježe smrznuta plazma i krioprecipitat čime se nadomještaju

potrošeni parametri. Primjenom tvari koje utječu na koagulacijsku kaskadu (heparin,

antitrombin III, tkivni aktivator plazminogena, aktivirani protein C) nisu utvrđeni značajni

dobrobiti na krajnji ishod (1, 7, 56). Obzirom da još uvijek nema dovoljno snažnih dokaza

koji bi podupirali određeni terapijski pravac, liječenje se provodi individualno, uzimajući u

obzir dob bolesnika, težinu kliničke slike i primarnu bolest.

Uz DIK; u komplikacijama IMB valja spomenuti i krvarenje u nadbubrežnu žlijezdu. To je

rijetka ali fatalna komplikacija uz koju se mortalitet IMB penje do 95% (57). Obostrano

krvarenje u nadbubrežne žlijezde poznato je i pod nazivom Waterhouse-Friderichsenov

sindrom i kao takav prvi put je bio opisan upravo u bolesnika s meningokoknom sepsom.

Na ovo stanje treba posumnjati ukoliko bolesnik u sepsi odnosno šoku ne odgovara na

terapiju tekućinama i vazopresorima. Zbog adrenalne insuficijencije javljaju se

poremećaji elektrolita (hiponatrijemija i hiperkalijemija) kao posljedica snižene razine

mineralokortikoida te hipoglikemija uslijed deplecije glukokortikoida. Pri ocjeni funkcije

nadbubrežne žlijezde određuje se razina adrenokortikotropnog hormona (ACTH),

kortizola, aldosterona i renina u plazmi. Snižen kortizol i aldosteron, povišen ACTH i

renin upućuju na primarnu adrenalnu insuficijenciju. U procjeni krvarenja koristi se

ultrazvuk ili CT (engl. computerized tomography) ako su bolesnici hemodinamski

stabilni. Terapija je suportivna i nadomjesna (58).

Kao dodatna komplikacija IMB može se pojaviti i nozokomijalna pneumonija, bilo kao

superinfekcija ili posljedica aspiracije. Uslijed odlaganja imunih kompleksa može doći do

artritisa i perikarditisa, koji katkad dovodi do tamponade srca (23, 44).

25

Meningokokna sepsa ostavlja dugoročne posljedice u dijela izliječenih osoba.

Generalno, posljedice svih stanja koje spadaju u invazivnu meningokoknu bolest, mogu

se podijeliti u tri grupe: fizičke, neurološke i psihičke. Fizičke podrazumijevaju promjene

na koži i lokomotornom sustavu. Na mjestima nekrotičnih kožnih lezija zaostaju ožiljci, a

ponekad je neminovna amputacija prstiju ili udova. Najčešće se pojavljuju u sklopu

najtežih oblika bolesti, sepse koja progredira u septički šok. Neurološke najčešće

uključuju gubitak sluha (djelomični ili potpuni), konvulzije, slabljenje vida i različite

motoričke deficite. Navedene sekvele su ipak češće kod meningokoknog meningitisa

nego kod sepse bez meningitisa.

Psihičke posljedice očituju se povećanom anksioznošću i poteškoćama s učenjem, što

dovodi do pada samopouzdanja i na taj način negativno utječu na sveukupnu kvalitetu

života, kako samog bolesnika tako i njegove obitelji. Posljedice su izraženije i češće u

pedijatrijskoj dobi nego u odrasloj, a opisane su kod svih oblika IMB (59).

26

5. Prevencija

Preventivne mjere meningokokne bolesti uključuju antimikrobnu kemoprofilaksu

identificiranih bliskih kontakata oboljele osobe i vakcinaciju. Također, važno je

kontinuirano provoditi opće, nespecifične mjere sprječavanja kapljično prenosivih

infekcija te ako je moguće, izbjegavati prethodno navedene rizične čimbenike. N.

meningitidis može se širiti putem krupnih kapljica respiratornog sekreta raspršenih u

zraku, veličine oko pet mikrona, na udaljenosti od jednog do dva metra od izvora zaraze.

Shodno tome, bolesnici se uglavnom smještaju u izolaciju.

5.1. Kemoprofilaksa

Prema Zakonu o zaštiti pučanstva od zaraznih bolesti kemoprofilaksa meningokokne

infekcije je u Republici Hrvatskoj obavezna u bliskih kontakata oboljele osobe.

Kemoprofilaksu indicira epidemiolog na temelju epidemiološkog izvida u prijavljenih

slučajeva. Uglavnom su bliski kontakti članovi zajedničkog kućanstva i članovi kolektiva

kojem pripada oboljela osoba, primjerice vrtićka grupa ili školski razred, te osobe

direktno izložene oralnim sekretima oboljele osobe prilikom ljubljenja ili hranjenja

neposredno prije ili za vrijeme trajanja bolesti. Najuži članovi obitelji odnosno pratnja

bolesnika zaprima kemoprofilaksu odmah po prijemu oboljelog u bolnicu, posebice ako

su bili u dužem kontaktu. Incidencija bolesti kod navedenih skupina je 500 do 800 puta

veća od incidencije u općoj populaciji. Velika većina sekundarnih slučajeva javlja se

unutar 10 dana od ekspozicije. Međutim, najidealnije je administirati antimikrobnu

profilaksu unutar 24 sata od kontakta s oboljelim (2, 44). Lijekovi izbora koji se pritom

koriste su rifampicin, ciprofloksacin i ceftriakson. Najčešće se koristi rifampicin,

peroralno, u dozi od 10mg/kg (u novorođenačkoj dobi 5 mg/kg) svakih 12 sati kroz dva

27

dana. Učinkovit je u eradikaciji kliconoštva, iako postoje podaci o rezistenciji pojedinih

sojeva. Vrijedna alternativa je ciprofloksacin zbog jednostavnosti u smislu jednokratne

primjene (tableta od 500mg), ali je u pedijatrijskoj dobi kontraindiciran. Cini se da

ceftriakson ima najviše prednosti. Podjednako je učinkovit u eradikaciji kliconoštva kao i

prethodna dva lijeka, a može se koristiti u svakoj dobi kao i kod trudnica. Primjenjuje se

jednokratno intramuskularno, u dozi od 125mg kod djece mlađe od 15 godina odnosno

250mg kod odraslih (60). Nakon kemoprofilakse osobe treba educirati o osnovnim

simptomima bolesti i sugerirati da se jave liječniku u slučaju da ih primijete.

Antimikrobna profilaksa većinom nije potrebna ako je kontakt s oboljelim bio kratak.

Sukladno tome, profilaksa zdravstvenih djelatnika rutinski nije indicirana, osim u slučaju

doticaja sa sekretom prilikom intubacije, sukcije ili nekih drugih postupaka (44).

5.2. Vakcinacija

Povijesno gledano, razvoj cjepiva krenuo je šezdesetih godina proteklog stoljeća.

Najprije je razvijeno cjepivo protiv serogrupe C, na temelju pročišćenih kapsularnih

polisaharidnih antigena meningokoka. Dvadesetak godina kasnije napravljeno je i

tetravalentno polisaharidno ACYW cjepivo (61). Obzirom da postoji značajna

homolognost kapsularnog polisaharida serogrupe B s humanim tkivom, temeljem tih

antigena nije bilo moguće proizvesti cjepivo, zbog izglednog autoimunog potencijala

(12). Iako kratkoročno učinkovita i sigurna, polisaharidna cjepiva su potisnuta iz

uporabe. Razlog tome je nemogućnost stvaranja dugotrajne imunosti, vrlo slaba

učinkovitost u mlađih od dvije godine, koji su ujedno najpogođenija dobna skupina, te

nedjelotvornost u smislu eradikacije kliconoštva. Nedostaci su prevladani konjugiranjem

odnosno spajanjem kapsularnog polisaharida s proteinskim nosačem, primjerice difterija

28

ili tetanus toksoidom (61). Danas na tržištu postoje tetravaletna proteinsko-polisaharidna

konjugirana ACWY cjepiva koja se razlikuju po sastavu odnosno konjugatu, a postoje i

manje razlike u donjoj dobnoj granici za primjenu. Također, dostupna su i monovalentna

cjepiva protiv serogrupa A i C. Cjepivo protiv serogrupe C raspoloživo je i u kombinaciji s

cjepivom protiv Haemophilusa influenzae tip b, a postoji i kombinacija CY+Hib. Razvoj

cjepiva protiv meningokoka grupe B zaostajao je zbog spomenute sličnosti s ljudskim

tkivom, točnije s adhezijskim molekulama na neuronima. Pokušaj izrade cjepiva na

temelju vezikla vanjske membrane pokazala su se usko specifičnima, samo za određen

soj, a samim time i usko primjenjiva u populaciji. Međutim, kreiranje cjepiva protiv

serogrupe B omogućeno je poznavanjem cjelokupnog genoma bakterije i korištenjem

metoda reverzne vakcinologije. Identifikacijom antigena koji izazivaju stvaranje

baktericidnih protutijela stvoreno je četverokomponentno 4cMenB cjepivo, u Europi

registrirano pod nazvom Bexsero®. Cjepivo se sastoji od dva antigena koji djeluju tako

da inhibiraju sustav komplementa (protein koji veže heparin i protein koji veže faktor H),

zajedno s molekulom odgovornom za adheziju (najserijski adhezin A) te porinom A koji

je sastavni dio vezikla vanjske membrane (12). Proizvedeno je krajem 2014. godine, a

Velika Britanija ga je uvela u nacionalni imunizacijski program (NIP) u rujnu 2015. U

istraživanju koje je pratilo utjecaj cjepiva na epidemiologiju pokazalo se da cjepivo stvara

dobar imunološki odgovor te je utvrđeno smanjenje incidencije meningokokne bolesti

uzrokovane serogrupom B za 75% u skupini koja je primila cjepivo u roku godine dana

od uvođenja. Pokazalo se da pruža zaštitu najmanje dvije godine nakon primitka cjepiva

u tri doze (62). S druge strane, studija provedena u Australiji na gotovo 25 tisuća

adolescenata, bavila se utjecajem 4CmenB cjepiva na kliconoštvo patogenih sojeva N.

meningitidis. Rezultati su pokazali kako ne postoji značajan efekt cjepiva na eradikaciju

29

kliconoštva (63). Obzirom da je u Europi meningokokna bolest najvećim dijelom

uzrokovana Neisseriom meningitidis serogrupe B, to cjepivo svakako predstavlja važan

iskorak u prevenciji i dinamici bolesti. Istodobno, da se naslutiti potreba za poboljšanjem

njegovih karakteristika. U Sjedinjenim Američkim Državama je na sličan način razvijeno

cjepivo protiv meningokoka grupe B, poznato pod nazivom Trumenba®. Predviđeno je

za djecu stariju od 10 godina (12).

Neka od navedenih dostupnih cjepiva protiv meningokoka registrirana su samo u Europi,

neka samo u Sjedinjenim Američkim Državama. Cjepivo protiv serogrupe A koristi se u

Africi. Općenito, koncepti cijepljenja i imunizacijski programi razlikuju se od zemlje do

zemlje. U Hrvatskoj cijepljenje protiv meningokoka nije uvršteno u NIP. U preporukama

Centra za kontrolu i prevenciju bolesti stoji da bi cjepivo trebali primiti svi adolescenti,

dok se za mlađu djecu i odrasle preporuča cijepiti one pod povećanim rizikom (64).

Cjepivo se također preporuča svima koji putuju u hiperendemska područja. Ne postoje

specifične kontraindikacije za cijepljenje. Nuspojave su učestale ali blagog karaktera,

najčešće se radi o lokalnoj reakciji ili povišenju tjelesne temperature. Djeci se može dati

profilaktički paracetamol (12).

30

6. Rasprava

Slijedom iznesenih podataka o izabranoj temi može se primijetiti kako je meningokoknu

sepsu kao zasebnu kliničku manifestaciju invazivne meningokokne bolesti teško

opisivati ne referirajući se povremeno na druge oblike bolesti odnosno bolest u cjelini.

To se prvenstveno odnosi na dijelove u kojima se govori o epidemiološkim

karakteristikama i mjerama prevencije, što ne čudi, budući da se radi o istom uzročniku.

Opisane preventivne mjere, odnosno opseg njihove provedbe izravno utječu na

epidemiologiju same bolesti, iz čega proizlazi da je incidencija na globalnoj razini

raznolika. Cini se da razlog tome leži u varijacijama imunizacijskih programa među

državama, definiranju rizičnih skupina, kao i pojava epidemija u određenim područjima.

Konkretno, incidencija je u razvijenim zemljama vrlo niska. Naposljetku, činjenice

proizašle iz epidemioloških studija doprinose boljem razumijevanju i daljnjem planiranju

strategija za sprječavanje i suzbijanje opisane bolesti.

Međutim, kada je riječ o mortalitetu, unatoč suvremenim terapijskim pristupima, nije

došlo do značajnih promjena unatrag pedesetak godina (1). U znanstvenim

istraživanjima ističe se važnost ranog prepoznavanja meningokokne sepse kako bi se

što prije započelo s potrebnim liječenjem. Iako su simptomi u početku nespecifični,

izgleda da jaki bolovi u nogama najviše među svima pobuđuju sumnju na ovo stanje.

Poželjno je o tome educirati roditelje djeteta. Bolest može u kratkom periodu promijeniti

svoj karakter i ozbiljnost, stoga je opravdano administrirati antibiotik (ceftriakson) već pri

najmanjoj sumnji. Metoda kojom se utvrđuje etiološka dijagnoza bolesti ovisna je

infrastrukturi i dostupnim resursima pojedine institucije. Pored svega, u recentnijim

člancima se sve više naglašava kako su kriteriji i sama definicija sepse za pedijatrijsku

31

populaciju nedovoljno precizni te da nepodudarnost između kliničke i istraživačke

definicije dovodi do poteškoća u implementaciji rezultata istraživanja u svakodnevni rad.

7. Zaključci

Rano prepoznavanje bolesnika s bilo kojim oblikom IMB važno je kako bi se što

prije inicirala antibiotska terapija i poboljšao ishod bolesti.

Osip koji se javlja isprva nije petehijalan i može blijediti na pritisak, a u nekih

bolesnika se uopće ne javlja.

Iako se radi o rijetkoj bolesti, zbog visoke smrtnosti, učestalosti komplikacija i

težine posljedica koje može ostaviti u preživjelih, meningokokna sepsa i dalje

predstavlja javnozdravstveni problem.

Meningokokna sepsa kao i ostali oblici IMB mogu se prevenirati cijepljenjem.

Potrebne su precizne smjernice o tome koga i kada treba cijepiti, kako bi se

incidencija bolesti svela na minimum.

32

8. Sažetak

Meningokokna sepsa spada u skupinu invazivnih meningokoknih bolesti i zbog svoje

naravi oduvijek je izazivala poseban oprez među kliničarima. Uzrokovana je gram

negativnim diplokokom, Neisseriom meningitidis i to najčešće serogrupama A, B, C, X, Y

i W135. Zahvaljujući raznovrsnim čimbenicima virulencije meningokok vrlo uspješno

savladava imunološke napore organizma domaćina i uzrokuje bolest koja najčešće

pogađa djecu dojenačke dobi. Klinička slika u početku ove bolesti nije specifična.

Hemoragični osip koji se nekada smatrao patognomoničnim znakom ne razvija se u

gotovo četvrtine bolesnika, a isprva ne mora biti petehijalan niti blijediti na pritisak.

Simptomi koji sugeriraju razvoj sepse uključuju jake bolove u nogama, hladne okrajine te

blijedu i marmoriziranu kožu. Liječenje predstavlja složeni medicinski postupak koji

uključuje antibiotsku i suportivnu terapiju. S obzirom da bolest može u kratkom periodu

promijeniti svoj karakter i ozbiljnost, opravdano je administrirati antibiotik (ceftriakson)

već pri najmanjoj sumnji. Iako se radi o rijetkoj bolesti, zbog visoke smrtnosti, učestalosti

komplikacija i težine posljedica koje može ostaviti u preživjelih, meningokokna sepsa i

dalje predstavlja javnozdravstveni problem. Usprkos postojanju učinkovitih cjepiva, u

Hrvatskoj se primarna prevencija aktivnom imunizacijom ne provodi rutinski, odnosno

nije sastavnica aktualnog kalendara cijepljenja. Cilj ovog rada jest osvijestiti činjenicu da

u diferencijalno dijagnostičkom razmišljanju kod nejasnog febrilnog stanja u djeteta s

poremećenim općim stanjem uvijek treba imati na umu meningokoknu bolest.

Ključne riječi: meningokokna sepsa; Neisseria meningitidis; septički šok;

33

9. Summary

Meningococcal sepsis belongs to the group of invasive meningococcal diseases and

due to its nature has always caused special caution among clinicians. It requires urgent

recognition of symptoms and adequate care, often in intensive care units. It is caused by

gram-negative diplococci, Neisseria meningitidis, most often in serogroups A, B, C, X, Y

and W135. Due to various virulence factors, meningococcus very successfully

overcomes the immune efforts of the host. The disease most commonly affects infants.

The clinical presentation at the beginning of the disease is not specific. Hemorrhagic

rash once considered a pathognomonic sign, does not develop in nearly a quarter of

patients, and may not initially be petechial. Symptoms that suggest the development of

sepsis include severe pain in the legs, cold extremities and pale skin. Treatment

includes complex medical procedures like antibiotic and supportive therapy. Since the

disease can change its character and severity in a short period of time, it is rational to

administer an antibiotic (ceftriaxone) even if there is slightest suspicion. Despite the fact

that it is a rare disease, due to high mortality, frequency of complications and severity of

the consequences in survivors, meningococcal sepsis remains a public health concern.

In Croatia primary prevention by active immunization is not carried out routinely, it is not

a component of the current vaccination calendar. The aim of this paper is to raise

awareness of the fact that meningococcal disease should always be kept in mind in

differential diagnostic thinking in case of unclear febrile condition in a child with a poor

general condition.

Key words meningococcal sepsis; Neisseria meningitidis; septic shock.

34

10. Literatura

(1) Roglić S, Miše B, Tešović G. Klinička slika i liječenje meningokokne bolesti.

Infektološki glasnik [Internet]. 2014. [citirano 6.4.2020.]; 2014;34(2):75-82. Dostupno na:

https://hrcak.srce.hr/133461

(2) Begovac J, Božinović D, Lisić M, Baršić B, Schönwald S. Infektologija. 1 izd. Zagreb:

Profil; 2006.

(3) Hollingshead S, Tang CM. An Overview of Neisseria meningitidis. Methods Mol

Biol [Internet]. 16.3.2019. [citirano 25.5.2020.]; 1969:1–16. Dostupno na:

https://doi.org/10.1007/978-1-4939-9202-7_1

(4) Batista RS, Gomes AP, Dutra Gazineo JL, Balbino Miguel PS, Santana LA, Oliveira

L, et al. Meningococcal disease, a clinical and epidemiological review. Asian Pac J Trop

Med. 2017;10(11):1019-29.

(5) European Centre for Disease Prevention and Control. Invasive meningococcal

disease annual epidemiological report for 2017. Annu Epidemiol Rep Commun Dis Eur

[Internet]. 24.4.2019. [citirano: 4.5.2020.] Dostupno na:

http://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/AER_for_2017-invasive-

meningococcal-disease.pdf

(6) Ecdc.europa.eu [Internet]. Surveillance Atlas of Infectious Diseases. [citirano:

4.5.2020.] Dostupno na: https://www.ecdc.europa.eu/en/meningococcal-

disease/surveillance-and-disease-data/atlas

(7) Sarfatti A, Nadel S. Management of meningococcal disease. Paediatr Child Health

[Internet]. 27.2.2019. [citirano: 27.4.2020.]; 2019;29(5):195-204. Dostupno na:

https://doi.org/10.1016/j.paed.2019.02.001

35

(8) Apicella M. Epidemiology of Neisseria meningitidis infection. U: UpToDate, Tunkel

AR, Kaplan SL ed. UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate; 2019 [citirano

2.5.2020.] Dostupno na: https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-of-neisseria-

meningitidis-infection?topicRef=1274&source=see_link

(9) Bosis S, Mayer A, Esposito S. Meningococcal disease in childhood: Epidemiology,

clinical features and prevention. J Prev Med Hyg. 2015;56(3):E121-4

(10) Christensen H, May M, Bowen L, Hickman M, Trotter CL. Meningococcal carriage

by age: A systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis [Internet]. 11.11.2010.

[citirano 4.5.2020.]; 2010;10(12):853-61. Dostupno na: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-

3099(10)70251-6

(11) Zekan Š. Invazivna meningokokna bolest u osoba zaraženih HIV-om – povećani

rizik ili logična pretpostavka. Infektološki Glas. 2014;34(2):93-5.

(12) Roglić S. Meningokokna bolest i mogućnost zaštite protiv meningokoka

[PowerPoint prezentacija]. Zagreb: Zavod za infektivne bolesti djece, Klinika za

infektivne bolesti „DrFran Mihaljević“;2018 - [citirano 15.05. 2020.] Dostupno na:

https://cji.com.hr/portfolio-item/563/

(13) Jack DL, Cole J, Naylor SC, Borrow R, Kaczmarski EB, Klein NJ, et al. Genetic

Polymorphism of the Binding Domain of Surfactant Protein-A2 Increases Susceptibility

to Meningococcal Disease. Clin Infect Dis. 2006;43(11):1426-33.

(14) Boeddha NP, Bycroft T, Nadel S, Hazelzet JA. The Inflammatory and Hemostatic

Response in Sepsis and Meningococcemia. Crit Care Clin. 2020;36(2):391-9.

(15) Apicella M. Microbiology and pathobiology of Neisseria meningitidis. U:UpToDate,

Tunkel AR, Kaplan SL ed. UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate; 2020 [citirano

36

5.4.2020.] Dostupno na: https://www.uptodate.com/contents/microbiology-and-

pathobiologyofneisseriameningitidis?search=neisseria%20meningitidis&topicRef=1274&

source=see_link

(16) Coureuil M, Join-Lambert O, Lécuyer H, Bourdoulous S, Marullo S, Nassif X.

Pathogenesis of meningococcemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(6).

(17) Muszynski JA, Nofziger R, Moore-Clingenpeel M, Greathouse K, Anglim L, Steele

L et al. Early immune function and duration of organ dysfunction in critically iII children

with sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(3):361–9.

(18) Faust SN, Levin M, Harrison OB, Goldin RD, Lockhart MS, Kondaveeti S, et al.

Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J

Med. 2001; 345(6):408-16.

(19) Macias WL, Nelson DR. Severe protein C deficiency predicts early death in severe

sepsis. Crit Care Med. 2004;32(5 Suppl):223-8.

(20) Hoppenbrouwers T, Boeddha NP, Ekinci E, Emonts M, Hazelzet JA, Driessen GJ,

et al. Neutrophil Extracellular Traps in Children with Meningococcal Sepsis. Pediatr Crit

Care Med. 2018;19(6):e286–91.

(21) Mosler D, Premužić Meštrović I, Cavrić G, Počanić D. Poremećaj funkcije miokarda

u teškoj sepsi i septičkom šoku. Cardiologia Croatica [Internet]. 2014. [citirano:

13.6.2020.]; 2014;9(7-8):299-305. Dostupno na: https://doi.org/10.15836/ccar.2014.299

(22) Baršić B, Krajinović V. Sepsa - patogeneza, klinička slika i liječenje. Medix

[Internet]. 2005. [citirano 7.4.2020.]; 2005;11(58):39-42. Dostupno na:

https://hrcak.srce.hr/7674

37

(23) Fernandez-Frackelton M. Meningococcemia. U: Walls R, eds. Rosen's emergency

medicine: concepts and clinical practice. 9th ed. Vol. 2. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018.

p 1573-97.

(24) Apicella M. Clinical manifestations of meningococcal infection. U: UpToDate, Tunkel

AR, Edwards MS ed. UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate; 2019 [citirano

7.4.2020.] Dostupno na: https://www.uptodate.com/contents/clinicalmanifestations-of-

meningococcalinfection?search=clinical%20manifestation%20menigococcal&source=se

arch_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

(25) Thompson MJ, Ninis N, Perera R, Mayon-White R, Phillips C, Bailey L, et al.

Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents. Lancet.

2006;367(9508):397-403.

(26) Cheddani H, Desgabriel AL, Coffin E, Taha MK, Verdet C, Bachmeyer C, et al. No

Neck Pain: Meningococcemia. Am J Med [Internet]. 15.8.2017. [citirano: 7.4.2020.];

2018;131(1):37-40. Dostupno na: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2017.08.002

(27) Guiddir T, Gros M, Hong E, Terrade A, Denizon M, Deghmane AE, et al. Unusual

Initial Abdominal Presentations of Invasive Meningococcal Disease. Clin Infect Dis.

2018;67(8):1220-7.

(28) Yung AP, McDonald MI. Early clinical clues to meningococcaemia. Med J Aust.

2003;178(3):134-7.

(29) Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus

conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care

Med. 2005;6(1):2-8.

(30) Pomerantz WJ, Weiss SL. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and

sepsis in children: Definitions, epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis. U:

38

UpToDate, Torrey SB, Kaplan SL, Randolph AG ed. UpToDate [Internet]. Waltham, MA:

UpToDate; 2019 [citirano 10.4.2020.] Dostupno na:

https://www.uptodate.com/contents/systemic-inflammatory-response-syndrome-sirs-and-

sepsis-in-children-definitions-epidemiology-clinical-manifestations-

anddiagnosis?search=sepsis&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type

=default&display_rank=1#H2745623

(31) Weiss SL, Fitzgerald JC, Maffei FA, Kane JM, Rodriguez-Nunez A, Hsing DD, et al.

Discordant identification of pediatric severe sepsis by research and clinical definitions in

the SPROUT international point prevalence study. Crit Care [Internet]. 2015. [citirano:

10.4.2020.]; 2015;19(1):1-10. Dostupno na: https://doi.org/10.1186/s13054-015-1055-x

(32) Schlapbach LJ. Pediatric sepsis. Curr Opin Infect Dis. 2019;32(5):497–504.

(33) Schlapbach LJ, Straney L, Bellomo R, MacLaren G, Pilcher D. Prognostic accuracy

of age-adapted SOFA, SIRS, PELOD-2, and qSOFA for in-hospital mortality among

children with suspected infection admitted to the intensive care unit. Intensive Care Med

[Internet]. 19.12.2017. [citirano: 10.04.2020.]; 2018;44(2):179-88. Dostupno na:

https://doi.org/10.1007/s00134-017-5021-8

(34) Matics TJ, Sanchez-Pinto LN. Adaptation and validation of a pediatric sequential

organ failure assessment score and evaluation of the sepsis-3 definitions in critically Ill

children. JAMA Pediatr. 2017;171(10):1-9.

(35) Kawasaki T, Shime N, Straney L, Bellomo R, MacLaren G, Pilcher D, et al.

Paediatric sequential organ failure assessment score (pSOFA): a plea for the world-wide

collaboration for consensus. Intensive Care Med [Internet]. 27.4.2018. [citirano

11.4.2020.]; 2018;44(6):995-7. Dostupno na: https://doi.org/10.1007/s00134-018-5188-7

39

(36) Mardešić D, Barić I, Barišić N, Batinić D, Begović D, Benjak V, et. al. Pedijatrija. 8

izd. Zagreb: Školska knjiga; 2013.

(37) Yoon SH, Kim EH, Kim HY, Ahn JG. Presepsin as a diagnostic marker of sepsis in

children and adolescents: A systemic review and meta-analysis. BMC Infect Dis.

2019;19(1):1-11.

(38) Apicella M. Diagnosis of meningococcal infection. U: UpToDate, Tunkel AR,

Edwards MS ed. UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate; 2019 [citirano

8.4.2020.] Dostupno na: https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-

ofmeningococcalinfection?search=meningococcemia&source=search_result&selectedTit

le=5~42&usage_type=default&display_rank=5

(39) Pristaš I, Abram M, Bubonja Šonje M, Tićac B, Vučković D, Tambić Andrašević A.

Bakteriološka dijagnostika infekcija dišnog sustava: smjernice za mikrobiološku

dijagnostiku Hrvatskog društva za kliničku mikrobiologiju Hrvatskog liječničkog zbora

[Internet]. Zagreb: Hrvatsko društvo za kliničku mikrobiologiju;2015 - [citirano 15.05.

2020.] Dostupno na: http://www.hdkm.hr/wp-content/uploads/2015/03/Smjernice-HDKM-

final-ver2.pdf

(40) Bukovski S, Jelić M, Gužvinec M. Mikrobiološka dijagnostika invazivne

meningokokne bolesti u Hrvatskoj – jesu li standardne metode i danas optimalne

metode. Infektološki glasnik [Internet]. 2014. [citirano: 18.04.2020.]; 2014;34(2):83-91.

Dostupno na: https://hrcak.srce.hr/133463

(41) Guiducci S, Moriondo M, Nieddu F, Ricci S, De Vitis E, Casini A, et al. Culture and

real-time polymerase chain reaction sensitivity in the diagnosis of invasive

meningococcal disease: Does culture miss less severe cases? PLoS One. 2019;14(3):1-

14.

40

(42) Millar BC, Banks L, Bourke TW, Cunningham M, Dooley JSG, Elshibly S, et al.

Meningococcal Disease Section 3: Diagnosis and Management: MeningoNI Forum.

Ulster Med J [Internet]. 30.5.2018. [citirano: 18.4.2020.] 2018;87(2):94-8. Dostupno na:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5974663/ .

(43) Waterfield T, Fairley D, Blackwood B, McKenna J, Shields MD. A systematic review

of the diagnostic accuracy of Loop-mediated-isothermal Amplification (LAMP) in the

diagnosis of invasive meningococcal disease in children. BMC Pediatr. 2019;19(1):1-8.

(44) Apicella M. Treatment and prevention of meningococcal infection. U: UpToDate,

Tunkel AR, Edwards MS ed. UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate; 2019

[citirano 27.4.2020.] Dostupno na: uptodate.com/contents/treatment-and-prevention-of-

meningococcalinfection?search=treatment%20of%20meningococcal%20sepsis&s

ource=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

(45) Deghmane AE, Hong E, Taha MK. Emergence of meningococci with reduced

susceptibility to third-generation cephalosporins. J Antimicrob Chemother.

2017;72(1):95-8.

(46) Nice.org [Internet]. London: National Institute for Health and Care Excellence, ISBN:

978-1-4731-3113-2 [ažurirano 4.10.2018.; citirano 27.4.2020.]. Dostupno na:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551004/

(47) Nice.org [Internet]. Meningitis (bacterial) and meningococcal septicaemia in under

16s: recognition, diagnosis and management. [citirano: 27.4.2020.]. Dostupno na:

https://www.nice.org.uk/guidance/CG102

(48) Weiss SL, Pomerantz WJ. Septic shock in children: Rapid recognition and initial

resuscitation (first hour). U: UpToDate, Randolph AG, Torrey SB, Kaplan SL ed.

UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate; 2019 [citirano 27.4.2020.] Dostupno na:

41

https://www.uptodate.com/contents/septic-shock-in-children-rapid-recognition-and-initial-

resuscitation-first

hour?search=septic%20shock&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type

=default&display_rank=1

(49) Weiss SL, Peters MJ, Alhazzani W, Agus MSD, Flori HR, Inwald DP, et al.

Executive summary: surviving sepsis campaign international guidelines for the

management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children.

Intensive Care Med. 2020;46(2).

(50) Davis AL, Carcillo JA, Aneja RK, Deymann AJ, Lin JC, Nguyen TC, et al. American

College of Critical Care Medicine clinical practice parameters for hemodynamic support

of pediatric and neonatal septic shock. Crit Care Med. 2017;45:1061–93.

(51) Dessardo S, Dessardo NS, Peter B. Hipotenzija i šok u novorođenčeta. Paediatr

Croat Suppl. 2011;55(SUPPL. 1):222–6.

(52) Mehta Y, Mehta C, Kumar A, George JV, Gupta A, Nanda S, et al. Experience with

hemoadsorption (CytoSorb®) in the management of septic shock patients. World J Crit

Care Med 2020;9(1):1-12.

(53) Siddiqui JA, Gulick PG. Meningococcemia. [ažurirano: 15.1.2020.]. U: StatPearls

[Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls; 2020 [citirano 4.4.2020.]. Dostupno na:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534849/

(54) Riordan AF, Marzouk O, Thomson AP, Sills JA, Hart AC. Prospective validation of

the Glasgow Meningococcal Septicaemia Prognostic Score. Comparison with other

scoring methods. Eur J Pediatr. 2002;161(10):531–7.

(55) Medeiros I, Reis Melo A, Baptista V, Ribeiro A. Meningococcemia: rare but life-

threatening. BMJ Case Rep. 2018;2018:1-2.

42

(56) Wong W, Glader B. Disseminated intravascular coagulation in infants and children.

U: UpToDate, Mahoney DH ed. UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate; 2018

[citirano 11.5.2020.] Dostupno na: https://www.uptodate.com/contents/disseminated-

intravascular-coagulation-in-infants-and-

children?search=dic%20in%20infants&source=search_result&selectedTitle=1~150&usa

ge_type=default&display_rank=1

(57) Gentile G, Amadasi A, Bailo P, Boracchi M, Maciocco F, Marchesi M, et al. The

importance of the postmortem interval for the diagnosis of Waterhouse Friderichsen

syndrome by Neisseria meningitidis in a series of forensic cases. Autops Case Reports.

2019;9(3).

(58) Karki BR, Sedhai YR, Bokhari SRA. Waterhouse-Friderichsen Syndrome.

[ažurirano: 3.12.2019.] U: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls

Publishing; 2020 [citirano 11.6.2020.]. Dostupno na:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551510/

(59) Olbrich KJ, Müller D, Schumacher S, Beck E, Meszaros K, Koerber F. Systematic

Review of Invasive Meningococcal Disease: Sequelae and Quality of Life Impact on

Patients and Their Caregivers. Infect Dis Ther. 2018;7(4):421–38.

(60) Jurić D, Roglić S, Miletić Medved M, Bukovski S. Postekspozicijska profilaksa

meningokokne bolesti. Infektoloski Glas. 2014;34(2):105–10.

(61) Domingo P, Pomar V, Mauri A, Barquet N. Standing on the shoulders of giants: two

centuries of struggle against meningococcal disease. Lancet Infect Dis [Internet].

30.4.2019. [citirano: 24.5.2020.]; 2019;19(8):e284-94. Dostupno na:

https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30040-4 .

43

(62) Ladhani SN, Andrews N, Parikh SR, Campbell H, White J, Edelstein M et al.

Vaccination of Infants with Meningococcal Group B Vaccine (4CMenB) in England. N

Engl J Med. 2020;382(4):309-17

(63) Marshall HS, McMillan M, Koehler AP, Lawrence A, Sullivan TR, MacLennan JM

et.al. Meningococcal B Vaccine and Meningococcal Carriage in Adolescents in Australia.

N Engl J Med. 2020;382(4):318‐27.

(64) Centers for Disease Control and Prevention. Vaccines and Preventable Diseases.

[Internet]. Atlanta, GA: U.S Department of Health and Human Services. [ažurirano 26.7.

2019.; citirano 24.5.2020.] Dostupno na:

https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/mening/hcp/who-vaccinate-hcp.html

44

11. Životopis

Klara Pospiš rođena je 12.09.1995. u Zaboku. Nakon završetka Osnovne škole Side

Košutić u Radoboju, upisuje opći smjer gimnazije u Srednjoj školi Krapina. Po završetku

srednjoškolskog obrazovanja 2013. upisuje integrirani preddiplomski i diplomski

sveučilišni studij medicine na Medicinskom fakultetu u Rijeci. Tijekom studija sudjeluje

aktivno i pasivno na nekoliko kongresa i edukativnih radionica. U ak. godini 2018./2019.

sudjeluje na Twinning međunarodnoj razmjeni studenata u Amsterdamu. Služi se

engleskim i njemačkim jezikom u govoru i pismu.