MALATTIE DEL METABOLISMO OSSEO

Dipartimento di Medicina Interna

Sez. di Medicina Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche

Universita’ degli Studi di Perugia

Tessuto Osseo

• Forma specializzata di connettivo caratterizzata

dalla mineralizzazione della matrice

extracellulare che conferisce al tessuto una

notevole resistenza e durezza

• E’ soggetto a rimodellamento e rinnovamento

per l’intera durata della vita

Funzioni dell’Osso

• Impalcatura interna del corpo

• Protezione di strutture organiche

• Inserzione di muscoli e tendini

• Attivita’ emopoietica midollare

• Principale sede di deposito del calcio

Componenti del Tessuto Osseo

• Cellule specializzate

– Osteoblasti

– Osteociti

– Osteoclasti

• Matrice extracellulare (90% collagene)

• Sostanza minerale

– Cristalli di idrossiapatite [Ca3 (PO4)2)*Ca (OH)2]

Componente Cellulare

• Osteoblasti: cellule cuboidi, disposte in strati, partecipno attivamente alla formazione dell’osso

• Osteociti: cellule dell’osso maturo; sonoessenzialmente osteoblasti che dopo aver elaborato la sostanza ossea rimangonoimprigionati nelle lacune osee

• Osteoclasti: sincizi polinucleati derivati daimacrofagi, capaci di secernere enzimi che

distruggono l’osso

Organizzazione Macroscopica

• 80% Osso compatto(o corticale)– Componente principale delle

ossa lunghe e piatte

• 20% Osso spugnoso(o trabecolare) – Presente soprattutto a livello

dello scheletro assile(colonna vertebrale)

Organizzazione Strutturale dell’osso

• Osso corticale– Osteoni– Lamelle interstiziali e

circonferenziali– Canale di Havers (capillari, nervi)

– Rivestimento interno• endostio

– Rivestimento esterno• periostio

– Provvede rigidita’ alla struttura

• Osso trabecolare– Trabecole interconnesse

– Provvede resistenza ed elasticita’alla struttura

– Emopoiesi (cavita’ midollare)

Rimodellamento del Tessuto Osseo

• Processo continuo di riassorbimento e

ricostruzione dell’osso, al fine di mantenerne la

resistenza nel tempo

• E’ il risultato dell’attivazione di migliaia di unita’

muticellulari di base (Base Multicellular Unit:

BMU)

Turnover Osseo

Malattie Metabolichedell’OssoOsteoporosi

Osteomalacia

Morbo di Paget

Osteoporosi

Osteomalacia

Morbo di Paget

Osteogenesi Imperfecta

Osteoporosi: Definizione(NIH Consensus Conference, 2000)

� Disordine scheletrico caratterizzato da una compromissionedella “forza dell’osso”che predispone ad un aumentatorischio di fratture

� La “forza dell’osso” considera parametri quali la massaossea e la qualita’ dell’osso

� La massa ossea e’ stimata dalla bone mineral density (BMD)

� La qualita’ dell’osso riflette parametri quali la microarchitettura, il turnover osseo, danni da accumulo(microfratture), il grado di mineralizzazione

NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA. 2001;285:785–795.

Osteoporosi: Definizione(NIH Consensus Conference, 2000)

� Disordine scheletrico caratterizzato da unacompromissione della resistenza dell’osso che

predispone ad un aumentato rischio di fratture.NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA. 2001;285:785–795.

Resistenza dell’ossoMassa Ossea (BMD)

Qualita’ dell’Osso• Microarchitettura• Turnover osseo• Mineralizzazione

Epidemiologia:Impatto Devastante dell’ Osteoporosi

• In Europa, il 40% delle donne di eta’ media e il

15% degli uomini di eta’ media andranno

incontro ad una o piu’ fratture osteoporotiche.

• Spesa ospedaliera pari a 4 milioni Euro/anno

• Si prevede un notevole aumento di tale spesa

nei prossimi 50 anni per l’invecchiamento della

popolazione

Osteoporosi: Classificazione

Primitive

• Osteoporosi di tipo I (Post-menopausale)• Osteoporosi di tipo II (Senile)• Osteoporosi idiopatica dell’adulto• Osteoporosi giovanile• Osteoporosi Post-gravidica

Osteoporosi: Classificazione

• Cause Genetiche- Sindrome di Marphan- Osteogenesi imperfecta, ecc.

• Stati Ipogonadici- Sindrome di Turner- Amenorrea delle atlete- Anoressia nervosa / bulimia, ecc.

• Disordini Ematologici- Mieloma Multiplo- Disordini Linfoproliferativi, ecc.

• Malattie endocrine- Iperparatiroidismo primitivo- Acromegalia- M. Cushing,ecc. - Malattie della Tiroide ed ormoni tiroidei

Secondarie

Osteoporosi: Classificazione

Secondarie (cont’)

• Farmaci- Glucocorticoidi- Ciclosporina- Diuretici- Anticoagulanti- Farmaci anticonvulsivanti

• Miscellanee- Inattivita’ fisica- Mancanza di calcio/Vitamina D- Gravidanza ed allattamento- Malattie infiammatorie intestinali- Morbo Celiaco- Malattie epatiche- Malattie reumatiche- Alcool- Tabacco, ecc.

Effetti degli Estrogeni sull’Osso

• Aumento dell’apoptosi degli osteoclasti

• Riduzione dell’attivita’ degli osteoclasti

• Riduzione della formazione degli osteoclasti

• Riduzione apoptosi degli osteoblasti

Osteoclasti

Osteoblasti

Estrogeni

Meccanismi dell’Osteoporosi Postmenopausale:Aumento della Frequenza di Rimodellamento

Normale

Aumentata frequenza di rimodellamento

NormaleOsteoporosi

Dempster DW, et al. J Bone Miner Res. 1986;1:15-21.Reprinted with permission from the American Society for Bone and Mineral Research.

Osteoporosi Postmenopausale

Osteoporosi: Incidenza delle Fratture

Wasnich RD, Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999

Fratture Vertebrali• Perdita d’altezza

• Dolore di schiena acuto e cronico

• Modificazioni somatiche:• Cifosi• Perdita della linea dei fianchi• Addome protrudente

• Modificazioni funzionali:• Alterazioni funzioni digestive• Difficolta’ respiratoria

• Riduzione delle normali attivita’quotidiane

• Aumentata mortalita’

Fratture di Femore

• Necessita’ di correzionela chirurgica

• Disabilita’: 50% non recuperacompletamente

• Ricovero in strutture di lungodegenza: 25%

• Aumento della mortalita’ entroil primo l’anno: fino al 24%

• Rischio di morte:Simile a quello del cancro allamammella

Fattori Determinanti il Rischio di Frattura

Riduzione della massa ossea Basso picco

Perdita accelerata

Aspettativa di vita

Età avanzata

Fattori indipendenti dalla massa ossea

Pregresse fratture da fragilità (dopo i 45 anni)

Familiarità per fratture

Fumo

Costituzione esile (

Misurazione della Massa Ossea

Tecnica Siti misurati Vantaggi Svantaggi

Dual-energy X-rayabsorptiometry

(DXA)

• Colonna Lombare

• Femore pross.

• Total body

• Avambraccio

• Calcagno

• Falangi

•Gold standard

• Elevata accuratezza, precisione, risoluzione

• Misura tutte le aree

• Periodo di scansioneridotto, bassa dose rad.

• Misurazione AP colonnainfluenzata dasclerosi degenerativa, altro

• Misura combinata del compartimento corticale

e trabecolare

• Bi-dimensionale

NOF = National Osteoporosis Foundation, WHO = World Health Organization. National Osteoporosis Foundation. Physicians Guide to Prevention & Treatment of Osteoporosis; 1998.

T-score: La deviazione standard della massa ossea del paziente (BMD), rispetto al valore del picco di massa ossea di un giovane adulto dello stesso sesso.

T-Score

Normale > -1.0Osteopenia(bassa massa ossea) -1.0 to -2.49

Osteoporosi > -2.49

Osteoporosi severa > -2.49 with fracture

NOF / WHO Criteri per la Diagnosi dellaMassa Ossea (BMD)

NOF / WHO Criteri per la Diagnosi dellaMassa Ossea (BMD) cont’

Valore di picco

50 anni

-1 SD

T score

Z score

-2 SD

-3 SD

-4 SD

-5 SD

g/cm 3

Diagnosi: Valutazione Clinica

• Storia Medica– Valutazione dei fattori di rischio– Segni e sintomi

• Esame obiettivo– Misurazione dell’altezza

• Valutazione della massa ossea (BMD)

• Test di laboratorio (osteoporosi secondaria)

Markers di Turnover Osseo

� Identificano gli individui ad alto turnover

� Determinano il rischi di frattura

� Valutano gli effetti della terapia

� Aumentano la compliance terapeutica

Markers di Turnover Osseo (cont’d)

MarkerFormazione

OsseaRiassorbimento

Osseo

Urine

• Crosslinks urinari del collageno– Piridinolina X– Deossipiridinolina– Crosslinks N-telopeptide– Crosslinks C-telopeptide

Sangue

• Isoenzima osseo della Fosfatasi Alcalina• Osteocalcina• Crosslinks sierici del collageno X

X

X

XX

X

1.Trattamenti che inibiscono il riassorbimento

2.Trattamenti che stimolano la formazione

Effetti del Trattamento dell’Osteoporosisulla Qualita’dell’Osso

Attuali Opzioni Terapeutiche per l’Osteoporosi

Treatment Dosage Form

Calcium and vitamin D Oral (daily)Hormone replacement therapy (HRT) Oral, transdermalSelective estrogen receptor modulators (SERMs) Oral (daily)Calcitonin Nasal spray (daily)Bisphosphonate: alendronate Oral (daily or weekly)Bisphosphonate: risedronate Oral (daily or weekly)Parathyroid hormone (PTH) (teriparatide) subcutaneus (daily)

Antiresorptive drugs

Bone formation drug

↓↓↓↓ proliferazione/differenziazione cellule stromali

↓↓↓↓ proliferazione/differenziazione cellule stromali

perdita di massa ossea

invecchiamentoinvecchiamento

↓↓↓↓ sintesi vit. D3↓↓↓↓ sintesi vit. D3

↓↓↓↓ assorbimento Ca↓↓↓↓ assorbimento Ca

↑↑↑↑ PTH↑↑↑↑ PTH

↑↑↑↑riassorbimento osseo

↑↑↑↑riassorbimento osseo

↓↓↓↓ numero/attivitàosteoblasti

↓↓↓↓ numero/attivitàosteoblasti

↓↓↓↓ osteosintesi↓↓↓↓ osteosintesi

↓↓↓↓ produzione GFs

(IGFs, BPs)

↓↓↓↓ produzione GFs

(IGFs, BPs)

imbalance

Patogenesi dell’Osteoporosi Senile

Cifosi dorsalePerdita dei dentiAltri segni

Vertebre (cunei multipli), parti prossimali dell'omero e

della tibia, anca(extracapsulare)

Vertebre (schiacciamento), polso, anca (intracapsulare)

Sedi di frattura

Segni clinici

inferiore alla norma (riferitaall'età ed al sesso)

> 2 deviazioni standard sotto la norma

Densità ossea

Lenta, di lunga durataRapida, di breve durataVelocità della perdita ossea

Corticale e trabecolarePrincipalmente trabecolarePerdita ossea totale

Attività osteoblasticadiminuita, diminuita

deposizione

Attività osteoclasticaaumentata, maggior

riassorbimento

Patogenesi del disaccoppiamento

Fisiologia o metabolismodell'osso

2/1 6/1 Rapporto in base al sesso(F/M)

> 70 anni (F); > 80 anni (M) Da 55 a 75 anniEtà

Fattori epidemiologici

Senile (Tipo II)Postmenopausale (Tipo I)

DiminuitoDiminuitoAssorbimento gastro-intestinale di calcio

Primitivamente diminuita per la diminuita risposta

enzimatica

Secondariamente diminuitaper la diminuzione di

paratormone

Conversione renale dellaVit. D: da 25(OH)D3 a 1,25 (OH)2D3

AumentataDiminuitaAttività del paratormone

NormaleAumentataCalciuria

Normale (aumentata in presenza di fratture)

Normale (aumentata in presenza di fratture)

Fosfatasi alcalina

NormaleNormaleFosforemia

NormaleNormaleCalcemia

Dati di laboratorio

Senile (Tipo II)Postmenopausale (Tipo I)

Malattie Metabolichedell’OssoOsteoporosi

Osteomalacia

Morbo di Paget

Osteogenesi Imperfecta

7-deidrocolesterolo

pre - Vit. D3

Vit. D3

25-OHasi

25-OH-D

1a-OHasi24-OHasi

1,25-(OH)2-D324,25-(OH)2-D3

PTHE2, Progesterone,Testosterone (?)

GH, IGF-1PRL

CT (?)

↑↑↑↑ PO4ETA’ (?)

MENOPAUSA (↓↓↓↓ E2)CORTISONE

EPATOPATIEANTI-COMIZIALI

NEFROSI

Biosintesi e Regolazione della Vit. Dlumisterolo,

tachisterolo

suprasteroli

Osteomalacia

• Osteopatia metabolica caratterizzata da

– massa ossea di volume normale

– ridotto contenuto minerale per un difetto di mineralizzazione delle ossa

• Causata da una ridotta disponibilità o da un alteratometabolismo della vitamina D

• Nell'infanzia, la malattia assume il nome di “Rachitismo"

Osteomalacia e Rachitismo: Cause

• Inadeguata introduzione di vitamina D con la dieta

• Inadeguata esposizione al sole

• Malassorbimento di vitamina D nell’intestino

• Insufficienza renale e acidosi

• Deplezione di fosfato associata a ridottaintroduzione dietetica

• Effetti collaterali di farmaci usati per l’epilessia

• Anomalie ereditarie o acquisite del metabolismodella vitamina D

Rachitismo: Sintomi

Eta’ pediatrica

• Deformità ossee

– Cranio (ritardata chiusura fontanelle)

– colonna (cifosi e scoliosi)

– Bacino

– Torace (“rosario rachitico”)

– arti inferiori (ginocchio valgo)

• Astenia muscolare e tetania

Osteomalacia: Alterazioni Scheletriche

“Looser zone”

Osteomalacia: Sintomi

Eta’ adulta

• Dolori ossei diffusi, specialmente alle anche

• Debolezza muscolare

• Tetania

• Parestesie alle estremita’

• Fratture scheletriche con traumi minimi

Osteomalacia: Alterazioni Scheletriche

“Looser zone”

Osteomalacia: Diagnosi

• Calcemia (↓ ↔), fosforemia (↑ ↔)

• Fosfatasi alcalina (isoenzima osseo) (↑)

• Funzione renale (↓ ↔)

• Dosaggio vitamina D serica (↓)

• PTH (↑ ↔)

• Biopsia ossea

• Indagini radiografiche

• Densitometria ossea (DEXA)

Osteomalacia: Terapia

• Eliminare la causa

• Integrazione di vitamina D– 1000 IU / die

• Correggere l’ipofosfatemia– Sali di fosfato: 500 mg x 2 / die

• Supplementazione di vitamina D ai pz in trattamentocronico con anticonvulsivanti– 400-800 IU / die

• Patologie epatiche: trattare con 25 (OH) D

• Patologie renali: trattare con 1,25 (OH)2 D

Malattie Metabolichedell’OssoOsteoporosi

Osteomalacia

Morbo di Paget

Osteogenesi Imperfecta

Morbo di Paget

Alterazione in genere plurifocale del rimodellamento

osseo in cui la normale architettura viene

sostituita da tessuto osso non organizzato, con

tendenza alla deformita’.

Morbo di Paget: Epidemiologia

• Raro sotto i 50 anni, aumenta con l’eta’

• Leggermente piu’ frequente nel maschio, relativamente frequenti le aggregazioni familiari

• Gran Bretagna: prevalenza media 4.6% sopra55 anni

• Italia: prevalenza 1% della popolazione sopra55 anni

• Un buon numero di forme localizzate rimanenon diagnosticato

Morbo di Paget: Ipotesi Patogenetiche

Infezioni Virali

– Virus lenti– Paramixo-virus– Virus respiratorio sinciziale– Virus del cimurro

Predisposizione genetica

– Familiarita’ nel 14% dei pazienti

Patogenesi della Malattia Ossea di Paget

Suscettibilità alla infezione virale ?

Risposta anomala degli Oc al virus ?

↑↑↑↑ GFs

Abnorme stimolazione

OB

Riassorbimento osseoesagerato ed afinalistico

OC infettati ed iperattivi

↑↑↑↑ OH-prolina

Cellule stromalialterazione focale (genetica ?)

↑↑↑↑ALP

Virus

Pre-OC

↑↑↑↑ IL6

↑↑↑↑ neosintesi:osso woven

poco mineralizzato=

Osso esuberante epoco resistente al

carico ↑↑↑↑ VolumeCompressione

DeformitàFratture

Mø

Distribuzione Scheletrica delMorbo di Paget

Localizzazione %

Monostotica 30

Poliostotica70

Pelvi 65

Femore 40

Vertebre 35

Tibia 33

Cranio 30

Omero 25

Radio/Ulna 12

Paget J., Med Chir Trans, 60:37; 1877

FisiopatologiaAlterazioni dell’osso pagetico Conseguenze

↑ Vascolarizzazione (intensa attività metabolica)

Tumefazione caldaSindrome ad alta gittataSindromi da “furto”vascolare

↑ Volume Compressione strutture nervose

↓ Efficienza biomeccanica(osso non lamellare, poco

mineralizzato, con anomala organizzazione delle

trabecole):

• ↓ Resistenza al carico• Anomala trasmissione del carico sulle articolazioni contigue

Deformazione, frattureOsteoartritesecondaria

Espressione ClinicaSintomatologia %

Asintomatico 80

Sintomatico 20

Dolore osseo 50

Dolore articolare 45

Tumefazione calda 30

Deformità scheletriche 25-30

↑↑↑↑ Volume cranio 10-15

Sordità 5-15

Cefalea 5-15

Fratture 5-10

Morbo di Paget

Paget: Deformità, “a sciabola”

Paget: Scintigrafia Ossea

Paget del Bacino

Paget delle Vertebre

Paget del Cranio

Paget: Diagnosi Differenziale

Osteosclerosi generalizzata Osteosclerosi focale Osteolisi focale

Metastasi Metastasi Metastasi

Mielosclerosi Linfoma Mieloma

Osteodistrofia renale Tumore osseo Cisti ossea

Dispasia fibrosa poliostotica Displasia fibrosa monostotica Displasia fibrosa monostotica

Iperfosfatasia Mielosclerosi Tumore a cellule giganti

Fluorosi Spondilite anchilisante Tumore bruno

Osteomielite Sarcoma

Emangioma

Ipotiroidismo

Posologia e Schemi Terapeuticidei BPs nel PagetComposto posologia

EtidronatoOs: 400 mg/die/6 mesiOs: 1200 mg/die/1 mese

ClodronatoOs: 800 mg/die/6 mesiOs: 1600 mg/die/3 mesiiV: 300 mg/die x 5 gg

Tiludronato Os: 400 mg/die/6 mesi

Pamidronato iV: 60-90 mg/die x 3 gg

Neridronato iV: 200 mg, dose unica

Alendronato Os: 40 mg/die/6 mesi

Risedronato Os: 30 mg/die/3 mesi

Ibandronato iV: 2-6 mg, dose unica

Zoledronato iV: 400 µµµµg, dose unica

Malattie Metabolichedell’OssoOsteoporosi

Osteomalacia

Morbo di Paget

Osteogenesi Imperfecta

Osteogenesi Imperfecta

• Malattia ereditaria

• 1:10.000 / 1:20.000 nati vivi

• Mutazioni dei geni del collagene tipo I

• Fragilità ossea

• Fratture ricorrenti che, in molti casi, conducono a deformità scheletriche

• Nei casi piu’ gravi puo’ essere letale (tipo 2)

Osteogenesis Imperfecta: Classificazione

++SINO++Soprattutto nell’adulto(menopausa)

ADIV

+++

↑ ↑ con l’avanzare degli anniSI

Si attenuano con gli anni+

↑ ↑ con l’avanzare degli anni

AR/ADIII

++++++LETALE. Fratture intrauterineo neonatali

ADII

+/-NONORare+/-Età adulta (menopausa)

ADI

SorditàDeformità

OsseeBassaStatura

Sclereblu

DI*FrattureTrasmis-

sioneTipo

* DI = Dentinogenesis Imperfecta; AD = Autosomica Dominante; AR = Autosomica Recessiva