LÉKY INDUKOVANÉ POŠKOZENÍ JATER

Drug Induced Liver Injury (DILI)

MUDr. Jan Žvaka

KARIM FN OSTRAVA

Sepse 2017

ROZSAH PROBLÉMU

• Mnoho forem(asymptomatická, ikterus, jaterní selhání - akutní/chronické)

• Hlavní důvod stažení léku z trhu

EPIDEMIOLOGIE

• Incidence 1:10 000 – 1:100 000

• Studie identifikující 1225 případů (6.5% přijatychpacientů) – z toho 0.15% fatální následky

• Nejčastější léky

ATB a chemoterapeutika (trimetopr-sulfametox)

Amoxicillin a flucloxacillin

Antituberkulotika v Indii

• DILI vede Paracetamol

• Obecně celé řadě se dá zamezit

DEFINICE DILI

• Dřívější definice:

Elevace transamináz(ALT+/-AST) nebo bilirubinu nebo alkal.fosfat. > 2x norm.hodnot

• Současná definice:

Elevace transamináz(ALT+/-AST) > 5x norm.hodnot i bez symptomů nebo elev. Alk.fosfat. > 2x nebo elev bilirub > 2x se zvýšením AST/ALT nebo elevace AST/ALT < 5x s přidruž.symptomy

CESTY POŠKOZENÍ V RÁMCI DILI

• Mohou mít charakteristickou cestu toxicity

• Na základě hodnot TransAm(TA) a ALP dělíme na hepatocelulární, cholestatické a smíšené

• Hepatocelulární: ALT ≥ 3 Horní limit normy(HLN) či ALT/ALP ≥ 5

• Cholestatické: ALP ≥ HLN a ALT/ALP ≤ 2

• Smíšené: ALT > 3 HLN , ALP > 2 HLN , a ALT/HLN 2-5

CESTY POŠKOZENÍ V RÁMCI DILI

• Výše elevace enzymů nekoreluje s tíží jaterního poškození

• Cholestatická forma – nejmenší mortalita

• Cholestatická forma + smíšená forma mohou přejít do chronicity

PREZENTACE A TÍHA DILI

• Asymptom až jaterní selhání

• Nespecifické příznaky(nevolnost, zvracení, anorexie, bolesti v horním pravém kvadrantu, vyrážka, svědění kůže, ikterus, ascites, encefalopatie)

RIZIKOVÉ FAKTORY

• Ženy? – či bez rozdílu pohlaví?? (v závislosti na studii) - vyšší podíl idiosynkratic DILI

• Věk (staří – isoniazid vs mladí – aspirin, valproat)

• Pacienti s hep.B a C na antituberkuloticích a antiviroticích

• Steatoza jater – větší poškození steroidy, methotrexátem, tamoxifen, TTC

RIZIKOVÉ FAKTORY

• Alkohol – deplece glutathionu, pojítko mezi alkoholizmem a DILI chybí

• Polyfarmakoterapie

• Výživa – HIV pacienti

• Genetika – CYP, GTS M1 a T1 polymorfizmy

DILI ??? JE PRAVDĚPODOBNÉ?

• 1. time to onset

• 2. time to recovery

• 3. clinical pattern: poškození x fenotyp

• 4. vyloučení jiné příčiny

• 5. může lék poškodit játra?

• 6. odpověď za reexpozici (livertox)

1. TIME TO ONSET

• Nejčastěji 5d-3m

• I velmi krátký čas 24-72hod – hypersenzitivní reakce(sulfonamidy, makrolidy)

• Léky s typickým DILI 3-12m isoniazid

• Obtížně zjistitelný TTO – klinika, laboratoř

2. TIME TO RECOVERY

• Od času, kdy přestaneme podávát DILI způsobující lék

• Většinou týdny až měsíce

3. CLINICAL PATTERN

• Nejdůležitější bod rozhodující o DILI

• Je charakterizována cestou poškození : „injurypattern“ nebo i „klinickým fenotypem“

4. INJURY PATTERN

• Tři cesty poškození: hepatocelulární, cholestatické a smíšené

5. „KLINICKÝ FENOTYP“

• Acute hepatic necrosis• Acute hepatitis• Cholestatic hepatitis• Mixed hepatocellular-cholestatic hepatitis• Enzyme elevations without jaundice

– Hepatocellular– Cholestatic– Mixed

• Bland cholestasis• Hepatic steatosis and lactic acidosis• Nonalcoholic fatty liver• Chronic hepatitis• Sinusoidal obstruction syndrome (veno-occlusive disease)• Nodular regenerative hyperplasia• Hepatic adenoma and hepatocellular carcinoma

• The 12 phenotypes can have distinctive immunological features:• Immunoallergic• Autoimmune

• The 12 phenotypes also have adverse outcomes:• Acute liver failure• Vanishing bile duct syndrome• Cirrhosis

• … vše nad rámec přednášky … ☺

6. VYLOUČENÍ JINÉ PŘÍČINY

• Anamnéza: virové hepatitidy, alkohol, zvýšená hmotnost, autoimunní faktory, srdeční selhání, šok, sepse, farmakoterapie v předchorobí

• Laboratorní diagnostika: IgM, anti-HAV, HBsAgnebo IgM anti-HBc, Anti-HCV nebo HCV RNA, ANA, globuliny, US jater + žlučníku a cest

• Méně obvyklé: Hep.E, mononukleoza, sklerotizující cholangitis, primární biliární cirhoza, Wilsonova nemoc, benigní pooperační cholestáza…. A mnoho dalších

7. ZNÁMÁ PŘÍČINA DILI aneb MŮŽE LÉK POŠKODIT JÁTRA???

• Search livertox!

• http://www.dilin.org/

• www.livertox.nih.gov

• RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method )

– je látka příčinou toxicity?

• … a mnoho jiných hodnotících systémů

8. ODPOVĚĎ NA REEXPOZICI

• … není doporučeno vystavit pacienta opakované expozici!

• Antituberkulotika, antiepileptika

• V ojedinělých případech obhajitelné, pokud je medikace považována za život zachraňující

• Příznaky při opakovaném vystavení pacienta léku = důkaz hepatotoxicity

9.DIAGNOZA – KOMPLEXNÍ PŘÍSTUP

• Většina případů: obtížně zjistitelné a symtomyjsou těžko přiřaditelné jednomu léku

FLUOROCHINOLONY

• Ciprofloxacin, moxifloxacin, levofloxacin, gatifloxacin

• Krátká latence, symptomy po 2.5dnech

• Všechny typy(hepatální, obstrukční, smíšené)

• Fatální případy

INHIBITORY TYROSIN KINÁZY

• Imatinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib

• Fatální následky

• Hepatální nekróza

IV LÁTKY

• Antimikrobiální léky, antineoplastika,

• Cephalosporiny, fluorochinolony, fenytoin

POTRAVINOVÉ DOPLŇKY

TERAPIE

• 1 přerušení podávání léku

• 2 re-challenge se nedoporučuje

• 3 uvádět jako alergii pro futuro

• Hypersenzitivní či imunoalergický fenotyp může reagovat na steroidy

• Auto-imunitní hepatitidy(↑aminotransf+ ↑GamaGlobul+Antinucl) či Drug Induce AIH reagují na steroidy

TERAPIE

• 20-40mg Prednisolonu iniciálně• …pokračovat po 6měsíců• Ursodeoxychol.kys u pacientů s cholestatickou

formou• Cholestyramin při cholestaze a pruritu• Specifická terapie u některých jako: Valproat –

léčba Carnitin, Acetaminophen - léčba N-Acetylcysteine(NAC), NAC – Paracetamol, Silymarin +/- Benzylpenicillin u toxicity Amanitaphalloides

• NAC snižuje mortalitu u pacientů s jaterní encefalopatií

PROGNOZA

• Většina: plné zotavení

• Pacienti s ikterem – až 40dní – 1rok

• Hepatocelulární fenotyp – horší prognoza

• Chronická forma (v závislosti na studii až 14%)

• Rumack-Matthew nomogram – predikce u intoxikace acetaminofenem

PROGNOZA?

• Hy ´s Law : Hyman Zimmerman

ukazující mortalitu od 5-50% při nálezu:Bilirubin > 2g/dL a AST či ALT > 3x HLN

DĚKUJI ZA POZORNOST

5. „KLINICKÝ FENOTYP“

• Dělení na základě cesty vedoucí k poškození typu poškození – 12! druhů

• 1 akutní nekroza jater• 2 akutní hepatitis• 3 cholestatická a smíšená hepatitis• 4 elevace enzymů bez ikteru• 5 čistá cholestáza• 6 steatoza jater s laktátovou acidozou• 7 nealkoholická steatoza• 8 chronická hepatitis• 9 obstrukční sinusoidální sy• 10 nodulární regenerativní hyperplazie• 11 TU jater • 12 imunoalergická hepatitis• 13 autoimunitní hepatitida• 14 akutní jaterní selhání• 15 vanishing bile duct sy• 16 cirhoza

DI AUTOIMMUNE HEPATITIS

• Methyldopa, nittrofurantoin: obdobně jako hepatitidy: klinicky, biochemicky, serologicky

TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA INHIBITORS

• Infliximab, adalimumab, etanercept + ANO

• Golimumab, certolizumab, natalizumab – NE

(terapie: psoriaza, ankylozujici spondylitis, colitidy)