Hospital meeting 27.5.2015

Dr. Alberto SpaliceDipartimento di Pediatria e NPISapienza Università di Roma

Encefalopatie farmaco-resistenti e trattamento

Definizioni

Encefalopatia epilettica

Sindrome elettroclinica nella quale l’attività epilettica critica ed intercritica (clinica ed elettroencefalografica)

determina un deterioramento progressivo delle funzioni cognitive e motorie.

Classificazione

Encefalopatie epilettiche età-correlate

Sindrome di Ohtahara (OS)

Esordio: primi tre mesi di vita, spesso entro le prime due settimaneTipo di crisi: prevalentemente spasmi tonici, crisi parziali, isolate o in clustersPattern EEG: suppression-burst continuoEziologia• Encefalopatia ipossico-ischemica• Malformazioni cerebrali (emimegalencefalia, agenesia del

corpo calloso, malformazioni corticali)• Errori congeniti del metabolismo• Forme monogeniche (STXBP1, ARX, SLC2A22 ..)

Sindrome di Ohtaharapattern EEG

Sindrome di Ohtahara

Evoluzione

Ø Sindrome di West (75%) a 3-6 mesi di vita

Ø Sindrome di Lennox-Gastaut

Terapia

Ø Valproato

Ø Benzodiazepine

Ø Dieta chetogena

Ø Corticosteroidoterapia

Ø Vigabatrin

Ø Zonisamide

Ø Immunoglobuline HD

Encefalopatia Epilettica Precoce (EME)

Esordio: primi tre mesi di vita, a volte nelle prime ore

Tipo di crisi:

mioclono focale, di solito al volto o alle estremità (dita, palpebre). Le mioclonie sono erratiche o frammentarie perchè possono spostarsi da un’area all’altra del corpo con un pattern asincrono o apparentemente casuale.

Crisi focali

Automatismi

spasmi tonici

Pattern EEG: suppression-burst prevalentemente nel sonno

Encefalopatia Epilettica Precoce (EME)

Eziologia

Atrofia corticale

Errori congeniti del metabolismo

Forme monogeniche (ErbB4)

Evoluzione

Sindrome di West (50%)

Terapia

Ø Fenobarbitale

Ø Valproato

Ø Benzodiazepine

Ø Corticosteroidoterapia

Ø Vigabatrin

Ø Zonisamide

OS vs EME

OS EME

Tipo principale di crisi Spasmi tonici Myoclonias

Altri tipi di crisi Crisi motorie focaliCrisi tonico-cloniche generalizzateEmiconvulsioni

Crisi motorie focaliSpasmi tonici

EEG Suppression-burst continuo SB discontinuo, non sempre presente all’esordio, spesso più distinto nel sonno

Evoluzione 75% progression nella WS12% progression nella LGS

Fino al 50% dei casi progressione nell’ipsaritmia, poi ritorno al suppression-burst

Eziologia Malformazioni cerebraliForme monogenicheMalattie metaboliche

Malattie metabolicheForme monogenicheMalformazioni cerebrali

Cause genetiche ARX, STXBP1, PKNP, SCL25A22, CDKL5

ErbB4, SCL25A22

SINDROME DI WEST

STORIA 1841 – W.J. West “Una forma particolare di convulsioni infantili”

(Lancet)

In precedenza Clarke: “Salaam convulsions”

1951 – Vazquez e Turner: descrizione di 10 casi di una nuova sindrome “Epilessia generalizzata in flessione”

1952 – Gibbs e Gibbs: introduzione del termine “ipsaritmia”

1958 – Sorel, Dusaucy-Bauloxe: efficacia dell’ACTH

1960 – Gastuat (9th Colloque de Marseille): Sindrome di West

1990, 1992 – Chiron, Gram: vigabatrin

EPIDEMIOLOGIA

Incidenza 1:2000

Forma più frequente di encefalopatia epilettica associata a ritardo mentale

Insorgenza: 4-6 mesi non oltre il 1° anno di vita

M>F

EZIOLOGIA

Sintomatica (85-90%)

precoce alterazione sviluppo

psicomotorio e presenza di segni

neurologici

Idiopatica / Criptogenetica (10-15%)

sviluppo neurologico normale, assenza di segni di encefalopatia

CAUSE

Infezioni pre e perinatalitoxoplasmacitomegalovirusrosoliainfezioni intracraniche batteriche o virali

Sindromi neurocutaneesclerosi tuberosaNF1Sturge-Weber

Malformazionidifetti di migrazione (agiria, pachigiria, lissencefalia)oloprosencefaliaSindrome di Aicardi

CAUSE

Malattie metabolicheü iperglicinemiaü malattie mitocondrialiü ipocalcemiaü ipomagnesemiaü ipoglicemiaü Iponatriemia

Malattie cromosomicheü sindrome di Downü sindrome X-fragile

Encefalopatia ipossico-ischemica

Malattie cerebrovascolari

Fome monogenicheü CDKL5ü ARXü STXBP1

Patogenesi

Ipotesi:

1) Disfunzione tronco-encefalica di neuroni serotoninergici in pz che rispondono ad ACTH c’è aumento metaboliti serotonina (Langlais 1991)

2) Anomalie immunologiche: HLA-DRw52, aumento cellule B attivate

3) Alterazioni asse encefalo-surrene: ridotti livelli di ACTH e aumento CRH nel liquor (Baram, 1992)

4) Iperespressione di sinapsi eccitatorie: attività parossistica continua declino cognitivo (Dulac, 1994)

SINTOMI

TRIADE SINTOMATOLOGICA

1) Spasmi

2) Ipsaritmia

3) arresto e/o regressione dello sviluppo psicomotorio

1) SPASMI

Brusche contrazioni simmetriche e bilaterali dei muscoli assiali

Spasmi in flessione grappoli di spasmi

Spasmi in estensione nell’addormentamento

Spasmi in flesso-estensione e al risveglio

Sintomi associati: grido, dispnea, arrossamento cutaneo, movimenti oculari abnormi, pianto.

1) SPASMI

2) IPSARITMIA

EEG intercritico associazione caotica di complessi punta-onda, polipunta-onda, onde lente.

EEG nel sonno andamento periodico (attività ipsaritmica intervallata a fasi di depressione elettrica.

EEG critico desincronizzazione dell’EEG nel sonno.

2) IPSARITMIA

2) IPSARITMIA

3) SVILUPPO PSICOMOTORIO 1/3 dei casi sviluppo psicomotorio normale

95% dei pz. arresto dello sviluppo o perdita delle acquisizioni dopo l’esordio degli spasmi

Altri problemi neurologici associati (diplegia spastica, quadriplegia o emiparesi)

DIAGNOSI

Clinica EEG delle 24 h VideoEEG Neuroradiologia (anomalie SNC) PET (rileva aree di ipometabolismo spesso

correlate con displasie corticali ed anomalie della sostanza bianca)

PROGNOSI

Spasmi ed ipsaritmia tendono a regredire prima dei 5 aa

55-60% dei pz possono sviluppare altri tipi di crisi o sindromi epilettiche evoluzione nella Sindrome di Lennox-Gastaut

Prognosi migliore nelle forme idiopatiche

TERAPIA ACTHefficace nel trattamento degli spasmi

non evidenze su dosaggio ottimale e durata del trattamento

dosaggio e durata: 1-2 UI/Kg a giorni alterni per 5 giorni a cicli per 2 4 settimane Vigabatrin

riduzione del numero di spasmi erisoluzione dell’ipsaritmia indicazione assoluta nella sclerosi tuberosa

effetti collaterali tossicità retinica Topiramato Prednisone Acido valproico (a dosi elevate) Nitrazepam Piridossina Zonisamide Lamotrigina

SINDROME DI LENNOX-GASTAUT

Descritta per la prima volta nel 1939 (Gibbs)

Incidenza: 5% dei pazienti epilettici (10% dei pazienti di età < 15 aa)

Età di esordio 2-8 anni

M>F

CAUSE

Criptogenetica (30%)

Sintomatica (70%) : - Cause pre/perinatali: prematurità, travaglio prolungato, distress respiratorio, sclerosi tuberosa, displasia corticale, bande eterotopiche - Cause postnatali: infezioni SNC, patologie metaboliche o degenerative del SNC, patologie cerebrovascolari

Circa 1/3 dei pazienti rappresentano un’evoluzione del quadro di spasmi infantili

PATOGENESI

Non è stato dimostrato alcun meccanismo patogenetico sottostante comunque i lobi frontali sembrano esercitare un ruolo predominante (l’età di esordio corrisponde con la maturazione dei lobi frontali)

CLINICA

Triade sintomatologica

1) crisi convulsive: tonico-assiali

atonicheassenze atipiche

2) EEG: PO lente diffuse, PPO fronto-temporali

3) ritardo mentale – turbe del comportamento

CLINICA

Crisi toniche: - durante addormentamento- assiali simmetriche o unilaterali- scatenate da rumori o da stimoli tattili

EEG: scariche di punte ritmiche a 10 c/s sulle regioni anteriori e sul vertice

Crisi atoniche: perdita di tono muscoli di nuca, tronco e arti

EEG: PO e PPO diffuse

Assenze atipiche: - esordio e termine graduale con perdita di coscienza incompleta

- spesso associate a mioclonie palpebrali

EEG: PO a 2-2,5 c/s diffuse

CLINICA

CLINICA

Stato di male nel 70-80% dei pazienti

Ritardo / arresto delle acquisizioni psicomotorie

Disturbi del comportamento (iperattività, aggressività, autismo)

EEG

PROGNOSI

Evoluzione cronicità con peggioramento dei disturbi intellettivi 15-20% dei pz miglioramento crisi

Fattori prognostici negativi:- Sindrome di West- esordio precoce (< 3 aa)- elevata frequenza delle crisi, con

numerosi stati di male- EEG attività di fondo costantemente

lenta senza fase di recupero; associazione di anomalie localizzate e PO lente diffuse

TERAPIA

CBZ e fenitoina: controllano crisi generalizzate tonico-cloniche e toniche

LTG e TPM: efficaci su drop attacks

Corticosteroidi: efficaci nelle forme idiopatiche e nello stato epilettico

VPA

Rufinamide

Acetazolamide

EPILESSIA MIOCLONICA SEVERA DELL’INFANZIA o SINDROME DI DRAVET

INTRODUZIONE

Charlotte Dravet 1978

Classificazione ILAE (1989) epilessie e sindromi indeterminate focali e generalizzate

Prevalenza 1/40000

Rapporto M/F 2/1

Elevata incidenza familiare di epilessia e/o CF predisposizione genetica

EZIOLOGIA

- No associazione con patologie cerebrali specifiche

- Atrofia cerebrale diffusa

- Microdisgenesie corticali e cerebellari

- Malformazioni midollo spinale

GENETICA

SCN1A (gene codificante per α Subunit Type 1 dei canali del sodio): mutato in varie forme di epilessia

- Generalized Epilepsy Febrle Seizure Plus (GEFS +)- Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy (SMEI)- Intractable Childhood Epilepsy (with) Generalized Tonic – Clonic Convulsions (ICEGTC)

Farmaci attivi sui canali del sodio ? Importante traguardo da raggiungere: Identificazione della patologia molecolare

Terapia farmacologica specifica

CLINICA

- 1a crisi entro il 1o anno di vita • generalmente scatenata da febbre • durata variabile • crisi cloniche (generalizzate o parziali)

- crisi successive entro 6-8 settimane • temperatura corporea sempre più bassa crisi spontanee • durata sempre maggiore stato di male • crisi tonico-cloniche, emicloniche, assenze

CLINICA

2o-4o anno • crisi miocloniche pluriquotidiane scatenate da variazioni della luminosità

• crisi parziali complesse

• assenze atipiche

• progressivo ritardo psicomotorio

• deficit neurologici progressivi

EEG

INTERCRITICO

-Attività di fondo normale all’esordio

-PO e PPO • generalizzate e/o focali • rapide • isolate/brevi buffées • talvolta predominanza di lato • fotosensibilità

EEG

RMN • Atrofia cerebrale diffusa

• Displasie corticali e cerebellari • Raramente Megacisterna Magna

PROGNOSI

- Persistenza crisi - Progressivo ritardo psicomotorio linguaggio - Deficit neurologici progressivi

- Disturbi del comportamento

- Exitus: ~15,8%

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• Convulsioni Febbrili • Epilessia mioclonica benigna

• Sindrome di Lennox-Gastaut

TERAPIA

Benzodiazepine Acido Valproico

Fenobarbitale Sodio bromuroEtosuccimideTopiramato

MIDAZOLAM

Benzodiazepina ad azione ultrabreve

Somministrabile per via endovenosa, orale ed intranasale

Ha un'azione immediata di sedazione, blanda miorisoluzione ed amnesia anterograda

• Midazolam oromucosale (Buccolam)

Indicazioni

La prescrizione del Buccolam è a carico del SSN solo se:

Trattamento acuto delle crisi nelle epilessie dell’età pediatrica con elevato rischio di occorrenza di crisi prolungate o di stato di male epilettico

Forme idiopatiche:

Ø sindrome di Dravet,

Ø sindrome di Panayioutopulos

Trattamento acuto delle crisi nelle altre epilessie dell’età pediatrica, dopo un precedente episodio di crisi prolungata o stato di male epilettico:

Ø forme idiopatiche;

Ø forme sintomatiche a varia eziologia

- deve essere usato solo da genitori/persone che prestano assistenza a persone che abbiano ricevuto una diagnosi di epilessia,

- per i bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi il trattamento deve essere eseguito in contesto ospedaliero in cui sia possibile il monitoraggio e siano disponibili presidi per la rianimazione.

Indicazioni

Attualmente prescrivibile anche a:

pazienti in età evolutiva con crisi convulsive febbrili prolungate

pazienti adulti con epilessia con crisi convulsive prolungate

a seguito del compimento del 18° anno ( come continuità terapeutica o inizio )

Midazolam oromucosale

Necessario piano terapeutico, valido 12 mesi

Dose varia a seconda dell’età:

Ø 6 mesi – 1 anno -> 2,5mg

Ø 1-5 anni -> 5mg

Ø 5-10 anni -> 7,5mg

Ø 10-18 anni -> 10mg

Come somministrare il farmaco

approssimativamente dopo 5 minuti. Circa l’80% delle crisi termina entro 10 minuti

Inizio dell’effetto terapeutico:

Durata dell’azione:

• il paziente può rimanere protetto da nuove crisi per circa 4 ore

Possibili effetti collaterali

• ipersensibilità acuta e glaucoma ad angolo stretto

• non è stata stabilita la sicurezza di Midazolam in gravidanza

• cura dentale: la soluzione ha un pH di 5,0-5,5 , che è leggermente acida ( come acido come l'aceto ) , è anche senza zucchero

Depressione respiratoria

Irrequietezza

Sonnolenza ( ore )

Perdita di memoriaControindicazioni e precauzioni

Epilessia Mioclono-Atonica di Doose

Esordio: 7 mesi- 8 anni (picco 1-5 anni); M>F

Eziologia

Sconosciuta

Forme monogeniche: SCN1A, SCN1B

Tipo di crisi: crisi miocloniche e crisi atoniche con frequenza plurigiornaliera, CF in 1/3 dei casi, drop attacks in 2/3 dei casi, più raramente GTCS e assenze atipiche

EEG ictale: P-O e PPO a 2-4 Hz, interictale: inizialmente normale, scariche di P-O a 3 c/s prevalenti nel sonno

Epilessia Mioclono-Atonica di Doose

Terapia

VPA

Etosuccimide

Benzodiazepine (CZP)

Lamotrigina

KD

Prognosi

epilessia: imprevedibile, in alcuni casi farmacoresistenza, in altri casi controllo delle crisi dopo circa 3 anni

Funzioni cognitive: prognosi variabile, correlata alla severità dell’epilessia

Sindrome di Landau-Kleffner(Sindrome afasia-epilessia o afasiaepilettica acquisita)

Esordio: 5-7 anni,

Eziologia: Sconosciuta

Clinica: afasia acquisita che si manifesta in bambini con normale sviluppo neurologico, che avevano già maturato capacità espressive.

Afasia: n più del 50% dei casi esordisce con apparente perdita delle capacità uditive e di comprensione (agnosia uditiva verbale) e successivamente con perdita del linguaggio (afasia percettiva ed espressiva).

Epilessia: costituisce il sintomo di esordio nel 40-50% dei casi, in alternativa compare in coincidenza con l’afasia. Le convulsioni sono parziali-complesse, ma possono anche essere generalizzate, tonico-cloniche, atoniche e tipo assenze

LKS

EEG: scariche di punte-onde lente in regione temporale o centro-temporale di solito sinistro che tendono ad essere attivate durante la fase di sonno lento e per buona parte del tracciato (più del 70%) tanto da assumere in alcuni casi caratteristiche riconducibili ad un quadro di ESES.

LKS

Terapia

Non esiste un trattamento terapeutico univoco.

VPA +/- BDZ

L’impiego dei cortocosteroidi è controverso

Prognosi: in genere benigne, risente della severità della crisi e del timing d’esordio (pre- o post- acquisizione del linguaggio)

Epilessia con punte-ondein sonno lento (CSWS o ESES)

Esordio: 5-7 anni di vita

Quadro elettro-clinico:

alterazione elettroencefalografica

deterioramento mentale: disturbi del linguaggio, disturbi motori e del comportamento

crisi convulsive polimorfe: parziali, generalizzate, assenze o mioclonie.

Il disturbo può essere presente sia nella forma completa che in quella senza segni clinici e con la sola alterazione elettroencefalografica

A volte evoluzione trifasica:

1. Epilessia isolata

2. Epilessia + regressione neuropsicologica

3. Disabilità intellettiva isolata

CSWS

EEG: durante la fase di sonno lento, scariche di punte-onde lente continue per tutto il tracciato

CSWS

Terapia

Lamotrigina

Levetiracetam

VPA

Steroidi

BDZ

Prognosi: variabile, possibile remissione delle crisi con miglioramento delle funzioni motorie e cognitive e normalizzazione dell’EEG

GRAZIE DELL’ATTENZIONE