Laatua tutkimukseen –GLP:n perusteet

Marja Tähtinen, FT, MBATrifidus Oy

10.10.2013

Good Laboratory Practice (GLP)

• OECD:n hyvän laboratoriokäytännön periaatteet (GLP) 1979-1980, päivityksiä

• Viimeisin versio 1997• Käytetään prekliinisissä

turvallisuustutkimuksissa (kemikaalit, lääkkeet, torjunta-aineet, elintarvikkeet, rehut, kosmetiikka)

• Tarkoituksena edistää korkealaatuisia testauksia, joihin yhteistyökumppanit/asiakkaat voivat luottaa

• Tutkimuslaboratoriossa pyrkimys tehdä GLP:n mukaisesti (in compliance with GLP)

Miksi?

• Varmistaa toiminnan oikeellisuuden, tulosten luotettavuuden ja toistettavuuden! (Industrial Bio-Test Laboratories skandaali 1976)

• Apu johdolle ja työntekijöille• Edistää kv-kaupankäyntiä• Hyväksytyssä GLP-tutkimuslaitoksessa

tehdyt tutkimukset hyväksytään muissa OECD maissa ja ne voidaan sisällyttää lääkkeiden myyntilupahakemuksiin

Laatujärjestelmät:• Laatujärjestelmä = yrityksen/laitoksen

toimintatapa laadukkaan ja kriteerit täyttävän tuotteen tekemiseksiGLP, ISO13485, ISO 17025 , ISO 15189, …

• ISO = International Organization for Standardization

GLP toiminta Suomessa:

• Ylin valvova viranomainen FIMEA (Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus)

• Myöntää GLP-hyväksynnän• Auditoi säännöllisin väliajoin, yleensä

joka toinen vuosi sekä muutosten yhteydessäAuditointi = riippumatonta ja järjestelmällistä ulkoista arviointia

GLP laboratoriot Suomessa:

• BioSiteHisto, Tampere• FICAM, Tampere• Santen Oy, Tampere• Bioanalyyttinen laboratorio, FALL, Turku• Histoteknologian laboratorio, Turun

yliopisto• Koe-eläinkeskus, Turun yliopisto• Syrinx Bioanalytics, Turku• Maa- ja elintarviketalouden tutkimuskeskus

(MTT, Jokioinen)• Ramboll Analytics, Lahti• Yhtyneet Medix-laboratoriot, Espoo

Laatua yliopistoon:• Lääketeollisuus yhä kiinnostuneempi

löytämään uusia aihioita yliopistoista! Tammi-kesäkuussa 2012 USA:ssa 19 allianssia, arvo 7.2 miljardia USD. Toistettavuus??

• Tarkoituksena tehdä asiat oikein ja toistettavasti -> uudet opiskelijat ja tutkijat

• Dokumentointi mahdollisimman selkeäksi• Helpottaa näytteiden, reagenssien,

materiaalien löytymistä• Jo tutkimusvaiheessa olisi pidettävä

lopputuote mielessä ja huomioitava siihen liittyvät viranomaisvaatimukset: lääke? Diagnostinen testi?

Termejä:

GMP = Good Manufacturing Practice

GCP =Good Clinical Practice

GXP =kaikki edelliset

Termejä:Test facility = testauslaitosTest site = testauspaikka, esim. tietty laboratorio

testauslaitoksessaTest system = biologinen, kemiallinen tai

fysikaalinen systeemi, jota käytetään testauksessa

Sponsor = tutkimuksen tilaajaStudy Director = tutkimusjohtaja, allekirjoittaa

suunnitelman sekä raportin, vastaa tuloksista

Termejä:Principal Investigator = päätutkijaQA = laatujohtaja, tutkimuksesta ulkonaQC = laatujohtajan alainenStudy initiation date = tutkimusjohtaja allekirjoittaa

tutkimussuunnitelmanExperimental starting date = datakeräys alkaa

GLP:n mukaisesti toimittaessa kaikki tutkimus on hyvin• suunniteltu• suoritettu• ohjeistettu• merkitty muistiin• raportoitu• data on pystyttävä jäljittämään!

Mitä ei ole dokumentoitu, sitä ei ole tehty!!!

In God we trust, all others must show data!!! (W.E.Deming 1900-1993)

GLP:n pääkohdat:

• Organisaatio ja henkilökunta• Tilat • Laitteet, välineet, tietojärjestelmät• Reagenssit, kontrollit ja näytteet• Metodit• Vakioidut toimintaohjeet• Muu dokumentointi

Organisaatio ja henkilökunta:

• Organisaatiokaavio, tehtävät selvät: • Johto, tutkimuksen johtaja, päätutkija,

muu tutkimushenkilöstö, laadunvarmistus (QA)

• Kokemus, koulutus tehtävään (työnkuva, CV, koulutuskortti, pätevöitymiskortti)

Tilat:

• Koko, rakenne, sijainti sopiva• Eri toiminnot voitava erottaa toisistaan• Riittävät varastohuoneet ja –tilat,

suoja kontaminaatioita ja/tai pilaantumista vastaan (eristys, lämpötilan seuranta)

• Arkistotilat (paloturvallinen)• Jätehuolto- ja kemikaalilainsäädäntö

(biologiset jätteet, GMO, isotoopit. kemikaalien säilytys)

Laitteet, välineet, tietojärjestelmät:

• Oltava asianmukaisesti suunniteltuja, riittävän tehokkaita, sijoitettu sopivaan paikkaan

• Tarkastettava, puhdistettava, huollettava ja kalibroitava säännöllisesti SOP:n mukaan

• Lämpötilaseuranta• Käyttökoulutus• Käyttöpäiväkirja ja vastuuhenkilöt! • Tietokonesysteemit suojattuja viruksilta,

pääsy rajattu, back-up, katastrofivalmius, tiedon säilytys ym.

Reagenssit, kontrollit ja näytteet:• Kaikille liuoksille omat SOPit, tehtävä aina

samalla lailla• Kaikki merkittävä oikein: sisältö,

konsentraatio, valm.päivämäärä, valmistaja, vanhenemispäivä esim.0.5 M PBS - 0.05 % Tween 20, pH 7.510.10.13 MT , Exp. Date 10.11.13

• Merkittävä erilliset säilytysohjeet, jos sellaisia on

• Säilytyspaikka!

• Jos liuokset autoklavoituja niin vanhenemispäivä puoli vuotta alle 1 M liuoksille, 1 vuosi yli 1 M liuoksille

• Muissa valmistaja ilmoittaa vanhenemispäivän

• Putket ja pakkaseen menevät merkittävä (pussiin, laatikkoon, tiedot päälle)

• Näytteistä/kontrolleista tehtävä datalomake, jossa tarkat tiedot, mm. mistä tullut, koodi, mitä pitää sisällään, koska otettu, MISSÄ SÄILYTETÄÄN, MIHIN KÄYTETTY

• Kontrollien ja näytteiden sekaantuminen estettävä

Metodit:

• Oltava relevantteja; kirjoitetaan metodi SOP

• Analysointimetodit validoitava (analyyttiset, biologiset, immunologiset, mikrobiologiset kokeet), samoin laadunvarmistusmetodit

Metodin validointi:

• Validointisuunnitelma• Spesifisyys – mitataanko oikeaa

asiaa? Testattava samantapaisia näytteitä – tuleeko vääriä positiivisia?

• Lineaarisuus ja mittausalue – missä konsentraatiossa metodi toimii?

• Toistettavuus, uusittavuus, tarkkuus• Selektiivisyys – häiritseviä aineita

esim. seerumissa?• Robustness – muita häiritseviä

tekijöitä?• Validointiraportti

Vakioidut toimintaohjeet (Standard Operating Procedures, SOP):

• Ajan tasalla olevat vakioidut, johdon hyväksymät ohjeet

• SOP systeemi kattaa myös yrityksen hallinnollisia toimintoja (esim. tilauskäytännön, näytteiden vastaanoton ja säilytyksen, tietokonejärjestelmät, koulutuksen, työvaatteet, perehdyttämisen, SOP:n SOP, yms.)

Vakioidut toimintaohjeet (Standard Operating Procedures, SOP):• SOP:lla oma koodaussysteemi, esim.• Q1-Q3 taso• Lyhenne kertoo minkälaisesta

SOP:sta on kyse esim. EQ=equipment, DO=dokumentointi, METH=metodi

• SOPQ2EQ026

• Laboratoriossa yleisimmin SOP:t metodeille, liuoksille, laitteille

• Kun SOP on voimassa, työ on tehtävä sen mukaan tai kaikki poikkeamat kirjattava työkirjaan (amendment tai deviation)

• SOP:t työläitä tehdä, mutta jatkossa helpottavat dokumentointia

• Arkistointi!

Työkirjat: kaikki data jäljitettävissä!

� Sisällysluettelo � Marginaali� Kuulakärkikynällä� Sivut numeroitu� Allekirjoitukset� Ei tyhjää tilaa� Ei suttuja vaan asialliset

korjausmerkinnät� Raakadata (tulosliuskat) suojataan

esim. laminoimalla

Tutkimussuunnitelmat:

• Kirjoitetaan tiettyyn formaattiin, tutkimusjohtaja allekirjoittaa, laadunvarmistus tarkastaa

• Mitä tehdään? Miksi? Missä? Tekijät? Tutkimusluvat? Vastuut? Mitkä näytteet/kontrollit? Mitkä laitteet ja metodit? Miten tehdään? Miten data analysoidaan ja säilytetään? Yms.

• Tutkimustunniste, tutkimusrekisteri

Tutkimusraportti:� Kirjoitetaan tiettyyn formaattiin,

tutkimusjohtaja ja tutkijat allekirjoittavat, laadunvarmistus tarkastaa

� Mitä tehtiin? Miksi? Missä? Tekijät? Vastuut?

� Tutkimuksen aloitus- ja lopetuspvm?� Mitkä näytteet/kontrollit? Mitkä laitteet ja

metodit? Miten tehtiin? Tulosten analysointi ja yhteenveto! QA tarkastukset? Mitä muutoksia tuli alkuperäiseen suunnitelmaan ja miksi? Varastointi.

Lääkinnälliset laitteet (medical device):

• Lääkinnällisiä laitteita ovat kaikki instrumentit, laitteistot, tarvikkeet ja materiaalit, joita käytetään ihmisten sairauden tai vamman diagnosointiin, ehkäisyyn, tarkkailuun, hoitoon tai lievitykseen; myös hedelmöittymisen säätelyyn ja anatomian tai fysiologisen toiminnan tutkimiseen, korvaamiseen tai muunteluun

• Esim. laastari, verenpainemittari, hengityskone, desinfiointiaine, rintaimplantti, kipsi, hampaan paikkamateriaali, testikitti

• Euroopan markkinat noin 95 miljardia

CE-merkki(Conformité Européenne)

• Tuotteita valvoo Sosiaali- ja terveysalan valvontavirasto Valvira

• Valmistajan on annettava vaatimustenmukaisuusvakuutus (valmistettu eurooppalaisten std mukaisesti, suorituskyky, turvallisuus, riskianalyysi)

• Arvioinnin tekee ilmoitettu laitos (notified body), Suomessa VTT

• CE-merkintä -> EU:n markkinoille• USA:ssa valvoo FDA

Kiitos!