La chirurgia conservativa gnel carcinoma renale

MICHELE BATTAGLIA

La chirurgia conservativa nel carcinoma renale

La rimozione chirurgica è il «gold standard» dellaLa rimozione chirurgica è il  gold  standard   della terapia del tumore del rene

Controversie 2014 nella chirurgia dell’RCC

1. La biopsia renale. Quando e come farla? Il problema della piccole masse renali cosa fare ?2. Il problema della piccole masse renali: cosa fare ? Sono anch’esse «big killer»? 

3. I trattamenti «nephron‐sparing» ed  i margini chirurgici positivi. Sono un vero «problema»?

4. Il diabete e l’RCC5. La nefrectomia radicale in ogni caso?5. La nefrectomia radicale in ogni caso?6. Sorveglianza attiva

Novità in tema di terapia neoadiuvante7. Novità in tema di terapia neoadiuvante8. Terapia adiuvante

SURGERYPARTIAL NEPHRECTOMY: EXPANDED INDICATIONS

ABSOLUTES lit kid

ELECTIVES ll l i l th 4 (< 7 ?)Solitary kidney

Bilateral renal massSevere renal failure

Small lesions less than 4 cm (< 7 cm?)PeripheralYoung health patientsSevere renal failure

RELATIVE

Young health patients

RELATIVEControlateral kidney with pre-existing renal disease (e g nephrolithiasis recurrent pyelonephritis ureteropelvic(e.g. nephrolithiasis, recurrent pyelonephritis, ureteropelvic junction obstruction, reflux)Medical disease predisposing to renal failureMedical disease predisposing to renal failure (e.g. diabetes, hypertension)Known multifocality (e.g. genetic syndrome)y ( g g y )

Controindicazioni alla chirurgia NSS?

Malattia metastatica eccetto monoreneMalattia metastatica eccetto monorene

Tumore > 4cm con due reni normaliTumore > 4cm con due reni normali

Tumore medio‐renale…ed altre condizioni in cui ci sia maggior rischio di margini positivi

Tumore medio renale

NEFRECTOMIA PARZIALE VS NEFRECTOMIA RADICALENEFRECTOMIA RADICALE

(PN VS RN)(PN VS RN)

La PN non è possibile se:

Sviluppo elevato locale del tumoreSviluppo elevato locale del tumore

La resezione parziale non è tecnicamente fattibile se il tumore si trova in una posizione non favoreveole

Sussiste un importante deterioramento dello stato generale delRN

EAU GUIDELINES 2014

Sussiste un importante deterioramento dello stato generale del paziente

NEFRECTOMIA PARZIALE VS NEFRECTOMIA RADICALENEFRECTOMIA RADICALE

(PN VS RN)(PN VS RN)

EAU GUIDELINES 2014

NEFRECTOMIA PARZIALE VS NEFRECTOMIA RADICALE (PN VS RN)( )

I risultati oncologici tra la NP l NR l NP e la NR per le masse > 4 cm sono sovrapponibiliAttualmente non è più indicato llimitare la

PN vs RN:

chirurgia NNS alle sole masse < 4 cm

PN vs. RN:

Figura 1 1 2OS a 5 anni: 89.3 % vs

84.4 %

OS a 10 anni: 71 3 % vs OS a 10 anni: 71.3 % vs 68.2 %

OS assoluta:4.9% vs 3.1%OS assoluta:4.9% vs 3.1%

Figura 2

NCrM a 5 anni: 11.7 % vs

I Bias di sele ione degli St di M lticentirici

AHEAD OF PRINT

I Bias di selezione degli Studi Multicentirici potrebbero essere responsabili di una larga parte dei benefits messi in evidenza sulla psopravvivenza assoluta della PN rispetto alla RNNecessità di studi prospetticiOgni ulteriore spinta a limitare il ruolo della RN dovrebbe essere limitata in attesa di una accertata superiorità della PN

Tobert et Al - World J Urol. 2014 Mar 27. [Epub ahead of print]

i iObiettivo: Paragonare la overall survival e la progressione di malattia

È t di d i t di È uno studio randomizzato, di non-inferiorità, prospettico e multicentricoCondotto da Marzo 1992 a Gennanio Condotto da Marzo 1992 a Gennanio 2003

Risultati

overall survival in pazienti con RCC dopo chirurgia

overall survival in pazienti eleggibili clinicamente e patologicamente dopo chirurgia

Incidenza di progressione

Conclusioni

Sia la NR che la NP presentano dei buoni prisultati da un punto di vista oncologicoLa OS è a favore della NR anche se non c’è La OS è a favore della NR anche se non c è una significatività statisticaIl di i di l tti di Il numero di progressione di malattia e di morti per RCC è molto piccolo e non è possibile stabilire differenze tra i due possibile stabilire differenze tra i due trattamenti

La NP offre un equivalente beneficio alla NR nella beneficio alla NR nella cancer specific survival in pazienti con cT1b

La funzionalità renale è meglio preservata nei pazienti sottoposti a NPpazienti sottoposti a NP

La riduzione della funzionalità renale nei pazienti sottoposti a RN è associata a un amento del 25%(95% CI 3–73) di rischio 25%(95% CI 3 73) di rischio di morte cardiovascolare e del 17% (95% CI 12–27) per altre causealtre cause

Confronto tra nefrectomia radicale e Co o to t a e ecto a ad ca e eNefrectomia  parziale per tumori <4cm diametro

5616 Nefrectomia radicale Follow-up: 46 e 35 mesi2152 Nefrectomia parziale2152 Nefrectomia parziale

Radicale ParzialeSopravvivenza globale 85.5% vs 88.9%Sopravvivenza globale 85.5% vs 88.9%

a 5 e 10 anni: 68.8% vs 70.9%

Mortalità non cancro corr. 16.3% vs 11.7%a 5 e 10 anni: 31.6% vs 27.1%

P<0.001

N f t i di l d t i t lità 1 23X i d ll N f t iNefrectomia radicale determina una mortalità 1.23X maggiore della Nefrectomia parziale

Zini L, Cancer 2009

J Urol 2008;179:268;

Thompson RH, J UROL 2008 ; 179:468

0 022p 0.022

FIG 1. Overall survival in 327 patients younger than 65 years whounderwent PN or RN for solid renal mass 4 cm or less.

Ten-year overall survival rates were 82% and 93% for RN and PN, y ,respectively (RR 2.16, 95% CI 1.12–4.19, p 0.022)

J Urol 2008;179:268

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BARIUNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BARIFACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA

DIPARTIMENTO DELL’EMERGENZA E DEI TRAPIANTI D’ORGANO (DETO)SEZIONE DI UROLOGIA I UNIVERSITARIA E TRAPIANTI DI RENE

Di tt P f Mi h l B tt liDirettore: Prof. Michele Battaglia

L’IMPORTANZA DEL FILTRATO GLOMERULARE

NELLA CHIRURGIA DEL CARCINOMA RENALE

STADIO pT1STADIO pT1

Michele BattagliaMichele Battaglia

MATERIALI E METODI

U.O.C. Urologia 1 e Trapianto di Rene della AOU Policlinico – Università di Bari

• Dal 1997 al 2011 250 Nefrectomie per RCC stadio pT1:

• Follow-up medio: 61,95 mesi (ultimo aggiornamento: Gennaio 20p , ( gg

• 134 NEFRECTOMIE PARZIALI134 NEFRECTOMIE PARZIALI

• 116 NEFRECTOMIE RADICALIETÁ MEDIA: 61 (range 20-85)

Sesso Sottotipi

SOPRAVVIVENZA GLOBALE

MORTALITA’ GLOBALEMORTALITA GLOBALE

Sopravvivenza globale: 87,2%

Sopravvivenza NP: 93,28% NP: 93,28%

Sopravvissuti Sopravvissuti NR: 80,17%

MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE

SOPRAVVIVENZE NP VS NR CORRELATE ALL’ GFR PRE INTERVENTOALL’eGFR PRE-INTERVENTO

N°pazienti

SOPRAVVIVENZA GLOBALE

SOPRAVVIVENZA CARDIOVASCOLAREpazienti GLOBALE CARDIOVASCOLARE

eGFR < 60 37 P=0 1145 P=0 3615 eGFR < 60 37 P=0,1145 P=0,3615

eGFR > 60 213 P=0,0627 P=0,0284 , ,

Nei pz con un eGFR pre-intervento superiore a 60

ml/min/1 73m2 ritroviamo una sopravvivenza ml/min/1,73m2 ritroviamo una sopravvivenza

cardiovascolare a favore della nefrectomia parziale

SOPRAVVIVENZA GLOBALEANALISI MULTIVARIATA COXANALISI MULTIVARIATA COX

COVARIATE P-VALUE

eGFR hi i

0,0182

Significance level: P = 0,0040

prechirurgico

Grado 0,3470

’ h èGruppi Charlson Romano

0,0604 L’eGFR pre-chirurgico è un fattore di rischio i di d t l Diabete 0,2111

Ipertensione 0,2721

indipendente per la mortalità globale

Diametro MAX 0,8664

S 0 1514Sesso 0,1514

Istotipo 0,9331

Nefrectomia Radicale

0,1085

SOPRAVVIVENZA CARDIOVASCOLARE SPECIFICAANALISI MULTIVARIATA COXANALISI MULTIVARIATA COX

COVARIATE P-VALUE

eGFR hi i

0,0389Significance level: P = 0,0141

prechirurgico

Grado 0,8103

’ h èGruppi Charlson Romano

0,0237 L’eGFR pre-chirurgico è un fattore di rischio i di d t l Diabete 0,8269

Ipertensione 0,1459

indipendente per la mortalità

ca dio ascola eDiametro MAX 0,5592

S 0 4588

cardiovascolare

Sesso 0,4588

Istotipo 0,5632

Nefrectomia Radicale

0,1025

CONCLUSIONICONCLUSIONI

La nefrectomia parziale…

GARANTISCE UNA MIGLIORE SOPRAVVIVENZA GLOBALE E

a e ecto a pa a e

…GARANTISCE UNA MIGLIORE SOPRAVVIVENZA GLOBALE E

CARDIOVASCOLARE SPECIFICA RISPETTO ALLA NEFRECTOMIA RADICALE,

NEL TRATTAMENTO DEL RCC STADIO T1NEL TRATTAMENTO DEL RCC STADIO pT1

…RAPPRESENTA UN FATTORE PROTETTIVO NEI CONFRONTI DELLA

MORTALITÁ CARDIOVASCOLARE E GLOBALE, SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI

CON UNA BUONA FUNZIONALITÁ RENALE PRIMA DELL’INTERVENTO

…È IN GRADO DI RALLENTARE MA NON DI ARRESTARE IL DECORSO

DELLA MALATTIA RENALE CRONICA, NEI PAZIENTI CON UNA DELLA MALATTIA RENALE CRONICA, NEI PAZIENTI CON UNA

FUNZIONALITÁ RENALE COMPROMESSA PRIMA DELL’INTERVENTO

CONCLUSIONICONCLUSIONI

L’e GFR p e inte entoL’e-GFR pre intervento…

…PRE-INTERVENTO COSTITUISCE UN FATTORE DI RISCHIO

O Á C O SCOINDIPENDENTE PER LA MORTALITÁ CARDIOVASCOLARE E PER LA

MORTALITÁ GLOBALE

…DOVREBBE DIVENTARE UN PARAMETRO DI SCELTA PER IL

TRATTAMENTO CHIRURGICO DEI pT1, INDIPENDENTEMENTE DALLE

DIMENSIONI DEL TUMORE

La rimozione chirurgica è il «gold standard» dellaLa rimozione chirurgica è il  gold  standard   della terapia del tumore del rene

Controversie 2013 nella chirurgia dell’RCC

1. La biopsia renale. Quando e come farla? Il problema della piccole masse renali cosa fare ?2. Il problema della piccole masse renali: cosa fare ? Sono anch’esse «big killer»? 

3. Novità in tema di nefrectomia parziale ed  i margini chirurgici positivi. Qual è il vero «problema»?

4. Il diabete e l’RCC5. La nefrectomia radicale in ogni caso?5. La nefrectomia radicale in ogni caso?6. Sorveglianza attiva e trattamenti mininvasivi

Novità in tema di terapia neoadiuvante7. Novità in tema di terapia neoadiuvante8. Terapia adiuvante

Come si esegue?

SURGERY

PARTIAL NEPHRECTOMYAC O S C G O COFACTORS INFLUENCING OUTCOME:

TUMOR SIZEMULTIFOCALITYSTAGEPOSITIONMARGINS

RISKS FACTORS FOR DISEASE RECURRENCEAFTER PARTIAL NEPHRECTOMY:

TUMOR SIZE GREATER THAN 4 CM (> 7 CM?)FUHRMAN NUCLEAR GRADEFUHRMAN NUCLEAR GRADEMULTIFOCALITYSYMPTOMATIC PRESENTATIONSYMPTOMATIC PRESENTATION

Nieder AM et al, 2003

[2] Novick AC, Campbell SC, Belldegrun A, et al. Guideline for managementof the clinical stage 1 renal mass (2009). American UrologicalAssociation Web site http://www auanet org/content/guidelinesand-Association Web site. http://www.auanet.org/content/guidelinesand-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/renalmass09.pdf.[3] Patard JJ, Shvarts O, Lam JS, et al. Safety and efficacy of partialnephrectomy for all T1 tumours based on an international multicenterexperience. J Urol 2004;171:2181–5.

THE standard of care for patients withl li d  l  li i  i   i ilocalized renal malignancies is excision.In the last 2 decades nephronsparing surgery has emerged as an oncologicallyequivalent alternative to radicalnephrectomy in most cases of localizedRCC.1

Enucleazione vs Enucleoresezione

Spessore margine peritumorale: 1 cm (Vermooten V., J Urol 1950; 64:200-8)

?

(Piper NY, Urology 2001;58:849-52)Non necessario

Nessuna differenza statisticamente sign. (Carini M, J Urol 2006;175:2022-6)

(with amedian follow-up of 51mo, the 5- and 8-yr CSS was85 1% and 81 6% respectively85.1% and 81.6%, respectively. The local recurrence rate,however, was 4.5%)

SIA L’ENUCLEAZIONE CHE L’ENUCLEORESEZIONE POSSONO ESSERE ESEGUITI CON DIVERSE TECNICHE:ESSERE ESEGUITI CON DIVERSE TECNICHE:

OPENLAPAROSCOPICAROBOT ASSISTITAROBOT-ASSISTITA

Open vs laparoscopica

Nefrectomia radicale laparoscopica:Nefrectomia radicale laparoscopica: nuovo standard of care?

Da un survey negli USA 13 anni dopo la sua introduzione, soloil 15% dei casi di tumore renale erano eseguiti con tecnicaglaparoscopica

In comparazione il 70% delle colecistectomie erano eseguiteper via laparoscopica solo dopo 4 anni l’introduzione dellatecnica

Rarità della procedura (10X meno frequente dellacolecistectomia) e maggior complessità rendono la curvad’apprendimento una barriera alla sua diffusione

Miller DC, Cancer 2008 112:1708

Ablazione tissutaleAblazione tissutaleCrioterapia

Radiofrequenza (RFA)elettrodo ad ago singolo o multipli emette onde elettromagnetiche a elevatissima frequenza che producono calore

Termoterapia a microonde, laser interstiziale

producono calore

p ,Interstitial laser, Chemioablazione (etanolo,A. acetico)

Indicazione: pazienti anziani o comorbiditàIndicazione: pazienti anziani o comorbiditàtumori multipli o recidivi

Idealmente: diametro <3.5cm e lontano dai grandi vasi

Guida ecografica, via laparoscopica o a cielo aperto

Ablazione con radiofrequenzaqInadeguata ad uccidere tutte le cellule cancerose

Incapacità di monitorare l’estensione dell’effetto del calore

Maggior rischio di fistole urinose e di ostruzione del giunto pielo-ureterale per scarringdel giunto pielo-ureterale per scarring

Mancano follow-up a lungo termine e serie con piccolo numero di pazienti

Michaels MJ, j urol 2002 168, 2406jUribe PS, urology 2006 68 968

Di recente:243 pts ma con un f‐up mediano di 27 mesi (range 1‐90)p p ( g )Sopravvivenza cancro‐specifica 99% Tracy CR, Cancer 2010, 116, 3135

Crioablazione laparoscopica p p

55 pts con neoplasia confermata da biopsiap p pSopravvivenza cancro-specifica 98-100%

Aron M, J urol 183 889, 2010

La crioterapia riduce il rischio di fistola urinosa se la lesione è vicino al sistema collettore del rene

Monitoraggio dell’ iceball con l’ecografia

Chen DY J Natl Compr Canc Netw. 2009

La controversia più importante in tema di nefrectomia parziale, laddove possibile eseguirla indipendentemente dalla via di accessoladdove possibile eseguirla, indipendentemente dalla via di accessoo delle altre modalità mininvasive di asportazione della neoplasia

è strettamente correlato alla persistenza dei

MARGINI CHIURGICI (PSM)

EUROPEAN UROLOGY 5 7 ( 2 0 1 0 ) 2 1 4 2 2 2EUROPEAN UROLOGY 5 7 ( 2 0 1 0 ) 2 1 4 – 2 2 2

J Urol 2007 ;178:47-50

PSM NSMPSM vs NSM

Pts 44PSM 6,8%F U 49 ( 8 153)F-U 49 mo (r 8-153)

Pts n. Recurrence Metastases

PSM 3 (6,8%) 1 1 (the same)NSM 41 1NSM 41 1

(Sutherland SE, J Urol 2002;167:61-4)

PSM NSMPSM vs NSM

Pts 777Pts 777PSM 7%F-U 22 mo

Recurrence

PSM 4%*

NSM 0,5%*NSM 0,5%

*Solo in soggetti con tumore ad alto potenziale di malignità (ccRCC,*Tumore del dotto di Bellini, presenza di elementi sarcomatoidi)

Know EO, BJU Int 2007;99:286-9)

(Khalifeh A, J Urol 2013;xxxxxx)

(Khalifeh A, J Urol 2013;xxxxxx)

(Khalifeh A, J Urol 2013;xxxxxx)

(Khalifeh A, J Urol 2013;xxxxxx)

J Urol 2008;179:2158–63.

CONCLUSIONI

• Non sempre è possibile garantire un margine di 1 cm• Alla luce delle evidenze riportate in letteratura, tale marginep g

non è necessario• Per tumori parailari, endofitici o centrali può essere sufficiente

la semplice enucleazionela semplice enucleazione• I dati sul significato prognostico dei M+ sono controversi:a) In oncologia, è corretto avere NSM

I margini intraoperatori ottenuti al congelatore in genere sonob) I margini intraoperatori ottenuti al congelatore, in genere, sonorandom

c) In caso di PSM, l’orientamento della letteratura è la VIGILE ATTESA ( ll’ i di t tti l=VIGILE ATTESA» ( nell’esperienza di tutti, la

nefrectomia radicale successiva non trova tumore residuo!)

Novita’ in tema di nefrectomia parziale:

I DANNI DA ISCHEMIA RIPERFUSIONE

Eur Urol 2010;58:340 345Eur Urol 2010;58:340-345

…mandatorio minimizzare i tempidi ischemia calda durante la nefrectomia parziale!

Eur Urol 2011;59:128-134Eur Urol 2011;59:128 134

D.E.T.ODipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti d’OrganoDipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti d’Organo

Sezione di Urologia e Trapianto di Rene

NefrectomiaNefrectomia t isegmentariaM B tt liM. Battaglia

1 Imaging1. Imaging

• Anatomia• TAC con mdc• Ricostruzione 3D

Angio TAC / RM ?• Angio TAC / RM ?• Arteriografia tradizionale?

TAC con mdcTAC con mdc

3 Segmento da cui3. Segmento da cui i i il torigina il tumore

• Legatura del vaso con ischemia segmentariasegmentaria

• Ischemia selettiva / super-selettiva

AsportazioneAsportazione f ineoformazione

Using a pig model, we found that a short period of warm ischemia followed by reperfusion led to myeloid cell infiltration of the kidney.

Conclusion: ischemia-reperfusion injury may cause an imbalance between intragraft myeloid and plasmacytoid DCs, which might be related to DGF

d t j tiand acute rejection.

Kidney International (2007) 72, 994–1003

“Zero Total Ischemia Zero Total Ischemia Time”Time

Cosa è la “Zero Total Ischemia Cosa è la Zero Total Ischemia Time”

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TimeChirurgia Nephron Sparing classica

Chirurgia Nephron Sparing con “Zero

Second Outline Level Second Outline LevelSparing classica Sparing con Zero

Total Ischemia Ti ”

Clamping completo dei vasi ilari:

Clamping selettivo dei vasi:− Third Outline Level

Fourth Outline − Third Outline Level

Fourth Outline Time”dei vasi ilari:

Evita il

dei vasi:

Evita il danno daLevel− Fifth Outline

Level− Fifth Outline

Evita il sanguinamento

Evita il danno da ischemia/riperfusione

Level− Sixth

Level− Sixth

Migliore escissione della massa

Migliore preservazione della

Click to edit the outline text format

Sixth Outline Level

Sixth Outline Level

eterologa

C li

funzionalità renale soprattutto nei text format

Second Outline − Seventh

Outline − Seventh

Outline Complicanze:

Danno da

ppazienti anziani

MATERIALI E METODIMATERIALI E METODI2010 A il 20122010- Aprile 2012

79 pazienti sottoposti a NP40 NP tradizionale39 NP “Zero Total Ischemia Time”Età media: 60 anni (range: 20-83)Follow up medio: 7 7 mese (range: 1-Follow up medio: 7,7 mese (range: 126)eFGR calcolato con l’EquazioneeFGR calcolato con l Equazione abbreviata MDRD study:

FGR(ml/min/1,73m2)=186 x (sCr)-1,154 x (età)-0,203 x (0,742 nelle donne) x (1,210 negli afroamericani)

NP tradizionale NP “Zero Total Ischemia time” P-Value

Dimesioni Tumore

3,14 cm(range 1,50-

6 50)

3,75 cm (range 1-7) 0,102

6,50) ( g )

eFGR pre intervento

98,97 ml/min(range 36 16-

109,25 ml/min(range 49 03- 0 177intervento (range 36,16-

177,33)(range 49,03-

201,85)0,177

eFGR post 86,87 ml/min 99,44 ml/mine G posintervento

86,87 ml/min (range 29,60-

163,86)

99,44 ml/min (range 36,89-

207,94)0,092

eFGR Follow up 87,79 ml/min (range 30,l53-

179 08)

102,85 ml/min(range 53,89-

157 81)0,106

179,08) 157,81)Diff. eFGR pre/post 13 1% 9 3% 0 372pre/post

intervento13,1% 9,3% 0,372

Diff. eFGR pre pintervento/Follow

up12,2% 6,4% 0,570

CONCLUSIONI

La tecnica “Zero Total Ischemia Time” permette di salvaguardare la funzionalità renale meglio della tecnica classicarenale meglio della tecnica classica poiché si evita di ischemizzare il parenchima renale in toto

Questi primi risultati sono incoraggiantiit di lt i i t di die necessitano di ulteriori studi di

conferma.co e a

5 Complicanze5. Complicanze

• EmorragiaSt i t li lt• Stenosi ureterali alteEsclusione rene• Esclusione rene

• Insufficienza renale• Insufficienza renale• Formazione di fistole

urinarie

EmatomaEmatoma

EmatomaEmatoma

Stenosi ureterale altaStenosi ureterale alta

Risk factors:T l it• Tumour complexity

• Imperative indications• Mid- or lower pole location• Postoperative urinary leak• Postoperative urinary leak• Haemorrhage

Necessità diNecessità di posizionamento di

stentstent

FOLLOW-UP DOPO CHIRURGIA NEPHRON SPARING

Clinica: -febbricola serotinafebbricola serotina-versamento pleurico bilaterale o solo omolaterale

Imaging:-ecocolordoppler renale alla dimissione-ecocolordoppler renale alla dimissione -ecografia renale dopo il primo mese-eco-addome completo ed Rx-torace al 6° meseTAC t dd l i d 1-TAC torace-addome e pelvi ad 1 anno

F-U ad 1 anno

ConclusioniConclusioni• Serve un’ ottima conoscenza dell’anatomia chirurgica e

l d lvascolare del rene• L’imaging, nonostante i progressi, va opportunamente

applicata ed interpretata! • Necessità di esperti di riferimentoNecessità di esperti di riferimento• Bisogna sempre preservare quanto più possibile massa

nefronica (riduce il rischio di mortalità non cancronefronica (riduce il rischio di mortalità non cancro correlata) Att i ll li• Attenzione alle complicanze

Grazie per l’attenzionel attenzione

Henry Gervex 1887 - Museo d'Orsay Parigi Il chirurgo Jules Louis Pean opera presso il San Louis Hopital Hanno Collaborato:

Dr. C. MiacolaDr. M. Tedeschi Made with a Mac