koah alevlenmelerinin tedavisi

KOAH alevlenmelerinin tedavisi

Prof. Dr. Abdullah SayınerEge Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları A.D.

1

Çıkar çatışmaları

Bilimsel çalışma desteği• Bilim• Boehringer Ingelheim• GlaxoSmithKline

Konuşma / Danışma Kurulu üyeliği• Abdi İbrahim• Astra Zeneca• Boehringer Ingelheim• GlaxoSmithKline• Novartis• Pfizer• Sanovel

2

Sunum planıSunum planı

Alevlenmelerin tedavisinde bildiklerimiz ve yeni öğrendiklerimiz

Kısa ve uzun etkili bronkodilatatörlerBronkodilatatör dozlarıTeofilinAntibiyotiklerSistemik ve inhale steroidlerMukolitikler

3

Kısa etkili bronkodilatatörler

Kısa etkili bronkodilatatörler

• Farklı KEBD sınıfları arasında, inhalasyondan sonra 90. dakikadaki bronkodilatasyon düzeyinde belirlenebilen bir fark yoktur (Fark: 0.0lt).

• Optimal / yeterli dozda kullanılan KEBA’lere ipratropium eklendiğinde, FEV1 düzeyinde ek bir düzelme olmamaktadır.

Rebuck AS ve ark. Am J Med 1987; 82: 59Johnson MK ve ark. Thorax 2002; 57: II15Rennard SI. Lancet 2004; 364: 791Polverino E ve ark. AJRCCM 2007; 176: 350McCrory DC ve ark. Cochrane review 2008

4

Nair S et al. Chest. 2005; 128: 48-54

Optimal beta2 agonist dozuOptimal beta2 agonist dozu

5

Moayyedi P ve ark. Thorax 1995; 50: 834

Nebülizatör ile

Salbutamol 4 x 5mg+ Ipratropium 4 x 500 g

ya da

Salbutamol 4 x 5mg

Hastanede kalış süresinde fark yok (11.8 vs 10.5 gün)

Alevlenmedebronkodilatatörtedavi

Alevlenmedebronkodilatatörtedavi

6

ATS/ERS ve GOLD kılavuzları:Alevlenmelerde tercihen kısa etkili beta-agonist dozu ve/veya sıklığı arttırılmalıdır. Kısa etkili bronkodilatatör kombinasyonları hakkındaki belirsizliklere rağmen, hemen olumlu bir klinik yanıt alınamadığında, kısa etkili inhale antikolinerjik eklenmelidir.

Alevlenmede bronkodilatatörler

Alevlenmede bronkodilatatörler

7

Di Marco F ve ark. Respir Med 2006; 100: 1925

Alevlenmelerde uzun etkili bronkodilatatörler

Alevlenmelerde uzun etkili bronkodilatatörler

8

Akut astma/KOAH’ta nebülizatör kullanımının etkinliği: Meta-analiz

Akut astma/KOAH’ta nebülizatör kullanımının etkinliği: Meta-analiz

Muers MF et al. Eur Respir Rev 2000;10:5119

Dikkat:• SFT dışındaki parametrelere etki değerlendirilmemiş (dispne düzeyi, semptomların süresi, hastanede kalma süresi)• ÖDİ ile standart doz bronkodilatatör kullanılan çalışmalarda, nebülizatör kullanımının sonuçları daha iyi.

Turner MO ve ark. Arch Intern Med 1997;157:1736 Muers MF ve ark. Eur Respir Rev 2000;10:511

Nebülizatör ile bronkodilatatör kullanımı

Nebülizatör ile bronkodilatatör kullanımı

10

FEV1

Yeniden Acile Başvuru

Barr RG ve ark. BMJ 2003; 327: 643

Alevlenme tedavisinde metil ksantinlerAlevlenme tedavisinde metil ksantinler

11

Bulantı, kusma

Tremor

Çarpıntı, aritmi

12

Antibiyotiklerin tedavi başarısı / başarısızlığına etkisi

Antibiyotiklerin tedavi başarısı / başarısızlığına etkisi

Quon BS ve ark. Chest 2008; 133: 75613

Ram FSF ve ark. Cochrane review, 200914

KOAH alevlenmelerinde antibiyotik tedavisi: Kime ?KOAH alevlenmelerinde antibiyotik tedavisi: Kime ?

% Plasebo Antibiyotik

Gr 1 Gr 2 Gr 3 Gr 1 Gr 2 Gr 3

Başarı 43 60 70 63 70 74

Kötüleşme

31 11 12 14 5 11

Anthonisen NR. Ann Intern Med 1987; 106: 19615

En sık etken olan bakteriler:S. pneumoniae, H. influenzae ve M. catarrhalis

Ama, ciddi havayolu obstrüksiyonu, hipoksemisi,malnütrisyonu, sık hospitalizasyon öyküsü olanolgularda Gram (-) basiller artan sıklıkta izole ediliyor.

Sayıner A. Chest 1999; 115: 1481

KOAH alevlenmelerinde etkenler

KOAH alevlenmelerinde etkenler

16

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

<800 <900 <1000 <1100 <1200

EGNB

3 bkt

%

FEV1 (ml)

Sayıner A ve ark. Chest 1999; 115: 1481

KOAH alevlenmelerinde etkenler –solunum fonksiyonları ilişkisi

KOAH alevlenmelerinde etkenler –solunum fonksiyonları ilişkisi

17

Alevlenme nüksü / tedavi başarısızlığıiçin risk faktörleriAlevlenme nüksü / tedavi başarısızlığıiçin risk faktörleri

RR

İskemik kalp hastalığı / 1.63-1.97kardiyopulmoner hastalık

Dispne düzeyi / FEV1 düzeyi 1.31-2.07Önceki yılda alevlenme sayısı 1.08-2.38

(Miravittles M ve ark. Eur Respir J 2001; 17: 928-33 Ball P ve ark. Q J Med 1995; 88: 61-8 Dewan NA ve ark. Chest 2000; 117: 662-71)

18

Grup Alevlenme ve hastanın özellikleri

Olası etkenler İlk seçenek oral antibiyotikler

A Hafif ve basit alevlenme (solunum yetmezliği ve ciddi obstrüksiyon yok, eşlik eden komorbidite yok, son yıl içinde üç ya da daha az alevlenme, son 3 ay içinde antibiyotik kullanımı yok)

H. influenzaeS. pneumoniaeM. catarrhalisC. pneumoniae*

Viruslar

Amoksisilin **

Beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörü2. kuşak sefalosporinler Makrolidler (azitromisin, klaritromisin, roksitromisin)

* Alevlenmelerde serolojik olarak saptanmasına karşın, Chlamydia’ nın gerçek bir enfeksiyon etkeni olup olmadığı net değildir, antimikrobiyal tedavide kapsanmasının gerekliliği konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır.** Balgam kültürü sonrasında penisilin duyarlı S.pneumoniae veya beta laktamaz üretmeyen bakteri olması durumunda amoksisilin verilmelidir. 19


Olası etkenler

İlk seçenek oral antibiyotikler1

Diğer seçenekler1

Parenteral tedavi seçenekleri

B Orta-ağır şiddette, komplike alevlenme(tedavi başarısızlığı için risk faktörü var; P.aeruginosa için risk faktörü yok

Grup A bakterilerBeta-laktamaz üreten bakterilerEnterik Gram (-) bakteriler(K.pneumoniae E. coli vb)

Beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörü veya2. ve 3. kuşak non-pseudomonalsefalosporinler

Solunum yolu etkenlerine etkili florokinolonlar(levofloksasin, moksifloksasin,gemifloksasin)*

Beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörü2. ve 3. kuşak sefalosporinlerSolunum florokinolonları

* Son üç ay içinde beta-laktam kullanan ya da penisilin allerjisi olan hastalarda ilk seçenektirler. Bu florokinolonlar, alevlenme etkenlerine etkinlik düzeylerinin yüksek olması, akciğer dokusu ve solunum yolu sekresyonlarında yüksek konsantrasyonlara ulaşmaları ve iyi bakteriyel eradikasyon sağlamaları nedeniyle de ilk seçenek olarak düşünülebilirler. Ancak kullanım sıklığının artmasının direnç gelişme riskini arttırabileceği unutulmamalıdır. 20

KOAH ve bronşektazi alevlenmelerinde

P. aeruginosa için risk faktörleri

KOAH ve bronşektazi alevlenmelerinde

P. aeruginosa için risk faktörleri

• Son bir ay içinde hastaneye yatış• Son yılda dört ya da daha fazla kez ya

da son bir ay içinde antibiyotik kullanımı• Ağır (solunum yetmezliğine neden olan)

alevlenme• Önceki alevlenmede ya da stabil

dönemde balgamda P. aeruginosa saptanması

21


Olası etkenler İlk seçenek oral antibiyotikler*

Parenteral tedavi seçenekleri*

C Ağır şiddette, ve Pseudomonas riski taşıyan alevlenme

Grup B bakterilerP. aeruginosaESBL(+) EGNB

P. aeruginosa’ ya etkili florokinolonlar(siprofloksasin)

P. aeruginosa’ ya etkili florokinolonlar (siprofloksasin)P. aeruginosa’ ya etkili beta-laktam antibiyotikler

* Bu hastalarda balgam kültür-antibiyogramı yapılması önerilir. Etkene ve direnç sonuçlarına göre, başlanan ampirik tedavi yeniden düzenlenebilir, daha dar spektrumlu bir ilaç seçilebilir.

22

Başoğlu ÖK. TRJ 2005; 6: 22

Amoksisilin+klavulanik asid ile klaritromisinin etkinliğini karşılaştıran randomize kontrollu çalışma (n=50).Ortalama yaş: 64.1±8.8, FEV1: % 47.7±16.5Mycoplasma ve Chlamydia için serolojik incelemeler(Tanı kriteri: 4x titre artışı) Akut enfeksiyon serolojik kanıtı 13 (26%) hastada (+) (altısında Mycoplasma ve yedisinde Chlamydia) 14 (%28) hastada bakteri kültürü (+) Altı hastada birden fazla etkenle enfeksiyon

23

Başoğlu ÖK. TRJ 2005; 6: 2224

Siempos II. Eur Respir J 2007; 29: 1127

19 randomize kontrollu çalışmaİki çalışmada Anthonisen tip 3 hastalar da alınmışBiri dışında tüm RKT’ ler ayaktan tedavi edilen hastalarda,çoğunluğu kronik bronşitlilerdeUygulanan tedavinin etkinliği, alevlenmenin başlamasınıizleyen 6-21. günde değerlendirilmişBirincil izlem parametreleri:

Tedavi başarısı, hospitalizasyon gereği, mortalite25

Makrolid Amoks-klav.a.daha etkin daha etkin

OR: 1.70; 0.72-4.03


Makrolid – amoksisilin+klavulanik asid karşılaştırması

26

• Makrolid ya da kinolonlarla tedavi edilen hastaların mortalitesinde fark yok (OR: 1.37; 0.75-2.50).

• Makrolid kullanılan hastalarda, kinolon kullanılanlara göre daha zayıf bakteriyel eradikasyon (OR: 0.47; 0.31-0.69).


Alevlenmelerde klaritromisin kullanımıAlevlenmelerde klaritromisin kullanımı

• 2009-2011 yılları arasında, alevlenme tanısıyla İngiltere’ de 12 hastaneden birine yatırılan hastalar (n=1343)

• İzleyen bir yıl içinde 268 hastada kardiyovasküler olay• Klaritromisin kullanımı:

Kardiyovasküler olay riskinde artış - HR:1.50 (%95 GA 1.13-1.97)Akut koroner sendrom riskinde artış – HR: 1.67 (%95 GA 1.04-2.68)Kardiyovasküler mortalitede artış – HR: 1.52 (%95 GA 1.52-2.26)

• Tedavi süresi uzunluğu (> 7 gün) // mortalite riski• Beta-laktam ve doksisiklin kullanımında risk artışı yok.

Schembri S. BMJ 2013; 346 (epub)28

Alevlenmelerde sistemik steroidler

Alevlenmelerde sistemik steroidler

Walters JAE, Cochrane review 2009

29

• FEV1 de düzelme hızı daha yüksek

• Hastanede kalış süresinde kısalma

• Semptomlarda daha hızlı düzelme

• İkinci haftadan sonra anlamlı fark yok

Sistemik steroid çalışmalarıSistemik steroid çalışmaları

30

Sistemik steroidler: Alevlenme nüksüne etki

Sistemik steroidler: Alevlenme nüksüne etki

• Alevlenme nedeniyle acil serviste müdahale sonrası oral prednizon uygulaması (10 gün x 40 mg)

• Plasebo kontrollu, prospektif, randomize çalışma (n=147)

Aaron SD. New Eng J Med 2003;348:261831

Albert (1980)

3 gün

Plasebo

4X

0.5 mg/kg/gün MP

IV FEV1

Thompson (1996)

9 gün

Plasebo

3 gün 60 mg/gün P

3 gün 40 mg/gün P

3 gün 20 mg/gün P

PO PaO2, FEV1

Dispne

Niewoehner (1999)

2 hft

8 hft

Plasebo

3 gün 4X125 mg MP

60 mg-20 mg P

60 mg-5 mg P

IV

PO

PO

1.Gün FEV1

Kalış süre 1-3. ay nüks 6. ay nüks

Davies (1999)

14 gün

Plasebo

30 mg P PO FEV1Kalış süre

6.ayda FEV1 Aaron (2003)

10 gün

Plasebo

40 mg P PO FEV1, Dispne

Yaşam kalitesi

1.ayda nüks Seemungal (2000)

14 gün

Plasebo

30 mg P PO FEV1

Kalış süre 6.ay nüks

Jong (2007)

5 gün +

6 gün

60 mg/gün P +

30 mg/gün P-IV/PO

FEV1

Kalış süresi

32

3 gün 10 gün

Gün 0 3 10 0 3 10

FEV1 (l) 583 599 606 599 711 835

PaO2 44.5 52.8 55.8 39.6 53.0 60.8(mmHg)

PaCO2 54.5 55.3 54.9 58.0 57.1

53.4(mmHg)

Sayıner A ve ark. Chest 2001;119:726

Alevlenmede steroid kullanım süresi

Alevlenmede steroid kullanım süresi

33

Steroid verilme yolu ve dozu önemli mi ?


• Çok merkezli, gözlemsel, epidemiyolojik çalışma• Bir yıl boyunca, 414 merkeze KOAH alevlenmesi

nedeniyle yatırılan ve ilk iki gün sistemik steroid alan tüm hastalar

• Toplam 79985 hasta: 73765 hastaya IV, 6220 hastaya PO steroid

• İlk iki günde toplam ortalama steroid dozları: 600 mg vs 60 mg

• Mortalite benzer: %1.4 - %1.0• Tedavi başarısızlığı benzer: %10.9 - %10.3• Hastanede yatış süresi benzer ama oral tedavi

başlanan hastaların %22 sinde sonradan PE tedaviye geçilmiş.

Lindenauer PK ve ark. JAMA 2010;303:2359 34

• Alevlenme nedeniyle yatırılan hastalarda randomize, paralel gruplu çalışma

• Toplam 40 hasta• Grup 1: GOLD rehberinde önerilen tedavi – metil

prednizolon 32 mg/ gün, 7 gün• Grup 2: Metil prednizolon IV 1 mg/kg, 4 gün,

sonra 0.5 mg/kg, 3 gün• Grup 1’ deki iki hasta tedavinin ilk iki gününde

ağırlaşan solunum yetmezliği nedeniyle çalışma dışı (entübasyon ve mekanik ventilasyon)



Çeviker Y, Sayıner A. Pulm Pharmacol Ther 2013 (epub)35

KOAH alevlenmelerinde sistemik steroid çalışması:Demografik veriler

Grup 1 (n= 18) Grup 2 (n=20)

Yaş 69.010.5 67.18.4

Sigara öyküsü (paket-yıl) 56.338.8 69.038.5

KOAH süresi (yıl) 11.88.3 9.77.7

FEV1 / FVC (%) 52.210.9 53.913.4

FVC (%)(post-bronkodilatatör) 61.817.9 54.321.7

FEV1 (%)(post-bronkodilatatör) 41.317.3 34.012.0

PaO2 (mmHg) 55.59.9 59.111.0

PaCO2 (mmHg) 36.57.8 36.510.6

Önceki yıl alevlenme sayısı 0 1-3 4-6 7-10

51021

8930 36

Sistemik steroidler: Solunum fonksiyonları

Yatış 7. gün

37

Sistemik steroidler: PaO2

PaO2 (mmHg)

54

56

58

60

62

64

66

68

Yatış 2. gün 4. gün 7. gün

Zaman

Grup 1

Grup 2

38

Sistemik steroidler: Semptomlar

0

2

4

6

8

10

yatış 2. gün 4. gün 7.gün

Zaman

Skor

Grup 1

Grup 2

0

2

4

6

8

10


Zaman

Skor

Grup 1

Grup 2

0

2

4

6

8

10


Skor

Grup 1

Grup 2

Nefes darlığı

Öksürük

Balgam miktarı

39

Sistemik steroidler: Nüks

40

50

60

70

80

90

100

1. ay 2. ay 3. ay

Zaman

Ha

sta

yü

zde

si

Grup 1

Grup 2

3 aylık izlem döneminde alevlenme gözlenmeyen hasta % değeri

40

Sistemik steroidler: Yan etkiler

Grup 1 4 KŞ Grup 2 11 KŞ 2 hastaya insulin 2 oral antidiyabetik tedavi 2 diyabetik diyet 4 insulin tedavisi

5 diyabetik diyet

Grup 1 Grup 2 3 hipertansiyon 2 antihipertansif tedavi 1 tuzsuz diyet

p>0.0541

Budezonid 2000 g / 6 saat x 3 gün (n = 71)

Prednizolon 30 mg / 12 saat x 3 gün (n = 62)

Plasebo (n = 66)

Maltais F ve ark. AJRCCM 2002;165:698

Alevlenmelerde inhale steroidler

Alevlenmelerde inhale steroidler

42

Maltais F ve ark. AJRCCM 2002;165:69843

Neb KEBD + neb BUD 4x1.5mg

Neb KEBD + MP 40 mg

Neb KEBD + plasebo

Eur Respir J 2007;29:66044

Poole PJ. BMJ 2001;322:1

Mukolitikler: Alevlenme sıklığına etki

Mukolitikler: Alevlenme sıklığına etki

45

Decramer M. Lancet 2005;365:1552

N-AS ile alevlenme sayısı

Plasebo ile

alevlenme sayısı

Risk oranı

p

Tüm hastalar(n=506)

693 658 0.99 0.85

İKS alanlar

(n=563)

563 471 1.06 0.36

İKS almayanla

r(n=155)

130 187 0.79 0.04

N-asetil sistein: Alevlenme sıklığına etki

N-asetil sistein: Alevlenme sıklığına etki

46

Randomize, plasebo kontrollu çalışma (n=50)Yaş > 50, sigara > 10py, FEV1 < %60NAC, PO 2 x 600 mg

N-asetil sist. (n = 25) Plsb (n = 25)

Dispne skoru

0.7 0.8

FEV1 (litre) 0.03 0.15

Sa02 (%) 1.2 1.8

Yedi günlük tedavi ile gözlenen değişiklikler:

Black PN et al. BMC Pulm Med 2004; 4: 13

Alevlenmelerde N-asetil sistein

Alevlenmelerde N-asetil sistein

47

Hastanede kalış süresiHastanede kalış süresi

48

Alevlenmelerde N-asetilsistein

Alevlenmelerde N-asetilsistein

• KOAH alevlenmesiyle başvuran, balgam miktarında artış + yapışkan balgam tanımlayan GOLD evre 3-4’ teki 42 olgu

• Prospektif, randomize, plasebo kontrollu çalışma

• N-asetil sistein (NAS) 600 mg/gün x 1 ay ya da benzer görünüşlü plasebo (Her ikisi Bilim İlaç Sanayi tarafından sağlandı)

• Tüm hastalara, izleyen hekimin kararına göre, inhale bronkodilatatör, sistemik steroid, antibiyotik tedavisi

• Altı ay izlem Aytemur Z ve ark. ATS 2012 49

Alevlenmelerde N-asetilsistein çalışması:Demografik veriler

NAC grubu (n=19)

Plasebo grubu (n=19) p

Yaş 68.6 ± 7.5 69.4±9.9 0.869

Cinsiyet (E/K) 17/2 18/1 1,00

KOAH süresi (yıl) 19,0 14,9 11.47,5 0,057

FEV1 (ml) 1087±365 1144±655 0,751

FEV1 (% beklenen) %39,3±14,6 %45.5±25,5 0.438

PaO2 (mmHg) 58,7±15,4 56,5±12,6 0,629

PaCO2 (mmHg) 42,3±12.5 47,4±13,9 0,246

50Aytemur Z ve ark. ATS 2012

Alevlenmelerde NAC: Semptomlar

0

1

2

3

4

5

6

7

Admission Day 1 Day 3 Discharge

Dyspnea at rest

Dyspnea at night

Dyspnea on exertion

Ease of sputumproduction

Cough

Wheezing

0

1

2

3

4

5

6

7

Admission Day 1 Day 2 Discharge

Dyspnea at rest

Dyspnea at night

Dyspnea on exertion

Ease of sputumproduction

Cough

Wheezing


Alevlenmelerde NAC: Kan gazları

NAC grubu Plasebo grubu

Yatış Çıkış p Yatış Çıkış p

pH 7.42 0.07 7.44 0.05 0.444 7.42 0.03 7.41 0.04 0.916

PaO2 (mmHg)

57.5 15.8 70.5 15.0 0.001* 57.9 17.9 68.7 12.4 0.001*

PaCO2 (mmHg)

42.3 13.2 43.5 9.1 0.583 47.4 16.9 44.5 5.3 0.753

SaO2 (%) 86.2 15.2 92.9 4.5 0.009* 87.0 10.3 92.6 4.5 0.003*

* İki grup arasında düzelme düzeyleri açısından fark yok


Alevlenmelerde NAC: FEV1 düzeyi

NAC grubu

Plasebo

grubu

P değeri

FEV1 (yatış) 964 599 ml 981 514 ml <0.001

FEV1 (çıkış) 1239 543

ml

1180 535

ml

<0.001


Alevlenmelerde NAC: 6 aylık izlem döneminde alevlenme sıklığı

NAC grubu Plasebo grubu p

değeri

Alevlenme sayısı (ort.) 1.1±1.3 1.0±1.4 0.788

İlk alevlenmeye dek geçen

süre (gün)

50.4±66.2 22.7±27.6 0.347

İzlemde hastaneye yatış sayısı 0.9±1.1 0.6±0.9 0.424

Hastaneye yatışa dek geçen

süre (gün)

45.6±67.2 24.6±41.5 0.373


SonuçlarSonuçlar

• Alevlenmeler, KOAH seyrini ciddi düzeyde etkilemektedir.

• Alevlenmelerin tedavisindeki bilgilerimiz son yıllarda önemli ölçüde artmıştır ve yapılan müdahalelerin etkinliği daha iyi bilinmektedir.

• Ülkemizdeki KOAH’ lı hasta sayısının yüksekliği konusunda hiç kuşku yoktur. Bizlerin de veri üretmememiz için neden yoktur. Hasta izlem bilgilerinin gözden geçirilmesi, tedavimizin etkinliğinin de değerlendirilmesini sağlayacaktır.

• En etkin ve ucuz tedavi alevlenmelerin önlenmesidir.

55

koah alevlenmelerinin tedavisi

Documents