T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI

SÜREYYAPAŞA GÖĞÜS ve KALP DAMAR HASTALIKLARI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ

Şef Dr. MELAHAT KURUTEPE

KOAH ve KOR PULMONALE HASTALARINDA BRAİN

NATRİÜRETİK PEPTİD’İN AYIRICI TANIDAKİ YERİ

(UZMANLIK TEZİ)

Dr. Semra KÖKLÜ

İstanbul - 2008

ÖNSÖZ

Asistanlık eğitimim süresince yanında çalışmaktan onur duyduğum, bilgi ve

deneyimlerinden yararlandığım, her zaman ilgi, anlayış ve desteğini gördüğüm,

mütevazılığı, dürüstlüğü ve yardım severliği ile bize her zaman örnek olan değerli hocam,

Klinik Şefim Sayın Dr. Melahat Kurutepe’ye.

Hastanemiz Başhekimi Sayın Doç. Dr. Adnan Yılmaz’a, değerli görüşleri ile eğitimime

olan katkıları nedeniyle Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve

Araştırma Hastanesi tüm Klinik Şeflerine, ayrıca tezimin hazırlanmasında büyük emeği

geçen Şef Dr Hatice Türker ve Doç. Dr Atilla Saygı’ya

Rotasyonlarım esnasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Ankara Numune

Hastanesi Dâhiliye Klinik Şeflerine,

Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik

Mikrobiyoloji Klinik Şefi Sayın Dr. Serdar Özer’e

Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyoloji Klinik Şefi İhsan Kuru’ya

Tezimin laboratuar çalışmasını gerçekleştiren Sayın Dr. Dilek Bandak‘a, Tezimin

istatistiklerine olan katkılarından dolayı Yeliz Kındap’a, tez çalışmamı birlikte yürüttüğüm,

her zaman bana arkadaş olan, bilgi ve deneyimleri ile katkıda bulunan tez danışmanım Uz.

Dr. Selahattin Öztaş’a, yardımlarını esirgemeyen asistan Dr. Eylem Acartürk’e

Asistanlığım süresince birlikte çalıştığım üzerimde emekleri olan Sayın Uz. Dr. Özlen

Tümer’e, Sayın Uz. Dr. Sema Saraç’a, Sayın Uz. Dr. İpek Erdem’e, Sayın Uz. Dr. Nalan

Adıgüzel; birlikte çalışmaktan keyif aldığım asistan arkadaşlarım, hemşire ve tüm hastane

personeline;

Her zaman destek ve sevgilerini yanımda hissettiğim aileme;

En içten duygularımla, Teşekkür ederim.

Dr. Semra KÖKLÜ

KISALTMALAR

KOAH :Kronik obstrüktif akciğer hastalığı

BNP :Brain Natriüretic Peptide

NT pro-BNP :N terminal pro-brain natriüretic peptide

GOLD :Global obstructive lung disease

DSÖ :Dünya sağlık örgütü

FEV1 :1. Saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi

FVC :Fonksiyonel vital kapasite

TLC :Total akciger kapasitesi

RV :Rezidual volüm

VC :Vital kapasite

VA/Q :Ventilasyon perfüzyon oranı

AAT :Konjenital α-1 antitripsin

BHR :Hava yolu aşırı cevaplılığı

ECP :Eozinofilik katyonik protein

ECM :Ekstraselüler matriks

SLPI :Sekretuar lökoproteaz inhibitörler

PEEP :Ekspirasyon sonu intrinsik pozitif basınç

PaCO2 :Parsiyel arteryel karbondioksit basıncı

PaO2 :Parsiyel arteryel oksijen basıncı

SaO2 :Oksijen saturasyonu

AKG :Arter kan gazı

KY :Kalp yetmezliği

KKY :Konjestif kalp yetmezliği

AMI :Akut miyokard infarktüsü

PAB :Pulmoner arter basıncı

PHT :Pulmoner hipertansiyon

KAH :Koraner arter hastalığı

HT :Hipertansiyon

NEP :Nötral endopepetidazın

BMI :Vücut kitle indeksi

FFM :Yağsız vücut kitlesi

YÇBT :Yüksek çözünürlü bilgisayarlı tomografi

EKG :Elektrokardiyogram

SFT :Solunum fonksiyon testi

NYHA :New York Kalp Cemiyeti

EKO :Ekokardiografi

İÇİNDEKİLER

1. GİRİŞ VE AMAÇ………………………………………………………………. 1

2. GENEL BİLGİLER……………………………………………………………. 2

2.1. KOAH…………………………………………………………………..…. 2

2.2. KOR PULMONALE………………………………………………….…... 32

2.3. BRAIN NATRİURETİK PEPTİD (BNP)…………………………….…... 36

3. MATERYAL VE METOD………………………………………………….…. 39

4. BULGULAR…………………………………………………………………… 41

5. TARTIŞMA ……………………………………………………………………. 51

6. SONUÇ……………………………………………………………………….… 55

7. ÖZET…………………………………………………………………………… 56

6. KAYNAKLAR……………………………………………………………….… 57

1. GİRİŞ ve AMAÇ

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), tüm dünyada en sık görülen mortalite ve

morbidite nedenlerinden biridir. Hastalığın oluşturduğu ekonomik ve sosyal yük oldukça

ileri boyuttadır.

Kor pulmonale akciğer hastalıklarına bağlı olarak gelişen, pulmoner hipertansiyon

sonucunda oluşan, sağ kalp yetmezliğidir (1).

Sağ ventrikül yetersizliği, KOAH olan hastalarda mortalite artışını gösteren önemli bir

belirleyicidir. Otopsi çalışmalarında KOAH’lı hastaların %40’ında kor pulmonale

saptandığı gösterilmiştir (2). Kalp yetersizliği nedenleri arasındaki oranı da sanıldığından

yüksektir. Kalp yetersizliği ön tanısıyla hastaneye yatırılan hastaların %30-40’ının kor

pulmonale’li olduğu gösterilmiştir (3).

BNP (brain natriüretic peptide veya B type natriuretic peptide) 32 aminoasitli bir peptittir.

Özellikle kalp yetmezliğinde yükselir. Bunun yanısıra KOAH alevlenmelerinde yükseldiği

ve hipoksi ile BNP salınımının korelasyon gösterdiği rapor edilmiştir. Biz de bu çalışmada

KOAH ve/veya kor pulmonale olgularında plazma BNP düzeyini karşılaştırmayı

amaçladık.

Kor pulmonalesi olan grupta, kor pulmonalesi olmayan KOAH’lı gruba göre yüksek olan

BNP düzeyi sağ ventrükülün etkilendiğini ve KOAH’lı olgularda kor pulmonale olup

olmadığını değerlendirmede önemli bir belirteç olabileceğini ortaya koymayı amaçladık.

1

2. GENEL BİLGİLER

2.1. KOAH (Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı)

2.1.1. Tanım

2001 yılına ait KOAH tanısı, tedavisi ve önlenmesi için küresel strateji başlıklı uzlaşı

raporunda KOAH tam olarak reversibl olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir

hastalıktır. Hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara

karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir olarak tanımlanmıştır (4).

KOAH’ın günümüzde en yaygın kullanılan tanımı Global Obstructive Lung Disease

(GOLD) KOAH’a küresel yaklaşım’oluşumu tarafından önerilen tanımlamadır.

Güncellenmiş 2006 yılı GOLD raporunda KOAH her hastada farklı farklı hastalığın

ağırlığına katkıda bulunabilen bazı önemli akciğer dışı etkilerle korunabilir ve tedavi

edilebilir bir hastalıktır. Hastalığın akciğer komponenti tam reversibl olmayan hava akımı

sınırlamasıyla karakterize olup, genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı

akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir olarak tanımlanmaktadır (5).

KOAH’ın temel özelliği olan kronik hava akımı kısıtlanmasına küçük hava yolu hastalığı

(obstrüktif bronşiyolit) ile parankim harabiyeti (amfizem) birlikte yol açar ve bu iki

bileşenin görece katkısı kişiden kişiye değişir. KOAH daha çok uzun süredir sigara içen

orta yaşlı kişilerde geliştiğinden, bu hastaların çoğunda sigara içme ya da yaşlanmayla

ilişkili bir dizi başka hastalık da vardır. KOAH’ın kendiside önemli akciğer dışı (sistemik)

etkiler yaparak, ek hastalıklara yol açabilir (6).

2.1.2. Ayırıcı Tanı

KOAH ayırıcı tanısında hava akımı kısıtlaması ile seyreden hastalıklar yer almaktadır. Bu

hastalıkların başında astım gelmektedir. Hava akımı kısıtlanmasında reversibilitenin

belirgin olduğu ve bronşial hiperaktivitenin bulunduğu KOAH hastalığı ile irreversibil

hava akımı kısıtlamasının olduğu yaşlı astım hastalarının ayırıcı tanısı oldukça zor

2

olmaktadır. Bazı klinik ve işlevsel özelliklerin varlığı bu hastalıkların ayırımına yardımcı

olmaktadır (Tablo 1).

Tablo 1. KOAH ile Astım arasındaki farklar

Özellikler KOAH ASTIM

Klinik

Her yaşta başlangıç - ++

Ani başlangıç - ++

Sigara öyküsü (Halen veya daha önce) +++ +

Atopi + ++

Eozinofili (total lgE artışı) + ++

Tekrarlayan nefes darlığı wheezing + ++

Nazal semptomlar - ++

Başlıca anormallikler

Hava yolu hiperreaktivitesi ++ +++

Reversibilite (erken ve /veya tam) - ++

Parankim harabiyeti ++ -

Difüzyon kapasitesinde azalma ++ _

(-) hemen hiç yok

(+) bazen var

(++) genellikle var

(+++) hemen daima var

Sigara içme öyküsü, amfizeme ait radyolojik bulgular difüzyon kapasitesinde düşüklük ve

kronik hipoksemi KOAH tanısını desteklerken atopi ve reversibilite varlığı astım tanısı

lehine bulgulardır (7).

Kronik bronşit, amfizem, astım ve hava akımı kısıtlanması arasındaki ilişki Venn

diyagramı ile ortaya konmuştur (Şekil 1) (7).

3

Şekil 1. Kronik bronşit, amfizem ve astım hastalarına ait

alt grupları gösteren venn şeması

Hava yollarındaki obstrüksiyonun tamamen geri dönüşümlü olduğu astım hastaları (alan 9)

KOAH’lı kabul edilemez. Obstrüksiyonun geri dönüşümsüz olduğu astım hastalarını, hava

yollarında hiperaktivite ile birlikte kısmen geri dönüşümlü obstrüksiyon bulunan kronik

bronşit ve amfizem hastalarından ayırt etmek güçtür (alan 6, 7 ve 8). Hava yolu

obstruksiyonuna sahip kronik bronşit ve amfizem genellikle birlikte bulunur. Alan 5 ve

bazı olgularda bu iki hastalığa astımda eşlik eder (alan 8).

Sigara dumanı gibi kronik bazı irritanlara maruz kalan astımlılarda (alan 6) kronik

bronşitin özelliği olarak bilinen prodüktif öksürük gelişebilir. Hava yollarında obstrüksiyon

bulunmayan ve/veya amfizem hastaları (alan 1, 2 ve 11) KOAH’lı olarak

değerlendirilemez. Bronşektazi, Kistik fibrozis veya Obliteratif bronşiolit gibi özgül

etyoloji ve patolojiye sahip hastalıklara bağlı hava yolu obstrüksiyonu bulunan olgular

(alan 10) KOAH tanımı dışında kalmaktadır. Benzer şekilde bisinozis,

hipogamaglobülinemi, lenfanjioleimiyomatozis gibi bazı interstisyel akciğer hastalıkları da

4

kronik hava akımı obstrüksiyonuna sebep olabilirler, ancak KOAH kapsamına alınmazlar

(6,7).

2.1.3. Epidemiyoloji

2.1.3.1. Mortalite ve Morbidite

KOAH, gelişmiş ülkelerde modern bir veba olarak kabul edilirken, üçüncü dünya

ülkelerinde en hızla artan hastalıklar arasında yer almaktadır (8).

KOAH, tüm dünya ülkelerinde giderek artan önemli bir kronik morbidite ve mortalite

nedeni hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) 2004 yılında güncellenmiş 2002

raporuna göre, 2001 yılında tüm dünyada önde gelen ölüm nedenleri arasında İskemik kalp

hastalığı, Serebrovasküler hastalık, alt solunum yolu enfeksiyonları ve HIV/AIDS’den

sonra beşinci sırada yer almaktadır (9). Her yıl 2.7 milyon kişi KOAH nedeniyle

ölmektedir. Ölümlerin çoğu yoksul ülkelerde görülmekte olup, %50 kadarı çoğunluğu

Çin’de olmak üzere Batı Pasifik Bölgesi’ndedir.

KOAH, ABD’de en yaygın görülen kronik morbidite mortalite nedenleri arasında

dördüncü sırada yer almaktadır (10). Yine ABD’de en yaygın görülen 1966 ile 1995 yılları

arasında önde gelen ölüm nedenlerinden koroner kalp hastalığı ve felçlerde yaşa göre

düzeltilmiş ölüm oranları sırasıyla %45 ve %48 azalırken, KOAH’ da %71 artış olduğu

bildirilmiştir (11,12). Hastalığın mortalitesinde önümüzdeki yıllarda önemli artışlar

beklenmekte olup, Dünya bankası ve Dünya sağlık örgütü tarafından yapılan bir

araştırmada, KOAH’ın 2020 yılında tüm dünyada kalp hastalığı ve felçlerden sonra üçüncü

sırada ölüm nedeni olacağı öngörülmüştür.

2.1.3.2. Prevelans

ABD’de 1988-1994 yılları arasında yürütülen NHANES araştırmasında 25-75 yaş

arasındaki kişilerde KOAH prevelansı %16 olarak bulunurken (13, 14), Güney Amerika’da

5 ayrı ülkeye ait 5 ilde 2001-2004 yılları arasında gerçekleştirilen PLATİNO çalışmasında

KOAH prevelansı 40 yaş üstü nüfusta en düşük %7.8 (Mexicocıty’de), en yüksek %19.7

(Monteovideo’de) bulunmuştur (15).

5

Ülkemizde de durum diğer ülkelerden farklı değildir. Mevcut veriler en az 3 milyon kadar

KOAH hastası bulunduğunu göstermektedir (16). Aralık 2003–Ocak 2004 yıllarında

Adana’da yapılan BOLD çalışmasının ilk sonuçları 40 yaş üstü nüfustaki KOAH

prevelansının %20 civarında olduğunu göstermiştir (17). Latin Amerikada ki bir prevelans

çalışmasında, 1990 ila 2004 arasında 28 ülkede yapılan çalışmaların sistematik olarak

değerlendirildigi bir meta analizde ve ayrıca Japonya’güvenlik konusunda bir çalışmada

yapılan, KOAH prevelansının geçmişte sigara içen ya da sigara içmiş kişilerde sigara

içmeyenlerden, 40 yaşın üzerindeki kişilerde 40 yaşın altındakilerden ve erkeklerde

kadınlardan önemli ölçüde daha yüksek olduğunu gösteren kanıtlar elde edilmiştir (18).

2.1.4. Risk Faktörleri

KOAH tüm ülkelerde giderek artan önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Hastalığın

gelişmesinde en önemli risk faktörü sigara içimidir. Sigara içenlerin %50’sinde kronik

bronşit gelişirken, %15-20’sinde hava akımı obstrüksiyonu gelişmektedir. Sigara dışında

hastalığın gelişiminden sorumlu birçok faktör bulunmaktadır. Hastalık “kişiye ait

faktörler”ve “çevresel faktörlerin’’ karşılıklı etkileşimleri sonucu ortaya çıkmaktadır

(Tablo 2) (4).

6

Tablo 2. KOAH’ta risk faktörleri

Çevresel faktörler Konakçı ile ilgili faktörler

Sigara İçimi a-1 antitripsin eksikliği

Aktif sigara içimi Genetik faktörler

Pasif sigara içimi Aile öyküsü

Annenin sigara içimi Etnik faktörler

Mesleki karşılaşmalar Yaş

Hava kirliliği Hava yolu aşırı cevaplılığı

Dış ortam Atopi

İç ortam Düşük doğum ağırlığı

Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb)

Diyetle ilgili faktörler

Yüksek tuzlu diyet

Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı

Diyette doymamış yağ asitlerinin

azlığı

Enfeksiyonlar

2.1.4.1. Sigara ve KOAH

KOAH gelişiminde en önemli risk faktörü sigara içimidir. Gelişmiş ülkelerde KOAH

gelişiminden %80-90 oranında sigara içiminin sorumlu olduğu bilinmektedir. Sigara içen

kişilerde, sigara içmeyenlere göre KOAH gelişme riskinin 9.7-30 kat arttığı gösterilmiştir.

Bir toplumda KOAH ile ilgili epidemiyolojik veriler sigara içme alışkanlığının yaygınlığı

ve yaşlı nüfusun oranı ile yakından ilişkilidir. İçilen sigara miktarı ile 1.saniyedeki zorlu

ekspirasyon hacmi (FEV1)’deki yıllık azalmanın büyüklüğü arasında doğru bir orantı

bulunmaktadır. Prospektif çalışmalarda sigara içen erkeklerde bir saniyedeki zorlu

ekspiratuvar hacimdeki (forced expiratory volume in one second = FEV1) yıllık düşüşün

(45-90ml/yıl), sigara içmeyenlere (30ml/yıl) göre daha fazla olduğu ve daha erken yaşta

başladığı gösterilmiştir.

Sigara miktarı ile FEV1’deki yıllık azalma arasındaki doz cevap ilişkisinin yanı sıra,

kişilerin hayatın hangi evresinde sigara dumanına maruz kaldıkları da önemlidir. Gebelik

7

sırasında sigara içen annelerin çocuklarının, 8-12 yaşları arasında ölçülen FEV1’lerinin

%1.3 oranında daha düşük olduğu saptanmıştır. Sigara içenlerin çoğu sigara içmeye henüz

maksimum akciğer fonksiyonlarına erişmedikleri adolesan dönemde başlamıştır. Sigara

içen adolesanların, 15-20 yaşları arasında FEV1’lerinin %8 oranında daha düşük olduğu

görülmüş, sigara içmeyen yaşıtları ile karşılaştırıldıklarında daha düşük maksimum akciğer

fonksiyonlarına ulaştıkları bildirilmiştir (4-22).

Sigarayı bırakmanın akciğer fonksiyonlarındaki azalma hızını yavaşlatmasına, hatta bazı

çalışmalarda ilk yılda iyileşmesine neden olduğu bildirilmektedir. Sigara içiminin

bırakılması durumunda akciğer fonksiyonlarında düzelme, FEV1’deki yıllık azalmada

küçülme, solunum semptomlarında hafifleme gözlenmektedir. Sigarayı bırakanlarda birinci

ve beşinci yıllar arasında FEV1’deki azalma hızı 31±48 ml/yıl iken içmeyi sürdürenlerdeki

kaybın 62±55 ml/yıl olduğu gösterilmiştir (21,23).

2.1.4.2. Meslek

Çalışma ortamında organik inorganik toz, duman ve gazlarla karşılaşan kişilerde KOAH

daha sık görülmektedir. Silika, kömür tozu, kadmiyum, izosiyonat buharları ve solventlerin

KOAH riskini artırdığı bilinmektedir. Sigara içimi ve çevresel /mesleki karşılaşmalar

karşılıklı olarak birbirlerinin etkilerini arttırmaktadır. Akciğer fonksiyon kaybının derecesi,

temas süresi ve temas yoğunluğu ile ilişkilidir (20).

2.1.4.3. Kalıtsal α-1 Antitripsin Eksikliği

Pek çok genetik faktörün kişide KOAH gelişme riskini arttırdığına inanılmaktadır. Genetik

duyarlılığın KOAH’ta önemli risk faktörü olduğunu düşündüren kanıtlar, hastalığın bazı

ailelerde birikim göstermesi, KOAH’lı hastaların akrabalarında kontrol grubuna göre

KOAH ve kronik bronşit insidansının yüksek olması, anne babalar ile çocukları arasında

ve ikiz kardeşler arasında akciğer fonksiyonları yönünden benzerlik bulunması, genetik

yatkınlık azaldıkça hastalık prevelansı ve akciğer fonksiyonları arasındaki benzerliğin

azalması, monozigot ikizlerde, dizigot ikizlere göre akciğer fonksiyonları bozukluğunun

daha fazla benzerlik göstermesidir (24).

8

Konjenital α-1 antitripsin (AAT) enzim eksikliği serum AAT düzeylerinde belirgin azalma

ve 30-40 yaşlarında amfizem gelişme riski ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır (25).

Kalıtsal AAT eksikliği günümüzde KOAH, gelişimine neden olduğu bilinen tek genetik

anormalliktir.

AAT eksikliği otozomal dominant geçişli bir hastalıktır ve genetik yatkınlık ve çevresel

maruziyetler arasında etkileşme sonucu ortaya çıkar. Bu genetik hastalık nispeten genç

yaşta şiddetli KOAH gelişenlerde, özellikle onların kardeş ve ailelerinde varsa ve az sigara

veya hiç içmeyenlerde şüphe edilmelidir (26).

Proteaz inhibitörü olarak da bilinen AAT, karaciğer tarafından yapılan bir serum

proteinidir. Normalde akciğerlerde bulunur, başlıca rolü nötrofil elastaz inhibisyonudur.

AAT normal serum düzeyleri 150-350 mg/dl’dir. Şiddetli eksiklik kategorisindeki kişilerin

%95’den fazlası, PiZZ olarak gösterilen homozigot alelidir. Klasik metodla 80 mg/dl’nin

altında ise fenotip tayini yapılmalıdır (27).

Sigara içimine maruz kalan AAT eksikliği olan insanlarda, KOAH erken gelişir ve

eksikliği olmayan insanlara göre şiddetli seyreder (28).

AAT eksikliği tanısı AAT düzeyinin ölçülmesi ile konulur ve Pi tiplendirmesiyle

doğrulanır. Bu testlerin yapılmasını gerektiren durumlar tablo 3’de gösterilmiştir.

Tablo 3. AAT incelenmesi gereken durumlar (10).

Sigara içmeyen bir kişide KOAH varlığı

Risk faktörü olmaksızın bronşektazi varlığı

KOAH’ın 50 yaşından önce gelişmiş olması

Akciğer tabanlarında belirgin amfizem varlığında

Özellikle 50 yaş altında tedaviye yanıt vermeyen astım

Ailede AAT eksikliği ya da 50 yaşından önce gelişmiş KOAH varlığı

Risk faktörü bulunmaksızın siroz varlığı

9

2.1.4.4. Olası Risk Faktörleri

Hava kirliliği ile kronik bronşit ve solunum yetmezliğinden ölümlerin ilişkisi 1950’lerde

Britanya’da gözlenmiştir. Bunu izleyen yıllarda yapılan çalışmalarda hava kirliliğinin

çocukluk çağında akciğer fonksiyonlarını olumsuz etkilediği ve KOAH’ta alevlenmeleri,

hastaneye başvuruları ve mortaliteyi arttırdığı gösterilmiştir.

Yüksek hava kirliliğine sahip kentlerde oturan kişilerde solunum sistemi semptomlarının

daha yaygın olduğu ve akciğer fonksiyonlarında hafif azalma geliştiği gösterilmiştir.

Dış hava kirliliği kadar ev içi hava kirliliği de önemlidir. Ülkemizde kırsal bölgelerde

yapılan çalışma da KOAH sıklığının biyomass yakıtı kullananlarda, kullanmayanlara göre

fazla olduğu saptanmıştır. Tüm dünyada iç ortam hava kirliliğinin KOAH’lıların

%20’sinde hastalık nedeni olduğu tahmin edilmektedir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda

biyomass maruziyeti olan ve kırsal bölgede yaşayan kadınlarda KOAH prevelansı %12

olarak bildirilmiştir (29,30).

2.1.4.5. Pasif Sigara İçimi

Pasif sigara içiminin etkileri prenatal dönemde ve /veya postnatal dönemde görülebilir.

Yapılan çalışmalarda anne–babaları sigara içen çocuklarda ve çevresel tütün dumanı ile

karşılaşan yetişkinlerde, solunumsal semptomların ve solunum sistemi hastalıklarının daha

sık görüldüğü bildirilmiştir.

Mevcut bilgiler, pasif sigara içiminin prenatal dönemdeki etkisinin daha önemli

olabileceğini düşündürmektedir. Çünkü bu etki, intrauterin dönemde akciğerlerin

gelişmesini etkilemektedir (20).

2.1.4.6. Cinsiyet

Dünyanın büyük bölümünde KOAH prevelansı ve mortalitesi erkeklerde kadınlara göre

yüksektir. Gelişmekte olan ülkelerde bu fark daha azdır ve son yıllarda KOAH prevelansı

kadınlarda dramatik bir şekilde artmaktadır. Cinsiyet farklılığının nedenleri çok iyi

bilinmemektedir. Bu farklılığın olası nedenleri cinsiyetler arasında akciğerin yapısal

farklılığı, hormonal faktörler, sigara içme alışkanlığı, cinsiyetler arasında inflamatuar yanıt

10

farklılığı, çocukluk, adolesan ve erişkin dönemlerde bulunulan farklı sosyokültürel

çevredir.

Günümüzde sigara içiminin ve hava kirliliğinin zararlı etkilerine karşı kadınların

erkeklerden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Ev içi hava kirliliğine kadınlar daha çok

maruz kalırken, erkeklerde mesleksel olarak mineral tozlar ve kimyasallara maruziyet

fazladır. Erkekler daha çok sigara içmekle mesleksel nedenlerle toz ve partiküllere daha

fazla maruz kalmaktadır (19,28).

2.1.4.7. Solunum Sistemi Enfeksiyonları

Henüz akciğer gelişiminin tamamlanmadığı çocukluk döneminde geçirilen solunum

sistemi infeksiyonları, akciğerin gelişimini etkileyerek daha ileri yaşlarda KOAH riskini

artırabilir. Yapılan bir çalışmada bir bölgede yetişkinlerde görülen kronik bronşit sıklığı ile

çocuklarda görülen solunum yolu hastalığı sıklığı paralellik göstermiştir. Daha sonra

yapılan çalışmalarda çocukluk çağında bronşiolit, krup ve pnömoninin ileri yaşlarda

akciğer fonksiyonlarında bozukluğa yol açtığı görülmüştür. Latent adenovirüs infeksiyonu,

hava yollarının Haemophilus influenza, Branhamella Catarhalis ya da Chlamydia

pneumoniae ile kolonize olmasının KOAH patogenezinde rolü olabilir (22,31,32).

2.1.4.8. Atopi, Hava Yolu Aşırı Cevaplılığı (BHR), Astım

Akciğer sağlığı çalışmasında, erken dönemde hava akımı obstrüksiyonuna sahip sigara

içiciler arasında BHR insidansı oldukça yüksek bulunmuştur (erkek sigara içicilerde %59,

kadın sigara içicilerde %85). Mevcut kanıtlar, BHR ile KOAH gelişimi arasında güçlü bir

ilişkinin bulunduğunu düşündürmektedir. Fakat bu ilişkinin temeli henüz iyi

bilinmemektedir. Son yapılan çalışmalarda astım varlığının KOAH gelişimi için önemli bir

risk faktörü olduğu, astımlı hastalarda FEV1’deki yıllık azalma hızının arttığı bildirilmiştir

(33).

2.1.4.9. Diyet

Yapılan çalışmalarda diyetle antioksidan vitaminlerin (A,C,E) ve doymamış yağ asitlerinin

yetersiz alımı ve tuzun fazla alınmasının KOAH gelişimi ile ilişkili olduğu öne

sürülmüştür.

11

Mevcut bilgiler, diyetin sigara içiminin oksijen radikalleri aracılığı ile yaptığı zararlı

etkileri değiştirebileceğini göstermektedir. Omega-3 yağ asitlerinden zengin bir diyet

araşidonik asit sentezini inhibe ederek bronkokonstrüksiyonu önleyebilir. Meyva ve

sebzeden zengin bir diyetle beslenmenin azalmış KOAH riski ile ilişkili olduğu

gösterilmiştir (20,30,32).

2.1.4.10. Meslek

Çalışma ortamında organik-inorganik toz duman ve gazlarla karşılaşan kişilerde KOAH

daha sık görülmektedir. Silika, kömür tozu, kadmiyum, izosiyonat buharları ve solventlerin

KOAH riskini arttırdığı bilinmektedir. Sigara içimi ve çevresel, mesleki karşılaşmalar

karşılıklı olarak birbirlerinin etkilerini arttırmaktadır. Akciğer fonksiyon kaybının derecesi,

temas süresi ve temas yoğunluğu ile ilişkilidir (20,32).

2.1.5. Patoloji

KOAH, hava yolları ve akciğer parankimasının kronik enflamatuvar bir hastalığıdır.

KOAH olgularında patolojik değişiklikler lokalizasyona göre üç gruba ayrılabilir. Bunlar,

geniş (santral hava yolları), küçük (periferik) hava yolları ve akciğer parankimine ait

patolojik değişikliklerdir. İlerlemiş KOAH olgularında hava yolları ve akciğer parankimi

harabiyetine sekonder olarak pulmoner vasküler sistemde, sağ kalp ve solunum kaslarında

da patolojik değişiklikler ortaya çıkar (33).

2.1.5.1. Santral Hava Yolları

KOAH’ın santral hava yollarında oluşturduğu başlıca değişiklikler; Submukozal mukus

bezlerinde genişleme (hipertrofi), düz kas hiperplazisi, bronşial duvarda kalınlaşma,

kartilaj atrofisi, enflamasyon ve epitel tabakasına ait değişikliklerdir (34,35).

Kronik bronşitte büyük çaplı bronşlarda mukozada epitel değişiklikleri goblet hücre

hiperplazisidir. Daha küçük çaplı bronşlarda ise goblet hücre metaplazisi izlenir. Kronik

bronşit gelişen kişilerde elektron mikroskobik olarak mukosiliyer yapı bozulmuştur. Silli

hücre sayısında ve ortalama sil uzunluğunda azalma görülür (34,35). Kronik bronşitin en

temel değişikliği olan mukus sekresyonu artışının esas nedeni epitel altındaki sero-mukoz

bezlerdeki hiperplazidir. Sayı ve sıklıkları artmış ekzokrin karakterdeki bu bezler bronş

12

duvarında kalınlaşmaya neden olur. Hiperplazi bu bezlerden özellikle mukus sekrete

edenlerinde görülür. Seröz hücrelerde önemli değişiklik olmaz. Mükoz glandların sadece

sayı ve sıklığı artmaz, glandların lümeni de genişler.

Trakeobronşial submukozal mukus bezlerinin kitlesindeki genişlemeyi gösteren Reid

indeksi önceleri kronik bronşitin histopatolojik işareti olarak kabul edilirdi. Daha sonra

mukus hipersekresyonu ile müköz bezlerde genişlemeden ziyade, hava yolu duvarı

inflamasyonu arasında daha iyi bir korelasyon olduğu tesbit edildi (36).

KOAH olgularının bronş kesitlerinde sayıca artan hücrelerden total lökosit (CD45), T

lenfosit (CD8), aktive T lenfosit ve makrofajlar sayılabilir (34). Son çalışmalar CD8 T

lenfosit sayısında önemli artış olduğunu göstermiştir (37). Bu CD4 T lenfosit sayısının

arttığı astım enflamasyonundan KOAH’ın farkını gösterir. KOAH’lı hastaların özellikle

akut atak dönemlerinde bronş biyopsilerinde astım hastalarındakine benzer şekilde doku

eozinofil sayısında artış gösterebildiği tespit edilmiştir (38,39).

Ayrıca KOAH olgularında ki eozinofiller astımdakinden farklı olarak degranüle değildir ve

lavajda eozinofilik katyonik protein (ECP) seviyesi düşük bulunmuştur (40).

2.1.5.2. Periferik Hava Yolları

Periferik hava yolları çapı 2 mm veya daha küçük olan membranöz bronşları ve

bronşiolleri kapsamaktadır. KOAH olgularında periferik hava yollarında histopatolojik

olarak tespit edilen başlıca bulgular; mukus plaklarıyla lümenin tıkanması, goblet hücre

metaplazisi, hava yolu duvarı inflamasyonu, fibrozis, düz kas hipertrofisi, bronşiol ve

alveol tutamakların kaybı, bronşiollerde daralma ve bükülmedir (41,42). KOAH’da hava

yolu direnci artışının en önemli nedeni küçük hava yollarında oluşan bu yapısal

değişikliklerdir (43).

Sigara içenlerde küçük hava yolu enflamasyonu erken dönemde başlar. Cerrahi rezeksiyon

örneklerinde, küçük hava yollarında sigara ile ilişkili enflamasyon bulguları gözlenir. Bu

enflamatuar değişiklikler ile FEV1 azalması arasında anlamlı ilişki vardır. Akciğer hastalığı

olmayan genç sigara içicilerde küçük hava yollarında mononükleer hücre infitrasyonu

13

tespit edilmiştir. KOAH’lılarda yapılan çalışmalarda, küçük hava yolları adventisya

tabakasında B lenfosit ve CD8 T lenfosit infiltrasyonu tesbit edilmiştir (34).

Periferik hava yolarında oluşan peribronşial inflamasyon bronşiol–alveol bağlantılarını

hasarlandırır. Bunun sonucunda membranöz hava yollarını açık tutmaya yarayan destek

dokunun kaybı ile erken respiratuvar kollaps gelişir. Bu patolojik bulgu aynı zamanda

amfizemin şiddetinin göstergesidir (44).

2.1.5.3. Akciğer Parankimi

KOAH’da inflamatuar olayların akciğer parankiminde oluşturduğu patolojik değişiklikler,

alveol duvar destrüksiyonu amfizem olarak adlandırılır. Destrüksiyona karşı, parankimde

fibröz doku gelişmez. Amfizem aşırı fibrozis olmaksızın terminal bronşiollerin distalindeki

hava boşluklarının ve alveol duvarlarının kalıcı ve anormal genişlemesi şeklinde anatomik

tanımı ilk kez 1985 yılında yapılmıştır (45). Ancak son çalışmalarda bazı amfizemli

hastaların alveol duvarlarında kollajen artışı ve aktif fibrozis tesbit edilmiştir. Destrüktif

proçes hava boşluklarında genişleme olmadan yani amfizematik değişiklikler başlamadan

önce mikroskobik olarak belirlenebilir (46).

Patolojik anatomik lokalizasyonuna göre 4 temel amfizem tipi vardır.

1. Proksimal Asiner (Sentrasiner ya da sentrlobüler) Amfizem

Sentrasiner amfizem asinüsün merkezi bölgesi ve respiratuvar bronşiollerde sınırlı fokal bir

destrüksiyon alanıdır. Özellikle uzun süreli sigara içicilerde ve pnömokonyozda izlenen

amfizem tipidir. Üst loblarda ve alt lobun üst bölgelerinde gelişir.

2. Panasiner Amfizem

Panasiner amfizemde asinüsteki tüm alveollerde harabiyet vardır ve daha çok akciğerlerin

alt loblarını tutar. Bu amfizem formu erken yaşta sigaraya bağlı amfizem gelişen hastalarda

ve α-1 antitripsin eksikliğinde görülür.

14

3. Distal Asiner Amfizem (Paraseptal, subplevral veya lokalize amfizem)

Terminal respiratuar ünitenin proksimal kısımları sağlam kalırken periferik bölgelerde

alveollerin duvarlarının hasarlanması sonucu plevra altlarında görülür. Distal asiner

amfizem apikal bül oluşumuna sebep olabilir ve özellikle gençlerde bülün rüptürü sonucu

spontan pnömotoraks gelişebilir.

4. Düzensiz Amfizem

Daha önce herhangi bir nedenle hasarlanmış akciğerde oluşan skar dokusuna eşlik eden

amfizem tipidir. Akciğer parankiminde bu tip amfizem dokusuna öncülük eden lezyon

sıklıkla küçük nodüler nedbelerdir (örneğin, tüberküloz veya infarkt nedbesi). Bu tip

amfizemin yaygınlığı öncülük eden nedbe alanlarının yaygınlığına bağlıdır (47).

Akciğerde 10 mm’yi aşan boyutlardan oluşan amfizem varsa büllöz amfizem adı verilir.

Büllöz amfizem tipik olarak üst loblarda görülür. Mikroskopik olarak hemen daima

subplevral yerleşimlidir.

2.1.6. Patogenez

A. İnflamasyon

KOAH gelişimine yol açan inhale edilen zararlı partiküller ve gazlar akciğerde kronik

inflamasyona neden olur, doku destrüksiyonunu indükler, normal koşullarda

destrüksiyonun sınırlanmasını sağlayan savunma mekanizmalarına zarar verir ve onarım

mekanizmalarını bozar. KOAH patogenezinde kronik inflamasyonun rolü çok önemlidir.

KOAH’ da kronik inflamasyonla ilişkili patolojik değişiklikler, santral hava yolları, küçük

hava yolları, akciğer parankimi ve pulmoner vasküler yapılarda meydana gelir (48).

En önemli etyolojik ajan olan kronik sigara dumanı maruziyeti ile birlikte;

1. Akciğerin terminal hava yollarına enflamatuar hücre göçü olmakta,

2. İnflamatuar hücrelerden akciğer ekstraselüler matriksini (ECM) parçalayan elastolitik

proteinaz ve ECM hasarı ortaya çıkmakta,

3. Elastik lif ve diğer ECM komponentlerinde elektif olmayan onarım görülmektedir.

15

Sadece KOAH’lı hastalarda değil, kronik hava akımı kısıtlanması olmayan sigara

içicilerinde de inflamasyon ortaya çıkmaktadır. Buna rağmen, toplumda ağır sigara

içicilerinin sadece %15’inde kronik hava akımı kısıtlanması gelişmektedir. Ancak sigara

içen ve KOAH’ı olmayanlar ile sigara içen ve KOAH’ı olan hastalarda akciğerlerde

izlenen inflamasyon arasındaki fark net olarak ortaya konulamamıştır. Sigara içen ve

KOAH’ı olan hastalardan alınan cerrahi doku örneklerinde hava yolu “remodelling” ini

destekleyen küçük hava yollarında düz kas kitlesinde ve CD8+T lenfosit infitrasyonunda

artış olduğu gösterilmiştir (2).

İnflamasyon dışında, akciğerlerde ortaya çıkan proteinaz, antiproteinaz dengesizliği ile

oksidatif stresin de KOAH gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir. Bunların tümü

inflamasyonun bir sonucu olabileceği gibi, çevresel (sigara dumanındaki oksidan

bileşikler) ya da genetik faktörlerden de (α-1 antitripsin eksikliği) kaynaklanabilmektedir.

KOAH’lı hastaların hava yolunda, farklı enflamatuar hücrelerin sayısında artış

bulunmaktadır. Gerçekte, bu hücrelerin hangilerinin, ne ölçüde hastalık patogenezine ya da

progresyonuna katkıda bulunduğu tam olarak bilinmemektedir. Ancak KOAH’lı hastalarda

inflamatuvar hücreler (Şekil 2) arasında belirgin bir etkileşim bulunduğu bilinmektedir

(48).

Şekil 2.KOAH ‘ta hücresel mekanizmalar

16

A)Proteinaz -Antiproteinaz Dengesizliği

Alveol duvar harabiyeti ve ekstraselüler matriks yıkımına yol açan proteolitik enzimler ile

akciğer dokusunu koruyan proteolitik enzim inhibitörleri arasındaki dengesizliğin sonucu

olarak amfizem gelişir. Bu dengesizliğe, proteinazların üretim ya da aktivitelerinin

artmasına karşın antiproteinazların inaktive olmaları veya üretimlerinin azalması yol açar

(2,49).

Sigaranın yapısındaki gaz ve partikül fazına ait çok sayıda irritan madde, inhalasyon ile

birlikte epitel ve endotel hücrelerini uyarabilmektedir. Sonuçta bronş, bronşiol ve alveolde

biriken bu hücrelerden çeşitli mediatör ve proteinazlar serbestleşmektedir.

Proteinazlar

Elastik dokuları yıkar, salgı hücreleri ve bezlerini uyararak, mukoid tipte salgı oluşmasına

yol açar. İmmünglobülin IgA ve IgG’yi yıkarak solunum yolları humoral korunmasını

bozar. Subepitelyal tabakadaki elastik ve kollajen liflerin hasarlanmasına yol açar. Epitel

yüzeyin tekrar sağlıklı hale gelmesini sağlayan fibronektinin yıkılmasına neden olur ve C3

yıkımına neden olarak opsonizasyonu güçleştirir.

KOAH Gelişiminde Rolü Olan Proteinaz ve Antiproteinazlar

Nötrofillerden salgılanan elastaz, katepsin- G, nötrofil proteinaz -3, makrofajlardan

salgılanan katepsin -B, katepsin -L, katepsin -S ve her iki hücreden de açığa çıkan

metalloproteinazlar elastin ve kollajen başta olmak üzere alveol duvarının bütün ana

kompenentlerini yıkabilme özelliklerine sahiptir.

α-1 antitripsin, α-2 makroglobülin, sekretuar lökoproteaz inhibitörler (SLP1), MMP’nin

doku inhibitörleri (TIMP), Cyctatin -C gibi endojen antiproteinazlar ise artmış proteinaz

aktivitesini inhibe ederler (2).

17

B)Oksidan- Antioksidan Dengesizliği

Oksidan maddeler: Protein, lipid ve nükleik asit gibi çeşitli biyolojik moleküller ile

reaksiyona girerek, ECM hasarı, hücre disfonksiyonu ve ölümüne yol açarlar. Aynı

zamanda alfa -1 antitripsin, SLP ı gibi antiproteinazları da inaktive ederler. Hidrojen

peroksit (H202) ve nitrik oksit, sigara dumanı ve inflamatuar hücrelerden serbestleşen

başlıca oksidanlar olup bunların dışında süperoksit anyonu (O2-), hidroksil radikali (-OH),

nitrojen dioksit (NO2) gibi oksidanlarda vardır. İzoprostan F2 alfa -3 de yine bir oksidan

olup, akciğer oksidatif stresin in-vivo biyolojik belirleyicisidir ve hidrojen peroksit ile

birlikte bronkokonstrüksiyonda yapabilir (48,49,50).

Sonuç olarak; Oksidanlar, proteinazlar, inflamatuar hücre ve mediatörlerle tetikleyici risk

faktörlerinin etkileşimi ve bu etkilere karşı koruyucu tamir mekanizmalarının antiproteinaz

ve antioksidan sistemlerinin yine pek çok risk faktörü nedeni ile yeterli olamaması KOAH

gelişimine yol açar.

2.1.7. KOAH Fizyopatolojisi

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı sigara gibi zararlı gaz ve partiküllere karşı akciğerlerin

(solunum yolları, parankim ve kaslar gibi organ ve sistemlerin) inflamatuar hastalığıdır.

Hava yollarında hava akım kısıtlanması vardır. Solunum yollarındaki değişiklikler geri

dönüşsüzdür. Akciğerlerdeki değişiklikler ilerleyicidir (Şekil 3) (4).

Kronik obstrüktif akciğer hastalığını fizyopatolojik olarak tanımlandığında,

1. KOAH daha çok periferik solunum yollarında daralma, solunum yolu açıklığının

korunmasında azalma ve elastik geri çekim basıncındaki azalmadan kaynaklanan

ekspiratuar itici basınçta azalma (elastic recoil),

2. Ventilasyon ve kan akımının denksiz dağılımının sebep olduğu arteryel hipoksemi ve

ilerlemiş KOAH olgularında oluşan hiperkapni,

3. Solunum mekaniğindeki değişikliklere ilave olarak çizgili kas performansındaki

azalmalara bağlı olarak KOAH’da egzersiz performansında azalma,

4. Ekspirasyonda solunum yollarının aşırı daralması yüksek volümlerde solunumu

sürdüren KOAH’lılarda aşırı havalanmaya neden olur. Aşırı havalanma ekspirasyon sonu

18

intrinsik pozitif basıncın (PEEP) artmasına ve inspiratuar solunum kasları üzerinde aşırı

yük oluşmasına sebep olur. İnspiratuar solunum kas yorğunluğu ve güçte azalma,

5. Total akciğer kapasitesi, statik kompliansın elastik geri çekim basıncı ve difüzyonda

azalma ile karakterize kronik sistemik inflamatuar bir hastalıktır (51).

Şekil 3. KOAH’da fizyopatolojik değişimler.

A. Hafif Solunum Yolu Darlığı

KOAH’ta ilk patolojik değişiklikler periferik solunum yollarında başlamaktadır. Doku

biyopsilerinde değişikliklerin saptandığı olguların fonksiyonel bulguları çoğu kez

normaldir.

Periferik solunum yollarında darlık oluştuğunda, beklenen değişiklik solunum yolu

direncinde (Raw) artış olmalıdır. Artmış Raw’dan periferik solunum yolu değişiklikleri

sorumludur (43,52,53). Ancak sigara içenin erken dönem hava yolu değişikliklerini

göstermede total direnç (Raw) yetersiz kalmaktadır. Bu dönemde maksimum ekspiratuvar

19

akımlar azalmamıştır ya da azalmasını basit spirometrik testlerle göstermek mümkün

olmamaktadır.

Bu dönemde solunum yollarında meydana gelen uniform olmayan değişiklikleri tek soluk

nitrojen testinde kapanış volümünün (closing volüme; CV) CV/FVC’ artışı yardımıyla

göstermek mümkün olabilir (54).

Erken periferik solunum yolu darlığının tanısında karbonmonoksit difüzyon testinde

(DLCO/VA) azalma, helyum-oksijen karışımı ile çizdirilen akım volüm eğrisinde “Volüm

-isoflow”da artma, alveolo-arteryal PO2 gradyanında (PA-aO2) artma yardımcı

yöntemlerdir (55).

Sigara içmeyi sürdüren kişilerde yakınma olsun olmasın, tek soluk nitrojen testinde

alveolar fazın eğimi, CV/FVC artmışsa yüksek riskli hafif KOAH olgusudur (56).

B. Belirgin solunum yolu darlığı

Solunum yolu darlığından bahsedebilmek ve KOAH tanısı koyabilmek için

postbronkodilatör FEV1/FVC < %70 olması yeterlidir (4).

KOAH olgularındaki fizyopatolojik değişiklikleri birkaç başlıkta inceleyebiliriz.

1.Solunum yolu fonksiyon değişiklikleri,

2.Akciğer volümlerinde ve kompliyansta meydana gelen değişiklikler,

3.Gaz değişimindeki değişiklikler ve arter kan gazları,

4.Akciğer sirkülasyonundaki değişiklikler,

5.Kardiyak fonksiyon değişiklikleri,

6.Böbrek fonksiyon değişiklikleri ve ödem,

7.Solunum kas fonksiyonları - solunum pompası aktivite değişiklikleri,

8.Egzersiz kapasitesine etkileri,

9.Solunum kontrolündeki değişiklikler,

10.Uyku patolojileri.

Tüm bu fizyopatolojik değişiklikleri izlediğimiz KOAH sistemik ilerleyici bir hastalıktır.

Önlenebilir ve tedavi edilebilir.

20

1. Akciğerlerde Solunum Yolu Fonksiyon Değişiklikleri

KOAH ilerleyici nitelikte solunum yolu darlığı ile karakterizedir. Solunum yolu darlığı

aynı zamanda geri dönüşsüzdür. Ancak geri dönüş olmaması günlük değişkenlikler

göstermesi nedeniyle de kesin tanımlayıcı değildir. Az da olsa, geri dönüşlü KOAH

olguları da vardır.

KOAH olgularının çoğunda erken dönemde fonksiyonel vital kapasite (FVC) korunmuştur.

Akım–volüm halkasında FVC’nin % 50 sinden sonraki akımlarda konveksite oluşmuştur.

Obstrüksiyon arttıkça akım volüm halkasında maksimum ekspiratuvar (FVC’nin ilk

%25’indeki) akım hızı (MEF %75, FEF %75, PEF%75) azalmaya başlar. Bu dönemde

genelde inspiratuvar akımlar korunmuştur.

Elastik ve kollajen lif yıkımının parankimde arttığı ve bu nedenle hava yolu açıklığının

korunamadığı ileri KOAH olgularında FEF 25’deki akımlar azalır. FEF 25’ten sonra bu

değerin yaklaşık yarısına iner ve plato çizer. Bu dönemde aşırı artmış olan rezidual volüm

(RV) nedeniyle akım volüm halkası sola doğru yer değiştirir; inspiratuvar akımlar

kısıtlanabilir.

2. KOAH Olgularında Volümler ve Kompliyans

Yaygın solunum yolu akım kısıtlanmasının olduğu KOAH olgularında akciğerlerdeki gaz

hacmi artmıştır. Gaz dilüsyon teknikleri ile yapılan ölçümlerde solunum yolları ile iştirakte

olan volümler ölçülmektedir. KOAH olgularında bu volümler artmış olarak bulunur.

Pletismografik yöntemle yapılan ölçümlerde solunum yolları ile ilişkisi minimum olan ve

solunum yolları ile ilişkili tüm akciğer volümleri ölçülür. KOAH olgularında volümlerin

(TLC, RV, FVC) arttığı saptanır. Volümlerdeki artış genellikle akciğer grafilerindeki aşırı

havalanma bulguları ile uyumludur (57).

Fonksiyonel rezidual kapasitenin (FRC) artışı, RV artışı ve vital kapasite (VC)’nin azalışı

ile birliktedir. Ağır astım atağı olgularından farklı olarak KOAH olgularında statik

kompliyans artmıştır. Statik kompliyans birim basınç (P) değişikliğinde meydana gelen bir

volüm (V) değişikliğidir.

21

Sağlıklı bir akciğerde basınç artışı sürdüğünde volüm artışı da sürer. KOAH hastaları

yüksek volümlerde soluduklarında sık ve yüzeysel soluyarak ventilasyonu sürdürürler.

Solunum yollarındaki ödem, inflamasyon, bronkokonstrüksiyon, bronş duvarındaki fibröz

periferik solunum yollarında direnç artışına sebep olurken, elastik lif yıkımı alveol

duvarında itici basıncın azalmasına sebep olur. Solunum yolları distal, periferik solunum

yolları seviyesinde kapanır. İnspirasyon esnasında en uzun boyuna erişen elastik lifler

solunum yollarının erken kapanması sonucunda ekspiryum erken sonlandığı için

ekspiryumun sonunda en kısa boylarına erişemez ve ekspiryum sonunda alveolde hala

pozitif basınç vardır. Bu basınca “ekspiryum sonu pozitif intrinsik basınç” denir

(PEEP=oto PEEP).

Bundan sonraki solunum esnasında inspiratuvar kaslarının (elastik lifleri inspiryum

boyunca uzatmak+PEEP’i yenmek+toraks kafesi elastik direncini+solunum yolu direncini

yenmek için) güçlü kontraksiyon oluşturması gerekmektedir.

3. Akcigerlerde Ventilasyon ve Kan akımının Uygunsuz Dağılımı

Sağlıklı erişkinde dahi ventilasyon–perfüzyon (V/Q) dağılımının uygunsuz olduğu

bilinmektedir. Yaygın hava yolu obstrüksiyonu ile karekterize KOAH olgularında bu

denksizlik belirgin hale gelmektedir.

Evre 0 ve hafif KOAH olgularında perfüzyon dağılımındaki uygunsuzluğu göstermek için

perfüzyon sintigrafisi yardımcı olabilir. KOAH olgularında zayıf ventile eden alanlarla

eşleşen pulmoner perfüzyon defektleri izlenir.

Solunum yollarındaki uygunsuz gaz dağılımı ile damar yatağındaki uygunsuz kan akımı

dağılımı denksiz olarak eşleştiğinden V/Q uygunsuzluğuna, PA-aO2’nin büyümesine sebep

olur.

22

4. KOAH olgularında Ventilasyon / Kan Akımı Uygunsuzluğunun Tipleri

Hafif ve orta KOAH olgularında obstrüksiyon ve kan akımındaki bozulma ventilasyon ve

perfüzyonun birlikte bozulması ile sonuçlanır.

Şiddetli KOAH olgularında ise hem ventilasyon hem perfüzyon denksizliği belirgindir.

KOAH olgularında bazı alanlarda ventilasyonun azaldığı alveollerde perfüzyon belirgin

şekilde artmış olarak sürerken (VA/Q azaldığı üniteler, şanta benzer etki) aynı olguda

farklı alanlarda ventilasyonun belirgin arttığı alveollerde perfüzyon çok azalmıştır (VA/Q

arttığı üniteler, ölü mesafe ventilasyonu). Bu tip olgularda, VA/Q= 0 olduğu, şant

alanlarıda olabilir. Bu olgular daha çok amfizem kompenentinin olduğu olgulardır (51).

5. Hipoksemi Nedenleri

KOAH olgularında hipokseminin en önemli nedeni VA/Q denksizliğidir. Ölü mesafenin

artışı VA/Q oranını arttırarak denksizlik yaratır. Parsiyel arteryel karbondioksit basıncı

(PaCO2) ‘yi normal sınırlarda tutabilmek için dakika ventilasyonunun yüksek olması

gerekir. Bu ise solunum yükünün çok artmasına neden olur. Anatomik şanta benzeyen

alanların artması da denksizliğe sebep olur.

Difüzyonun bozulması da hipoksemi nedenidir. Alveolo arteryal gradyan büyümüştür.

KOAH olgularında difüzyon bozukluğu da denksiz dağılmıştır.

Hipokseminin bir diğer nedeni de alveol havasındaki O2’nin (PAO2) azalmasıdır. Alveol

havasında CO2 arttığında (PACO2), ki bunun nedeni PaCO2 artışıdır, Pa O2 azalır. Ancak

hipokseminin en önemli nedeni ventilasyon/perfüzyon denksizliğidir.

6. KOAH Olgularında Pulmoner Dolaşım Değişiklikleri

Stabil dönemdeki KOAH olgularında pulmoner arter basıncı yüksek olabilir. Pulmoner

arter basıncının yükselmesi, akciğerlerdeki yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin

sonucudur. İnflamasyon bronş-bronşiollerde olduğu gibi damar yatağında da yeniden

yapılanmaya, intimada fibroza yol açar (58,59). KOAH olgularında bronş duvarındaki ve

parankimdeki pulmoner arterlerin adventisyasında lenfositten zengin bir inflamasyon söz

konusudur (60).

23

Pulmoner arter endotelinde PGI2’nin azalması, inflamasyona bağlı olarak adezyon

moleküllerinin ortaya çıkması trombüsleri kolaylaştırır.Yaşlı, ortopneik ve efora

tahammülleri sınırlı KOAH olgularında mikroemboliler de damar yatağının daralmasına

sebep olur.

Alveolar hipoksi damar düz kaslarında kasılmaya sebep olur. İnflamasyonun sebep olduğu

endotel ve epitel hücresi aktivasyonu NO’nun, nötral endopepetidazın (NEP) azalması,

endotelin-1 artması damar düz kaslarının kontraksiyonuna yol açar.

7. Kardiak ve Böbrek Fonksiyon Değişiklikleri ve Ödem

Pulmoner arter alanında ki değişiklikler, fonksiyonel ya da yapısal olsun, sonuçta, özellikle

sağ kalp fonksiyonlarını etkiler. Triküspit kapaklarında fonksiyon kusuru ilk bulgulardan

biridir.

Hipoksemi, hiperkapni, asidoz, elektrolit kusurları, kalp kasının irritabilitesini arttırır.

Taşikardi, taşiaritmi, ventriküler fibrilasyon ve flatter diyastol zamanını kısaltarak koroner

arterlerin dolumunu engelleyebilir. Bunların tümü sigaraya bağlı olarak sistemik damar

yatağı degişikliklerinin olduğu ileri KOAH olgularında sağ ve sol kalp yetersizliğine sebep

olur.

Ödem çoğu KOAH olgusunda sağ ve sol kalp yetersizliğinden bağımsız olarak gelişir.

Hipoksemi ve hiperkapni plazma renin aktivitesini arttırır ve tübülüslerde Na atılımını

azaltır.

Plazma renin seviyesinde, anjiotensin II, aldesteron ve atriyal natriüretin peptit artışı ile

kendini gösteren ikincil hiperaldesteronizm de ödemden sorumludur.

İnflamasyonun yol açtığı endotelin-I artışı da böbrek kan akımını azaltarak ödemin

oluşumunda etki yapabilir (61,62).

24

8. KOAH’ta Solunum Kasları

KOAH’ta akciğerlerde aşırı havalanmanın sebep olduğu değişiklikler söz konusudur. Aşırı

havalanan diyaframın batına doğru yer değiştirmesine sebep olur. Toraks kafesi ön-arka

çapı genişlemiştir.

KOAH ekspirasyonda akım kısıtlanması ile seyretmesine rağmen, solunum kasları

açısından temel güçlük inspirasyon kaslarındadır. Gereken gücü oluşturmada ilk olarak

inspiratuar kaslar yetersizlik göstermeye başlar. KOAH olgularında vücut kitle indeksi

(BMI) ve yağsız vücut kitlesi (FFM) azalmıştır. Hastalar zayıflamaktadırlar. KOAH

hastalarında genel kas kitlesi azalması solunum kaslarında ki zayıflama ile birliktedir.

9. KOAH Olgularında Solunum Merkezinin Kontrolü

KOAH olgularında stabil dönemde normal ya da hafifçe artmış dakika ventilasyonu izlenir.

Artmış dakika ventilasyonunun temel nedeni yetersiz gaz değişimi ve artmış ölü mesafe

ventilasyonudur.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olgularının çoğunda solunum sayısı artmıştır.

KOAH hastalarında en gerçekçi yöntem diyafram EMG’si yaparak solunum merkezinin

aktivitesinin ölçülmesidir. İstirahatte ve eforda hiperkapniden etkilenen KOAH’taki

diyafram EMG aktivitesinin sağlıklı erişkinden daha fazla olduğu gösterilmiştir.

Santral kemosensitif alanlar çok sayıda uyaranla aktif hale gelir. Hiperkapnik solunum

yetersizliğinde kan beyin bariyerinde CO2 artar. CO2 arttığı oranda artan H solunum

merkezinin aktivitesini arttırır (62,63).

10. KOAH Uyku İlişkisi

KOAH olgularında uykuda önemli değişiklikler izlenmektedir. Özellikle hızlı göz

hareketlerinin olmadığı uyku döneminin (Non-REM) derin uyku fazlarında ve hızlı göz

hareketlerinin olduğu (REM) döneminde soluk volümü azalır, oksijen saturasyonu (SaO2)

sağlıklı erişkinlerden daha fazla düşer.

25

KOAH olgularında apne-hipopne görüldüğünde uykuda ventilasyon perfüzyon

dengesizliğinin daha artacağını akla getirmeli ve uyku apne tedavisi gece oksijen tedavisi

ile birlikte sürdürülerek hipoventilasyonun etkilerinden hasta korunmalıdır.

Pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonalesi olan KOAH olgularında uyku apne anemnezi

daha dikkatli alınmalıdır. Gece boyunca süren saturasyon düşmeleri hipoksik pulmoner

vazokontrüksiyon yoluyla Pulmoner arter basıncını (PAB) yükseltir ve sağ kalp

yetersizliğine neden olur (64,65).

2.1.8. KOAH’ta Klinik

2.1.8.1. Semptomlar

KOAH’ın en önemli semptomları öksürük, balgam çıkarma ve efor dispnesidir. Hastalar

yıllar boyunca giderek artan efor dispnesi nedeni ile başvururlar. Dispneye genellikle hışıltı

eşlik eder. Solunum yolu enfeksiyonları ile semptomların alevlenmesi tipiktir. Hastaların

büyük çoğunluğu 50 yaş üzerinde, sigara tiryakisi ve erkektir (66).

Hastalığın 50 yaşından önce ortaya çıkması ve ailevi olması α-1 antitripsin eksikliğini

düşündürmelidir. Mesleki veya çevresel toz ve dumana maruz kalma KOAH gelişimine

neden olabilir. Kömür tozu ve biyomass kullanımında risk faktörleri arasında yer alır.

Çocukluk çağında geçirilmiş viral veya bakteriyal enfeksiyonlarda KOAH oluşumuna yol

açabilmektedir (67).

KOAH hastaları, dispne ancak günlük yaşam ve aktivitelerini etkilemeye başladığında,

yani FEV1 genellikle %50’lere indiğinde klinisyene başvururlar. Dispne uzun yıllardır

progresif bir seyir göstermekte olup majör bir fonksiyon kaybı belirtisidir. İstirahatte

dispne ise çok ciddi bir bulgudur ve ortaya çıktığında FEV1 genellikle %30’unun

altındadır. Dispne tek semptom ise amfizem kompenenti ön plandadır (67).

Dispne derecesinde ani artışlar ataklara bağlı olabilir. Pulmoner emboli veya

pnömotoraksta dispneyi arttırabilir (6).

26

Dispneye çoğunlukla öksürük eşlik eder. Hastaların %75’inde öksürük dispneden önce

ortaya çıkar ya da dispne ile birlikte başlar. Öksürük kronik olup genellikle prodüktif ve

sabahları daha belirgindir. Öksürüğe eşlik eden diğer önemli bir semptom ise balgamdır.

Normal bireylerde 24 saatte 100 ml kadar balgam oluşabilir ve farkında olmadan yutulur.

Bu nedenle hastanın farkına vardığı balgam patolojik olarak kabul edilir.

Stabil dönemdeki hastalarda balgam mukoid olup beyaz renktedir. Balgam miktarındaki

artış veya sarı-yeşil renge dönüşüm endobronşial enfeksiyon bulgusudur. Bununla beraber,

eozinofil birikimi ve myeloperoksidaz enzimide balgamda sarı-yeşil renge yol açabilir.

Zaman zaman KOAH hastalarında hemoptizi ve göğüs ağrısı yakınması olabilir. Özellikle

atak esnasında dispne öksürük ve balgam ile birlikte hemoptizi de görülebilir.

Göğüs ağrısı, genellikle hastalığın kendisine bağlı olmayıp gelişen bir komplikasyon

nedeni ile ortaya çıkar. Pnömotoraks veya pulmoner emboli en sık nedenlerdir. Göğüs

ağrısı peptik ülser veya gastroözofajiyal reflüye de bağlı olabilir. Sigara ve teofilin alt

özofagus sfinkterinin basıncını azaltarak reflüye neden olur (68).

Hastalığın ileri döneminde anoreksi, iştahsızlık ve kilo kaybı gelişir. Kilo kaybı kötü

prognoz göstergesidir. Hastalık ilerledikçe gelişen aktivite kısıtlaması, hareketsizlik, sosyal

izolasyon, psikiyatrik bozuklukların gelişmesinde etkindir. Hipoksemi hafıza kaybı ve

dikkat azalmasına neden olabilir. Hiperkarbi ise kognitif bozukluklar meydana getirir

(69,70).

2.1.8.2. Fizik Muayene

Özellikle ileri evredeki hastalarda inspeksiyonda siyanoz ve fıçı göğüs görülebilir. Göğsün

anteroposterior çapı artmıştır. Hiperkapniye bağlı periferik venöz dolgunluk bulunabilir.

Hastalar dispne nedeni ile kesik kesik konuşurlar. Santral siyanoz bulunabilir.

Ekspirasyonda büzük dudak solunumu izlenir. Hastalar oturarak ve öne doğru eğilerek

solunum yapmaya çalışırlar (71).

Respiratuvar alternans, solunum hareketlerindeki sıklık değişimi tarif eder. Bu solunum

tipinde birkaç, torakal solunumu birkaç abdominal solunum takip eder. Ciddi KOAH’ta

27

inspirasyon sırasında alt lateral göğüs duvarı içeri doğru çekilir buna Hoover belirtisi denir

(72).

Ciddi hiperinflasyonda perküsyon ile timpanizm tonu alınır. Oskültasyon KOAH

hastalarında çok yararlı bilgiler sağlar. Solunum seslerinin azalması amfizem için güvenilir

bir bulgudur. Zorlu ekspirasyon zamanı KOAH’lıların çoğunda 6 saniyenin üzerindedir.

Ronküs KOAH hastalarında sık saptanan muayene bulgusudur. Erken raller sekresyon ve

küçük hava yollarının erken açılmasına bağlıdır (67).

KOAH hastalarında kalp muayenesi büyük önem taşır. Sinüzal taşikardi ve aritmi

bulunabilir. Sağ ventriküler galo ikinci sesin şiddetlenmesi, pulmoner ve triküspit kapak

yetersizliği üfürümleri duyulabilir (73).

2.1.9. KOAH’ta Solunum Fonksiyon Testleri

Solunum fonksiyon testleri KOAH’ın tanısında, ağırlığının saptanmasında, tedaviye

yanıtın incelenmesinde, prognoz ve etiyolojisinin saptanmasında en sık kullanılan

laboratuvar yöntemidir.

KOAH’ta spirometrede saptayacağımız en önemli değişiklikler ekspiratuvar akımlardaki

kısıtlanmadır. Ekspiratuvar akımlarda ki kısıtlanma, zorlu vital kapasite manevrası ile

ortaya konulabilir.

FVC (VC): Zorlu veya yavaş vital kapasite, KOAH’ın erken döneminde ve amfizem

kompenentinin geri planda olduğu olgularda genelde korunmuş olarak bulunur. Ancak ileri

dönemde, özellikle rezidual volümdeki (RV) artışla birlikte vital kapasite azalmış olarak

bulunabilir. Bu durum bazan yanlış bir şekilde kombine tipte ventilasyon defekti olarak

değerlendirilebilmektedir. Oysa buradaki gerçek bozukluk obstrüksiyona bağlı olarak

gelişen hiperinflasyon sonucu vital kapasitenin azalmasıdır. Bu gibi durumlarda akım

volüm halkasında obstrüksiyonun görülmesi ve akciğer volümlerinin incelenmesinde RV

ve TLC’nin (Total Akciger Kapasitesi) artmış olarak bulunması tanıyı destekler. Yine

KOAH’ın ileri evrelerinde solunum kaslarındaki güçlüzlüğe baglı olarak VC’de azalma

meydana gelebilir.

28

FEV1: Zorlu vital kapasite manevrası ile ölçülebilen FEV1 değeri hastanın ekspirasyonun

birinci saniyesinde çıkardığı hava miktarını gösteren FEV1 in tek başına obstrüksiyon

göstergesi olarak alınması bazı durumlarda yanlış değerlendirmelere yol açabilmektedir.

Restriksiyonu olan olğularda FEV1 vital kapasitedeki azalmaya bağlı olarak azalabilirken,

başlangıç değerleri yüksek olan olğularda obstrüksiyon gelişmesine karşın FEV1 değeri

%80’lerin üzerinde kalabilmektedir. Ancak obstrüksiyonu kanıtlanmış olgularda hastalığın

ağırlığını en iyi gösteren parametrelerden biri FEV1 dir.

FEV1/FVC: Erken obstrüksiyonun değerlendirilmesinde salt FEV1 yetersiz olabilmektedir.

FEV1/FVC’nin mutlak değeri hastanın kendi vital kapasitesinin ne kadarını bir saniyede

çıkardığını gösterir. Bu nedenle prediksiyon değerinden bağımsızdır ve erken dönemde

obstrüksiyonun gösterilmesinde en önemli parametrelerden biridir(74).

Tablo 4. FEV1’e göre KOAH’ın sınıflandırılması (40).

Şekil 4. FEV1‘e göre KOAH evrelemesi ve tedavisi

IV: Çok AğırIII: AğırII: OrtaI: Hafif

• FEV1/FVC < 70%

• FEV1 > 80% beklenen

• FEV1/FVC < 70%

• 50% < FEV1< 80% beklenen

• FEV1/FVC< 70%

• 30% < FEV1 < 50% beklenen

FEV1/FVC < 70%

• FEV1 < 30% beklenen

or FEV1 < 50% beklenen ve kronik solunum yetmezliği

Bir veya daha fazla uzun etkili bronkodilatatör EkleRehabilitasyon Ekle

Tekrarlayan ataklar varsa inhalerkortikosteroid Ekle

Risk faktörleri; influenza aşılamakısa etkili bronkodilatör (gereğinde) Ekle

Kronik solunum yetmezliği varsa USOT Ekle. Cerrahi tedavidüşün

29

KOAH tanısı koymada spirometrik tetkik çok önemlidir. Hava yolu obstrüksiyonunun

varlığı spirometrik olarak gösterilmelidir. KOAH ile ilgili olarak yayınlanan rehberlerde

tanının spirometre ile kanıtlanması konusunda ortak görüş söz konusudur.

GOLD 2006 rehberine göre (Şekil 4) :

Postbronkodilatör FEV1/FVC <%70

Ekspiratuvar akım hızları: Hava yolu obstrüksiyon için ekspiratuvar akım hızlarının

(FEF25,50,75,25-75) ölçümü çok daha duyarlıdır. En sık kullanılan FEF25-75 yada

maksimum ekspiryum ortası akım hızı, ekspire edilen volümün orta pozisyonundaki (%25-

75) ortalama akım hızını yansıtır. Ekspiratuvar akımlar volüme bağımlı olduklarından

dolayı, TLC ve RV’ nin düştüğü özellikle restriktif olgularda, FEV1/FVC oranının normal

olmasına, akım-volüm halkasında ekspiratuvar akımlarda konkavite görülmemesine karşın,

ekspiratuvar akımlar düşük bulunabilir. Ağır obstrüksiyon olan olgularda ekspirasyon

süresinin kısalmasından dolayı FEF 25-75 yanlışlıkla yüksek bulunabilir(75).

Arter Kan Gazları (AKG)

AKG analizi invazif bir yöntem olup GOLD FEV1 <%40 olan olgularda AKG

önermektedir. Akut ataklarda gelişen solunum yetmezliğinde AKG analizi zorunludur.

Sağlıklı bir değerlendirme yapabilmek için örneklerin oda havasında alınması gereklidir.

Oksijen alan hastalarda bu amaçla oksijen uygulamasının en az 30 dakika kesilmesi

gereklidir. Akut olgularda pH degişmelerinin monitorizasyonu akut ekzaserbasyonun

prognoza etkisinin saptanmasında daönem taşır(76).

Radyolojik Yöntemler

Kronik obstrüktif akciğer hastalığının değerlendirilmesinde en sık kullanılan yöntemlerden

birisi çeşitli kısıtlılıkları olmasına karşın, akciğer grafisidir. Çeşitli nedenlerle obstrüktif

semptomları ve bulguları olan hastalarda ayırı tanı yönünden veya KOAH’ a bağlı

pnömoni veya pnömotoraks gibi komplikasyonların değerlendirilmesinde akciğer grafisi

degerlidir.

30

Kronik Bronşit

Kronik bronşit sadece radyolojik bulgularla tanı konabilecek bir hastalık değildir.

Hastaların yaklaşık % 21-50’sinde göğüs radyografisinin normal olduğu bildirilmektedir

(77,78).

Kronik bronşitli hastalarda izlenen temel radyolojik bulgular; bronş duvarı kalınlaşmaları

ve parankimde artmış lineer izler, bronkovasküler dallanmada artış (kirli akciğer)amfizem

ile birlikte olduğunda ışın geçirgenlik artışının izlendiği alanlar şeklindedir. Kronik

bronşitte spesifik tomografi bulguları da yoktur. Bronş duvarında kalınlaşma, periferik

alanlarda bronşioler dilatasyon ve sekresyonla dolmaya bağlı görüntüler olabilir.

Amfizem

Radyolojik bulgular; akciğer parankim harabiyetini, parankim harabiyetine sekonder

gelişen vasküler değişiklikleri ve akciğerlerde volüm artışını yansıtır. Göğüs

radyografilerinde tek ya da çok sayıda büller, parankim kaybına bağlı saydamlık artışı

izlenebilir. Ancak olguların çoğunda hiperinflasyon ve pulmoner vasküler yapıdaki

değişiklikler temel radyolojik bulguları oluşturur ( 78 ).

YÇBT Bulguları; Yüksek çözünürlü bilgisayarlı tomografi (YÇBT) amfizemin

yaygınlığının ve şiddetinin saptanmasında göğüs röntgenogramlardan daha üstün bir

yöntemdir. Konvansiyonel BT’de izlenemeyen amfizemli alanlar YÇBT ile

görüntülenebilir. Duyarlılık %91, özgüllük %100 olarak bildirilmektedir. YÇBT’de

amfizem duvarsız, düşük dansiteli alanlar olarak izlenir. Ayrıca amfizemle karışabilecek

kistik değişikliklerin (balpeteği akciğer, kistik akciğer hastalıkları, fokal hava hapsi) ayırıcı

tanısı YÇBT ile yapılabilir (79).

2.1.10. KOAH’ta Akut Atak

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı KOAH seyri esnasında semptomların akut kötüleşmesi

ile karakterize olan ataklar sık görülen klinik bir durumdur. Ortalama atak sayısı yılda 1-3

kadardır, ancak genelikle ataklar hafif şiddettedir ve hastaların %50’si atakları için hekime

gitmezler (80).

31

KOAH atağı stabil ‘’KOAH olgusunda dispnede artış ve günlük aktivasyonda azalma ile

kendini gösteren ve bu tabloya balgam volüm ve renginde değişiklik, öksürükte

şiddetlenme, yüksek ateş ve/veya mental fonksiyonlarda bozulmanında eklenebildiği akut

ve epizodik bir kötüleşme’’ dönemi şeklinde tanımlanabilir (81).

KOAH Atak Nedenleri

Primer nedenler

Trakeobronşial enfeksiyonlar

Hava kirliliği

Sekonder nedenler

Pnömoni

Pulmoner emboli

Pnomotoraks

Kot fraktürleri/göğüs travması

Sedatifler, narkotikler ve beta blokerlerin aşırı dozda kullanılması

Sağ ve sol kalp yetmezliği veya aritmiler

Metabolik hastalıklar (diyabet, elektrolit bozukluğu vs)

Beslenme bozukluğu

Diğer hastalıklar (gastrointestinal kanama vs )

Uygun olmayan oksijen tedavisi

2.2. KOR PULMONALE

Kor pulmonale akciğer hastalıklarına bağlı olarak gelişen, pulmoner hipertansiyon

sonucunda oluşan, sağ kalp yetmezliğidir. Kor pulmonale gelişiminde, pulmoner

hipertansiyon ilk basamaktır. Pulmoner hipertansiyon gelişiminde ise pulmoner akımın

önündeki direnci arttıran olaylar rol oynar Hipoksi, asidozis ve hiperkapni oluşumuna yol

açan akciğerin obstrüktif ve restriktif hastalıkları pulmoner hipertansiyona neden olarak

kor pulmonaleye giden olayları başlatırlar (1).

32

2.2.1. Pulmoner Hipertansiyon

Pulmoner hipertansiyon, ortalama pulmoner arter basıncının artmasına neden olan bir

hastalıktır. Ortalama pulmoner arter basıncının, dinlenme konumunda 25, egzersiz

konumunda ise 30 mmHg ‘nın üzerine çıkmasıdır (82).

2.2.2. İnsidans

Sağ ventrikül yetersizliği KOAH olan hastalarda mortalite artışını gösteren önemli bir

belirleyicidir. Otopsi çalışmalarında KOAH’lı hastaların %40’ında kor pulmonale

saptandığı gösterilmiştir(2). Kalp yetersizliği nedenleri arasındaki oranıda sanıldığından

yüksektir. Kalp yetersizliği ön tanısıyla hastaneye yatırılan hastaların %30-40’ının kor

pulmonaleli olduğu gösterilmiştir(3).

2.2.3. Tanı

PHT ‘nun klinik bulgu vermeden seyredebilmesi veya altta yatan hastalıkla benzer klinik

bulgular taşıması nedeniyle kor pulmonale tanısı zor ve sıklıkla gecikmiş olarak

konabilmektedir. Sağ kalp yetersizliğinin varlığı kor pulmonale tanısı koymak için mutlak

koşul olmamakla birlikte, genellikle bu aşamada tanı konduğundan, pulmoner

hipertansiyonun sık rastlanan bir sonucu olarak karşımıza çıkar. Kor pulmonale tanısı

akciğer hastalığına bağlı pulmoner arter basıncının artmaya başlaması, yani pulmoner

hipertansiyonun oluşması ile başlar ve sag ventrikülün hipertrofi dilatasyon ve hastalığın

en ileri şekli olan sağ ventrikül yetersizliğine kadar olan klinik tablolarını kapsamaktadır

(83,84).

Kor pulmonale kronik bronşitli hastalarda amfizemli olgulara kıyasla daha sık

görülmektedir. Nedeni kronik bronşitte alveolar ventilasyonun daha erken bozulmasına

karşı alveolar perfüzyonun uzun süre normal kalması sonucu oluşan şant etkisidir, oysa

amfizemde ventilasyon ve perfüzyon beraberce bozulduğundan böyle bir şant etkisi

oluşmaz (85).

33

2.2.4. Fizik Muayene

Hastalar, yanlış olarak altta yatan akciğer hastalığına bağlanan non-spesifik belirti ve

bulguların yanı sıra,; retansiyon bulgularının ön planda olduğu kalp yetersizliğinin belirti

ve bulguları ile de karşımıza çıkabilirler.Özellikle:

Nefes darlığında artış

Paroksismal öksürük atakları ve buna eşlik edebilen senkop atakları,

Ödem, asit, hepatomegali gibi sıvı retansiyonu bulguları

Santral tipte siyanoz

Ortapne görülebilir (86)

2.2.5. Klinik Bulgular

Gelişmiş ileri tanı yöntemleri olmasına rağmen iyi bir fizik muayene ile kor pulmonale

tanısı özellikle kalp yetersizliği ile birlikte ise zor değildir. Aranması gereken klinik

bulgular şunlardır;

Kemozis: Bulber konjonktiva ödemi olup sağ kalpte artan basıncın retrograd olarak üst

vene kava, juguler ven, kavernöz sinüs ve konjonktiva venlerine yansımasıdır.

Juguler ven dolğunluğu (inspiryumda kollabe olmayan):KOAH’lı olgularda intratorasik

basınç dalgalanmaları nedeniyle yanıltıcı olabileceği htırlanmalı.

Belirgin a ve v dalgaları

Hepatojuguler reflü

Pulsus paradoksus (Nabız basıncının inspiryumda 10 mmHg den fazla düşmesi)

Hepatomegali (Triküspit yetersizliği eklenmişse genellikle pulsatil karaciger vardır)

Sol alt parasternal ya da epigastrik vuru olması (RV hipertrofisi bulgusudur)

Sol üst parasternal ( 2.İCA ) vuru olması (PHT bulgusu)

P2>A2 2. sesin pulmoner kompenentinin aort kompeneentinden daha şiddetli olması

(PHT) bulgusu

Sol parasternal alanda, inspiryumla artan halosistolik bir üfürüm duyulması

Sağ ventrikül kaynaklı, inspiryumla artan S3 galo duyulması (RV disfonksiyonu bulgusu)

(86).

34

2.2.6. Laboratuvar

Kan tetkikleri

Sedimantasyon hızı polistemi nedeni ile düşer

Hemotokrit değeri yüksektir

Pıhtılaşmaya egilim artmıştır

Sıvı retansiyonu varsa dilüsyoner hiponatremi oluşabilir (86).

Akciğer radyolojisi

Kardiyomegali (kalp göğüs oranı >0.5)

Pulmoner arter genişlemesi (sağ pulmoner arter inen dalının erkekte,16mm kadında 14mm

den geniş olması)

Sağ atrium basıncının artmasıyla üst vene kava ve azygos venlerinin genişlemesi

Sağ ventrikül hipertrofisi (kalp tepesi yukarı kalkar)

Aşırı havalanma bulguları

Lateral grafide sternum arkası havalı alanın azalamsı kapanması (86).

Akciğer Fonksiyon Testleri

PaO2’de düşme, PaCO2 ‘de artma, asidoz (blue bloaters)

Difüzyon kapasitesinde düşme (Amfizemde daha belirgin)(pink puffers)

Elektrokardiyogram (EKG )

P pulmonale (P dalgası II, III, aVF de yüksektir, P>2mm)

QRS aksında sağa sapma (>110derece)

V1de R/S amplitüt oranı >1

V6 da R/S amplitüt oranı <1

V1 deki R+V5 ya da V6 daki S toplamı >10.5 mm

İnkomplet sağ dal bloku

Elektriksel aksın saat yönünde rotasyonu

II, III, aVF, V1,V4 ‘de belirgin Q ve QS ya da ters, bifazik ya da düz T dalgaları

Düşük QRS voltajı saptanabilir (87).

35

Ekokardiografi (EKO)

Pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonalenin değerlendirilmesinde obstrüktif hava yolu

hastalıklarına bağlı akciğerlerde hiperinflasyon olmaması nedeniyle primer pulmoner

hipertansiyon için en iyi teknik ekokardiyografidir. primer pulmoner hipertansiyonda

genellikle Tricüspit regürjitasyonu vardır (87).

Sağ Kalp Kateterizasyonu

Sağ ventrikül anatomisi, fizyolojisi ve fonksiyon bozukluğunun varlığı ve derecesi

hakkında bilgi veren, halen altın standart sayılan, ama invazif bir yöntem olması açısından

ancak gerektiğinde başvurulan bir tanı yöntemidir (87).

2.3. BRAIN NATRİURETİK PEPTİD (BNP)

Natriüretik peptidler kan basıncını, elektrolit dengesini ve sıvı volümünü regüle eden bir

hormon sınıfıdır. B tip natriüretik pepetid diger üyeleri atrial natriüretik peptid (ANP), C

tip natriüretik peptid (CNP) ve dendroapsis natriüretik peptid (DNP) olan natriüretik

peptidler ailesine mensuptur (88).

İlk olarak domuz beyin dokusundan izole edilmesi bebiyle brain(beyin) natriüretik peptid

adı verilmiştir (89). Oysa takip eden araştırmalarda BNP’nin kardiyak kökenli olduğu ve

yüksek konsantrasyonlarda myokardda bulunduğu va ANP ile aynı periferik reseptörleri

paylaştığı gösterilmiştir (90).

A. Genetik ve Moleküler Özellikler

İnsan BNP’si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intion içerecek şekilde kodlanmıştır.

mRNA’sı ise RNA’nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3 bölgesinde 4

adet AUUAA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir. BNP öncü geninin

posttranslasyonel işlenmesi ANP öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo

granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında

olur. BNP kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP ‘’pro BNP‘’ şeklinde patlamalar ani

salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemlerle biyolojik olarak aktif 32 aminoasit içeren

BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün C terminal zincirine tekabül ederken

36

geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman N terminal fragmandır. “Nt pro BNP’’.

Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı rasında bir disülfit bağı ile

kapanmış karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan aminoterminale ve 6

aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir (91).

B. BNP Sekresyonu

BNP’nin majör kaynağı kardiak miyositler olmakla beraber kardiak fibroblastlarında BNP

üretebildikleri gösterilmiştir. Çeşitli nörohormonlar farklı kardiak hücre tipleri arasında

görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Hem BNP hemde ANP kalpte artan duvar

gerilimi ve stresine yanıt olarak salınır. Volüm yüklenmesi ve duvar gerilimi artışıyla

salınımı artara (92).

Sürekli bir ventriküler genişleme ve basınç artışı olduğunda pro BNP kana salınır ve

fizyolojik olarak aktif hormon olan BNP ile inaktif bir metaboliti olan N terminal BNP ye

parçalanır. Normal kişilerde NT proBNP ve BNP plazma konsantarsyonları benzerdir. Her

ikiside devamlı şekilde kalpten salınırlar ve psikomotor konsantrasyonlarda sağlıklı

insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile

BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki degişiklikleri heriki saatte bir dogrulukla

yansıtır. İnaktif form olan NT proBNP ‘nin plazma yarı ömrü BNP den daha uzundur ve bu

sebeple kanda miktarının tesbiti daha kolaydır (93,94).

C. Kalp Yetmezliğinde BNP

Depolanma yeri atrium ve ventrikül olan atrial natriüretik peptidden farklı olarak BNP’nin

ana kaynağı ventriküllerdir. Bu da BNP yi ventrikül bozukluklarının belirleyicisi olarak

diğer natriüretik peptidlere göre daha duyarlı ve özgül kılmaktadır. Kalp yetmezliğinin

erken tanı ve tedavisi, bu hastalığa sahip hastaların mortalite ve morbite yüzdelerinin

azaltılmasında önemli bir role sahiptir. Asemptomatik evrede ve kalp yetmezliği

gelişiminin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye başlaması bu pepetidin erken

tanıda duyarlılığını göstermektedir

(95).

37

Kalp yetmezliğinin sınıflandırmasında rutin olarak kullanılan birçok plan vardır. New

York Kalp Cemiyetinin (NYHA) sınıflandırması aralarında en yaygın olarak kullanılanıdır

(96).

Acil servise dispne yakınması ile başvuran kalp yetmezliği olan 250 hastada yapılmış bir

çalışmada, hastaların yatak başı hızlı BNP düzeyleri ölçülmüş, klinik ve laboratuar

bulguları ile kalp yetmezliği tanısı konan hastalarda BNP düzeyi 1076 pg/ml, kalp

yetmezliği olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetmezliği alevlenmesi olmayan ancak ventrikül

disfonksiyonu gelişmiş hastalarda 141 pg/ml, KOAH’lı hastalarda 86 pg/ml saptanmıştır

(97).

Plazma BNP düzeyi kalp yetmezliğinde artar ve bu artış miktarı kalp yetersizliğinin

ciddiyeti ile korelasyon gösterir (98).

D. Normal Bireylerde BNP

BNP düzeyi yaşla beraber artış gösterir. Kadınlarda BNP miktarı erkeklerden daha

yüksektir. Son dönem akciğer hastalıklarında sağ ventrikül disfonksiyonuna bağlı olarak

BNP artışı izlenebilir.

Prediyaliz son dönem böbrek hastaları ve diyaliz gören kronik böbrek yetmezlikli

hastalarda plazma BNP düzeyi artmış olarak saptanır (99).

E. Sağ Ventrikül Hastalıklarında BNP

Sağ ventrikülün basınç yüklenmesi ve yapısal anomalilerine bağlı olarak; kor pulmonale,

pulmoner emboli, primer pulmoner hipertansiyon, konjenital kalp hastalıkları gibi

durumlarda BNP artışı izlenebilir. Ancak bu artış sol ventrikül disfonksiyonuna göre çok

daha azdır (101).

38

3. MATERYAL ve METOD

Araştırmaya Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma

Hastanesi 9. Göğüs Hastalıkları Kliniği’ne Aralık 2006 – Temmuz 2007 tarihleri arasında

KOAH ve Kor pulmonale tanısı konulan 60 hasta ve kontrol grubu olarak 30 sağlıklı kişi

alındı.

Hastalar, KOAH ve kor pulmonale açısından anamnez, fizik muayene bulguları, akciğer

radyografisi, solunum fonksiyon testleri, AKG, EKO ve EKG ile değerlendirildi. Stabil

dönemdeki KOAH olgularını; en az bir aydır akut alevlenme bulgusu bulunmayan ve

laboratuvar değerlerinde önemli bir değişiklik olmayan hastalar oluşturuyordu. Kor

pulmonale olgularını, fizik muayenede pretibial ödemi, EKG’de, p-pulmonale ve

konvansiyonel akciğer grafisinde kardiotorasik indeksi kalp lehine artmış olan hastalar

oluşturuyordu.

Hastaların fizik muayeneleri yapılarak akciğer grafileri, SFT ve EKG tetkikleri görülerek

kan tetkikleri için kan örnekleri alındı. Serumda BNP tayini için, her hastadan 5 cc venöz

kan örneği alınarak, on dakika santrifuj edilerek plazma kısmı ayrıldı. Tüm örnekler -26 C°

toplanarak aynı gün BNP tayini için, BNP 32 kiti ELISA (Abbott Diagnostic/CA United

States) yöntemiyle manuel olarak çalışıldı. ELISA okuyucusu ile 450 nanometrede

okutuldu.

Solunum fonksiyon testleri, daha önceden nasıl yapılacağı anlatılmış olan hasta ve kontrol

grubuna, 90 derece dik oturur durumda iken, ZAN 300 spirometri cihazı kullanılarak en az

3 spirometri örneği alınarak en iyisi değerlendirmeye alındı. KOAH tanısı için GOLD

2006 kriterleri kullanıldı. KOAH ve Kalp Yetmezliği (KY) birlikteliği olan olgular,

özellikle sol ventrikül hipertrofi ve dilatasyonu olan olgular ve EF ‘si %60’ın altında olan

KOAH’lı olgular çalışma dışı bırakıldı.

39

İstatistiksel İncelemeler

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS

(Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10,0 programı kullanıldı. Veriler

değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra,

sırasıyla hasta ve kontrol grubundaki olguların yaş ve sigara içme süreleri t testiyle

karşılaştırıldı.

Dört grubun BNP değerlerinin birbirinden farklılaşıp farklılaşmadığını belirlemek için tek

yönlü ANOVA testi uygulanmıştır.

Hasta ve kontrol gruplarında bulunan olguların BNP değerinin yaştan etkilenip

etkilenmediğini belirleyebilmek amacıyla her bir grup için BNP ve yaş arasındaki

korelasyonlar incelenmiştir.

BNP değerinin, olguların cinsiyetine göre değişip değişmediğini belirlemek amacıyla da

tek yönlü ANOVA yapılmıştır.

BNP değerinin hastaların ek hastalığa sahip olup olmamalarına göre değişip değişmediğini

belirlemek amacıyla bağımsız gruplar için t testi yapılmıştır.

BNP değerinin hastaların solunum fonksiyon testleri değerlerinden etkilenip

etkilenmediğini belirleyebilmek amacıyla KOAH ve kor pulmonale grupları için BNP ve

solunum fonksiyon testleri arasındaki korelasyonlar incelenmiştir.

Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirilmiştir.

40

4. BULGULAR

Çalışmamızda 30 KOAH ve 30 kor pulmonale olgusu ve 30 sağlıklı kontrol olgusunda

fonksiyonel parametreler ve BNP değerleri karşılaştırılmıştır. Olguların demografik

özellikleri tablo 5’de görülmektedir.

KOAH’lı 30 olgunun 28’i erkek 2’si kadın idi. Yaşları 31 ile 80 arasında değişmekte olup

yaş ortalaması 60.1±10.5 idi. Olguların 4’ünde hipertansiyon, 1’inde diabetes

mellitus,1’inde koroner arter hastalığı mevcuttu. Kor pulmonale’li 30 olgunun 20 ‘si erkek

10’u kadın idi. Yaşları 32 ile 70 arasında değişmekte olup yaş ortalaması 65.9±10.4 idi.

Olguların 5’inde hipertansiyon,1’inde dibetes mellitus mevcuttu. Sağlıklı sigara içen

grubun 12’si erkek 3’ü kadın idi. Yaş ortalaması 48.7±7.5 idi. Sağlıklı sigara içmeyen

grubun 9’u erkek 6’sı kadın idi. Yaş ortalaması 48.1±9.7 idi. Kontrol grubunda ise 1

hastada hipertansiyon ve 3 hastada diabetes mellitus mevcuttu.

Tablo 5. Grupların Demografik Özellikleri

Grup Cinsiyet

Kadın Erkek

Yaş aralığı Ort.± SD n

KOAH Grup 2 28 40-68 60.1±10.5 30

Kor pulmonale’li Grup 10 20 32-70 65.9±10.4 30

Sağlıklı Sigara İçen Grup 3 12 31-80 48.7±7.5 15

Sağlıklı Sigara İçmeyen Grup 6 9 50-83 48.1±9.7 15

Tanısı konulmuş 30 KOAH ve 30 kor pulmonale olgusu ve 30 sağlıklı kontrol grubunun

yaş, sigara (p-yıl), cinsiyet, solunum fonksiyon testleri FVC (lt), FVC (%), FEV1 (lt), FEV1

(%), FEV1/FVC ve grupların BNP değerleri (ng/ml) Tablo 6, Tablo 7, Tablo 8 ve Tablo

9’de gösterilmiştir.

41

Tablo 6. KOAH grubunun yaş, cinsiyet, sigara (p-yıl), FVC (lt), FVC (%), FEV1 (lt)

FEV1 (%), FEV1/FVC ve BNP (ng/ml) değerleri

Sıra

No

Ad

Soyad Yaş Cinsiyet

Sigara

(p-yıl) Ek Hastalık FVC(lt) FVC% FEV1(lt FEV1% FEV1/FVC

BNP

(ng/ml)

1 C. F. 70 E 50 HT 1.89 44 1.09 36 57 7.13

2 H. K. 74 E 45 HT 0.68 19 0.42 16 61.8 2.71

3 Ö.G. 75 E 70 0 2.25 51 1.37 44 60.9 8.32

4 Y.S. 47 E 15 0 0.89 22 0.53 17 59 7.07

5 M.A.B 61 E 75 0 1.45 34 0.9 24 62 11.81

6 A.T. 56 E 80 0 1.8 52 1.25 37 70 1.95

7 B.D. 63 E 40 HT 2.07 67 1.56 47 69 9.98

8 O.K. 80 E 65 0 1.39 33 0.83 29 59 5.97

9 M.D. 54 E 30 0 4.2 97 3.07 88 70 5.63

10 H.K. 58 E 80 0 2.5 68 1.84 63 69 4.46

11 N.A. 58 E 45 0 2.9 81 2.06 69 70 1.21

12 A.M. 57 E 40 0 3.01 77 2.12 69 69 10.38

13 B.E. 69 E 16 0 2.69 67 1.01 33 47 3.75

14 C.T 55 E 70 0 1.64 41 0.65 22 53 4.20

15 N.A. 53 E 0 0 1.81 41 1.09 33 60.2 2.89

16 H.G. 54 E 15 0 2.07 44 1.03 30 49 2.57

17 Ş.E. 58 E 0 0 2.52 55 1.13 33 44 5.35

18 K.Ö 57 E 40 KAH 2.17 62 0.92 33 42 3.07

19 Z.U.E 56 E 0 0 5.16 101 2.55 65 49 9.47

20 A.Ç 70 E 70 DM 2.74 69 1.63 53 59 16.93

21 A.M. 63 K 10 HT 1.6 52 1.13 50 70 11.22

22 İ.Ö. 55 E 30 Sekel Tb 2.81 64 1.61 46 57 19.67

23 F.S. 49 E 15 0 3.94 81 2.73 78 70 14.69

24 Y.B. 73 E 80 0 3.64 81 3.13 50 67 4.44

25 M.D. 60 E 35 0 2.26 52 1.4 40 60 9.52

26 T.Ç 70 E 25 0 1.79 50 0.9 32 50 2.38

27 İ.A 31 E 17 0 2.88 58 1.7 41 59 11.86

28 S.Y.A. 43 K 20 0 3.01 120 2.12 101 70 11.96

29 N.G. 63 E 20 0 3.17 65 2.2 61 69 10.09

30 İ.Ç. 72 E 80 0 2.6 44 1.03 30 50 6.03

42

Tablo 7. Kor pulmonale grubunun grubunun yaş, cinsiyet, sigara (p-yıl), FVC (lt), FVC

(%) FEV1(lt), FEV1 (%), FEV1/FVC, PAB ve BNP (ng/ml)değerleri

Sıra

No

Ad

Soyad Yaş Cinsiyet

Sigara

(p-yıl)

Ek

HastalıkFVC(lt) FVC% FEV1(lt) FEV1% FEV1/FVC PAB BNP

1 İ.Ç. 72 E 80 0 2.07 44 1.03 30 49 - 13.30

2 K.Y. 52 E 70 0 3.81 69 3.10 52 78 - 16.50

3 M.K. 65 E 50 0 2.09 50 1.83 56 76 - 14.71

4 A.V. 64 E 40 HT - - - - - - 14.71

5 M.T. 78 E 80 0 1.79 49 1.17 46 65 - 12.01

6 M.A. 51 E 40 0 3.32 77 2.11 61 63 - 13.55

7 E.A. 65 E 30 0 1.57 38 0.81 27 51 70 3.95

8 B.K. 62 E 50 0 1.39 30 0.93 28 66 60 11.82

9 H.U. 50 K 30 0 1.43 34 1.12 36 78 - 7.67

10 A.A. 82 E 20 0 1.25 28 1.16 36 92 45 18.75

11 G.K. 68 E 60 0 0.82 20 0.50 17 61 50 4.72

12 M.T. 60 E 80 0 1.86 39 1.01 29 54 65 10.51

13 M.K. 78 E 48 0 - - - - - 70 9.95

14 K.Z. 54 K 0 0 - - - - - 60 49.26

15 H.T. 57 K 0 HT - - - - - - 8.57

16 C.Y. 64 E 100 HT - - - - - - 8.68

17 S.D. 57 E 80 0 1.56 37 1.13 36 72 - 18.54

18 E.P. 50 K 40 0 0.6 21 0.44 20 73 - 10.97

19 S.S. 76 K 20 DM 1.93 53 1.25 50 64 58 6.85

20 N.K. 80 K 35 0 1.1 34 1.07 50 97 - 8.00

21 O.K. 60 E 50 HT,DM - - - - - - 33.60

22 S.M. 77 E 80 0 1.93 53 1.25 50 64.8 - 6.08

23 N.S. 65 E 20 0 1.24 40 0.61 25 65 - 20.89

24 M.Ç. 65 E 80 0 2.22 56 1.26 47 56 - 27.12

25 M.D. 83 K 0 0 1.12 47 0.73 30 65 50 10.37

26 E.U. 52 K 0 0 1.22 45 0.9 33 64 50 7.14

27 H.E. 79 K 0 0 - - - - - 85 16.53

28 Ö.K. 63 E 90 HT 1.38 30 0.90 27 65 50 12.87

29 S.A 74 K 0 HT 1.5 52 1.30 65 86 45 10.83

30 İ.B 75 E 60 0 - - - - - 60 12.88

43

Tablo 8. Sağlıklı sigara içen kontrol grubunun yaş, cinsiyet, sigara (p-yıl) ve BNP

(ng/ml) değerleri

Sıra No

Ad Soyad Yaş Cinsiyet

Sigara (p-yıl)

Ek Hastalık

BNP (ng/ml)

1 M.A 48 E 30 0 4.70 2 K.K 68 E 30 0 12 3 C.E 52 E 20 0 22.48 4 M.E 46 E 15 0 4.03 5 H.M 45 E 20 0 9.03 6 A.A 40 E 20 0 12.80 7 Ö.Ç 47 E 30 0 3.63 8 G.A 40 K 10 0 1.91 9 K.E 42 E 17 0 5.75 10 A.K 40 E 10 0 6.68 11 G.Y 49 K 13 0 0.83 12 A.K 55 E 30 0 8.09 13 A.B 52 K 20 0 6.93 14 M.D 50 E 40 0 16.99 15 M.Y 57 E 30 0 4.42

44

Tablo 9. Sağlıklı sigara içmeyen kontrol grubunun yaş, cinsiyet, sigara (p-yıl), ve BNP

(ng/ml) değerleri

Sıra No

Ad Soyad Yaş Cinsiyet

Sigara (p-yıl)

Ek Hastalık

BNP (ng/ml)

1 Ş.K 43 K 0 0 18.52

2 E.Ç 53 K 0 0 12.99

3 A.T 70 E 0 HT 18.16

4 M.T 56 E 0 DM 7.08

5 M.K 51 E 0 DM 9.39

6 M.E 52 E 0 0 11.13

7 A:Ç 43 E 0 DM 6.73

8 T.O 44 E 0 0 1.20

9 M.K 52 K 0 0 7.78

10 Ş.K 52 E 0 0 10.63

11 Ö.T 47 K 0 0 8.24

12 Y.K 40 E 0 0 4.92

13 Y.Ç 54 E 0 0 7.97

14 S.K 32 K 0 0 8.18

15 Y.B 32 K 0 0 12.48

Hasta ve kontrol gruplarında bulunan olguların sigara p-yıl olarak sigara içme süreleri

karşılaştırıldığında, sigara içme sürelerinin hasta grubundaki olgularda kontrol grubundaki

olgulara göre istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı ve yüksek olduğu görülmüştür

(p<.001).

Tablo 10. Hasta ve kontrol gruplarına ilişkin karşılaştırmalar

Hasta Grubu

(n = 60)

Kontrol Grubu

(n = 30)

Ort.±SD Ort.±SD

Test ist.

Sigara (paket/yıl) 41.9±29.0 11.1±12.9 t = -6.93

p < .001

t: Bağımsız gruplar için t testi

p < .001 ileri düzeyde anlamlı

45

Araştırmada, dört grubun BNP değerlerinin birbirinden farklılaşıp farklılaşmadığını

belirlemek için Tek Yönlü ANOVA testi uygulanmıştır. Yapılan analiz sonucunda BNP

değerlerinin Kor pulmonale, KOAH ve sağlıklı sigara içen ve sağlıklı sigara içmeyen kontrol

gruplarında anlamlı olarak birbirinden farklılaştığı görülmüştür (F (3,86) = 171, 72,

p<.001). Yapılan LSD çoklu karşılaştırma sonucunda kor pulmonele grubunun BNP

değerinin (Ort.= 14.04, SD = 9.21), sağlıklı olup sigara içen (Ort. = 7.99, SD = 5.87) ve

sağlıklı olan ve sigara içmeyen (Ort. = 9.69, SD = 4.57) göre istatistiksel olarak anlamlı

yüksek saptanmıştır (p<0.001). Ayrıca Kor pulmonale grubunun BNP değerinin (Ort. =

14.04, SD = 9.21) KOAH gruplarına (Ort. = 7.56, SD = 4.66) göre istatistiksel olarak

anlamlı yüksek saptanmıştır (p<0.001). KOAH’lı olgularla kontrol grubu arasında BNP

değerinde istatistiksel olarak fark saptanmamıştır. Tüm gruplarda BNP düzeyleri tablo

11’de ve şekil 5’te verilmiştir.

Tablo 11. Grupların BNP değerleri

Grup BNP(ng/ml) Ort.± SD

Sağlıklı Sigara İçen Grup (n = 15)

Sağlıklı Sigara İçmeyen Grup (n = 15)

KOAH Grup (n = 30)

Kor pulmonale Grubu (n = 30)

8.0±5.9

9.7±4.6

7.6±4.7

14.0±9.2

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

16,00

Saglıklı Sigaraİçen

Saglıklı Sigaraİçmeyen

KOAH Kor pulmonale

Gruplara göre BNP dağılım ı

Şekil 5. BNP değerlerinin gruplara göre dağılımı

46

Hasta ve kontrol gruplarında bulunan olguların BNP değerinin yaştan etkilenip

etkilenmediğini belirleyebilmek amacıyla her bir grup için BNP ve yaş arasındaki

korelasyonlar incelenmiştir. Sonuçta her bir grubun BNP değerinin hastaların yaşıyla

ilişkili olmadığı görülmüştür (p>0.05). Hastaların yaşı ve BNP değerleri arasındaki

korelasyonlar tablo 12’de gösterilmiştir.

Tablo 12. Hasta ve kontrol gruplarında bulunan olguların yaşı ve BNP değerleri

arasındaki ilişkiyi gösteren korelasyonlar

YAŞ BNP(ng/ml)

Korelasyon değeri

Sağlıklı Sigara İçen Grup (n = 15) .24

p>.05

Sağlıklı Sigara İçmeyen Grup (n = 15) .32

p>.05

KOAH Grup (n = 30) -.22

p>.05

Kor pulmonale Grup (n = 30) -.22

p>.05

BNP değerinin, olguların cinsiyetine göre değişip değişmediğini belirlemek amacıyla tek

yönlü ANOVA yapılmıştır. Yapılan analiz sonucunda BNP değerlerinin olguların cinsiyete

göre birbirinden fark göstermediği görülmüştür (F (3, 88) = 0.69, p = .41) (Şekil 5).

47

1

3

5

7

9

11

13

Erkek Kadın

Cinsiyete göre BNP dağılımı

Şekil 6. Cinsiyete göre BNP değerlerinin dağılımı

Ek hastalığın BNP değerini etkileyip etkilemediğini araştırmak amacıyla bağımsız gruplar

için t testi yapılmıştır. Ek hastalığı olan olguların yetersiz olmasından istatiki bir anlam

bulunmamasına rağmen BNP değerinin HT (10.48±4.25 ng/ml) ve KAH (3.07) olanlara

göre DM olan 6 olguda (13.43±10.62 ng/ml) ve tüberküloz sekeli olan bir olguda (19.67

ng/ml) BNP’nin cut off değerine göre (9.39 ng/ml) yüksek olduğu görülmüştür (tablo 13).

Tablo 13. Hastaların ek hastalıklarının olup olmamasıyla ilgili betimleyici istatistikler

Ek Hastalıklar BNP(ng/ml)

Ortalama ± SD

Hastalık yok (n = 72) 9.8±7.2

HT (n = 10) 10.5±4.3

DM (n = 6) 13.4±10.6

KAH (n = 1) 3.1±-

Sekel Tbc (n = 1) 19.7±-

Toplam (n = 90) 10.2±7.2

48

BNP değerinin hastaların solunum fonksiyon testleri değerlerinden etkilenip

etkilenmediğini belirleyebilmek amacıyla KOAH ve Kor pulmonale grupları için BNP ve

solunum fonksiyon testleri arasındaki korelasyonlar incelenmiştir. Sonuçta solunum

fonksiyon testleriyle BNP değeri arasında bir ilişki olmadığı görülmüştür. Hastaların

solunum fonksiyon testleri ve BNP değerleri arasındaki korelasyonlar tablo 14’te

gösterilmiştir.

Tablo 14. Solunum Fonksiyon Testleri ve BNP Değerleri Arasındaki Korelasyonlar

Solunum Fonksiyon Testleri BNP (ng/ml)

Korelasyon değeri

FEV1 (L) .14

p > .05

FEV1 (%) .15

p > .05

FVC (L) .07

p > .05

FVC (%) .04

p > .05

FEV1 / FVC .27

p > .05

Elde edilen BNP verileri temel alınarak eşik değer ve ilişkili özgüllük ve duyarlılık

degerleri ROC analizi kullanılarak hesaplanmıştır. Analizler MedCalc İstatistiksel Analiz

Programı kullanılarak yapılmıştır. Her bir eşik değere göre ortaya çıkan KOAH ve Kor

pulmonale ve kontrol grubu dağılımı hesaplanmıştır.

KOAH ve Kor pulmonale tanısı koyma açısından hangi BNP kesme puanlarının en büyük

duyarlık ve özgüllüğü oluşturduğunu bulmak amacıyla Receiver Operating Characteristic

analizi (ROC) uygulanmıştır. Buna göre BNP için cutt- off değeri 9.39 (ng/ml) olarak

49

bulunmuştur. Testin bu eşik değerde 0.55 duyarlık ve 0.67 özgüllük olmak üzere, sırasıyla

0.65 pozitif ve 0.67 negatif prediktif değer gösterdiği saptanmıştır. Elde edilen ROC

grafiği Şekil 6’da, eşik değerleri için Doğru Pozitif (DP), Yanlış Pozitif (YP), Doğru

Negatif (DN) ve Yanlış Negatif (YN) alanlara düşen hasta sayıları ise tablo15’de

gösterilmiştir.

Tablo 15. BNP nin duyarlık ve özgüllüğü

Eşik değer Duyarlık Özgüllük PYD NYD

8.68 (ng/ml) .55 .60 .37 .75

9.03 (ng/ml) .55 .63 .50 .71

9.39 (ng/ml) .55 .67 .65 .67

9.47 (ng/ml) .53 .67 .60 .70

9.52 (ng/ml) .52 .67 .55 .72

PYD: Pozitif prediktif Değeri, NYD: Negatif prediktif De

Şekil 7. KOAH ve Kor pulmonale tanısı koyma açısından

BNP(ng/ml) duyarlık ve özgüllük eğrisi

50

5. TARTIŞMA

İlk kez Davis ve ark. tarafından kullanılan BNP, akut dispne ile başvuran 52 hastada

kullanılmış, ANP ve BNP düzeyleri ölçülmüş ve plazma BNP düzeylerinin, ejeksiyon

fraksiyonu ve plazma ANP düzeylerine göre kesin tanıyı koymada daha hassas olduğu

saptanmıştır(101).Çalışmamızda KOAH ve kor pulmonaleli olgularda BNP düzeyleri

araştırılmış, kor pulmonaleli olgularda litaratüre paralel olarak BNP yüksek bulunmuştur.

BNP ve pro BNP seviyelerinin ölçülmesi, dekompanse KKY, septik şok, pulmoner

hipertansiyon, akut pulmoner emboli, KOAH+korpulmonale, böbrek yetmezliği, karaciğer

sirozu, subaraknoid kanama ve hipertirodizm gibi hastalıklarda yüksek duyarlık ve

özgüllüğe sahip önemli tanısal araçtır (101).

Ventriküllerde myofibrillerin gerilmesi ile tetiklenen BNP salınımı kalp yetersizliği ve kor

pulmonalede saptanan değerlerdeki artışı açıklamaktadır. Klinik olarak KOAH ve kor

pulmonalenin zaman zaman iç içe girmesi ayırıcı tanıda zorluklara neden olabilmektedir.

KOAH’lı hastaların izlem sırasında BNP değerinin artması hastalığa kor pulmonalenin

eklendiğini göstermesi açısından önemlidir.

Atriyal septal defekte veya tromboemboliye sekonder gelişen pulmoner hipertansiyonu

olan sağ ventrikül yüklenmesi bulunan olgularda BNP seviyesi çalışılmış, bu olgularda

BNP seviyesinin arttığı görülmüştür. BNP seviyeleri ile pulmoner hipertansiyonun

prognozu ve ciddiyeti arasında korelasyon görülmüştür (102).

Yapılan bir çalışmada, akut nefes darlığı ile acile başvuran hastalarda BNP ve standart

yöntemler karşılaştırılmış, BNP değerlerinin ölçülerek tanı konulan hastalarda yoğun

bakım ve hospitalizasyon süresinin kısaldığı saptanmıştır. BNP ile tanı konulan olguların

%75’i hospitalizasyon gerektirmiş, kontrol grubunun ise %85’inde hospitalizasyon

51

gerekmiştir (103). Çalışmamızda hastane yatış açısından inceleme yapılmamakla birlikte

kor pulmonale olgularının yatış süresinin uzadığı ve klinik olarak daha kötü seyrettiği

görülmüştür.

KKY ve AMI gibi kalp hastalıkları ve diğer ciddi hastalıklarda BNP seviyeleri artmaktadır.

BNP ve ve NT pro BNP ölçümleri akut nefes darlığı olan hastalarda yararlı olup, düşük

BNP seviyeleri kalp yetmezliğini kolayca ekarte ettirir. İzlenen KOAH’lı olgularda BNP

değerlerindeki artış hastalarda kor pulmonalenin geliştiğini gösterir. Yapılan bir çalışmada

KOAH’lı olgularda kor pulmonale komponenti varlığında, kor pulmonale olmayan

KOAH’lı hastalara göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Aynı çalışmada BNP

düzeylerinin hipoksemi derecesiyle paralel olarak arttığı gösterilmiş, bu durumun kalbin

sağındaki volüm ve basınç artışıyla ilişkili olduğu açıklanmıştır (104). Çalışmamızda,

KOAH, kor pulmonale, kontrol grubu hastalarında BNP değerleri incelendiğinde KOAH

ve kontrol grubu arasında fark bulunmamış, kor pulmonaleli olgularda BNP değeri hem

KOAH hem de kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur.

Kor pulmonalenin kesin tanımı olmasada WHO kor pulmonale’yi sağ ventrikülün

pulmoner hipertansiyon nedeni ile büyümesi olarak tanımlamıştır. Yapılan çalışmalarda

BNP düzeyinin pulmoner hipertansiyonda sağ ventrikülün disfonksiyonu, sağ ventrikül

yüklenmesi, sağ ventrikül hipertrofisi ile ilişkili olarak arttığı gösterilmiştir (102,103).

Sıçanlarda yapılan deneysel çalışmalarda sağ ventrikül hipertrofisinde BNP’nin yükseldiği

gösterilmiştir.

PHT ve kor pulmonaleli hastalarda invaziv bir yöntem olan kardiak katerizasyon altın

standarttır. EKO, PA akciğer grafisi, SFT gibi noninvazif testlerde tanıda kullanılabilir.

EKO tanıda en duyarlı noninvaziv yöntem olmakla birlikte tek başına spesifik değildir

(104). Akciğer grafisinin spesifitesi % 94 sensivitesi %100, EKO’nun sensivitesi %94,

spesifitesi %69, EKG’nin sensivitesi %98, spesifitesi %57 olarak bildirilmiştir. Son

yıllarda ayırıcı tanıda kullanılan BNP ölçümünün kor pulmonale tanısında sensivitesi %73

ve spesifitesi %100 olduğu bildirilmektedir (104). Çalışmamızda kor pulmonaleyi tesbit

etmede BNP’ nin tanıda sensitivitesi %55, spesifitesi %67 olarak bulunmuş, bu durum

literatürle paralellik göstermektedir.

52

Parenkimal akciğer hastalığı bulunan ve transplantasyon adayı olan hastalar ile pulmoner

hipertansiyonu olan hastaların BNP değerlerinin kıyaslandığı bir çalışmada pulmoner

hipertansiyonu olan olgularda BNP ve pro BNP değeri yüksek bulunmuştur (103). Bu

çalışmaya benzer şekilde çalışmamızda pulmoner hipertansiyonu olan kor pulmonaleli

olgularda BNP değeri yüksek bulunmuştur.

Yapılan diğer bir araştırmada acil servise nefes darlığı ile başvuran kalp yetersizliği

bulunan ve bulunmıyan iki hasta grubu karşılaştırıldığında kalp yetersizliği olan grupta

BNP değerleri yüksek bulunmuş, tek başına akciğer hastalığı bulunan grupla

kıyaslandığında istatistiki olarak anlamlı olduğu görülmüştür. Kalp yetersizliği tanısı için

80 pg/ ml den yüksek olan BNP düzeyleri oldukça duyarlı (%98) ve özgül (% 92) olduğu

belirtilmiştir (105).

KOAH’lı olgularda BNP’nin normal olduğunu açıklayan bir çalışmada diyastolik kalp

yetmezliği olguları ile KOAH olguları karşılaştırılmış, BNP düzeyi KOAH’lı olgularda

normal bulunurken diyastolik kalp yetmezliği olgularında yüksek olduğu vurgulanmıştır

(102).

KOAH ve astım hastalarında gelişebilecek kalp yetmezliğini saptamak amacıyla yapılan

prospektif bir çalışmada olguların %20’inde BNP değerleri yüksek bulunmuş ve bu

olguların özellikle kor pulmonale gelişen KOAH hastalarında görüldüğü bildirilmiştir

(108).

Solunum sistemi hastalıklarında pulmoner emboli, kor pulmonale, maligniteler ve akciğer

tüberkülozunda BNP ‘nin yükselebileceği literatürde belirtilmektedir (105). BNP

seviyesini arttırıcı bir hastalık diabetes mellitusdur (101). Çalışmamızdaki diabetik

olgularda BNP düzeyi yüksek bulunmakla birlikte istatistikî olarak anlamlı bulunmamıştır.

Pulmoner embolide hastalığın prognozu açısından BNP değerli bir ölçümdür. Akut

pulmoner emboli tanısı konulan hastalarda yüksek BNP seviyelerinin yüksek olması ciddi

komplikasyon ve kötü prognozla ilişkilidir (106). BNP sağ ventriküler overlood ile

53

sonuçlanan akut pulmoner embolili hastaların çoğunda yüksek bulunmuştur ve sağ

ventrikül yüklenmesinin derecesini yansıtır (107).

Transuda ve eksüda vasfında plevral efüzyonu olan hastalarda serum ve sıvıdaki BNP

değerleri ölçülmüştür. Kalp yetmezliği tanısı olan olgularda serum ve sıvı BNP

değerlerinin birbiri ile paralellik gösterdiği saptanmıştır (109).

Plazma BNP düzeyi sol ventrikül kompliansının azalmasına bağlı olarak yaşla birlikte

artmaktadır. Ortalama BNP düzeyi 55-64 yaş arasında 26.2±1.8 pg/ml, 65-74 yaş arasında

31±2.4pg/ml, 75 yaş ve üzerinde ise 63±6.0pg/ml olarak bulunmuştur (107).Çalışmamızda,

BNP değerinin hastaların yaşıyla ilişkili olmadığını gördük.

Sağlıklı popülasyonda BNP seviyeleri yaşlılarda ve bayanlarda yüksektir. Ağır hastalığı

olanlarda yaş ve cinsiyet bağımsız birer faktördür. Bayanlarda BNP üretimi östrojen

regülasyonuna hassastır (101). Çalışmamızda cinsiyete göre BNP seviyelerinde anlamlı

fark saptanmadı.

54

55

6. SONUÇ

Sonuç olarak çalışmamızda, KOAH tanısı bilinen hastalar ve kor pulmonaleli olgularda

BNP düzeyleri araştırılmış, kor pulmonaleli olgularda BNP değerinin yüksek bulunması ile

KOAH tanısı bilinen hastalarda kor pulmonalenin geliştiğini desteklemektedir. BNP değeri

düşük KOAH olgularında sağ ventrikülün etkilenmediği yani kor pulmonale gelişmediği

saptanmıştır. Kor pulmonale tanısında BNP’nin sensitivitesi %55, spesifitesi %67 olarak

bulunmuştur.

Nefes darlığı ile başvuran bir hastada KOAH ile kalp yetmezliği ayırıcı tanısında BNP

değerleri çalışılması kolay, noninvaziv, tanıya yardımcı bir laboratuar yöntemidir. Kontrol

altına alınamayan KOAH hastalarında, hastalığın progresyon gösterdiği durumlarda olası

kor pulmonale varlığını değerlendirmek için BNP ölçümlerinin yapılması tanıyı

desteklemektedir.

Yaş ve cinsiyetten etkilenmeyen BNP değerlerinin diabetes mellitus gibi ek hastalığı olan

olgularda da yüksek olabileceği akıldan çıkarılmamalıdır.

56

7. ÖZET

Kor pulmonale, akciğer hastalıklarına bağlı olarak gelişen, pulmoner hipertansiyon

sonucunda oluşan sağ kalp yetmezliğidir. Otopsi çalışmalarında KOAH’ lı hastaların

%40’ında kor pulmonale saptandığı gösterilmiştir. Kalp yetersizliği nedenleri arasındaki

oranı yüksektir. BNP 32 aminoasitli bir peptiddir, vazorölaksan ve natriüretik etkileri

vardır, insanlarda daha çok ventriküllerden salınır. Özellikle kalp yetmezliğinde yükselir.

Çalışmamızda sağ kalp yetmezliğine neden olan kor pulmonale grubunda ve KOAH

hastalarında BNP değerini karşılaştırmayı amaçladık.

Çalışmamızın materyalini Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim

Araştırma Hastanesi 9. Göğüs Kliniği’ne Aralık 2006 – Temmuz 2007 tarihleri arasında

KOAH ve Kor pulmonale tanısı ile başvuran 60 hasta ve kontrol grubu olarak 30 sağlıklı

kişi alındı. KOAH grubunun yaş ortalaması 60.13±10.50 ve kor pulmonale grubunun ise

yaş ortalaması 65.93±10.42 şeklindedir. Kontrol grubunda sigara içen grubun yaş

ortalaması 48.73±7.56, sağlıklı olup sigara içmeyen grubun yaş ortalaması 48.07±9.67 idi.

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS

(Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı

Çalışmamızda plazma BNP değeri kor pulmonale’li grupta kor pulmonalesi olmayan

KOAH grubuna ve kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olarak ölçüldü. Kor

pulmonale grubunun BNP değerinin (Ort.= 14.04, SD = 9.21), sağlıklı olup sigara içen

(Ort. = 7.99, SD = 5.87) ve sağlıklı olan ve sigara içmeyen (Ort. = 9.69, SD = 4.57) göre

istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p<0.001). Ayrıca kor pulmonale grubunun

BNP değeri (Ort. = 14.04, SD = 9.21) KOAH gruplarına (Ort. = 7.56, SD = 4.66) göre

istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p<0.001). KOAH’lı olgularla kontrol grubu

arasında BNP değerinde istatistiksel olarak fark saptanmadı. BNP için cutt- off değer 9.39

(ng/ml) olarak elde edilmiştir. BNP’nin kor pulmonalede duyarlılığı %55 ve özgüllüğü

%67 saptanmış, bu bulgular literatürle uyumlu bulunmuştur.

Çalışmamızda, KOAH tanısı bilinen hastalarda BNP düzeyi yüksek bulunmasının bu

hastalarda kor pulmonalenin varlığının bir göstergesi olduğu kanısına varılmıştır.

57

6. KAYNAKLAR

1- Channıck RN. Pulmonary hypertention: pathogenesis and etiology In: Bordow RA,

Mose KM. Manuel of clinical problems in pulmonary medicine, Boston: Brown

and company 1996: 304-12.

2- Fishman A P. State of art: chronic cor pulmonale. Am Rev Respir Dis 1976; 114:

775-794.

3- Respiratory disease. Task force report on prevention, control and education.

Washington D.C, US Department of Health, Education and Welfare, Public Health

Service, National Institue of Health 1997; 83-123.

4- Global Initiative for chronic obstructive lung disease Global strategy for the

diagnosis, Management, and Prevention of chronic obstructive Pulmonary Disease.

NHLBI/WHO Workshop Report. US departement of Health and Human service

National Institutes of Health, National Health, Lung and Blood Instıtute 2006.

5- Soriano JB, Visick GT, Muellerova H et al. Patterns of comorbidities in newly

diagnosed COPD and astma in primary care. Chest 2005; 128: 2099-107.

6- American Thoacic Society Standarts for the diagnosis and care of patients with

chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Am J Respir Crit Care Med 1995;

152: 77-120.

7- Tatlıcıoğlu T. Tanım ve Ayırıcı Tanı. In. Umut S,Erdinç E(eds),Kronik Obstrüktif

Akciğer Hastalığı. İstanbul, Turgut Yayıncılık ve Ticaret A.Ş.2000; 1-7.

8- Teramato S, Yamamato H, Yamaguchi Y, et al. Global burden of COPD in Japan

and Asia. The Lancet 2003; 362: 1764-1765.

9- Pauwels RA, Rabe KF. Burden and Clinical features of chronic obstructive

pulmonary disease (COPD). Lancet 2004; 364: 613-620.

10- Vollmer VM. Epidemiology of COPD: Overview and the US perspective. Eur

respir J 2003; 22: Supp 43: 1S-3S.

58

11- Mannino DM. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: definition and

epidemiology. Respir Care 2003; 48: 1185-1191.

12- Murray C J L, Lopez A D. Alternative projections of mortality and disability by

cause 1990-2020: Global burden of disease study. Lancet 1997; 349: 1498-1504.

13- Mannino DM, Homa DM, Akınbami LJ et al. Chronic obstructive pulmonary

disease surveillance: United States, 1971-2000, Mor Mortal Wkly Rep CDC

Surveill Summ 2002; 51 (6): 1-16.

14- Celli B R, Halbert R J,Isonake S et al. Population impact of different definitions of

airways obstruction. Eur Respir J 2003; 22: 268-273.

15- Menezes A, Perez- Podilla R, Jardim J et al. Prevalance of chronic obstructive

pulmonary disease in five Latin American cities 2005; 26: 1875-1881.

16- Baykal Y. Kronik obstrüktif akciger hastalığı üzerinde epidemiyolojik bir

araştırma. Tüberküloz ve Toraks 1976; 24: 3-18.

17- Kocabaş A. KOAH ‘da doğal gelişim. Umut S.Yıldırım N (eds) Kronik obstrüktif

akciğer Hastalığı. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Göğüs

Hastalıkları ABD kitapları dizisi, 2005; s: 10-27.

18- Fukuchi Y, Nishimura M Ichinose M,et al. COPD in Japan: The Nippon COPD

epidemiology study. Respirology 2004; 9: 458-65.

19- Kocabaş A, KOAH: Epidemiyoloji ve Dogal Gelişim, In: Umut, S, Erdinç E: eds.

Kronik obstrüktif akciğer hastalıgı İstanbul: Turgut Yayıncılık ve Ticaret A.Ş.

2000: 8-25.

20- Kocabaş A. KOAH ‘da dogal gelişim. In: Umut S, Yıldırım N, eds. Kronik

obstrüktif Akciger Hastalığı. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp fakültesi Gögüs

Hastalıkları Anabilim dalı 20. kitapları dizisi-4; İstanbul; 2005: s.10-27.

21- Solak ZA, Başoğlu ÖK, Erdinç E.Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı olgularında

sigarayı bırakma başarısı. Tüberküloz ve Toraks dergisi 2006; 54 (1): 43-50.

22- Zielinski J, Bednark M, Gorecka D et al. İncreasing COPD awaraness. Eur Respir J

2006; 27: 833-52.

59

23- Tager I B, Munoz A, Rosner B, Weiss ST, Carey V, Speizer FE. Effect of cigarette

smoking on the pulmonary function of children adolescents. Am Rev Respir

Dis.1985; 131 (5): 752-9.

24- Moltino NA. Genetics of COPD. CHEST 2004; 125: 1929-40.

25- Wiedermann HP, Stoller JK. Lung disease due to alfa 1 antitripsin deficienty. Curr

Opin Pulm med 1996; 2: 155-160.

26- American thorasic Society. Standarts for the diagnosis and care of patients with

chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and astma. Am. Rev. Respir dis

1987; 136 (1): 225-44.

27- Burrows B. Differential diagnosis of chronic obstructive Pulmonary Disease Chest

1990; 97 (2).165-985.

28- Browne RJ, Mannıno DM, Khovry MS. Alpha -1 antitrypsin deficiency deaths in

the Unıted States From 1979-1991; Chest 1996; 110(1): 78-83.

29- Prescott E, Lange P,Vestbo J. Socioconomic status, lung function and admission to

hospital for COPD. Eur respir J 1999; 13: 1109-14.

30- Barış İY. Primitif biomassın neden olduğu sağlık sorunları. In: Çöplü L, Selçuk TZ,

(eds). Türk Toraks Derneği, İstanbul 2006.

31- Xu X, Weiss ST, Rijcken B, Schouten JP. Smoking changes in smoking habits and

rate of decline FEV1: new ınsight into gender differences, Eur Respir J 1994; 7:

1056-61.

32- Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB et al. Epidemiology and costs of chronic

obstructive pulmonary disease. Eur Respir J2006; 27 (1): 188-207.

33- Tashkın DP, Altose MD, Bileecker ER et al. The Lung Health Study: airway

responsiveness to inhaled methacholine in smokers with mild to moderate airflow

limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 301-310.

34- Saetta M, Timens W, Jeffery PK. Pathology, In; Postma DS, Siafakas NM (eds).

Management of cronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory

Monagraph, 1998: 92-101.

60

35- Riise GC. Bronchial Brush biopsies: a broncoscopic method for the study of

bronchial epithelial cells and airway inflammation. Eur Respir Rev 1998; 8: 1086-

1088.

36- Mullen JBM, Wright JL, Wiggs BR et al. Structure of central airways in current

smokers and ex smokers with and without mucos hypersecretion. Thorax 1987; 42:

843-846.

37- O’Shaughnessy TC, Ansary TW, Barnes NC, Jeffery PK. İnflamation in bronchial

biopsies of Subjects with chronic bronchitis: inverse relation ship of CD8 + T

Imyphocytes with FEV1. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 852-857.

38- Jeffery PK. Pathophysiology. In: Van Herwaarden CLA, Repine JE, Vermeire P,

Van Weel C (eds).COPD: diagnosis and treatment. Amsterdam: Excerpta Medica

1996: 25-32.

39- Saetta M,Di Stefano A,Maestrelli P ve ark.Airway eosinophilia in chronic

bronchitis during exacerbations .Am J Respir Crit Care Med 1994 ; 150: 1646-

1652.

40- Lacoste JY, Bousquet J, Chenez P et al. Eozinophilic and neutrophilic

inflammation in asthma, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary

disease. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 537-548.

41- Wright JL, Hobson JE, Wiggs B et al. Airway inflammation and peribronchial

attachments in the lungs of nonsmokers, current smokers and exsmokers, Lung

1988; 166: 277-286.

42- Thurlbeck WM. Pathology of chronic airflow obstruction. Chest 1990; 97: 65-105.

43- Hogg JC, Macklem PT, Thurlbeck WM. Site and nature of airway obstruction in

chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1968; 278: 1355-1360.

44- Calverley PMA: Pathophsiology and chronic obstructive pulmonary disease. In:

Gross NC(ed). Anticholinergic therapy in obstructive airways disease. London:

Franklin Scientific Publications 1993: 61-80.

61

45- Snider GL, Kleinerman J, Thurlbeck WM, et al. The defination of emphysema:

report of a National Hearth and Blood Institute, Division of lung Diseases,

Workshop. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 182-185.

46- Nagai A, Thurlbeck WM, Scanning election microscopic observations of

emphysema in humans: a descriptive study. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 901-

908.

47- De Mellob, Rerd LM. Chronic bronchitis, In: Soldara MJ(ed), Pathology of

pulmonary disease 1.st. ed, Philedalphia JB Lippincott 1994; 27: 287-294.

48- Acıcan T. Güncel Bilgiler Işığında Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı, Saryal SB,

Acıcan T (ed), Ankara Bilimsel Tıp Yayınevi 2003: 21-33.

49- Baines PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease:

Moleculer and Cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-688.

50- Pauwells RA, Buist AS, Calverly PM et al. Global strategy for diagnosis,

management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease

.NHLBI/WHO Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD)

Workshop summary. Am JRespir Crit Care Med 2001; 163 (5) : 1256-1276.

51- Stanescu DC, Pride NB. Pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease

.In : Gibson GJ, Geddes DM, Costabel U, Sterk PJ,Corrin B (eds), Respiratory

Medicine .WB Saunders, Edinburg, 2003 ; 1155-1170.

52- Yıldırım N. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında kronik solunum yetersizliği

döneminin fizyopatolojisi (sistemik hastalık olarak KOAH), Solunum 2002; 1: 56-

65.

53- Wagner EM; Bleecker ER, Liv MC et al. Peripheral airways resistance in smokers.

Am Rev Respir Dis 1992; 146.92-95.

54- Buist AS, Vollmer WM, Johnson LR et al. Does The single –breath N2 test identify

the smokers WHO Will develop chronic airway limitation? Am Rev Respir Dis

1988; 137: 293-301.

62

55- Watson A, Joyce H, Hopper L, Pride NB. Influence of smoking habists on change

in carbon monoxide transfer factor over 10 years in middle aged men. Thorax 1993;

48: 119-124.

56- Stanescu D, Sana A,Veriter C, Robert A. Identification of smokers susceptible to

development of chronic airflow limitation: a 13 year follow up. Chest 1998 ; 114:

416-425.

57- Sipahioğlu BM, Yıldırım N, Işlak C ve ark. KOAH olgularında bilgisayarlı akciğer

tomografisi ve fonksiyon testleri yardımıyla saptanan amfizem büllerinin hacminin

karşılaştırılması. Solunum 1993; 16: 177-187.

58- MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale In COPD: Am J Respir Crit Care

Med 1994; 150: 833-852 & 1158-1168

59- Wright JL, Lawson L, Pare PD et al. The structure and function of the pulmonary

vasculature in mild COPD. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 702-707.

60- Pernado VI, Barbera JA, Abate P et al. Inflamatory reaction in pulmonary muscular

arteries of patients with mild COPD. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1605-

1611.

61- Bergofoky EH. Tissue oxgygen delivery and cor pulmonale in chronic obstructive

pulmonary disease. N Eng J Med 1983; 308: 1092-1094.

62- Gorini M, Spinelli A, Ginanni R et al. Neural respiratory drive and neuromuscular

coupling in patient with COPD. Chest 1990; 98: 1179-1186.

63- Derenne J P, Fleury B, Pariente R. Acute respiratory failure of chronic obstructive

pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 1006-1033.

64- Douglas NJ, Flenley DC. Breathing during sleep in patients with obstructive lung

disease. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 1055-1070.

65- Becker HF, Piper AJ, FlynWE et al. Breathing during sleep in patients with

nocturnal desaturation. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 112-118.

66- Georgopoulos D, Anthonisen NR. Symptoms and Signs of COPD in: Cherniak NS

(ed) Chronic Obstructive Pulmonary Disease, WB. Saunders Company,

Philadelphia, 1991: 357-363.

63

67- Romagnoli M, Richeldi L, Fabbri LM, Diagnosis. in: Barnes P, Diazen J,Rennard

S, Thomson N (eds), Astma and COPD. Academic Piess, Amsterdam, 2002: 447-

455.

68- İrwin RS, Richter JE. Gastroesophageal reflux and chronic cough. Am J

Gastroenteral 2000; 95: 9-14.

69- Laaban JP, Kouchakji B, Dore MF, et al. Nutrional Status of patients with chronic

obstructive pulmonary disease and acute respiratory failure. Chest 1993; 103: 1362-

1368.

70- Van Ede L, Yzermans CJ, Brouwer HJ. Prevalence of depression in patients with

chronic obstructive pulmonary disease a systematic review. Thorax 1999; 54: 688-

692.

71- Holleman DR, Simel DL. Does the clinical examination predict airflow limitation.

JAMA 1995; 273: 313 -319.

72- Hill NS. The cardiac exam in lung disease. Clin Chest Med 1987; 8: 273-285.

73- E G Pachon. Paradoxical movement of the lateral rib magrin (Hoover sign) for

detecting obstructive airways disease. Chest 2002; 122: 651-5.

74- Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB et al. Optimal assessment and management of

chronic obstructive pulmonary disease (COPD). ERS Consensus Statement, Eur

Respir 1995; 8: 1398-1402.

75- McFadden ER J.Pulmonary structure, physiology, and clinical correlates in astma.

In: Middleton E Jr, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF J, Yunginger JW, Busse WW

(eds) Allergy: Principles and Practice, 4 th ed. st. Louis. mosby, 1993: 672-693.

76- Barbera JA, Roca J, Ferrer A et al. Mechanisms of wasening gas exchange during

acut exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997;

10: 1285-1291.

77- Reid L, Simon G. Chronic bronchitis and emphysema. Symposium, III,

Pathological findings and radiological changes in chronic bronchitis and

emphysema. Radiological changes in chronic bronchitis. Br J Radiol 1959; 32: 291-

305.

64

78- Frazer RS, Colman N, Muler NL, Pare PD. Chronic obstructive Pulmonary

Disease. in: Diagnosis of diseases of the chest, 4 th ed. Vol 3. Philedalphia: W: B.

Saunders, 1999: 2199-2215.

79- Takasugi JE, Godwin JD, Radiology of chronic obstructive pulmonary disease. The

radiologic Clinics of North America, 1998; 36 (1): 29-55.

80- Seemungal TA, Donaldson GC, Bhownnik A et al. Antiobitic therapy in

exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;

106: 196-204.

81- Siafakas NM, Bouros D. Management of acute exacerbation of chronic obstructive

pulmonary disease. In: Postma DS, Siafakas NM, Management of chronic

obstructive pulmonary disease. European respiratory Monagraph.1998 (3) : 264-77.

82- Rubin, et al. N engl J Med 1997; 36: 11-7.

83- Restrepo CL, Tapson VF. Pulmonary hypertension and cor pulmonale .In: Topol EJ

(ed), Textbook of cardiovascular medicine, 2’nd edition .2002; 647-665.

84- Bishop JM. Hypoxia and pulmonary hypertension in chronic bronchitis. Prog

Respir Dis 1975; 9: 10-20.

85- Yenel F. Kronik obstrüktif akciğer hastalıklarında klinik özellikler. Solunum 1985;

7.12-16.

86- Fishman AP. Pulmonary hypertension and cor pulmonale In: Fishman AP (ed),

pulmonary diseases and disorders, 2’nd ed. New York, Mac Graw Hill Book

Co.1988; 999-1021.

87- Anderson GB: Noninvazive testing in the diagnosis of pulmonary embolism, chest

1996; 109.5-6.

88- Han B, Hasin Y. Cardiovascular Effects of natriuretic peptides and their

interrelation with Endothelin 1. Cardiovascular Drugs and Therapy; 2003: 14: 99-

112.

89- Kisch B. Electronmicroscopy of the atrium of the heart. Exp med Surg 1956; 14.99-

112.

65

90- Sudoh T. Kangawa K, Minamino M, Matsuo H. A new natriuretic peptide in pucine

braine. Nature 1988; 332: 78-81.

91- Yandle T: Biochemistry of natriuretic peptides. İntern Med 1994; 135: 561-576.

92- Yasue H, Yashımura M, Sumida H et al. Localiztion and mechanizm of secretion of

B type natriuretic peptide in comparison with those of A type natriuretic peptide in

normal subjects and patients with hearth failure. Circulation 1994; 90: 195-203.

93- Hama H, Hoh H, Shirakami G et al. Rapid ventricular induction of brain natriuretic

peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation

1995; 92: 1558-64.

94- Wei CM, Heublein DM, Perella MA et al. Natriuretic peptide system in human

heart failure. Circulation 1993; 88: 1004-9.

95- Peacock WF. The B type natriuretic peptide assay a rapid test for heartfailure.

Cleve clic J Med 2002; 69: 243-51.

96- Criteria Committe of the New York Heart Association Functional capacity and

objective assesment in Normenclature and criteria for diagnosis of the heart and

great lessels.9 ‘th Ed, Braun and co Boston 1994; 253-9.

97- Maisel A. B type natriuretic peptide in the diagnosis and management of congestive

heart failure. Cardiol Clinics 2001; 19: 557-71.

98- Diastein K, Larsen AI, Bonarjee V, Thoresan M, Acısland T, Hall C, Plasma pro

atrial natriuretic factor is predictive of clinical Status in patients with Congestive

heart failure. Am J Cardiol 1995; 76: 679-83.

99- Alan Maisel. B type Natriuretic Peptide (BNP) Levels: A potantial Novel “White

count” for. Congestive Heart Failure. Harrisons advence in cardiology. Ed

Braunwalde. Mc Graw Hill Companies 2003 p: 467-73.

100- Matsuo K, Nishikimi T, Yutani C et al. Diagnostic value of plasma levels of brain

natriuretic peptide in arrithmogenic right ventrculer dysplasia. Circulation 1998;

98: 2433-40.

66

67

101- J Phua, MRCP (UK); T K Lim, FRCP (Edin); KangHoe Lee, MRCP (UK). B type

natriuretic peptide: Issues for the intensivist and pulmonologist. Crit Care Med

2005; 33: 9.

102- L Cabanes, B Richaud –Thiriez, Y Fulla et al. Brain natriuretic peptide blood levels

in the differntial diagnosis pf dyspnea. D. Chest 2001; 120: 2047-2050.

103- N Ambrosino, M Serradori. Determining the cause of dyspnea: linguistic and

biological descriptors. Chr Respir Dis 2006; 3: 117 (2).

104- Bando M, Ishıı Y, Sugiyama Y et al. Elevated plasma brain natriuretic peptide

levels in chronic respiratory failure with cor pulmonale. Respir Med 1999; 93: 517-

514.

105- Maisel AS, McCord J, Nowak RM et al. Bedside B type natriuretic peptide in the

emergency diagnosis of heart failure with reduced or preserved ejection fraction:

Results from the breathing Not properly Multinational study. J Am Coll Cardiol.

2003; 41: 2018-21.

106- M ten Wolde MD, PhD; I I Tulevski, MD; J W Mulder et al. Brain natriuretic

peptide as a predictor of adverse outcome in patients with pulmoner embolism.

Circulation 2003; 107: 2082-4.

107- Maisel AS. B type natriuretic peptide (BNP) levels: diagnostic and therapeutic

potential, Rev Cardio vasc Med 2001: 2; 13-8.

108- Academic Emergency Medicine. Uncovering Heart Faılure in patients wıth history

2003,Volume 10 Issue 3, 198.

109- Kolditz M, Halank M, Schiemanck C S et al. High diagnostic accuracy of NT-

proBNP for cardaic origin of pleural effusions. Eur Respir J 2006; 28: 144-150.