UVOD U KLINIČKU FARMACIJU

Uloga farmaceuta u zdravstvenom sistemu razvijenih zemalja značajno je promijenjena posljednjih dvadeset godina.

Tradicionalna uloga farmaceuta u pripremi, distribuciji i izdavanju lijekova značajno se promijenila i pomjerila ka pružanju kvalitetne farmaceutsko-terapijske usluge, a ekspertsko polje, primarno utemeljeno na hemiji lijekova, pomjereno je ka njihovoj upotrebi-farmakoterapiji.

Od farmaceuta, kao stručnjaka za lijek, očekuje se aktivnije učešće u praćenju propisivanja, izdavanju, primjeni lijekova i praćenju efikasnosti i bezbednosti terapije, što podrazumijeva ravnopravne uloge farmaceuta i ljekara u postizanju krajnjeg cilja-optimalnog liječenja bolesnika.

Klinička farmacija se definira kao zdravstvena specijalnost u okviru koje klinički farmaceut ostvaruje i promovira na naučnim principima zasnovanu terapiju u cilju racionalnog liječenja i terapijske njege bolesnika.

Primjena farmakokinetičkih principa u terapijskom tretmanu bolesnika je klinička farmakokinetika, a to ostvaruje farmaceut u okviru kliničke farmacije.

U svjetskoj medicinskoj praksi struka “klinički farmaceut” se pojavila 1971. godine. U približno isto vrijeme izdvojila se klinička farmakologija kao posebna oblast medicine. Velika potreba za visokokvalifikovanim stručnjacima, koji u potpunosti vladaju višestranim znanjima o lijekovima i u isto vrijeme se dobro razumiju u pitanja liječenja oboljenja, pojavila se sa naglim razvojem asortimana lijekova (od 2 hiljade 1940. godine do 12 hiljada 1970).

U današnje vrijeme u različitim zemljama postoji oko 30 do 40 hiljada naziva lijekova. Pritom se sporedni efekti lijekova u ambulantskom liječenju pojavljuju kod 10-20 posto oboljelih, a za 0,5-5% je potrebna hospitalizacija radi liječenja komplikacija farmakoterapije. U SAD učestalost pojavljivanja neželjenih efekata kod hospitalizovanih pacijenata dostiže 35%, pa se boravak u bolnici produžava za 1 do 5,5 dana. Troškovi koji su povezani sa liječenjem komplikacija iznose u različitim zemljama od 5 do 17% opštih troškova za zdravstvo. Umiranje usljed uzimanja nekvalitetnih preparata ili nepravilne upotrebe preparata je na petom mestu. To je često posljedica toga što pri snabdijevanju lijekovima klinike često posjeduju ili zastarjele ili nepotpune informacije. Ponekad se izbor zasniva samo na cijeni lijeka, bez obzira na njegov kvalitet i na vrijednost i efikasnost ukupnog perioda liječenja. Sve se to negativno odražava na stanje i na očuvanje zdravlja stanovništva i stvara teren za zloupotrebe i neracionalno korišćenje resursa. Sprečavanje neracionalne primjene lijekova i negativnih posljedica povezanih sa tim zadatak je kliničkih farmaceuta.

Takvi specijalisti su veoma traženi i zbog rasprostranjene prakse samoliječenja (korišćenje od strane kupaca lijekova za liječenje samostalno uočenih simptoma kod sebe i članova porodice, uključujući i djecu). Sve više oboljelih preferira da mimoilazeći ljekare traže pomoć u apoteci, gde dobijaju savjete za izbor neophodnih lijekova. Jedan od razloga nepovjerenja u profesionalizam ljekara u oblasti farmakoterapije je propisivanje zastarjelih i čak onih preparata

1

kojih više nema u proizvodnji, nepoznavanje novih preparata, pravila upotrebe lijekova, korišćenje uputstava u prisustvu pacijenta, nemaran odnos prema savjetovanju i pisanju recepata, pokušaji da se bolesniku proda preparat tokom pregleda, propisivanje lijeka po principu „nije pomogao ovaj, pa ćemo probati drugi“ i sl.

Zbog toga su značajno porasli značaj i odgovornost farmaceuta – on je dužan da ukaže pomoć oboljelima u samoliječenju, da ih informira o svim prednostima i nedostacima lijekova. Svjetska zdravstvena organizacija i Međunarodna farmaceutska federacija usvojile su termin farmaceutska zdravstvena zaštita koji podrazumijeva odgovornost farmaceuta i farmaceutskog tehničara za konkretnog pacijenta i rezultat farmakoterapije. U vezi sa tim raširila se specijalizacija iz kliničke farmacije. U zdravstvenim ustanovama Francuske klinički farmaceuti predstavljaju već oko četvrtinu svih farmaceuta, a u SAD oni rade u skoro 80% bolnica.

Klinička farmacija povezuje farmaciju kao nauku o lijekovima i farmakoterapiju, koja ima za predmet uzajamno dejstvo lijekova i organizma čoveka. Učešće kliničkog farmaceuta u liječenju povećava kvalitet medicinske pomoći, smanjuje greške ljekara i smanjuje učestalost i težinu neželjenih efekata koji su danas veoma rasprostranjeni. U farmakoterapiji je važno mišljenje i ljekara i kliničkog farmaceuta. Njihovo uzajamno razumijevanje omogućava da se najracionalnije koristi ogroman arsenal lijekova. Klinički farmaceuti pomažu ljekarima u racionalnom izboru lijekova s obzirom na farmakokinetiku, farmakodinamiku, uzajmno dejstvo sa drugim lijekovima, kao i u odnosu na cijenu lečenja. Rad kliničkog farmaceuta u bolnici omogućava uštedu od 10-20% rashoda za tu svrhu.

Oni koji specijaliziraju kliničku farmaciju su traženi od strane zdravstvenih ustanova, apoteka, naučno-istraživačkih instituta kliničkog profila i kompanija koje se bave razvojem i proizvodnjom lijekova (kao stručni saradnici, istraživači, učesnici u kliničkim istraživanjima, medicinski predstavnici i sl). Oni su na čelu informativnih službi, drže konsultacije sa kupcima, ljekarima i saradnicima apoteke po pitanju primjene lijekova. Pritom, njihov zadatak nije prodaja već pomoć u rješavanju problema kupaca. Ukoliko je to potrebno, oni mogu da upute na stručnjaka i da pomognu da se kod njega zakaže pregled.

U savremenom svijetu medicine farmaceut je skoro najmanje zaštićen među medicinskim radnicima. Rastući broj pritužbi zbog nepravilnog izdavanja lijekova se može spriječiti zajedničkim radom ljekara i farmaceuta, u kome je uloga kliničkog farmaceuta da pomogne kako ljekaru da pravilno propiše lijek, tako i pacijentu da ga pravilno koristi.Timski rad doprinosi informiranju i edukaciji bolesnika, boljem compliane, većoj učinkovitosti terapije, smanjenju neželjenih efekata, smanjenju komplikacija, te smanjenju troškova liječenja.Ništa manje važna nisu ni klinička ispitivanja novih lijekova. Odgovore na pitanja efikasnosti i bezbjednosti u odnosu na lijekove koji se aktivno upotrebljavaju mogu da daju samo klinička istraživanja koja podrazumijevaju i kliničke i medicinsko-statističke aspekte. Ovim se uloga kliničkog farmaceuta dosta proširuje. On treba da učestvuje u formiranju politike upotrebe lijekova, da sarađuje sa stručnjacima i institucijama iz oblasti formiranja uputstava i metodoloških preporuka za liječenje određenih oboljenja, kao i da se uključi u sistem nabavke i raspodjele lijekova. Takođe ima ništa manje važnu ulogu, kako za ljekare tako i za pacijente, u pružanju tačnih i objektivnih informacija o lijekovima.

2

Na evropskom kongresu Kliničke farmacije održanom u Mastrihtu Danci su iznijeli slučaj kliničkog tima Intenzivne njege Univerzitetske bolnice u Kopenhagenu, u kome je farmaceut član posljednjih deset godina, i pokazali da je farmaceut doprinjeoboljem liječenju pacijenata, što je dovelo do promjene asortimana lijekova koji se koriste, optimizacije protokola liječenja, smanjenja dužine liječenja pacijenata i, konačno, do značajne uštede. Predavači iz Velike Britanije su prikazali svoj model kliničke farmacije u kome su farmaceuti propisivači terapije. Kod njih postoje dva tipa propisivača, nezavisni i dopunski. Dopunski propisivači su uvedeni 2003. godine, a prvi nezavisni propisivač je registriran 2007. godine. Nezavisni propisivač procijenjuje pacijenta, postavlja dijagnozu i propisuje lijekove, a dopunski radi sa već dijagnosticiranimpacijentom, odgovoran je za nastavak brige o pacijentu i sprovođenje plana liječenja. Gošća iz SAD je prikazala razvoj kliničke farmacije u SAD, koji je počeo 60-tih godina 20. vijeka, i to u bolnicama. Sedamdesetih se uvodi edukacija u škole, 80-tih i 90-tih dolazi do značajnog rasta i uvođenja farmaceutske zaštite, a 90-tih i 2000-tih dolazi do ekspanzije u ambulantni i javni sektor. Iz Amerike se klinička farmacija širila u Kanadu, Australiju, potom u Veliku Britaniju i ostatak Evrope i Aziju, a trenutno je u toku razvoj kliničke farmacije u Africi. Prikazana su iskustva iz Univerzitetske bolnice u Ohaju, kao ioblasti u kojima je farmaceut dao svoj doprinos, a to su različite bolesti (astma, dijabetes, bol…), generalni pristup (kontrola upotrebe lijekova, interakcije, dupliranje terapije, alergije, komplijansa, razgovor sa ljekarima o lijekovima), farmakokinetički monitoring,edukacija pacijenata i ciljni programi (prebacivanje sa parenteralne na oralnu terapiju). Naravno, svaka od djelatnosti farmaceuta izražena je i kroz uštedu materijalnih sredstava.

Savremena uloga kliničkog farmaceuta u zdravstvenom sistemu definirana je u okviru navedenih zadataka pružanja kvalitetne farmaceutsko-terapijske usluge:

Sprovođenje racionalne (efikasne, bezbjedne, ekonomski opravdane) terapije definira profesiju farmaceuta. U cilju pružanja kvalitetne farmaceutsko-terapijske usluge, razvijena je nova koncepcija farmaceutske prakse, Pharmaceutical Care, koja je fokusirana na direktan odnos farmaceuta i bolesnika. Individualni pristup bolesniku u toku pružanja farmaceutsko-terapijske usluge podrazumijeva niz koraka:

prikupljanje podataka za izrada plana u cilju praćenja efikasnosti i bezbjednosti terapije, identifikaciju problema, pronalaženje načina za njihovo umanjenje i/ili prevazilaženje, implementaciju plana, praćenje i ako je potrebno modificiranje plana farmaceutsko-

terapijske usluge.

Praćenje efikasnosti i bezbjednosti lijekova definira se na osnovu procjene indikacija, kontraindikacija, mjera opreza, mogućih interakcija i neželjenih efekata, za svakog bolesnika pojedinačno. Problemi, sa kojima se farmaceuti najčešće sreću u farmakoterapiji mogu biti:

neprepoznavanje simptoma bolest nepoznavanje zdravstvenih problema, potreba za lijekom koji nije propisan, primjena neodgovarajućeg lijeka, primjena neodgovarajuće doze (više ili nize od terapijske doze), u

neodgovarajućem vremenskom intervalu, neodgovarajući način primjene, ispoljen(i) neželjen(i) efekt(i),

3

ispoljene interakcije lijekova u toku polipragmazije, ispoljene lijek-hrana interakcije, neredovna primena lijekova i dr.

Savremena, racionalna farmakoterapija zahtijeva pravi lijek, tačnu dijagnozu-indikaciju, dostupnost propisanog lijeka, a zatim njegovu upotrebu u pravo vrijeme, u odgovarajućoj dozi, sa odgovarajućim vremenskim interavlima, i u toku vremenskog perioda potrebnog za potpuno liječenje.

Individualni pristup bolesniku je osnova racionalne farmakoterapije u cilju postizanja maksimalnog terapijskog efekta uz minimalne neželjene efekte.

Osnovni cilj kliničke farmakokinetike je optimalan individualni terapijski pristup bolesniku, iz čega proizilazi da je statistika u farmakokinetici i upotreba prosječnih i standardnih farmakokinetičkih vrijednosti veoma korisna samo kao vodič i aproksimacija, dok se izmjereni nivoi lijeka u organizmu moraju interpretirati posebno za svaki slučaj.

Veliki problem u sprovođenju farmakoterapije na klinici je varijabilnost terapijskog odgovora na uobičajene doze lijekova koje se primjenjuju. Brojni su uzroci ove varijabilnosti, od kojih su najvažniji: rasa, spol, dob, tjelesna masa, vrsta i stepen uznapredovanja bolesti, genetičke karakteristike bolesnika, uticaj faktora okoline, hronobioloških faktora, hrane, sredstava za uživanje (pušenje, alkohol), drugih lijekova primijenjenih istovremeno, zatim raznih nelinearnosti (zavisnost od doze ili vremena) itd.Najveći udio u ovim faktorima pripada farmakokinetičkoj fazi, koja direktno regulira odnos uzete doze lijeka i njegove koncentracije u plazmi. I zaista, interindividualna varijabilnost je više zasnovana na razlikama u kinetičkim procesima, nego na razlikama u osobinama receptora za lijek.

Rezultat svega ovoga je činjenica da standardni režim doziranja nekog lijeka može biti efikasan kod nekih bolesnika, neefikasan kod drugih i toksičan kod trećih. Ovo je naročito izraženo kod lijekova sa malim terapijskim indeksom (digoksin, fenitoin, teofilin, lidokain, gentamicin, prokainamid, litij) i njihovo praćenje u terapiji, u cilju prilagožavanja režima doziranja je neophodno.

Identificiranje faktora rizika vezanih za bolesnika i/ili lijek umanjuje, ili u potpunosti uklanja rizik da lijek ispolji neželjeno dejstvo. Farmaceut treba osigurati da se prilikom propisivanja u obzir uzimaju osnovne mjere o bezbjednoj upotrebi lijekova. Lijekove, prvenstveno, treba upotrebljavati samo kada očekivana korist nadmašuje rizik od primjene. Neželjene efekte lijekova je moguće svesti na minimum upotrebom najbezbjednijih lijekova iz terapijske grupe, optimizacijom doze, kao i promjenom načina primjene. Posebno je potrebno pratiti bolesnike koji upotrebljavaju novije lijekove, da bi se zabilježili, eventualni, neželjeni efekti ili neočekivane pojave.

Pružanje savjeta i informacija o lijekovima predstavlja temelj kliničke prakse farmaceuta. Davanje objektivnih informacija o farmakoterapiji, kao i odgovarajućih stručnih savjeta, definiraju profesionalnu ulogu farmaceuta sa aspekta individualnog pristupa bolesniku, kao i sa aspekta formiranja politike propisivanja i izrade liste lijekova.

4

Farmaceut ima profesionalnu obavezu da, u sistemu kontinuirane edukacije, usavršava svoja stručna znanja u skladu sa savremenim terapijskim pristupima i smjernicama liječenja bolesti. Uz to, farmaceut treba da doprinosi i usavršavanju ostalih zdravstvenih radnika, u vezi sa efikasnošću lijekova, mjerama bezbjednosti njihove primjene, kao i ekonomski opravdanom upotrebom lijekova.

Povećanje stepena saradnje bolesnika sa zdravstvenim stručnjacima. Stepen poštovanja uputstva ljekara i/ili farmaceuta (compliance, komplijansa) predstavlja uslov za efikasnost i bezbjednost terapije. Posljedica niskog stepena komplijanse je povećan morbiditet i mortalitet, kao povećano finansijsko opterećenje zdravstvenog fonda. Farmaceut, kao stručnjak za lijek, posjeduje znanja i vjestine da identificira moguc(e) razlog(e) niskog stepena komplijanse, kao i da, u saradnji sa ljekarom, pruži podršku bolesniku u rješavanju zdravstvenog problema. Uloga farmaceuta je da upozna bolesnika sa značajem redovne terapije, posljedicama nepoštovanja propisanih uputstava, kao i da izgradi dobar odnos sa bolesnikom koji podrazumijeva razumijevanje, saosjećajnost, pristupačnost, komunikacione vjestine i pozitivan stav koji predstavlja imperativ za podršku komplijanse. Danas bolesnik nije više pasivan primalac zdravstvenih usluga, već je aktivno uključen u svoj zdravstveni problem. Otuda je termin komplijansa (primarno se odnosi na ponašanje bolesnika) zamijenjen terminima adherence ili concordance, koji podrazumijevaju partnerski odnos između bolesnika, ljekara i farmaceuta.

Formiranje lista lijekova, kliničkih i terapijskih protokola i njihova primjena u kliničkoj praksi. Direktan pristup informacijama o upotrebi lijekova u praksi, kao i posjedovanje velikog broja drugih informacija o lijekovima, stavljaju farmaceuta u idealan položaj da doprinosi izradi navedenih dokumenata, a kasnije i da olakša njihovu primjenu u praksi. Nekada je neophodno odstupiti od prihvaćene liste lijekova da bi se odgovorilo na specifične potrebe pojedinih pacijenata.

Farmaceut treba da osigura da ova odstupanja i razlozi za njih budu dokumentirani u bolesničkim dosijeima i primjereni potrebama bolesnika.

Evaluacija upotrebe lijekova ima za cilj da unaprijedi kvalitet ovog procesa. Stepen poštovanja usvojenih smjernica procjenjuje se na osnovu poređenja opravdanosti, bezbjednosti i efikasnosti upotrijebljenih lijekova sa troškovima njihove primjene. Evaluacija upotrebe lijekova zahtijeva multidisciplinarni tim zdravstvenih stručnjaka, u kome farmaceut ima ulogu koordinatora. Lijekovi koji su najčešće obuhvaćeni ovakvim sistemima procjene su: lijekovi sa malim terapijskim indeksom, lijekovi visoke cijene, ili lijekovi, koji zbog čestog propisivanja, prouzrokuju velike troškove na godišnjem nivou. Važnu grupu lijekova, u ovom kontekstu, čine novi lijekovi. Značajno je procijeniti kako će novi lijekovi biti prihvaćeni u praksi propisivanja i da li će i kako uticati na promjene u već postojećim terapijskim pristupima. Učestvovanje farmaceuta u kliničkim ispitivanjima stavlja ga u položaj iz koga može da prati nova dostignuća i terapijske pravce.

Prijavljivanje neželjenih efekata. Učestvovanje farmaceuta u procesu prijavljivanja neželjenih efekata direktno zavisi od njegovog položaja u zdravstvenom sistemu.

Promijenjena orjentacija farmaceuta ka bolesniku i njegovom zdravstvenom problemu, postavlja farmaceuta u položaj stručnjaka koji u direktnom kontaktu sa bolesnikom može i treba da prati

5

bezbjednost terapije, da prijavljuje pojavu neželjenih događaja, kao i da učestvuje u razvoju farmakovigilance kao naučne oblasti zasnovane na dokazima.

Obrazovanje i savjetovanje bolesnika je veoma vazan segment u praksi kliničkog farmaceuta. Jedna od ključnih pretpostavki za uspjeh svake terapije jeste da bolesnik ili osoba koja o njemu brine (staratelj) budu informirani da na ispravan način upotrebljavaju lijekove i sredstva koja pomažu pri njihovoj primjeni. Savjetovanje i obuka koju farmaceut sprovodi zamišljeni su kao interaktivan proces, licem u lice sa bolesnikom. Vazno je bolesniku (ili staratelju) dati priliku da postavlja pitanja u vezi sa detaljima terapije, od razloga za propisivanje pojedinih lijekova, do načina njihovog doziranja i primjene. Ukoliko su drugi članovi zdravstvenog tima uključeni u savjetovanje bolesnika, farmaceut je dužan da osigura da su oni adekvatno obučeni za obavljanje ovog zadatka i da aktivno učestvuje u njihovoj obuci. Nakon sporovedene obuke neophodno je ustanoviti sistem evaluacije kojim se provjerava kvalitet pružene informacije. Ovu procjenu vrse sami bolesnici i njihovi staratelji. Dobijena ocjena važna je povratna informacija koja farmaceutu pomaže da kvalitet obrazovnog procesa neprekidno unapređuje i prilagođava potrebama bolesnika.

Promocija zdravlja i prevencija bolesti. Takođe, obuhvata obrazovne aktivnosti, u cilju upoznavanja populacije o značaju zdravog načina života, kao i faktora rizika za razvoj bolesti. Ove aktivnosti dobijaju sve veći značaj u zdravstvenom sistemu.

Prioritet navedenih najznačajnijih zadataka farmaceuta u savremenom zdravstvenom sistemu zavisi od sektora (bolnički ili javni) u kome je zaposlen. Bez obzira na radnu sredinu, promjena orjentacije sa lijeka ka bolesniku, donosi farmaceutu povećanu odgovornost, da kao stručnjak za lijek i neophodan član zdravstvenog tima, obezbijedi visoko profesionalnu farmaceutsko-terapijsku uslugu u cilju promocije zdravlja, prevencije bolesti i sprovođenja racionalne farmakoterapije.

Neophodno je odgovarajuće terapijsko obrazovanje, ali i zadovoljavajuće praktično iskustvo u vezi sa bolesnikom, da bi stručnjak kakav je klinički farmaceut savladao da:

1. Pravi korelaciju patofiziologije i farmakodinamike sa farmakokinetikom pri određivanju režima doziranja

2. Preporučuje odgovarajući farmaceutski oblik lijeka3. Preporučuje vrijeme za praćenje lijeka4. Vlada metodama za određivanje lijekova i metabolita u biološkim tečnostima5. Poznaje i procjenjuje interakcije6. Kritički sagledava i procjenjuje farmakokinetičku literaturu7. Proslijeđuje farmakokinetičke informacije ljekarima8. Ekstrapolira farmakokinetičke principe u oblasti primjene (npr. liječenje predoziranja

lijekom)9. Vrši prilagođavanje doze u specifičnim kliničkim stanjima, i dr.

6

NEŽELJENI EFEKTI LIJEKOVA

Univerzalna želja svih učesnika u razvoju, proizvodnji i prometu lijekova je da oni ispoljavaju samo terapijsko dejstvo. U ovisnosti o vrsti lijeka, to se u najvećem broju slučajeva i ostvaruje. Ali, znatan broj lijekova osim terapijskog djelovanja ispoljava i neželjene efekte. Još davne 1693. godine William Penn je napisao: "Lijekovi često prave više štete od bolesti". Zbog toga se, ne samo kod osoba koje nemaju medicinsko obrazovanje, nego i kod mnogih ljekara, kao i drugih stručnih lica u oblasti zdravstva, javlja dilema - primijeniti lijek ili ne!

Potpuno bezbjedan lijek ne postoji, uprkos tome što se primjenjuje na preporučeni način. Čak i placebo može proizvesti nuspojavu kod pacijenata predisponiranih za hipersenzibilnost. Komplikacije u vidu neželjenih efekata, koje se mogu ispoljiti u svakoj životnoj dobi i na svim organskim sistemima, danas predstavljaju nezaobilazni dio farmakoterapijske prakse.

Treba naglasiti da još uvijek postoji problem sa jedinstvenom terminologijom neželjenih efekata lijekova. I pored nastojanja brojnih autoriteta za iznalaženje rješenja ovog pitanja, rezultata i dalje nema, tako da se trenutno u svijetu koriste sljedeći termini:

side efect (popratna pojava) - svaki nenamjeran učinak farmaceutskog proizvoda u uobičajenoj, terapijskoj dozi, koji je povezan s farmakološkim učinkom lijeka;

adverse reaction (neželjena reakcija, nuspojava) – odgovor na farmaceutski proizvod koji je štetan i nenamjeran, a nastaje pri uobičajenoj, terapijskoj dozi;

unexpected adverse reaction (neočekivana neželjena reakcija) – do sada nepoznati neželjeni efekat;

adverse event (štetan događaj) – bilo koji medicinski događaj koji se javlja tokom primjene lijeka, ali ne mora biti u uzročnoj vezi.

I u našoj praksi trenutno postoje razlike u definiranju termina „neželjeni efekat” lijekova. Tako se u stručnoj literaturi govori o: neželjenim reakcijama, neželjenim efektima ili nuspojavama.

Postoje tri osnovne definicije neželjenih efekata lijekova: Neželjeni efekat je neočekivana reakcija koja se dešava nakon primjene lijeka. Neželjeni efekat je svaka neželjena reakcija koja se pacijentu dogodi po primjeni lijeka. Koch-Weser-ova definicija: Neželjeni efekat je svaka promjena u pacijenta koji je primio

lijek, a koju je ljekar protumačio kao posljedicu primjene lijeka, te pri normalnom doziranju predstavlja neželjenu reakciju, koja zahtijeva tretiranje ili liječenje, smanjenje doze ili prekid liječenja, te izvođenje zaključka da se radi o neželjenoj reakciji radi implikacije u narednim tretmanima.

Jedna od također prihvaćenih definicija neželjenig efekta glasi: Svaka pojava koja se neočekivano desi prilikom primjene lijekova, dijagnostičkih ili

preventivnih sredstava, datih u uobičajenim dozama.

7

U našim najnovijim propisima o lijekovima, određene su sljedeće definicije neželjenih efekata ili nuspojava:

Pod nuspojavom lijeka podrazumijeva se svaka neželjena reakcija koja je štetan i nenamjeravan odgovor organizma na lijek koji je primijenjen u skladu sa uputstvom;

Pod ozbiljnom nuspojavom lijeka podrazumijeva se svaka štetna neželjena reakcija na lijek koja je fatalna, opasna po život, onesposobljavajuća, koja rezultira hospitalizacijom ili produženim boravkom u bolnici, ili je povezana sa zloupotrebom lijekova ovisnošću;

Pod prijavljivanjem i praćenjem nuspojava podrazumijeva se prijavljivanje, prikupljanje i obrada nuspojava lijekova, kao i izvještavanje o tim nuspojavama.

Takođe, pod ozbiljnim neželjenih efektima podrazumijevamo i one koji se dese kada pacijent napusti kliniku nakon liječenja ispitivanim lijekom, neželjene efekte koji prouzrokuju značajna oštećenja funkcija ili njihovo smanjenje, te zahtijevaju novi tretman i drugu terapiju, kao i neželjene efekte koji kliničari označe kao klinički značajne i teške.

Vrste neželjenih efekata

Postoje sljedeće vrste neželjenih efekata lijekova: toksičnost u ciljanim organima (hepatotoksičnost, nefrotoksičnost, ototoksičnost...) preosjetljivost na lijek-alergija metaboličke idiosinkratične reakcije autoimune reakcije odloženi ili kasni neželjeni efekti kod primjene radioaktivnih lijekova mutageni i teratogeni efekti.

Toksičnost u ciljanim organima

Neki lijekovi mogu biti posebno toksični za pojedine organske sisteme, pri čemu ne narušavaju samo funkciju, već i strukturu organa ili tkiva. Organotoksičnost je najčešće ovisna o primijenjenoj dozi lijeka, te se adekvatnim režimom doziranja ili prekidom terapije mogu minimizirati neželjeni efekti na pojedine organe. Međutim, neki od neželjenih efekata ovog tipa mogu biti ireverzibilni, pa čak i fatalni (kardiotoksičnost).

Faktori koji utiču na osjetljivost pojedinih organa:- opskrbljenost krvlju. Izloženost ksenobiotiku je veća kod dobro prokrvljenih organa (npr.

bubreg u odnosu na kosti)- prisutnost određenih enzima ili biohemijskih puteva. Metabolički aktivni organi osjetljiviji su

na neželjene efekte lijekona (npr. jetra u odnosu na kožu). Osim toga, metaboličkom aktivacijom mnoge tvari postaju toksičnije. Vrli je značajan odnos metaboličkih puteva intoksikacije i detoksikacije.

- nedostatak puteva detoksikacije (povećana toksičnost u metabolički slabo aktivnim organima- lokacija i funkcija organa- organi ili tkiva na mjestima ulaza ksenobiotika. Izloženost višim koncentracijama prethodi

8

apsorpciji i razrijeđenju s krvi ili drugim tjelesnim tekućinama. Organi ili tkiva na mjestima ulaza ksenobiotika osjetljiviji su od udaljenijih tkiva (npr. koža, gastrointestinalni trakt ili pluća u odnosu na mišić). Moguće su lokalne iritacije na mjestima ulaska ksenobiotika

- svojstva apsorpcije i kumulacije ksenobiotika (npr. kao posljedica vezanja na makromolekule u pojedinim tkivima

- vezivanje na specifične makromolekule. Vezivanje lijeka za specifične molekule može uticati na dinamičke procese u ciljnim tkivima: raspodjelu ksenobiotika ili metabolita u ciljnim tkivima, interakcije s receptorima ili drugim esencijalnim staničnim makromolekulama, te metabolizam i izlučivanje

- sposobnost oporavka. Izrazito specifični i vitalni organi podložniji su oštećenjima i teško se oporavljaju (npr. centralni nervni sistem u usporedbi s masnim tkivom)

Najčešći oblici organotoksičnosti su:- hepatotoksičnost (izoniazid, paracetamol, statini)- kardiotoksičnost (antidepresivi, antraciklinski hemoterapeutici)- mijelotoksičnost (citostatici, hloramfenikol)- nefrotoksičnost (sulfonamidi, aminoglikozidi, neki nesteroidni antireumatici)- neurotoksičnost (citostatici, teški metali)- ototoksičnost (aminoglikozidi, diuretici Henleove petlje)

Preosjetljivost na lijek-alergija

Alergijske reakcije nastaju onda kada se lijekovi u organizmu domaćina ponašaju kao antigeni. Ukoliko su lijekovi velike molekulske mase, makromolekule (hormoni, antibiotici), tada se oni ponašaju kao kompletan antigen. Za razliku od njih, lijekovi male molekulske mase samostalno ne ispoljavaju antigena svojstva, već predstavljaju hapten. Tek vezivanjem za makromolekule (najčešće proteinske), hapten postaje kompletan antigen.

Alergijske reakcije na lijekove ispoljavaju se lokalnim i opštim poremećajima. Ozbiljnost poremećaja u izvjesnom stepenu ovisi o načinu primjene lijeka. Lijekovi aplicirani ubrizgavanjem, odnosno u vidu injekcija, izazivaju akutne, brže i dramatičnije promjene, u odnosu na druge puteve primjene.

Utvrđeno je, da ljudi koji su nekada imali alergijsku ili drugu reakciju na lijekove, imaju skoro četiri puta veću sklonost ka nuspojavama lijekova u odnosu na osobe koje ne ispoljavaju takve reakcije.

Kod nuspojava nastalih na alergijskoj osnovi, imamo četiri tipa imunoloških rekcija: Tip I - neposredna alergijska reakcija ili anafilaksa (anafilaktički šok), Tip II - citotoksična reakcija (trombocitopenija, leukopenija), Tip III - imunokompleksna reakcija, Tip IV - kontaktni dermatitis (ekcemi)

9

Tabela 1. Kliničke manifestacije alergijskih reakcija

Tip Antitijelo Klinička manifestacijaTrenutni (2-30 minuta) IgE, IgG Anafilaktični šok,

Laringealni edem (1:100),Urtikarija,Astmatični napad

Ubrzani (1-72 sata) IgG Lokalne inflamatorne reakcije,Urtikarija,Groznica

Kasni (duže od 72 sata) IgM i drugi Egzantem, Hemoliza, Artralgija, Eozinofilija, Intersticijalni nefritis,Akutna renalna insifucijencija,Trombocitopenija

Jednom izazvana alergija na lijekove ne mora da bude stalna. Međutim, kad god je to moguće, bolesnik koji je ispoljio alergiju na lijekove, ne treba da se izlaže riziku, pošto je klinička slika poremećaja, pri svakom sljedećem uzimanju lijeka, uglavnom teža.Najčešći lijekovi koji uzrokuju anafilaktički šok su penicilin, nesteroidni antireumatici (NSAR), opijati anestetici, kontrastna sredstva

Metaboličke idiosinkratične reakcije

Idiosinkrazijske reakcije su neočekivane i neobjašnjive rekacije na terapijsku dozu lijeka. Po mehanizmu nastanka, spadaju u neželjene reakcije tipa B, dakle nepredvidive su, neovisne o dozi i ne mogu se objasniti poznatim farmakološkim djelovanjem lijeka.Javljaju se vrlo rijetko, ali su po težini vrlo ozbiljne, često opasne po život.Abnormalan odgovor kod idiosinkrazijske reakcije je genetski determiniran i može biti u formi ekstremne osjetljivosti na niske doze nekog lijeka ili ekstremne neosjetljivosti na visoke doze.Idiosinkrazijska reakcije se može javiti, odnosno može uključiti bilo koji organ, ali su ciljni organi idiosinkrazijske toksičnosti jetra, koštana srž, koža i bubrezi.Ranije su idiosinkrazijske reakcije tretirane kao ne-imunološki posredovane reakcije na određeni lijek. Međutim, danas postoji više hipoteza o mehanizmu nastanka tih rekacija. One se generalno dijele na hipoteze koje u osnovu idiosinkrazijske reakcije postavljaju imunološki odgovor, te one koje idu u prilog ne-imunološkoj prirodi idiosinkrazijskih reakcija.Hipoteze koje u osnovu idiosinkrazijske reakcije postavljaju imunološki odgovor:

Hapten hipoteza – opće prihvaćen koncept uključuje metaboličku aktivaciju lijekova do reaktivnih intermedijera koji se kovalentno vežu za celularne makromolekule (proteine). Ti modificirani proteini djeluju kao antigeni koji induciraju imuni odgovor (halotanom inducirana hepatotoksičnost)

Danger hipoteza – lijek ili reaktivni metabolit uzrokuje neki tip oštećenja stanica ili stanični stres, a što stimulira imuni odgovor.

10

Pihlerova hipoteza – lijek se reverzibilno veže za receptor T stanica, što dovodi do imunog odgovora.

Hipotezama koje idu u prilog ne-imunološkoj prirodi idiosinkrazijskih reakcija objašnjavaju se: metabolička idiosinkrazija i mitohondrijalna oštećenja.

Metabolička idiosinkrazija

U patogenezu mnogih idiosinkrazijskih reakcija uključen je metabolizirajući sistem organizma. Metabolizam lijeka djeluje kao odbrambeni mehanizam olakšavajući ekskreciju izvornog lijeka i njegovih metabolita, limitirajući njegovu sposobnost da se akumuliraju u organizmu i uzrokuju o dozi ovisnu toksičnost. Metabolički procesi mogu također prevenirati akumuliranje nekih lijekova unutar specifičnih stanica ili staničnih kompartmenata, što bi eventualno, moglo voditi tiksičnosti.

Genetski uslovljen nedostatak pojedinih enzima koji sudjeluju u metabolizmu određenih lijekova može biti razlogom pojave idiosinkrazijske toksičnosti.

Primjer 1. Deficit G6PD leži u osnovi najpoznatijih oblika genetski determiniranih neželjenih efekata. G6PD – enzim koji se nalazi u eritrocitima i odgovoran je za održavanje glutationa, spoja sa antioksidativnom aktivnošću, u aktivnoj formi. Kod nedostatka G6PD eritrociti postaju osjetljivi na oksidativni stres što rezultira hemolizom. Otkriće deficita G6PD poteklo je od ispitivanja antimalarika primakina, koji se u većine bolesnika dobro podnosi, ali izaziva hemolizu eritrocita i tešku anemiju kod 5-10% crnaca (Karibi). Ta reakcija, kod osjetljivih osoba, također nastaje i poslije primjene drugih lijekova, uključujući dapson, doksorubicin i neke sulfonamide.

Primjer 2. Hepatičke porfirije predstavljau prototip farmakogenetskih bolesti. Javljaju se vrlo rijetko, ali su klinički značajne. Primjena sedativa, antipsihotika ili analgetika u bolesnika sa nedijagnosticiranom hepatičkom porfirijom može biti letalna (poslije odgovarajuće terapije-oporavak). Ovo oboljenje se karakterizira odsustvom jednog od enzima neophodnih za sintezu hema, pa se nagomilavaju prekursori koji sadrže hem sa raznim porfirinima. Akutni napadi bolesti ispoljavaju se kao gastrointestinalni poremećaji, neurološki poremećaji, kao i poremećaji ponašanja.Primjer 3. Izoniazid inducira perifernu neuropatiju i hepatotoksičnost u osoba sa deficitom enzima N-acetil-transferaza (sporo acetiliranje može uzrokovati toksičnost zbog stvaranja hidrazina, koji je sam po sebi toksičan)

Primjer 4. Perheksilen, antikoagulantni lijek uzrokuje hepatotoksičnost i perifernu neuropatiju u osoba sa deficitom izoenzima citohroma P450 – CYP2D6.

Za većinu idiosinkrazijskih reakcija, predispozicije su multifaktorijalne, a uključuju ne samo genetske defekte, već i faktore okoline, kao što je konkomitentna infekcija.Najbolji primjer je HIV oboljenje koje povećava učestalost idiosinkrazijske toksičnosti sa antiinfektivnim lijekovima, kao što je ko-trimoksazol. U oko 50% HIV pozitivnih pacijenata koji primaju visoke doze ko-trimoksazola za tretman pneumonije izazvane s Pneumocistis carinii, te u oko 30% koji

11

primaju profilaktičke doze, razvije se kožni osip. S druge strane, učestalost osipa iznosi svega 3% u HIV-negativnih osoba. Razlozi su kompleksni i ne uključuju samo promjene u kapacitetu metabolizma – deficit glutationa – već i imunu disregulaciju.

Zna č aj neželjenih efekata lijekova

Danas je broj neželjenih efekata u porastu zbog sve veće dostupnosti lijekova, sve moćnijih lijekova, te sve većeg broja pacijenata koji uzimaju više lijekova istovremeno. Srećom, većina neželjenih efekata je bezopasna i ne ostavlja posljedice, ali zabrinjavajuće je što se, prosječno uzevši, u svijetu prijavljuje samo manji dio od stvarnog broja neželjenih efekata. Procjenjuje se da postotak prijavljivanja ozbiljnih neželjenih efekata iznosi svega oko 10%.

Tokom vremena došlo se do saznanja da rizik po zdravlje bolesnika, koji sa sobom nose neželjeni efekti, može biti:

neznatan znatan, ali prihvatljiv neprihvatljiv.

Kako se rizik od neželjenih efekata ne može sasvim izbjeći i pored svih poduzetih mjera predostrožnosti, ulazak u ovakve potencijalne opasnosti sasvim je opravdan i ima smisla jedino ukoliko primjena lijeka, sveukupno posmatrano, pruža nadu za pomoć bolesniku. Takođe, motiviranost da se prihvati rizik i škodljivost lijeka, uslovljena je samom težinom bolesti. Što je bolest ozbiljnija (npr. karcinom, AIDS, multipla skleroza itd.), izraženija je spremnost da se prihvati veći rizik. Naprimjer, neželjeni efekat neutropenija ili trombocitopenija kod terapije zloćudnih bolesti citostaticima biće prihvatljiv, ali taj isti neželjeni efekat biće neprihvatljiv za analgetik kojim se liječi blaga do umjerena bol. Jedan od osnovnih kliničko-farmakoloških principa je da potencijalna korist primijenjenog lijeka mora biti veća od potencijalnog rizika. Kada se radi u neprihvatljivom omjeru koristi i rizika, lijek ne može dobiti odobrenje za stavljanje lijeka u promet kojeg izdaje regulatorno tijelo pojedine države.

Posljedice neželjenih efekata lijekova su složene i imaju: medicinski ekonomski, te socijalni značaj.

Medicinski značaj neželjenih efekata se ogleda u tome što isti ugrožavaju zdravlje ljudi po četiri osnova:1. Sam neželjeni efekat oštećuje organizam. U slučaju da se zanemare simptomi, koji ukazuju na to da je lijek uzrok nastalih promjena, ili se na vrijeme ne prepoznaju, pa se produži sa primjenom lijeka, moguće je da dođe do pogoršanja postojećih poremećaja različitog stepena, uključujući i letalan ishod. Ozbiljnost i ishod oštećenja određeni su vrstom i težinom neželjenog efekta.

2. Neželjeni efekti mijenjaju tok i prognozu osnovne bolesti. Posljedica toga je da je trajanje bolesti često produženo, a ishod je često nepovoljniji. Jedan od takvih primjera je i slučaj sa

12

virusnim hepatitisom nastalim u isto vrijeme kada, zbog druge bolesti, pacijent dobija hepatotoksične lijekove, ili su ovi lijekovi tokom ranije primjene već izazvali oštećenje jetre.

3. Neželjeni efekti mogu biti razlog za prekid terapije. Poznato je da pacijent često samoinicijativno odluči da prekine dalju upotrebu lijeka, ukoliko primijeti da mu isti smeta, bez konsultacije sa ljekarom koji mu je odredio terapiju. Na ovaj način pacijent krši postignuti dogovor sa ljekarom, što može biti opasno po zdravlje pacijenta iz više razloga: obustavlja se dalje liječenje, prekida se saradnja sa ljekarom koji bi lijek praćen neželjenim efektima zamijenio drugim, te se često prelazi na automedikaciju.

4. Medicinski značaj neželjenih efekata odnosi se i na sam lijek. Sasvim je razumljivo da su danas neželjeni efekti od velikog uticaja na definiranje kriterija za unapređenje farmaceutske formulacije lijeka. U tom smislu se poboljšanje osnovnih farmakoloških karakteristika lijeka više ne postavlja kao jedini cilj nego se, uz jednostavniju primjenu, traži i smanjenje njegovih neželjenih efekata.

Ekonomski značaj neželjeni efekti imaju s obzirom da su isti neminovno praćeni i odgovarajućim troškovima:

saniranje neželjenih efekata (u slučajevima koji zahtijevaju primjenu lijekova) laboratorijske i druge pretrage hospitalizacija angažiranje zdravstvenog i ostalog osoblja u zdravstvenim ustanovama, apotekama,

fondovima zdravstva itd.

Postotak hospitalizacije, zbog neželjenih efekata lijekova, u nekim državama je i veći od 10% (Norveška 11.5%, Francuska 13.0%, Velika Britanija 16.0%). Zbog toga bolnice troše i 15-20% svojih budžetskih sredstava na liječenje komplikacija izazvanih lijekovima. Samo u Sjedinjenim Američkim Državama troškovi do kojih dolazi zbog neželjenih efekata lijekova iznose više od 4 milijarde dolara godišnje.Porastu materijalnih troškova uzrokovanih neželjenih efektima lijekova doprinose i odsustvo sa radnog mjesta, privremena i trajna invalidnost, smrt izazvana neželjenim efektima i slično.

Socijalni značaj neželjenih efekata ogleda se u tome da one: smanjuju samopouzdanje oboljelih osoba otežavaju njihovu komunikaciju sa okolinom ograničavaju mogućnost za stručno usavršavanje sužavaju spektar poslova kojima oboljeli mogu da se bave.

Epidemiologija neželjenih efekata lijekova

Broj registriranih neželjenih efekata koji prate primjenu lijekova ne poklapa se sa brojem stvarno nastalih. Objektivno, neželjeni efekti se mnogo češće javljaju, nego što se registriraju i prijavljuju. Iako su epidemiološka istraživanja neželjenih efekata mnogobrojna, dobijeni rezultati najčešće nisu usuglašeni, čak se neki od njih međusobno veoma mnogo razlikuju, a poređenje dobijenih rezultata je otežano, nekada i onemogućeno. Ključni razlog za navedene razlike treba tražiti u još uvijek nedovoljno razvijenoj metodologiji istraživanja neželjenih efekata, te u neujednačenim kriterijima, koji se, prije svega, odnose na:

13

definiciju poremećaja koji predstavljaju neželjene efekte način otkrivanja neželjenih efekata (veliki broj neželjenih efekata se teško prepoznaje) prikupljanje podataka o neželjenim efektima vrstu populacije koja se prati vrstu zdravstvene ustanove u kojoj se izvodi istraživanje neželjenih efekata lijekova tehničku podršku istraživanjima i slično.

Procjenjuje se da se neželjeni efekti javljaju u čak 20% ambulantno liječenih bolesnika. Znatan broj bolesnika zbog neželjenih efekata zahtijeva medicinsku intervenciju, od kojih se dio hospitalizira. Od ukupnog broja hospitalizacija, 2%-5% uzrokovano je neželjenim efektima lijekova. S druge strane, kod već hospitaliziranih bolesnika (bolesnika sa težim oboljenjima, koji iz tih razloga moraju istovremeno dobivati više lijekova), učestalost neželjenih efekata je još veća, a iznosi čak 10-30%. Primjenom manje od pet lijekova hospitaliziranom bolesniku, vjerovatnoća pojave neželjenih efekata je oko 4%. Učestalost smrtnih ishoda uzrokovanih neželjenim efektima lijekova nije poznata. Navode se stope od 0.5 do 0.9%, no tu je često riječ o bolesnicima s teškim ili složenim osnovnim bolestima.

Terapija antitumorskim lijekovima uzrokuje neželjene reakcije u 50% liječenih bolesnika, antihipertenzivima u 30%, steroidnim hormonima i antidiabeticima u 25%, antimikrobicima u 20%, a srčanoaktivnim glikozidima u 10% slučajeva. I ove brojke nisu konačne, već predstavljaju samo orijentacione vrijednosti.

Imajući u vidu ovakvu epidemiološku sliku neželjenih efekata. Jasno je da je problem neželjenih efekata ujedno i farmakoekonomski problem, te se procjenjuje da razvijene zemlje čak 20% svojeg bolničkog proračuna troše na liječenje stanja uzrokovanih neželjenim efetima lijekova.

Podaci o neželjenim efektima lijeka su od ogromnog značaja, jer kada se pokaže da lijek dovodi do čestih i neprihvatljivih neželjenih efekata, isti se povlači sa tržišta. No, ishitreno donošenje konačnih zaključaka o štetnosti lijeka može biti vrlo opasno, kako sa medicinskog, tako i sa ekonomskog stanovišta. Prije nego što se učini takav korak, neophodno je detaljno analizirati sve uslove pod kojima je lijek izazvao poremećaj, te procijeniti da li su se neželjeni efekti mogli izbjeći vještim izborom lijeka, ili drugim načinom njegove primjene.

Izračunavanje upotrebe (potrošnje) lijekova često se bazira jedino na broju propisanih recepata ili izdatih pakovanja lijeka, a ne na osnovu količine aktivnog lijeka. Kako se upotreba lijekova ne izražava na jedinstven način i jedinstvenom metodologijom, to znači da se bazični podaci, iz kojih se izvode zaključci o neželjenim efektima, međusobno veoma razlikuju. Ovo neminovno dovodi do neujednačenosti i šarolikosti rezultata koji se odnose na učestalost neželjenih efekata. Iz navedenih razloga, za analizu upotrebe lijekova najispravnije je kada se u obzir uzimaju broj i veličina pakovanja lijeka, količina aktivne materije u svakom pojedinačnom obliku lijeka, te broj stanovnika.

Učestalost poremećaja izazvanih lijekom danas se, uglavnom, izražava: apsolutnim brojevima procentima.

Procentima se označava broj osoba u kojih su registrirani neželjeni efekti, u odnosu na 100 osoba

14

koje su dobijale ispitivani lijek, odnosno, koje su bile izložene djelovanju lijeka. Za najveći broj lijekova, učestalost neželjenih efekata nije velika. Nasuprot tome, postoje i lijekovi koji poremećaje izazivaju veoma često, što može ići do te mjere da se neki neželjeni efekti javljaju kod skoro svih osoba koje koriste takav lijek. Međutim, to ne mora da znači da se radi o neprihvatljivo štetnom lijeku, pogotovo ako su u pitanju laki neželjeni efekti. S druge strane, rijetki slučajevi teških ili fatalnih ishoda neželjenih efekata predstavljaju veliku opasnost po zdravlje i život bolesnika, što ujedno utiče na dalji opstanak navedenog lijeka na tržištu. Ukoliko se radi o neželjenim efektima opasnim po život, ili, pak, onim koje imaju letalne posljedice, za procjenu štetnosti dovoljan je broj prijava, a ne njena učestalost.

U tabeli 2. prikazana je klasifikacija neželjenih efekata prema učestalost javljanja. Rijetke i vrlo rijetke neželjene efekte teško možemo zabilježiti u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 2. Klasifikacija neželjenih efekata prema učestalosti

Opis Učestalost(broj pacijenata)

Učestalost(%)

Vrlo česti > 1/10 > 10%Česti > 1/100 i < 1/10 > 1% i <10%Neučestali (povremeni) > 1/1000 i < 1/100 > 0.1% i < 1%Rijetki >1/10000 i < 1/1000 > 0.01% i < 0.1%Vrlo rijetki < 1/10000 < 0.01%

Uzroci neželjenih efekata lijekova

Svaki lijek, bilo da se primjenjuju sistemski ili lokalno, može uzrokovati neželjene efekte. U posljednje vrijeme je povećana upotreba biljnih preparata što je dovelo do povećanog broja prijava za iste, bilo da se primjenjuju samostalno ili u kombinaciji sa lijekovima. U najvećem broju slučajeva do neželjenih efekata dovodi aktivna supstanca lijeka, a znatno rjeđe farmakološki aktivni metaboliti lijeka. Ne smiju se zanemariti ni farmakološki neaktivne supstance (vehikulumi, konzervansi i slično). Međutim, u praksi je jako teško razlučiti efekte svih sastojaka lijeka, tako da se u najvećem broju slučajeva nastali poremećaji vezuju za aktivnu supstancu lijeka. Izuzetak je jedino ako imamo pouzdane dokaze da je neželjeu reakciju izazvala neka druga, a ne aktivna supstanca lijeka. Prema broju registriranih neželjenih efekata, prednjače:

nesteroidni antiinflamatorni lijekovi antimikrobni lijekovi lijekovi za liječenje bolesti srca lijekovi za liječenje psihijatrijskih oboljenja lijekovi za liječenje neuroloških oboljenja.

Veliki broj neželjenih efekata prouzrokovano je i lošom terapijom, bilo da se radi o neadekvatnom lijeku (vrsta, doza, put i dužina primjene) ili o nepravovremenom liječenju. Skoro 50% neželjenih efekata sa fatalnim ishodom prouzrokovano je pogrešnom primjenom lijekova.

Faktori rizika za nastanak neželjenih efekata lijekova

15

Faktore rizika za nastanak neželjenih efekata možemo podijeliti u dvije osnovne grupe: faktore od strane samog lijeka (farmakodinamičke i farmakokinetičke karakteristike),

uključujući i biljne preparate i preparate za mršavljenje faktore od strane pacijenta.

Faktori rizika za nastanak neželjenih efekata vezani za lijek

Najveći faktor rizika za nastanak neželjenih efekata nosi sam lijek. Ljudi se iz dana u dan sve više izlažu uticajima lijekova, te je iz tih razloga sasvim očekivan porast i opasnost od pojave neželjenih efekata lijekova. Rizik je povećan i zbog sve učestalije polifarmacije.

Na ispoljavanje osnovnih farmakoloških efekata lijeka, kao i njegovih neželjenih efekata, u prvom redu utiču:

vrsta lijeka farmaceutska formulacija, te način davanja lijeka.

Na pojavu neželjenih efekata umnogome utiče i doziranje lijeka. Iako neželjeni efekti nastaju i kada se lijek upotrebljava na propisani način, broj i težina neželjenih efekata obično se povećava ukoliko se lijek ne primjenjuje na odgovarajući način, što podrazumijeva kako upotrebu neodgovarajućeg lijeka, tako i nepravilno doziranje odgovarajućeg. Nepravilnosti u doziranju odnose se na količinu lijeka i njenu nepodešenost prema funkcionalnom stanju pojedinih organa, na oblik lijeka, put njegove primjene i vremenske intervale davanja.

Faktori rizika za nastanak neželjenih efekata vezani za pacijenta

Veliki broj faktora rizika za nastanak neželjenih efekata postoji i u samom bolesniku. Jedan od predisponirajućih faktora za nastanak neželjenih efekata jeste metabolički profil bolesnika (npr. Brzina acetilacije, nedostatak glukoza 6-fosfat dehidrogenaze). Genetska osnova i njen polimorfizam odgovorni su za selektivna i pojedinaćna oštećenja organizma lijekovima. Na ovoj osnovi počiva porodična, rasna i geografska rasprostranjenost neželjenih efekata.

Također, poznato je da kvalitativne i kvantitativne karakteristike neželjenih efekata zavise i od uzrasta bolesnika. Tako uticaj lijeka na sam fetus može biti letalan, teratogen ili u vidu ispoljavanja zastoja u rastu. Naime, zrelost i funkcionalnost organa i sistema se mijenja tokom života, a time se mijenja i metabolizam lijekova. Poznato je da enzimski sistemi počinju da se razvijaju od druge sedmice po rođenju, pri čemu, brzina njihovog razvoja zavisi od same vrste enzima. Zbog toga su novorođenčad izložena povećanom riziku od neželjenih efekata. Zanimljiva je jedna studija vršena u peridu od 1997. do 2000. godine kod djece ispod dvije godine starosti. Studija je uključila pregled svih smrtnih slučajeva izazvanih neželjenim efektima lijekova (769 identificirano, ili oko 250 godišnje). Istraživači su identificirali ukupno 1902 lijeka kao moguća uzročnika smrtnih slučajeva. Najveći procenat neželjenih efekata javio se prilikom uzimanja lijekova u perinatalnom periodu.

Kod starijih osoba dolazi do promjene farmakokinetike lijekova, jer je smanjena tjelesna masa, količina vode, mišična masa, količina masnog tkiva, protok krvi kroz jetru i aktivnost enzima jetre, čime je smanjen i kapacitet jetre za metabolizam lijekova, te funkcija bubrega, što usporava

16

eliminaciju lijekova i metabolita. Zbog svega navedenog, starije osobe su sklonije razvoju neželjenih efekata. Kod osoba iznad 60 godina starosti sve vrste neželjenih efekata su češće, nego kod mlađih osoba. Pa tako, oko 1/3 hospitalizacija izazvanih lijekovima i oko 1/2 tako uzrokovanih smrti, otpada na osobe starije od 60 godina.

Na ispoljavanje neželjenih efekata u značajnoj mjeri imaju uticaja i bolesti. Sama težina i broj oboljenja koje egzistiraju u isto vrijeme, značajno utiču na farmakokinetiku lijekova, što se u prvom redu odnosi na njihovu apsorpciju i metabolizam. Bolesti također mijenjaju reakcije pojedinih organa na lijek, odnosno mijenjaju farmakodinamiku lijekova. Pored toga, starije osobe oboljevaju češće, čime je povećana potreba za uzimanjem više od jednog lijeka, a trajanje terapije obično je duže.

Na nastanak neželjenih efekata lijekova utiče i spol pacijenta, iako za ovo ne postoji pouzdano objašnjenje. Generalno, žene pokazuju veću sklonost prema neželjenim efektima od muškaraca, a posebno prema neželjenim efektima koje zahvaćaju kožu i crijeva. S druge strane, kod muškaraca je izraženije krvarenje iz gornjih dijelova digestivnog trakta.

Velika je raširenost i samoliječenja (automedikacija) što predstavlja potencijalni izvor niza neželjenih efekata na lijekove različitog stepena težine, ali i smrtnih ishoda.

Također, svjedoci smo velikog prodora alternativne medicine, pod čime podrazumijevamo sve što nije "klasična" medicina, od fitoterapije do homeopatije, ne samo kod nas, nego i u najrazvijenijim zemljama zapada. Svakodnevno raste upotreba biljnih preparata i sredstava za mijenjanje tjelesne mase, u prvom redu za mršavljenje. Nažalost, neželjeni efekti biljnih preparata lako se previde ili se i ne prepoznaju. To nije iznenađujuće s obzirom da za najveći broj biljnih preparata, koji se nalaze i u slobodnoj prodaji, nisu potpuni podaci o farmakodinamičkim i farmakokinetičkim karakteristikama. Međutim, sve je veći broj upozorenja da su ovi poremećaji ne samo mogući, nego i veoma značajni, čak i vrlo opasni.Istraživanja pokazuju da je 2.2% svih fatalnih ishoda neželjenih efekata, posljedica samoliječenja. Do ovakvih posljedica dolazi jer bolesnik o štetnim efektima lijekova i biljnih preparata ne razmišlja dovoljno, ili ih uopšte nije svjestan.

Najveći broj neželjenih efekata može se izbjeći iz razloga što su predvidljivi. To se postiže uz: poznavanje farmakoloških karakteristika lijeka (biljnog preparata), uključujući

farmakodinamičke i farmakokinetičke osobine, kao i sigurnosni profil lijeka, razumijevanje interakcije lijekova pri istovremenoj primjeni više od jednog lijeka, izbjegavanje istovremene primjene lijekova koji su praćeni istim ili sličnim neželjenim

efektima, doziranje lijeka prema starosti, doziranje lijeka prema tjelesnoj masi i funkciji organa, uzimanje anamneze, što podrazumijeva i farmakološku anamnezu, sistemsko praćenje nuspojava.

Vrijeme nastanka, težina i ishod neželjenih efekata lijekova

Neželjeni efekti lijekova mogu nastati u bilo koje vrijeme, računato od momenta kada lijek počne

17

da se uzima: za vrijeme primjene, poslije obustavljanja primjene lijeka

Obično je vremenski period u kome nastaju neželjeni efekti karakterističan, no ne isključuju se ni druga vremena. Taj vremenski period je dosta teško ustanoviti, ali kada se jednom do njega dođe, on je od neprocjenjive važnosti u dijagnostici neželjenih efekata.

Najveći broj neželjenih efekata nastaje u toku primjene lijeka. Pojedini neželjeni efekti se javljaju dosta brzo, nekada skoro trenutno od momenta primjene lijeka (npr. inhalacioni anestetici), dok je za ispoljavanje drugih potrebno dugotrajno uzimanje lijeka. Međutim, u praksi je veoma mali broj takvih neželjenih efekata. Kod većine, prve promjene se očekuju oko petog dana od početka primjene lijeka, dok su veoma rijetke one koje se javljaju poslije tri sedmice.

Pojedini lijekovi ispoljavaju tzv. "efekte prve doze". Ovi poremećaji ne zahtijevaju prekid terapije, jer se sami povlače. Da bi se izbjegli, potrebno je prilagoditi dozu, pri čemu prva treba da bude niža od sljedećih. Nekada je potrebno i prekinuti terapiju, ili čak pristupiti aktivnom farmakološkom tretmanu nuspojave, kao što je slučaj kod anafilaktičke reakcije.

Po obustavljanju primjene lijeka koji je doveo do poremećaja, obično dolazi do povlačenja nuspojava, mada to nije pravilo. Ima, čak, i suprotnih slučajeva. Naime, postoje brojni primjeri nuspojava lijekova koje se ne bi ni razvile, da nije obustavljeno njihovo uzimanje. Drugim riječima, postoje i takve nuspojave lijekova koje nastaju poslije prestanka primjene lijeka. One se mogu ispoljiti kao:

sindrom obustave, odloženi efekti lijeka.

Nuspojave tipa sindrom obustave ispoljavaju samo izvjesni lijekovi i to tek poslije duže upotrebe. Ovaj tip neželjenih efekata nastaje, naprimjer, pri naglom prekidu primjene atenolola i drugih beta blokatora i manifestira se ventrikularnim aritmijama i anginom pektoris. Istoj grupi neželjenih efekata pripada i zapušen nos, koji prati naglu obustavu vazokonstriktora za lokalnu, nazalnu primjenu. Vremenski period u kome se pojavljuju prvi klinički simptomi i znaci obustavljenog lijeka, uglavnom je vrlo kratak i obuhvata prva 24 sata. Rijetko kada je potrebno više od nekoliko dana.

Međutim, postoje i slučajevi neželjenih efekata koje se javljaju poslije dužeg vremena od prestanka primjene lijeka. To su odloženi efekti lijeka.

Po težini, neželjeni efekti mogu biti: laki, teški, neželjeni efekti koji izazivaju invalidnost, smrtonosni.

Kao što je rečeno u uvodnom dijelu, o ozbiljnom neželjenom efektu govori se ukoliko primjenom bilo koje doze lijeka dođe do smrti, hospitalizacije ili produženja postojeće hospitalizacije, trajnog ili značajnog invaliditeta ili životne ugroženosti. Primjer ozbiljnih neželjenih efekata su karcinomi i kongenitalne anomalije. Iako se često poistovjećuju, postoji jasna distinkcija između

18

termina ozbiljan neželjeni efekat i teški neželjeni efekat. Izraz „teški“ se koristi za opis intenziteta (težine) događaja, ali takav događaj ne mora biti ozbiljan. Naprimjer, osip na koži može biti težak, ali ne mora biti ozbiljan.

Tabela 3. Primjeri ozbiljnih i neočekivanih neželjenih efekata lijekova i medicinskih proizvoda

aminofenazon agranulocitozakloramfenikol aplastična anemijaeritromicin estolat holestatski hepatitismetildopa hemolitička anemijaoralni kontraceptivi tromboembolijerezerpin depresijastatini rabdomiolizatalidomid kongenitalne malformacijeodređeni tipovi filtera zadijalizu "Baxter"

smrt zbog zračne embolije

nitrofurantoinplućni edem, bronhiolitis, plućna fibroza

fluorokinoloni tendinitis, ruptura tetiveakarboza fulminantni hepatitisklozapin miokarditisatipični antipsihotici hiperglikemija, dijabetes

SSRI+ rizik suicidalnih ideja, akatizija, agresija

topiramatakutna miopatija, glaukom, ologohidroza, hipertermija

hormonska nadomjesna terapija (>5 g) - rizik IM,CVI, karcinoma dojkeCOX-2 inhibitori + rizik IM,CVI

Po ishodu, neželjeni efekti mogu biti: reverzibilni, ireverzibilni.

Reverzibilnost se odnosi na nestanak neželjenih efekata, pri čemu povlačenje promjena može biti spontano, bilo da promjene nestaju poslije obustave primjene lijeka, bilo da se gube i bez toga, odnosno povlače se i pored toga što se nastavlja sa njihovom primjenom. Međutim, veliki broj neželjenih efekata prolazi jedino pod uslovom da se pravovremeno pristupi liječenju.

Za razliku od reverzibilnih, ireverzibilne promjene su one koje se ne povlače, i pored toga što je primijenjena odgovarajuća terapija. Ima i takvih neželjenih efekata gdje poremećaji, ne samo da se ne povlače, nego vremenom napreduju, uzrokujući invalidnost, pa čak i letalan ishod.

Najveći broj prijavljenih neželjenih efekata spada u grupu lakih. Uglavnom su spontano reverzibilni i ne ostavljaju nikakve posljedice, dok teški neželjeni efekti, osim što ugrožavaju

19

zdravlje, u izvjesnim slučajevima su opasne i po život. Procjenjuje se da oko 0.4% ambulantnih bolesnika ispoljava neželjene reakcije opasne po život. Ipak, najveći broj teških neželjenih reakcija ima povoljan tok i ishod.Neke nuspojave mogu da završe smrću iako je obustavljena dalja primjena lijeka i ordinirana odgovarajuća terapija. Podaci o učestalosti ove pojave su dosta oprečni. Jedni ukazuju da je smrtnost, izazvana djelovanjem lijekova, rijetka pojava, dok su drugi uznemiravajući. U prilog maloj zastupljenosti nuspojava u uzrocima opšteg mortaliteta, govore podaci o 0,1-0,3% hospitalizovanih bolesnika, kod kojih se uzrok smrti pripisuje nuspojavama lijekova. Ovaj broj raste na oko 1% kada se lijekovima pridodaju rastvori koji se primjenjuju kao infuzije. Nasuprot ovome, ima upozorenja da navedena učestalost nije realan pokazatelj i da je broj smrtonosnih nuspojava daleko veći od broja registrovanih. U obrazloženju za potcijenjenost nuspojava kao uzroka smrtnosti, navodi se nedovoljno traganje za uzročno-posljedičnim vezama između lijeka i njegovih posljedica. S tim u vezi, a u prilog visoke smrtnosti nuspojava, navodi se da 18,2% smrtnih ishoda hospitalizovanih bolesnika nastaje kao posljedica nuspojava, što mnogi osporavaju. U argumentovanju osporavanja i tvrdnje da je ovo nerealno visoka učestalost, navodi se da je, u najvećem broju slučajeva po pravilu riječ o teškim bolesnicima, često starijeg životnog doba, što otežava pouzdanu procjenu uzroka smrti, odnosno, u kojoj je mjeri letalnom ishodu uzrok lijek, a u kojoj sama bolest.

Noviji rezultati, međutim, nisu ni malo ohrabrujući. Tako, na primjer, časopis JAMA je objavio 1998. godine da je tokom 1994. u SAD-u 2,2 miliona hospitaliziranih pacijenata imala nuspojave, a 106.000 imalo je fatalne nuspojave. Ispitivači su zaključili da takav nivo smrtnosti smješta nuspojave na četvrto do šesto mjesto uzroka smrti u SAD-u, iza srčanih bolesti, tumora i moždanog udara. Navedeni podatak govori o značaju praćenja nuspojava poslije registracije lijeka.

Ukupno gledajući, ohrabruje saznanje da se ireverzibilne nuspojave ipak ne registruju često.

U ireverzibilne nuspojave spadaju: smrtnost, invalidnost, trajna oštećenja

U oštećenjima reverzibilnog karaktera, vrijeme za koje se promjene povlače zavisi od niza faktora. Na brzinu povlačenja promjena utiču:

vrsta poremećaja, farmakološke karakteristike lijeka, farmaceutska formulacija lijeka

Posljednja dva faktora određuju i trajanje efekata lijeka. S tim u vezi, moraju se predvidjeti vrijeme potrebno za oporavak i očekivana dužina trajanja promjena. Na brzu regresiju ne može se računati ukoliko su poremećaje izazvali lijekovi čije je vrijeme eliminacionog poluživota dugačko, oblici lijekova iz kojih se aktivna materija postepeno i dugo oslobađa. Ukoliko su nuspojave izazvali lijekovi sa navedenim farmakokinetičkim karakteristikama, onda su takvi poremećaji prisutni još izvjesno vrijeme po obustavljanju primjene lijeka. Njihovo povlačenje ponekad može da traje mjesecima.

20

Mehanizam nastanka i tipovi neželjenih efekata lijekova

Svi poznati mehanizmi nastanka neželjenih efekata svrstani su u dva osnovna tipa: tip A – poznati farmakološki efekti lijeka, tip B – nepoznati farmakološki efekti lijeka

U novije vrijeme se uvode i: tip C – hronični neželjeni efekti (adaptivne promjene i druga hronična djelovanja), tip D – odgođeni neželjeni efekti (karcinogeneza, poremećaj fertiliteta, teratogeneza)

Neželjeni efekti tipa A pojavljuju se kao posljedica farmakološkog učinka primijenjenog lijeka. Očekivani su, uobičajeni i predvidljivi. Karakterizira ih velika učestalost i visok morbiditet, ali obično imaju reverzibilan karakter i nisku smrtnost. U ovaj tip neželjenih efekata spadaju i oni koji nestaju nakon nekog vremena adaptacije (npr. glavobolja kao nuspojava liječenja nitratima). Neželjeni efekti tipa A čine više od 70% svih zabilježenih neželjenih efekata, a mogu se podijeliti na one primarnog i sekundarnog farmakološkog učinka lijeka. Neželjenim efektima primarnog farmakološkog učinka smatraju se simptomi koji su zapravo pojačani primarni učinci lijeka kao što su: bradikardija – beta blokatori, hipoglikemija – antidijabetici, uralna hipotenzija – diuretici, krvarenje – oralni antikoagulansi itd. Neželjeni efekti sekundarnog farmakološkog učinka su oni koji se pojavljuju kao posljedica farmakološkog mehanizma djelovanja lijeka, ali je to djelovanje nepovezano s njegovim osnovnim djelovanjem zbog kojeg je lijek bio primijenjen. Primjeri neželjenih efekata sekundarnog farmakološkog učinka jesu: suha usta – triciklički antidepresivi, konstipacija – opijatni analgetici, pretjerana sedacija – antihistaminici prve generacije, crvenilo lica – kalcijevi antagonisti itd. Neželjeni efekti koje nastaju kao posljedica farmakokinetskih i farmakodinamskih interakcija spadaju u nuspojave tipa A, te se liječenje ovih nuspojava provodi podešavanjem doze lijeka ili prekidom davanja pojedinog lijeka koji ulazi u interakciju s drugim.

Da bi se neželjeni efekti tipa A uočili, ali i izbjegli, osnovni preduslov jeste dobro poznavanje farmakodinamike i farmakokinetike lijekova. Kako su neželjeni efekti ovog tipa obično dozno ovisni, potrebna je posebna opreznost kod primjene lijekova male terapijske širine. Kako se u nuspojavama tipa A radi o kvantitativnim, a ne kvalitativnim poremećajima, za regresiju mnogih nuspojava dovoljno je modifikovanje doze, što se uvijek preporučuje kada to osnovna bolest dozvoljava, a ako to nije slučaj, liječenje osnovne bolesti se nastavlja drugim lijekom, odnosno obustavlja se primjena inkrimisanog lijeka. Međutim, nuspojave tipa A nisu samo rezultat apsolutnog predoziranja koje, ustvari, predstavlja trovanje datim lijekom. One se javljaju i kada je doziranje propisno, a koncentracije lijeka u terapijskim okvirima. Ovo, tzv. relativno predoziranje, nastaje usljed zaposijedanja određenih metaboličkih puteva u pojedinim organima (jetra, bubrezi), gomilanja lijeka u toku izlučivanja (bubrezi, debelo crijevo), prodiranja u pojedine vrsta tkiva (masno, moždano, koštano), prevelike stimulacije pojedinih receptora, uticaja starosti, neadekvatnog higijensko-dijetetskog režima života, a sve to potenciraju već oštećeni organi. To znači da je veliki broj nuspojava tipa A posljedica promijenjenih farmakokinetičkih karakteristika lijeka.

Klinička slika neželjenih efekata tipa B ne nalazi se u opsegu očekivanih farmakoloških efekata lijeka, odnosno nije povezana sa poznatim farmakodinamičkim osobinama lijeka. Za razliku od nuspojava tipa A, nuspojave tipa B nisu očekivane, uobičajene i dozno ovisne. Karakteriše ih

21

niska učestalost i teži ishod, koji može da bude čak i ireverzibilan, pa i fatalan. Pošto se kod nuspojava tipa B radi o kvalitativnim promjenama, za regresiju poremećaja nije dovoljno podešavanje doze, već je neophodno potpuno obustavljanje dalje primjene lijeka.

Procjenjuje se da je oko 80% nuspojava predvidljivo i može da se izbjegne. Pošto su ove nuspojave u velikoj mjeri dozno ovisne, to njihov broj i težina opadaju podešavanjem doze. Ostalih 20% nuspojava nastaje iznenada i neočekivano. Kada se javljaju prvi put, one ne mogu ni da se izbjegnu, niti da se predvide. Od toga broja, za njih 15% potreban je prethodni kontakt lijeka sa organizmom, odnosno senzibilacija lijekom, pri čemu se lijek ponaša kao kompletan alergen ili doprinosi da ćelije u organizmu dobiju takva svojstva. Riječ je o reakciji alergijske prirode. U ostalih 5%, ili manje od toga broja, nuspojave nisu posljedica predoziranja lijeka niti alergijskih reakcija, već nastaju kao posljedica idiosinkrazije.

Neželjeni efekti tipa C su oni koji nastaju nakon dugotrajne terapije. Nisu povezani samo s dozom već i s vremenom uzimanja. Takvi se neželjeni efekti najčešće ne mogu otkriti za vrijeme kliničkih ispitivanja prije registracije lijeka jer takve studije prekratko traju. Primjer ovog tipa neželjenih efekata je npr. analgetska nefropatija pri dugotrajnom uzimanju nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAR).

Neželjeni efekti tipa D su kasni neželjeni efekti. Radi se o neželjenim efektima koji su posljedica uzetog lijeka, a javljaju se u trenutku kada se lijek više ne uzima. Zapravo se najčešće radi o teratogenosti, odnosno malformacijama u djece koje su nastale kao posljedica nekih lijekova koje su uzimale njihove majke za vrijeme trudnoće. Kao primjer se mogu navesti: rascjep nepca u djece majki koje su u prvom trimestru uzimale SSRI ili benzodiazepine, fokomelija kao posljedica uzimanja talidomida također u prvom trimestru trudnoće, odnosno pojava vaginalnog adenokarcinoma i karcinoma dojki u žena čije su majke za vrijeme trudnoće uzimale dietilstilbestrol. U ovu skupinu također spada razvoj sekundarnog tumora u bolesnika nakon liječenja antineoplasticima.

Neželjeni efekti tipa E nastaju ubrzo nakon prekida liječenja određenim lijekom. Radi se o simptomima sustezanja nakon naglog prekida uzimanja benzodiazepina ili SSRI-a, „rebound“ hipertenziji kod naglog ukidanja antihipertenziva kao što su klonidin ili metildopa, odnosno infarktu miokarda u slučaju naglog prekida dugotrajne terapije beta blokatorima.

Pod neželjenim efetima tipa F podrazumijeva se terapijski neuspjeh. Do prije nekoliko godina terapijski neuspjeh pojedinim lijekom nije se smatrao neželjenim efektoim, ali danas je uvriježeno da se i njega treba prijavljivati. Postoje pojedine grupe lijekova, kao što su cjepiva, gdje se posebna pažnja polaže na ovaj tip neželjenim efekata. Potrebno je prijaviti svaki slučaj oboljenja od bolesti divljim sojem (bakterija, virus) protiv koje je bolesnik bio cijepljen, jer to govori o slaboj imunogenosti cjepiva. Lijekovi koji se također posebno prate su i oralni kontraceptivi, antivirusni lijekovi isl.Dijagnostika neželjenih efekata lijekova

Kod tumačenja nuspojava potrebna je velika kritičnost kako se opasnost od nuspojava ne bi preuveličala, ali i da bi se izbjeglo umanjivanje njihovog značaja. Naime, u praksi se susreću dvije krajnosti:

22

ignorisanje komplikacija koje prate primjenu lijekova uz slijepo podržavanje devize da su "lijekovi apsolutno bezbjedni",

skeptični stav, gdje se ljekar suočava sa pitanjem: "da li upotrijebiti lijek kada on sigurno dovodi do nekih nuspojava?"

Kako bi se nuspojave ispravno dijagnosticirale, potrebno je da osoblje koje prati bolesnika (ljekari, farmaceuti, srednji medicinski kadar i dr.):

bude obučeno da prepoznaje nuspojave, neprekidno traga za nuspojavama

Na taj način se smanjuju izgledi da se nuspojave: zanemare i previde, pogrešno dijagnosticiraju, zamjene sa drugim bolestima, preuveliča strah od nuspojava, smanjuje se mogućnost neodgovarajućeg liječenja

U procesu dijagnosticiranja nuspojava, osnovni cilj je pronalazak uzročno-posljedične veze između lijeka i nastalih promjena (Tabela 3.). Ta veza se ne uspostavlja ni lako ni brzo, naročito onda kada se za njom traga po prvi put, ali se na teškoće nailazi i kasnije. Zbog toga je jedan od važnih ciljeva izučavanja nuspojava upravo skraćenje vremena potrebnog za otkrivanje nuspojava lijekova.

Tabela 4. Povezanost lijeka i nuspojava

SIGURNA(CERTAIN)

- logičan vremenski slijed događaja- nalaz lijeka u tjelesnim tečnostima- događaj odgovara već poznatom opisu nuspojava- prekidom primjene lijeka, promjena nestaje ili se povlači- pri ponovnoj primjeni lijeka, promjena se ponovo javlja

VJEROVATNA(PROBABLE)

- logičan vremenski slijed događaja- događaj odgovara već poznatom opisu nuspojave- prekidom primjene lijeka, promjena nestaje ili se povlači- ne može da se objasni simptomima bolesti

MOGUĆA(POSSIBLE)

- logičan vremenski slijed događaja- događaj odgovara već poznatom opisu nuspojava, ali i bolesti - prekidom primjene lijeka, promjena nestaje ili se povlači- ne može da se objasni simptomima bolesti

USLOVNA(CONDITIONAL)

- logičan vremenski slijed događaja- događaj ne odgovara već poznatom opisu nuspojava- ne može da se objasni simptomima bolesti

NEMOGUĆA(UNPOSSIBLE)

- ne odgovara navedenim kriterijima

23

Veliku poteškoću u dijagnosticiranju nuspojava lijekova, predstavlja preklapanje nuspojava sa kliničkom slikom bolesti. U takvim slučajevima treba dosta znanja i umješnosti da se ustanovi stvarni uzrok nastalih poremećaja. Veza između lijeka i nastalih simptoma sa sigurnošću se postavlja, tek ako identična klinička i laboratorijska slika nastanu pri ponovnom izlaganju lijeku. Međutim, ovakve provjere su vrlo rizične i opasne, često i uz prethodnu dobru pripremu bolesnika, i stoga su neetičke. Uz preuzimanje ogromne odgovornosti, ponovna primjena osumnjičenog lijeka prihvatljiva je jedino ukoliko ne postoji druga mogućnost za liječenje. Regresija promjene po prestanku uzimanja lijeka ukazuje na to da je poremećaj njime izazvan, ali još uvijek ne predstavlja siguran dokaz za to. U dijagnosticiranju nuspojava dragocijenu pomoć pružaju informacije o tome da li su u svijetu već registrovane slične pojave, da li je bolesnik ikada ranije imao neke promjene koje bi odgovarale sadašnjim, određivanje koncentracije lijeka u plazmi.Imajući u vidu da neki lijekovi mogu da izazovu teške i opasne nuspojave, na ljekaru leži procjena da li, u cilju predostrožnosti, bolesnika treba blagovremeno upoznati sa potencijalnim opasnostima lijeka a da, istovremeno, dobijeno upozorenje kod bolesnika ne izazove preveliku zabrinutost i strah, pa čak i odluku da lijek ne koristi.

Postupci nakon dijagnosticiranja nuspojava lijekova

Pri opravdanoj sumnji da je lijek izazvao nuspojavu, prvi korak predstavlja pokušaj da se ustanovi tip nuspojave i procijeni njen ishod, što znači dobijanje osnovnih parametara od kojih zavisi dalja primjena lijeka.

U izvjesnim slučajevima, nuspojave se povlače bez prekidanja dalje primjene lijeka. Odluka o primjeni lijekova koji dovode do ovakvih nuspojava će se donijeti na osnovu procjene odnosa rizika i koristi, kao i vremena potrebnog za povlačenje nuspojava.

Za suzbijanje nuspojava koje se ne gube pri produženoj primjeni lijeka, potrebno je da se: doza lijeka smanji, obustavi njegova dalja primjena.

Nažalost, navedeni postupci nisu uvijek dovoljni, i u zbrinjavanju nekih nuspojava pristupa se aktivnom liječenju. Kada se ustanovi da se lijek ne smije dalje upotrebljavati, u postupku obustavljanja potrebne su odgovarajuće mjere predostrožnosti, pošto nagli prekid primjene lijeka ne smije ugroziti zdravlje i život bolesnika. Poznato je, naprimjer, da naglo obustavljanje primjene beta adrenergičkih antagonista može da pogorša anginu pektoris, dok nagli prestanak primjene antiepileptika provocira epileptični napad. Iz tih razloga, zaštitni tretman predstavlja obavezan preduslov, kojim se uspješno spriječava nastanak novih komplikacija lijekova.

Kako je uticaj doze lijekova vrlo izražen kod nuspojava tipa A, to se pravilnim doziranjem otklanja opasnost od ponovnog nastanka mnogih nuspojava. Međutim, osobe u kojih su registrovane nuspojave tipa B (alergija ili idiosinkrazija), ne bi smjele da upotrijebe lijek koji je izazvao poremećaje, bilo da se on nalazi u vidu monosupstance u prostom lijeku, ili da je on sastavni dio složenog lijeka. Upravo zbog nedovoljnog poznavanja sastava kombinovanog lijeka, dešava se da nuspojave ponovo nastaju, da se produbljuju, ili čak da dovode do letalnog ishoda.

24

Najpouzdaniji put za izbjegavanje zabuna, koje se odnose na upotrebu gotovih lijekova koji sadrže inkrimisani lijek, predstavlja davanje pisanog uputstva bolesniku o lijekovima koje ubuduće ne smije koristiti. To podrazumijeva ispisivanje nezaštičenog naziva lijeka, kao i svih zaštićenih naziva lijekova koji se nalaze na tržištu, a sadrže osumnjičenu farmakološki aktivnu supstancu, bilo da je u pitanju prost lijek, ili da se radi o složenom. Na ovaj način se izbjegavaju iznenađenja i opasnosti od ponovnog nastanka nuspojava. Kada su nuspojave izazvane farmakološki neaktivnim materijama, i to mora da se naznači, uz obavezu da se navede o kojoj supstanci je riječ.

Farmakološka anamneza

Imajući u vidu sve veći broj nuspojava, nametnula se potreba da u svakodnevnom radu ljekara sa pacijentima, farmakološka anamneza postane rutinska procedura. Rutinska u smislu obaveznosti, bez koje ne može da se započne diferencijalno-dijagnostički postupak, kao ni liječenje pacijenta. Međutim, ne uzimaju se podaci baš svakom pacijentu o tome koje lijekove uzima, ili ih je uzimao, o toku bolesti, o drugim bolestima samog pacijenta i članova njegove porodice, o higijensko-dijetetskom režimu i socijalno-epidemiološkim uslovima života. Tačnije, ovaj segment života pacijenta se još uvijek ne obrađuje na adekvatan način.

Podaci o lijekovima koje pacijent uzima nisu cjeloviti jer: na nuspojave se nedovoljno misli, znanja o nuspojavama nisu potpuna, nedovoljno se traga za nuspojavama, nije dovoljno jasan značaj nuspojava.

Dio istorije bolesti, koji se odnosi na uticaj prethodno uzetih lijekova na zdravlje pacijenta, i dalje se ne sagledava sveobuhvatno, u dovoljnoj mjeri i na pravilan način, odnosno, potencijalnoj štetnosti lijekova ne daje se onakav značaj kakav nuspojave objektivno zaslužuju. Posljedice takvog odnosa mogu da budu vrlo opasne po pacijenta, nekada čak i fatalne. Zbog toga, bez tačnih podataka o uzetim lijekovima nema pravilnog postavljanja dijagnoze i potom, pravilnog i uspješnog liječenja. U procjeni i proučavanju nuspojava, u izbjegavanju zabune, površnog i neispravnog zaključivanja vezanog za nuspojave lijekova, farmakološkoj anamnezi pripada značajno mjesto.

Farmakološkom anamnezom dobijaju se sljedeće informacije: naziv lijeka (propisan ili kupljen bez recepta, domaći ili strani), naziv biljnog preparata, ostali podaci o lijeku ili biljnom preparatu (doza, način doziranja, put primjene, dužina

primjene), nuspojave na lijekove, uključujući i alergijske.

Radi dobijanja cjelovite slike o upotrebi lijekova, veoma je važno da se pitanja upućena pacijentu formulišu na odgovarajući način. To podrazumijeva da su ona:

jasna, precizna, prilagođena obrazovanju i znanju pacijenta.

25

Mnoge lijekove pacijenti uopšte ne dovode u sumnju kao potencijalne uzročnike nuspojava, što naravno, praksa demantuje. Za potvrdu takvog načina razmišljanja može da posluži dokumentovano istraživanje talidomidske teratogenosti, u kojem se od majki tražio odgovor na pitanje o korištenim lijekovima tokom trudnoće. Pri prvom ispitivanju, svega 20% majki se izjasnilo da su uzimale talidomid, da bi se taj broj povećao na 50% kada je ispitivanje ponovljeno. Do ovako velikih razlika u odgovorima došlo je jer su mnoge majke smatrale talidomid "nevinim" lijekom, pa ga iz tih razloga nisu ni dovodile u vezu sa opasnostima po sopstveno zdravlje, ali ni po zdravlje djece koju su nosile.

Od velikog značaja je i saznanje o eventualnim nuspojavama na lijekove među članovima porodice i o genetskim poremećajima. Ni ovaj dio farmakološke anamneze ne smije biti izostavljen. Na ovaj način se otkrivaju porodične sklonosti u ispoljavanju nuspojava na lijekove, kao i genetske anomalije odgovorne za neke nuspojave.

Imajući u vidu učestalost nuspojava i broj lijekova kojima su pojedini poremećaji izazvani, farmakološka anamneza predstavlja integralni i nezaobilazni dio kompleksne i kompletne istorije bolesti svakog pacijenta, koja prethodi svakom dijagnostičkom i terapijskom postupku, odnosno, predstavlja nužnost u medicinskoj praksi.Uvođenjem farmakološke anamneze u praksu:

nuspojave dobijaju posebnu dimenziju, nuspojave se lakše prepoznaju, lakše se određuje mehanizam nastalog poremećaja, mogu da se predvide tok i prognoza poremećaja, liječenje je uspješnije

Sistematizacija neželjenih efekata lijekova

Lijek, obično, istovremeno djeluje na veliki broj organa i sistema, a efekti različitih lijekova ispoljeni na istim organima mogu biti slični, identični ili da se potpuno razlikuju. Tako je i sa nuspojavama. Ipak, i pored toga što se nuspojave lijekova mogu ispoljiti na svim organima, pojedini organi su podložniji takvim uticajima, odnosno, češće su njima zahvaćeni.

Po broju nuspojava prednjače: koža, gastrointestinalni trakt, neuropsihijatrijski poremećaji.

Potom slijede: neuromišični sistem, krvni elementi, bubrezi, kardiovaskularni sistem, pojedina čula, metabolizam, itd.

Podaci o vrsti i broju lijekova koji izazivaju registrovani poremećaj nisu ni statični, ni konačni. Kao posljedica sve razvijenijeg sistema istraživanja i praćenja nuspojava, ne samo da tokom

26

vremena dolazi do promjena u vrsti lijekova koji izazivaju određeni poremećaj, već se mijenja i učestalost kojom pojedini lijekovi izazivaju takvu pojavu.

Broj lijekova koji se povezuje sa nekom pojavom često je vrlo veliki i nekada premašuje brojku od više stotina vrsta, paralela i oblika, što je otežavajuća okolnost za njihovo potpuno praćenje.Osnovu sistematizacije nuspojava u stvari predstavljaju klinički i laboratorijski faktori, a ne sami lijekovi.Nuspojave lijekova se mogu označiti numeričkim i objektivnim terminima ili deskriptivnim opisom.

Numerički i objektivni termini: kliničke i laboratorijske abnormalnosti nađene u biološkim tečnostima, abnormalnosti u aparaturnim pretragama (EKG, spirogram, EEG i sl.), abnormalnosti u fizikalnim ispitivanjima (vitalni znaci, nistagmus, inhibirani duboki

refleksi, abnormalnosti srčanih tonova, šumovi na srcu), koeficijenti testova za ispitivanje ponašanja, sposobnosti, socijalni, psihološki ili drugi

parametri.

Opisni-deskriptivni metod: spontano izvještavanje o neželjenim simptomima, simptomi dobijeni kao rezultat "probe" primjenom lijeka nakon pojave nuspojave, psihološki, socijalni i testovi ponašanja dobijeni anketama

Kako se istraživanja u oblasti nuspojava ubrzano razvijaju i šire, i kako se putem savremenih komunikacionih sistema skraćuju tehničko-tehnološki putevi kojima informacije o lijekovima dolaze do stručnjaka koji rade sa pacijentima i lijekovima, to se podaci o nuspojavama uvećavaju iz dana u dan. Na taj se način postojeća znanja o nuspojavama neprekidno, svakog sata, značajno mijenjaju, a time i poimanje ove izuzetno značajne i dinamične oblasti farmakologije.

FARMAKOVIGILANCA

Dobivanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet znači da regulatorno tijelo nije pronašlo neprihvatljiv rizik, što međutim ne znači da se takav rizik neće pojaviti kada se lijek počne primjenjivati u širokoj populaciji. Procjena odnosa rizika i koristi kroz životni ciklus lijeka je temeljna zadaća farmakovigilance (Pharmacovigilance).

U okviru farmakovigilance sprovode se aktivnosti koje se odnose na otkrivanje, razumijevanje i procjenu nuspojava, kao i drugih problema izazvanih lijekovima. Osim praćenja nuspojava poslije registracije, uključuje i pretklinički i klinički razvoj lijeka. Farmakovigilanca ima sljedeće ciljeve:

Procjena omjera rizika i dobrobiti u terapiji. Farmaceutska industrija u saradnji sa regulatornim tijelima provodi stalnu evaluaciju omjera rizika i dobrobiti. Farmaceutske kompanije su posebno zainteresirane za kontinuiranu procjenu rizika i dobrobiti lijekova.

27

Priprema signala sumnje na nuspojavu i formiranje hipoteze. Osim sponatnog prijavljivanja i podataka iz literature, pretraživanje baza podataka može biti dobar izvor generiranja signala i formiranja hipoteze.

Analiza signala i svega onog što ga čini i okružuje, posebice potvrda ili odbijanje hipoteze, procjena veličine rizika, te potencijalno izložene populacije. Mnogi tragični događaji doveli su do bržeg reagiranja regulatornih organa. Međutim, brojne su i posljedice prebrzih reagiranja koje mogu pogoditi brojne bolesnike.

Komuniciranje informacija među zdravstvenim djelatnicima i bolesnicima na pogodan način te moguće regulatotne mjere. Najviše oštećenja i smrti dolazi od poznatih nuspojava, koje se mogu izbjeći u oko 50% slučajeva. Ovaj podatak govori o važnosti potrebe unapređenja komunikacije (slika 1.). Unapređenje i kontinuirana edukacija zdravstvenih radnika pridonijeli bi da se određeni rizici izbjegnu. Uz to, zdravstveni radnici imaju i edukativnu ulogu pojašnjavajući bolesnicima informacije o omjeru dobrobiti i rizika kako bi se stvorio kontekst potreban za donošenje realnih odluka i odgovarajući individualni tretman. Stoga, zdravstveni radnici imaju i edukativnu ulogu u procesu liječenja dajući bolesnicima prave informacije o omjeru dobrobiti i rizika kod izbora terapije.

Posljedična evaluacija poduzetih mjera. Praćenjem prijava nuspojava lijeka poduzimaju se i odgovarajuće mjere kao što su promjene u uputstvu o lijeku, ograničavanje indikacija, uokvirena upozorenja, te na kraju i povlačenje lijeka sa tržišta.

U Berlinu je od 31.10. do 01.11.2003. godine održana Radionica za praćenje nuspojava "ISDB Europa", koja se bavila pitanjima sakupljanja, obrade, praćenja i informisanja o nuspojavama lijekova. Konačni cilj bio je usvajanje Deklaracije pharmacovigilance koju bi Internacionalno udruženje biltena o lijekovima (International Society of Drug Bulletins - ISDB) koristilo u svojim publikacijama i radu, te se predstavilo SZO, Evropskoj komisiji, EMEA-i, farmaceutskoj industriji, nacionalnim agencijama i drugim regulatornim tijelima koji se brinu o lijekovima. Najvažnija aktuelna pitanja su:

Spontano prijavljivanje nuspojava ili posebni programi praćenja? Spontano prijavljivanje ima prednost, ali je nedovoljan stepen prijavljivanja. Naime, cijeni se da se prijavljuje samo 2%-5% nastalih nuspojava. Posebni programi su teško provodivi jer zahtijevaju iskusne stručnjake, dugo vremensko angažovanje i puno finansijskih sredstava.

Koja je objektivna vrijednost podataka iz kliničkih ispitivanja? Uopšte se smatra da su podaci iz kliničkih studija nerealni jer su dobijeni prilikom ispitivanja strogo odabranih bolesnika, za relativno kratko vrijeme, što su uslovi koji ne odgovaraju svakodnevnoj praksi (dugogodišnje uzimanje lijekova, neselektivni pacijenti, koji boluju od jedne ili više drugih bolesti, koji koriste i druge lijekove i slično).

Mogućnost prijavljivanja nuspojava od strane bolesnika? Odgovor većine je - da! Naime, smatra se da su bolesnici upravo ti koji doživaljavaju nuspojavu, kao i da upravo

28

zbog njihove sigurnosti nuspojave i prate. Problem je kako iznaći pravi model za uspostavu ovog sistema prijavljivanja nuspojava lijekova.

Ima pitanja da li je prijavljivanje nuspojava uopšte opravdano? Ko od toga ima koristi. Je li bolesnicima bolje otkada se prate nuspojave. Zaključeno je kako niko do sada nije dokumentirano i jasno dokazao korist od praćenja nuspojava. Registrirani su primjeri grešaka pri prikupljanju, upotrebi i tumačenju podataka o nuspojavama lijekova.

Treba reći da sistem praćenja lijekova uveliko pomažu informatičke tehnologije. Informatizacija pridonosi poboljšanju kvaliteta komunikacija i ubrzanom kolanju informacija. U tom smislu vrijedno je spomenuti elektronsko prijavljivanje nuspojava. Tako je Irski medicinski odbor (Irish Medicines Board–IMB) od 01. februara 2003. godine uveo mogućnost prijavljivanja nuspojava lijekova i elektronskim putem, pored već postojećeg putem obrasca. Takođe, i Danska medicinska agencija (Danish Medicines Agency) vrši pripreme za elektronsko prijavljivanje nuspojava.

U SAD-u je u oktobru 2000. uveden pilot program elektronskog prijavljivanja nuspojava u bazu AERS od strane farmaceutskih kompanija. Sudionici su bile velike farmaceutske kompanije.

U Evropi je 1999. pokrenut EudraVigilance (evropski farmakovigilanca sistem u koji su uključene nacionalne regulatorne agencije), koji provodi sličan projekat, s namjerom da do kraja januara 2003. sve farmaceutske kompanije prijavljuju ozbiljne nuspojave samo elektronski. Nastavak ove inicijative uslijediće u obliku elektronskog podnošenja periodičnih izvještaja o neškodljivosti.

S druge strane, i sama SZO nudi software za farmakovigilancu svim Nacionalnim centrima širom svijeta, kako bi lakše vršili prikupljanje prijava o nuspojavama lijekova.

Nuspojave lijekova i uputstvo za upotrebu

Kada je u pitanju primjena lijekova, iz iskustva se može zaključiti da su bolesnici uglavnom upućeni u način uzimanja lijekova, ali da je poznavanje mjera opreza i nuspojava veoma slabo. Znatan dio odgovornosti ovdje pada na ljekare i farmaceute, koji svega u 30-40% slučajeva prenose pacijentima pomenute dijelove informacija o lijeku. Stanje je još gore kada se ima u vidu da otprilike polovina bolesnika nepravilno uzima lijekove, uglavnom zbog neobaviještenosti.

Kako poboljšati obaviještenost bolesnika? Poslije ljekara i farmaceuta najveći doprinos mogu i moraju dati proizvođači lijekova pripremanjem odgovarajućih uputstava za upotrebu lijekova. Direktiva 92/27/ECD od svih članica EU zahtijeva da uz svako pakovanje lijeka bude priloženo uputstvo namijenjeno bolesniku (Patient Information Leaflet-PIL). Prema toj direktivi, uputstvo mora biti u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka koji se usvaja prilikom njegove registracije. Pritom je tačno definiran redoslijed kojim informacije u uputstvu moraju biti navedene, i to jezikom koji mora biti razumljiv za korisnika lijeka. Obavezan sadržaj uputstva moraju biti i informacije o nuspojavama. Nuspojave moraju biti podijeljene prema ozbiljnosti. Prema mogućnosti treba navesti i podatke o njihovoj učestalosti. Vrlo ozbiljne pojave, bez obzira na njihovu učestalost, moraju biti navedene na početku teksta ili posebno označene, što se posebno odnosi na nuspojave koje zahtijevaju hitnu medicinsku intervenciju. Treba biti navedeno da li se

29

nuspojave javljaju na početku liječenja ili nakon dugotrajne terapije. Neophodne su i upute kako izbjeći nastajanje nuspojave i koje su mjere ako se one pojave. Ako je potrebno odmah zatražiti ljekarsku pomoć, to u uputstvu treba biti posebno navedeno. Posebno je važno da informacije o nuspojavama moraju biti pravilno izbalansirane. Preopširne informacije, sa puno detalja, mogu izazvati zbunjenost i nepotreban strah kod bolesnika, što može dovesti u pitanje cijeli tretman. S druge strane, izbjegavanje navođenja onih nuspojava za koje postoji vjerovatnost pojavljivanja nosi rizik od neprepoznavanja nuspojave od strane bolesnika. Dakle mjera je negdje na sredini koja će doprinijeti sigurnosti liječenja. Udruženje potrošača (Consumers Association) u Velikoj Britaniji sprovela je upoređivanje informacija u 21 uputi za bolesnike, nakon čega se moglo zaključiti da većina uputa sadrži previše informacije, uz to sa previše medicinskih izraza, što ih čini nerazumljivim za prosječne korisnike.

Ova pravila usvojena su i u aktuelnom zakonodavstvu BiH. Naime, Zakonom o lijekovima i Pravilnikom o registraciji lijekova jasno je određeno da u okviru dokumentacije koja se podnosi Agenciji za lijekove i medicinska sredstva BiH, pored ostalog mora postojati uputstvo za upotrebu lijeka sa obavezujućim sadržajima, među koje spadaju i nuspojave (neželjeni efekti). Nedostatak je da te upute za generičke paralele, od proizvođača do proizvođača, nisu uvijek međusobno u potpunosti usklađene, što izaziva teškoće prilikom izrade jedinstvene monografije za lijekove prilikom pisanja registra lijekove FBIH.

Prema istraživanjima u Danskoj prilikom upoređivanja uputa za upotrebu lijekova različitih proizvođača za iste generičke paralele, najnedosljednije informacije uočene su u poglavljima koja se odnose na nuspojave lijekova. Naprimjer, za diklofenak je u tri upute stajalo više od 10 specifičnih nuspojava, uljučujući bol, mučninu, povraćanje, ulkuse, jetrene tegobe i slično, dok se u tri preostale samo navodi da se tokom liječenja mogu javiti neke nespecifične stomačne tegobe. Ili timolol kapi. U jednom dijelu uputa navodi se 5 nuspojava a u drugom preko 40! Isto tako, prema nekim uputama timolol kapi za oči ne utiču na sposobnost upravljanja motornim vozilima, dok se u drugima korisnici upućuju da ne upravljaju vozilima i strojevima za vrijeme upotrebe pomenutih kapi. Iz svega se može zaključiti da je prozvođačima ostavljeno previše slobode za kreiranje sadržaja uputstva za upotrebu lijeka. Stoga se podržava inicijativa za usklađivanje informacija u uputama za iste generičke lijekove.

I druga ispitivanja pokazala su da je za bolesnike osjetljivo i važno pitanje uputstva u dijelu koji se odnosi na nuspojave. Navodi se istraživanje FDA među 2600 žena koje su uzimale oralne kontraceptive, od kojih se 81% izjasnilo da želi detaljniji opis uobičajenih nuspojava koje se javljaju pri primjeni oralnih kontraceptiva.

Otkrivanje i prijavljivanje nuspojava lijekova

Glavni ciljevi praćenja neželjenih efekata su:

1. Rrano otkrivanje nepoznatih nuspojava i interakcija, zbog čega su neki lijekovi medicinski proizvodi povučeni sa tržišta: npr. 1961. talidomid-teratogeno djelovanje, 1990.g. ponovo registriran kao imunosupresiv, lijek protiv lepre; astemizol i terfenadin - produženje QT intervala uz nastanak fatalnih aritmija; cerivastatin: miopatija i/ili rabdomioliza s akutnom bubrežnom insuficijencijom; grepafloksacin: ozbiljne kardijalne nuspojave; određeni tip

30

filtera za dijalizu tvrtke Baxter-iznenadna smrt zbog zračne embolije; rofekoksib - povećan rizik IM i CVI; > 1000 medicinskih prozvoda godišnje povučeno s tržišta: srčane valvule, proteze, defibrilatori, respiratori, infuzijske pumpe, endoskopi, oprema za hemodijalizu.. ili je došlo do promjene upute o lijeku (tzv. upozorenja "black box warning", restrikcija indikacije, pisma liječniku "dear doctor letter")

2. Otkrivanje porasta učestalosti već poznatih nuspojava

3. Otkrivanje rizičnih faktora i mehanizama nuspojava

4. kvantificiranje rizika nastanka nuspojava

5. analiza i protok informacija potrebnih u propisivanju i zakonodavstvu lijekova. Krajnji osnovi cilj je racionalna i sigurna primjena lijekova te procjena rizika i koristi svih lijekova na tržištu.

Razvoj novog lijeka traje 10-15 godina i košta, prema različitim procjenama, 500 miliona do milijardu USD. Jedna od posljednjih procjena krajem 2001. godine, prema Tufts Center for Drug Development, iznosi podatak o cijeni razvoja lijeka od 802 miliona USD. Ovako velika uložena sredstva i dugo vrijeme potrebni su da se odgovori na pitanja neškodljivosti, djelotvornosti i kvaliteta. Jedna od najvažnijih karakteristika lijeka je njegova neškodljivost. U području neškodljivosti središnje mjesto zauzimaju nuspojave.

Najsnažniji uticaj na razvoj značaja praćenja nuspojava lijekova imala je katastrofa koju je izazvao talidomid, lijek koji je široko bio u upotrebi i prodavan bez recepta. Registrovan je u Njemačkoj 1956. godine i koristio se za liječenje nesanice i nauzee trudnica. Lijek je bio efikasan, te je zbog toga i upotreba bila raširena širom svijeta. Tek nakon četiri godine otkriveno je i teratogeno djelovanje, koje je dovelo do rađanja oko 10 000 djece sa deformitetima kostiju udova, od čega je 5 000 ostalo živo. Ova katastrofa je po prvi put jasno suočila savremenu farmakoterapiju sa njenim pratećim rizicima, ispoljenim u vidu nuspojava

Organizovanje praćenje nuspojava datira iz 1968. godine, kada je SZO u deset zemalja započela prikupljanje i obradu podataka o nuspojavama. Skoro od samog početka, u ovakav rad SZO aktivno se uključila i bivša SFR Jugoslavija, pristupivši ovom sistemu za istraživanje nuspojava 1973. godine.

Osnovne metode prikupljanja podataka o nuspojavama su: kliničko terapijske, epidemiološke, spontano praćenje nuspojava (glavni izvor podataka)

Pretklinička faza ispitivanja lijekova obuhvata eksperimente na životinjama i in vitro istraživanja. Poremećaji do kojih dovode lijekovi kod životinja su pokazatelj moguće pojave nuspojave i kod ljudi.

Klinička ispitivanja lijekova čine osnovni izvor informacija o novom lijeku, a sastoje se iz tri faze koje obuhvataju period do registracije lijeka, odnosno stavljanja u promet.

31

Prva faza obično se provodi na zdravim dobrovoljcima, uključuju do nekoliko desetina ispitanika sa svrhom da se odredi tolerabilnost lijeka i dobiju saznanja o farmakokinetici.

U drugoj fazi uključuje se limitirani broj bolesnika kako bi se u kontroliranim uvjetima stekli prvi dojmovi o djelotvornosti lijeka, pronašla djelotvorna doza te nadalje nastavila ispitavanja neškodljivosti. Broj ispitanika doseže nekoliko stotina.

U trećoj fazi broj ispitanika naraste i do nekoliko hiljada. U njoj se ispituje djelotvornost, interakcije sa najčešće upotrebljavanim lijekovima i slično.

Međutim, mogućnost otkrivanja nuspojava u ove tri faze nije velika, jer: je uključen mali broj ljudi, kako zdravih, tako i bolesnih, je broj indikacija odabran, odnosno, ispitivanjem su obuhvaćena samo neka indikaciona

podučja, istraživanje relativno kratko traje.

Procjenjuje se da se u ove prve tri faze kliničkog ispitivanja lijeka otkrije manje od 0,1% svih nuspojava. Za ispravno zaključivanje o učestalosti pojedinih nuspojava neophodno je veoma mnogo pacijenata i vrlo dug vremenski period praćenja efekata lijeka. Da bi se sa pouzdanošću od 95% potvrdio poremećaj, čija je učestalost 0,01% (neočekivana pojava javlja se u jedne osobe od njih 10 000 izloženih lijeku), potrebno je da najmanje 30 000 pacijenata koristi taj lijek, i to pod uslovom da se nastali poremećaj ne javlja spontano u ispitivanoj populaciji. U protivnom, za navedeni stepen pouzdanosti, u ispitivanje mora se uključiti mnogo veći broj pacijenata.

Najvažniji izvor novih informacija o lijeku predstavlja četvrta faza kliničkog ispitivanja, odnosno, praćenja lijekova poslije registracije. Ona počinje stavljanjem lijeka u promet. Ova faza traje neograničeno dugo kada se i otkrivaju nepoznati aspekti lijeka, bilo korisni, ili štetni. Zbog svega toga, za potpunu evaluaciju lijeka potrebne su godine, a nekada i čitave decenije.

U četvrtoj fazi kliničkog ispitivanja otkrivaju se i one nuspojave koje nastaju tek poslije dugotrajne primjene lijeka (nuspojava koja ima dug latentni period ili je posljedica kumulativnih doza lijeka). Eventualni štetni efekti lijekova na fetus ili novorođenče, kao i na druge starosne grupe ljudi, takođe se otkrivaju tek u četvrtoj fazi.

Dopunjavanje znanja o nuspojavama lijeka u ovoj fazi, u prvom redu ovisi od ljekara, farmaceuta.

Najbolji uvid u efekte lijeka nakon njegove registracije imaju ljekari, koji ih propisuju ili primjenjuju, kao i farmaceuti, kojima takođe pripada značajno mjesto u sistemu praćenja nuspojava. U stvaranju banke podataka o nuspojavama, uloga ljekara i farmaceuta je od neprocjenjivog značaja. U isto vrijeme, na njima je i velika odgovornost u tim procesima.

Da bi se nuspojave na vrijeme prepoznale i otkrile, da bi se preduzele odgovarajuće mjere liječenja kojima bi se na najefikasniji način umanjile nepovoljne posljedice nuspojava, i kako bi ubuduće nuspojave mogle da se predvide i izbjegnu, potrebno je organizovano i trajno praćenje svih efekata lijekova poslije njihovog registrovanja i stavljenja u promet. Znači, cilj praćenja

32

nuspojava jeste njihova pravovremena detekcija, procjena njihovog značaja, njihovo liječenje i sprječavanje njihovog nastanka što, sve zajedno, smanjuje rizik za nastanak nuspojava i jatrogeno djelovanje (bolesti izazvane nuspojavama lijekova), koje sa sobom nosi upotreba lijekova.

Međutim, još uvijek postoje velike poteškoće da se ljekari suoče sa nuspojavama, i da ih prihvate kao realnost. Za to postoji nekoliko razloga:

neprepoznavanje poremećaja, osjećaj krivice za nastale nuspojave i za posljedice koje nuspojave nose po zdravlje

bolesnika, naročito u slučajevima sa smrtnim ishodom, nedovoljna motiviranost.

Nuspojave lijekova moraju da se shvate samo kao cijena terapijskog uspjeha, što ljekare treba da ohrabri da rasterećenije i slobodnije pristupe registrovanju nuspojava. Kako je polje nuspojava u neprekidnim promjenama, ljekari i farmaceuti moraju da prate ova zbivanja, što bi doprinijelo efikasnijem prijavljivanju nuspojava, a podaci o nuspojavama bili bi tačniji i precizniji.

Po preporukama SZO, svaka sumnja da je lijek izazvao uočeni poremećaj prijavljuje se nacionalnom ili najbližem regionalnom centru za praćenje nuspojava. Nacionalni centri su dio međunarodnog sistema za praćenje nuspojava, koordiniranog od strane SZO. Nuspojave se prijavljuju tako što se popunjava odgovarajući obrazac, koji se šalje regionalnom ili nacionalnom centru. Na osnovu banke podataka SZO i svojih sopstvenih, iz ovih centara se ljekarima i farmaceutima šalju povratne informacije o uočenoj nuspojavi.

33

NEŽELJENI EFEKTI LIJEKOVA NA POJEDINE ORGANSKE SISTEME

34

INTERAKCIJE

Pod interakcijom se podrazumjeva pojava koja nastaje pri istovremenoj primjeni dva ili više lijekova, a koja rezultira promjenom farmakokinetičkih i/ili farmakodinamičkih osobina jednog od primijenjenih lijekova. Interakcija se može definirati i kao kvantitativno ili kvalitativno mijenjanje dijelovanja jednog lijeka drugim lijekom. Osim lijekova, međusobno u interakciju sa lijekovima može stupiti i svaka druga tvar koja se unosi u čovjekov organizam (sastojci hrane, alkohol, pušenje itd.). Interakcije potenciraju ili inhibiraju djelovanje lijekova, a mogu rezultirati pojavom nepredviđenih neželjenih ili toksičnih efekata.

Rezultirajući efekat interakcije može biti- veći od pojedinačnog efekta svakog od lijekova koji stupa u interakciju- manji od pojedinačnog efekta svakog od lijekova koji stupa u interakciju- nepredviđeni neželjeni ili toksični efekti.

Interakcije nisu uvijek nepovoljne po pacijenta. One su često korisne, pa se lijekovi namjerno primjenjuju u kombinacijama koje dovode do željenih efekata. Npr. kombinacijom dva bakteriostatska antibiotika, sulfametoksazola i trimetoprima, postiže se baktericidni efekat. Pri tome, često, sve ovisi o dozi. Npr. kombinacija digitalisa i diuretika je korisna, no hipokalijemija izazvana diuretikom može omogućiti ranije pojavljivanje toksičnih efekata digitalisa.

Klasifikacija interakcija

Prema ishodu- Željene interakcije- Neželjene interakcije

Željene interakcije - Politerapija - “Fiksna” kombinacija gotovih lijekova

Neželjene interakcije - Polipragmazija

Politerapija je pojava namjernog istovremenog apliciranja više lijekova u cilju postizanja: - Očekivanih korisnih interakcija - Boljeg terapijskog odgovora - Smanjenja neželjenih efekata lijeka/lijekova

Primjeri: Terapija hipertenzije Terapija hronične srčane insuficijencije

35

Terapija infektivnih bolesti (sepsa, malarija, tuberkuloza) Hemoterapija malignih oboljenja

“Fiksna” kombinacija gotovih lijekova

“Fiksna” kombinacija više aktivnih materija u nekim gotovim lijekovima služi za: - Namjerno izazivanje korisnih interakcija - Postizanje boljeg terapijskog odgovora - Postizanje smanjenja neželjenih efekata lijeka/lijekova

Primjeri:- Trimetoprim i sulfametoksazol - Amoksicilin i klavulanska kiselina - Hidrohlorotiazid i enalapril - Levodopa i benzerazid

Prednost gotovog kombiniranog lijeka: - Potpuno je ispitan - Poznate su mu sve karakteristike - Bolesnici ga lakše i pouzdanije upotrebljavaju

Prema tipu: - Lijek – lijek interakcije - Hrana – lijek interakcije - Hemijska supstanca – lijek interakcije - Laboratorijski test – lijek interakcije

Prema mjestu javljanja: - In vitro interakcije - In vivo interakcije

Interakcije lijekova in vitro odigravaju se izvan organizma bolesnika i nastaju kao posljedica hemijske ili fizičke promjene (inkompatibilnosti) pomiješanih lijekova čime se:

- Poništava njihova terapijska aktivnost - Pojačava njihova toksičnost

In vitro interakcije najčešće nastaju zbog hemijske ili fizičke inkompatibilnosti u: Farmaceutskom pripravku zbog upotrebe sirovina koje međusobno reaguju, pa

se ne postiže optimalni kvalitet. Infuzionoj boci zbog miješanja dva lijeka čije se pH vrijednosti vrlo razlikuju ili

miješanja lijekova (antibiotika) sa vitaminima i drugim supstancama koje u većoj mjeri mijenjaju pH.

36

Injekcionoj šprici zbog stvaranja precipitata. Promjene između lijeka i infuzione tečnosti mogu biti: - Manje opasne i vidljive golim okom zbog:

o Pojava precipitata o Zamućenje rastvorao Promjena boje rastvora o Stvaranja plina

- Posebno opasne i nevidljive jer dolazi do: o Inaktivacije jedne ili obje komponente o Stvaranja toksičnih supstanci

Interakcije lijekova in vivo odigravaju se u organizmu bolesnika i mogu se podijeliti na: - Farmakokinetičke interakcije - Farmakodinamske interakcije

Prema mehanizmu nastanka : - Farmaceutske interakcije - Farmakokinetičke interakcije - Farmakodinamske interakcije - Kombinovane toksične interakcije

Prema vjerovatnoći ispoljavanjaOva se klasifikacija temelji na osnovu broja i pouzdanosti podataka o postojanju interakcija.

- Utvrđene interakcije – pomoću kontroliranih studija je dokazano da se ispoljavaju- Vjerovatne interakcije – vrlo je vjerovatno da se javljaju ali nema kontroliranih kliničkih

studijakoje to dokazuju- Suspektne interakcije – mogu se desiti i postoje podaci o tome, ali je potrebno sprovesti

kontrolirane kliničke studije- Moguće interakcije – mogu se desiti ali nema dovoljno podataka o njima- Malo vjerovatne interakcije – sumnja se da postoji interakcija jer nema dovoljno dokaza

da to podrže

Prema kliničkom značaju: - Klinički vrlo značajne interakcije - Klinički umjereno značajne interakcije - Klinički jedva značajne interakcije - Klinički beznačajne interakcije

Da li će interakcija imati klinički značaj ovisi o osobinama lijeka, specifičnostima pacijenta i mehanizma nastanka interakcije. Osobine lijeka kao što su mali terapijski indeks, obiman metabolizam prvog prolaska, strmija kriva odnosa doza-efekat i nelinearna farmakokinetika

37

ukazuju na postojanje mogućnosti klinički značajnih interakcija. Klinički značajne interakcije se najčešće dešavaju pri primjeni lijekova koji imaju malu terapijsku širinu, kod kojih razmjerno male promjene u ciljnom organu (receptoru, enzimu) ili koncentraciji u tkivu dovode do znatnih promjena u ukupnom efektu (terapijskom ili štetnom). Lijekovi koji pripadaju ovoj grupi su oralni antikoagulansi, kardiotonični glikozidi, antiaritmici, simpatikomimetici, antihipertenzivi, citostatici, antiepileptici i antidijabetici.

U specifične populacije pacijenata se ubrajaju djeca, starije osobe, trudnice i dojilje, pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre i bubrega, kao i osobe koje u terapiji koriste više lijekova, jer su navedeni pacijenti podložniji riziku za pojavu značajnih kliničih interakcija.

Određivanje kliničkog značaja interakcija lijekova, zasniva se najvećim dijelom na mogućem štetnom ishodu interakcije za pacijenta. Prema mogućem štetnom ishodu, interakcije se dijele na:

o Ozbiljne – mogu izazvati trajno oštećenjeo Umjerene – mogu izazvati pogoršanje zdravstvenog stanja pacijentao Minorne – posljedice mogu biti neprijatne za pacijenta ali nema značajnog uticaja na

ishod terapije

U slučaju da postoji mogućnost interakcije od kliničkog značaja, farmaceut je dužan poduzeti mjere za smanjenje rizika od nastanka takvih interakcija, savjetujući pacijenta ili ordinirajućeg ljekara o alternativnoj terapiji, prilagođavanju doze ili intervala doziranja, te potrebi terapijskog praćenja lijeka.

Interakcije lijekova sa biohemijskim parametrimaIn vivo: Usljed neželjenih efekata lijekova dolazi do promjene laboratorijskih nalaza, najčešće zbog uticaja na funkciju jetre (primjena statina može dovesti po povećanja jetrenih transaminaza)

In vitro: Lijek koji se primjenjuje, hemijski, svojim prisustvom u biološkom materijalu koji se ispituje, ometa procese laboratorijskih analiza, dajući lažne rezultate. Ovaj problem postaje sve aktuelniji u današnje vrijeme.

Farmakokinetičke interakcije

Do farmakokinetičkih interakcija između dva ili više lijekova može doći u svim farmakokinetičkim fazama: aplikacija, apsorpcija, transport i distribucija, biotransformacija i ekskrecija.

Interakcije u toku aplikacije

38

Ove se interakcije uglavnom odnose na apsorpciju lijekova sa mjesta aplikacije i mogu biti u smislu:

poboljšanja apsorpcije i smanjene brzine apsorpcije i produžavanja trajanja efekta lijeka.

Neke od ovih interakcija se namjerno izazivaju, kao npr. dodavanje protamina, odnosno mikrokristala cinka preparatima inzulina. Vazokonstriktori se dodaju lokalnim anesteticima da bi usporili njihovu apsorpciju, te tako produžili anestetski efekat. S druge strane, hijaluronidaza povećavanjem permeabilnosti povećava apsorpciju lijekova sa mjesta aplikacije.

Interakcije u toku apsorpcije

Faktori koji utiču na apsorpciju lijeka su: fizičko-kemijska svojstva lijeka, gastični pH, brzina pražnjenja želuca, apsorpciona površina u gastrointestinalnom traktu (GIT-u), motilitet crijeva, funkcionalna sposobnost sluznice, te protok krvi u apsorpcionoj regiji.

Jedan lijek može uticati na apsorpciju konkomitantnog lijeka iz GIT-a na jedan od slijedećih načina:

uticajem na pH (antacidi) heliranjem, tj. stvaranjem netopljivih kompleksa (tetraciklini + soli željeza, kalcija,

magnezija) uticajem na brzinu pasaže (motilitet) gastrointestinalnog trakta (metoklopramid,

antiholinergici) oštećenjem crijevne sluznice (neomicin, PAS) inhibiranjem aktivnog transporta kroz stijenku crijeva (fenobarbiton-grizeofulvina,

dikumarola) nepoznatim mehanizmom (PAS, rifampicin)

Uticaj na pH

Apsorpcija lijeka iz GIT-a ovisi, pored ostalog, od brzine kojom lijek prolazi kroz lipidno-proteinsku membranu. Kroz gastrointestinalnu semipermeabilnu membranu prolaze samo neionizirani liposolubilni spojevi. Spojevi koji nisu liposolubilni (npr. kvarterni amonijevi spojevi) i spojevi koji se gotovo potpuno ioniziraju ne mogu se apsorbirati ili se vrlo sporo apsorbiraju. Koncentracija neionizirajuće frakcije koja se lako apsorbira kroz lipidnu barijeru, zavisi od konstante disocijacije lijeka i pH vrijednosti okolnog medija.

Stupanj kiselosti ili bazičnosti bioloških tečnosti na mjestima apsorpcije predstavlja jedan od najznačajnijih faktora za apsorpciju mnogih lijekova iz GIT-a. Poznato je da su lijekovi slabe baze ili slabe kiseline koje se apsorbiraju u određenom dijelu GIT-a, odnosno pri određenom pH. Za najveći broj lijekova baznog karaktera, apsorpcija iz želuca je zanemarljivo mala, jer se u kiseloj sredini nalaze u ioniziranom obliku (kinin, efedrin). S druge strane, slabe kiseline, kao što su salicilati i barbiturati, se u kiseloj sredini ne ioniziraju, pa se

39

bolje apsorbiraju iz želuca. Lijekovi slabo baznog karaktera čija je pKa vrijednost manja od 2,5 mogu se u izvjesnoj mjeri apsorbirati iz želuca, jer su u ovim uslovima u znatnoj mjeri neionizirani.

Lijekovi koji mijenjaju pH u GIT-u mogu znatno uticati na apsorpciju drugih, istovremeno primijenjenih lijekova. Takav je slučaj s antacidima koji, povisujući pH u probavnom traktu, povećavaju apsorpciju bazičnih, a smanjuju apsorpciju kiselih lijekova. Kiseli lijekovi u baznoj sredini postaju jače ionizirani, time manje topljivi u lipidima i zato se sporije apsorbiraju. Antacidi smanjuju apsorpciju salicilata, klorpromazina, digoksina, digitoksina, indometacina, izoniazida, atenolola, propranolola, benzodiazepina, acetaminofena, kinina i dr. Antacide treba uzeti 2 do 4 sata nakon primjene drugih lijekova.

Stvaranje interakcijskog kompleksa lijekova

Neki lijekovi mogu usporiti apsorpciju drugih gradeći s njima helate, odnosno netopljive komplekse. Tetraciklini sa ionima dvovalentnih i trovalentnih metala grade komplekse koji se teško apsorbiraju. Hrana, osobito mlijeko i mliječni proizvodi bogati kalcijem, usporavaju apsorpciju tetraciklina.

Lijekovi, također, mogu graditi reverzibilne komplekse sa inertnim ili aktivnim komponentama koje ulaze u sastav ljekovitog pripravka, kao i sa komponentama digestivnog trakta.

Nastali molekularni kompleksi se održavaju slabim silama, kao što su veze vodika. Ako je nastali kompleks dovoljno topljiv u biološkim tečnostima, ovo vezivanje je reverzibilno. Kompleks lijeka se u odnosu na slobodan lijek može znatno razlikovati po topljivosti, difuzibilnosti, veličini molekula, koeficijentu lipidno-vodene raspodjele itd. Kompleks lijeka se razlikuje u pogledu sposobnosti da penetrira kroz biološke membrane zbog različitih fiziko-hemijskih osobina ili zato što su molekule kompleksirajućeg sredstva velike, te ne mogu penetrirati kroz membranske pore.

Do kompleksiranja najčešće dolazi između lijekova i makromolekula, kao što su derivati celuloze, gume, polioli sa velikim molekulskim masama i slično. Iako se makromolekule široko upotrebljavaju u izradi emulzija, suspenzija i tableta obično je kompleksiranje reverzibilno i malo utiče na apsorpciju lijeka. Postoje i izuzeci. Na primjer, amfetamin sa natrijum karboksimetilcelulozom gradi slabo topljiv kompleks, što dovodi do znatnog smanjenja njegove biodostupnosti. Slično se dešava i sa tabletama fenobarbitona u kombinaciji sa polietilenglikolom 4000.

Kompleksiranje nekada može biti i poželjno. Kada slobodan lijek izaziva lokalnu iritaciju, kompleksiranjem se može spriječiti ili smanjiti iritacija reduciranjem koncentracije slobodnog lijeka. Na ovaj način se može smanjiti iritiranje gastrointestinalne membrane i tkiva spojevima željeza.

40

Kompleksiranje lijeka sa makromolekulama i obrazovanje kompleksa koji se ne apsorbiraju može biti od koristi za postizanje usporene apsorpcije, odnosno produženog djelovanja lijeka.

Lijekovi mogu stupati u interakciju sa nekim komponentama GIT-a. Tako npr., u tankom crijevu sekrecija žuči može znatno uticati na apsorpciju lijekova. Žučne soli kao površinski aktivne materije mogu povećati brzinu topljivosti teško topljivih lijekova, a time povećati i njihovu apsorpciju iz crijeva. S druge strane, žučne soli zbog svog anionskog karaktera mogu s nekim lijekovima (neomicinom, kanamicinom) graditi netopljive komplekse, što se koristi u sterilizaciji crijevnog trakta u cirozi jetre. Neki lijekovi (streptomicin, neki antihipertenzivi, antikolinergici i dr.) u želucu ili crijevima grade kompleks sa mukopolisaharidom mucinom, što također smanjuje njihovu apsorpciju.

Uticaj na motilitet gastrointestinalnog trakta

Brzina prelaska lijeka iz želuca u crijeva može uticati na brzinu apsorpcije lijeka. Ovo se u prvom redu odnosi na slabe baze i spojeve koji se apsorbiraju aktivnim transportom. Sporo pražnjenje želuca može uticati i na biodostupnost lijekova koji su nestabilni u želudačnom soku zbog niske pH vrijednosti ili enzimske aktivnosti. Brzina pražnjenja želuca važna je i za djelovanje lijekova iz enterosolubilnih oblika koji su tako formulirani da oslobađaju lijek u slabo kiseloj sredini duodenuma.

Na brzinu pražnjenja želuca utiču brojni faktori, kao što su vrsta hrane, volumen, pH i puferski kapacitet, temperatura i viskozitet želudačnog sadržaja, dob, bolesti GIT-a, fizička aktivnost i zdravstveno stanje pacijenta. Mnogi lijekovi utiču na brzinu pražnjenja želuca i to najčešće centralnim putem. Antiholinergici, antidepresivi, antihistaminici i trankvilizatori iz reda fenotiazina, te opijatni analgetici smanjuju gastrični i intestinalni motilitet.

U nekim slučajevima usporeno pražnjenje želuca može biti poželjno. Npr., riboflavin se apsorbira iz gornjeg dijela crijeva pomoću jednog specifičnog transportnog sistema. Ako se ovaj vitamin primijeni na prazan želudac, zbog toga što je u ovim uslovima pražnjenje želuca ubrzano, onda na mjesto apsorpcije dolazi u količini koja prevazilazi kapacitet transportnog sistema. Preostali riboflavin dospijeva u dijelove crijeva u kojima ne postoji sistem za njegov transport, te se ne apsorbira.

I motilitet crijeva, tj. brzina pasaže, znatno utiče na apsorpciju lijekova. Duži kontakt lijeka sa mjestom apsorpcije ima za rezultat veću količinu apsorbiranog lijeka. Obično, ubrzanje pasaže smanjuje apsorpciju lijekova, a usporenje je povećava. Tako, npr. metoklopramid koji ubrzava peristaltiku smanjuje apsorpciju cimetidina.

Promjena crijevne flore

41

Lijekovi koji mijenjaju bakterijsku floru u crijevima mogu znatno uticati na efekat izvjesnih lijekova koji se primjenjuju istovremeno. Navešćemo nekoliko primjera:

Antibakterijski kemoterapeutici smanjuju sintezu vitamina K od strane crijevne flore, pa tako potenciraju efekat oralnih antikoagulansa.

U nekih pacijenata znatna količina digoksina se inaktivira intestinalnim bakterijama, te uvođenje širokospektralnih antibiotika, kao što je eritromicin, može dovesti do značajnog povećanja koncentracija digoksina u plazmi.

Etinilestradiol (oralni kontraceptiv) podliježe enterohepatičkoj recirkulaciji. On se konjugira i izlučuje putem žuči, a zatim se bakterijama u kolonu hidrolizira i oslobađa nepromijenjeni estrogen, koji se zatim reapsorbira u portalnu cirkulaciju. Smanjenje bakterijske flore smanjuje nivo estrogena, što ugrožava efikasnost kontracepcije.

Interakcije u toku transporta i distribucije

Apsorbirani lijek dospijeva u sistemsku cirkulaciju i distribuira se u organizmu. Brzinu distribucije u tkiva i druge organe određuju tkivna perfuzija i lakoća s kojom molekule lijeka prolaze kapilare i penetriraju u stanice tkiva. Ulazak lijekova u stanice zavisi od veličine iona i molekula, lipofilnosti, pKa vrijednosti lijeka i pH ekstracelularne tečnosti.

Većina lijekova se, u većem ili manjem stupnju, u krvi veže za proteine plazme. Lijekovi vezani za proteine ne mogu penetrirati kroz biološke membrane, niti mogu prelaziti u filtrat glomerula, te ovo vezivanje znatno utiče na distribuciju i farmakološka djelovanja lijekova, kao i na brzinu eliminacije iz organizma. Samo slobodna/nevezana frakcija lijeka je farmakološki aktivna.

Vezivanje lijeka za proteine plazme ovisi o jačini afiniteta za vezu sa proteinom. Slabije vezani lijek može biti istisnut iz veze od lijeka čiji je afinitet za proteine jači. Pri ovom procesu u plazmi raste koncentracija istisnutog lijeka, što može imati klinički značajne posljedice. Taj je porast kratkotrajan, jer se ubrzo uspostavlja novo stanje dinamičke ravnoteže. Plazmatska koncentracija slobodnog lijeka opada njegovom depozicijom u tkiva, metaboliziranjem i izlučivanjem. Kompeticija za mjesta vezivanja na proteinima je značajna za lijekove koji se za njih vežu iznad 90% (sulfonamidi, oralni antikoagulansi, salicilati i drugi nesteroidni antireumatici - NSAID).

Primjeri klinički važnih interakcija na razini vezanja za proteine plazme: NSAI lijekovi, acetilsalicilna kiselina, klofibrat, sulfonamidi potiskuju iz veze s

proteinima oralne antidiabetike, fenitoin, bilirubin, oralne antikoagulanse (6) Potiskivanjem bilirubina iz veze s proteinima plazme u novorođenčadi može se razviti

kernikterus. Acetilsalicilna kiselina istiskuje NSAI lijekove.

Osim istiskivanja iz veze s proteinima plazme, moguće su i interakcije u smislu mijenjanja kapaciteta proteina plazme (albumina) za vezivanje lijekova. Takav je slučaj sa acetilsalicilnom kiselinom koja acetilacijom lizinskog radikala u molekuli albumina onemogućava vezivanje

42

drugih lijekova. Redukcijom plazmatskih proteina (nefriti, nefroze) lijekovi slobodno cirkuliraju dovodeći do intoksikacije.

Interakcije u toku biotransformacije

Biotransformacija lijeka je biokemijski, najčešće enzimatski, proces kojim se lijek prevodi u drugi hemijski oblik. Biotransformacijom se lijekovi najčešće inaktiviraju i pretvaraju u jače disocirane spojeve, pogodnije za izlučivanje. Mnoga tkiva u organizmu imaju sposobnost da metaboliziraju lijekove, ali se najveći broj metabolizira u jetri pomoću enzima lokaliziranih u hepatalnim mikrozomima. Ionizirani i slabo lipofilni lijekovi izlučuju se nepromijenjeni bubrezima. Biotransformacija liposolubilnih lijekova u inaktivne ili aktivne metabolite odvija se procesima oksidacije, redukcije, hidrolize, te konjugacije. Na ove procese može se uticati drugim lijekom primijenjenim istodobno ili u određenom vremenskom razmaku.

Lijekovi mogu vršiti indukciju i inhibiciju enzima, osobito hepatičkog mikrozomalnog citokroma P-450 i kompleksa njegovih izoenzima. Citohromi predstavljaju složene hemoproteine, koji su prisutni u svim živim bićima. Lokalizirani su uglavnom u stanicama endoplazmatskog retikuluma u jetri, mada mogu biti prisutni i u drugim organima, npr. tankom crijevu, plućima, bubrezima i mozgu. Enzimi u ljudskom organizmu obavljaju različite i višestruke životne funkcije. Osim što imaju važnu ulogu u metabolizmu nekih endogenih supstanci (steroidi, hormoni, prostaglandini, lipidi, masne kiseline…), oni metaboliziraju brojne unešene tvari u organizam, pa tako i lijekove. Ovi složeni proteini se sastoje iz jedne hem grupe i 400 do 500 aminokiselina. Na osnovu razlike u sekvencama aminokiselina, a time i supstratne specifičnosti, citohromi su grupisani u pojedine familije i subfamilije. U ljudi postoji više od 20 različitih CYP izoenzima, međutim šest izoenzima učestvuje u metabolizmu skoro svih lijekova koji se danas upotrebljavaju. To su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A. Subfamilija citohroma sa oznakom CYP3A (50% jetrenih izoenzima) prema dosadašnjim saznanjima predstavlja daleko najznačajniju grupu citohroma koja je u vezi sa brojnim klinički važnim interakcijama lijekova. Oko polovine svih lijekova koji se danas koriste metaboliziraju se izoenzimom CYP3A4. Izoenzimi iz subfamilije CYP3A lokalizirani su i u zidu tankog crijeva, te često vrše presistemsku biotransformaciju lijekova (“first pass”).

IndukcijaIndukcijom se povećava aktivnosti metabolizirajućih enzima. Induktor mora biti dobro topljiv u lipidima (većina enzima nalazi se u staničnim membranama), vrijeme eliminacije induktora mora biti produženo i mora se akumulirati u stanicama nakon višekratne primjene. Induktor ne mora sam djelovati induktivno, već može biti supstrat enzimskog sistema u mikrozomima.

Lijekovi koji djeluju kao induktori povećavaju aktivnost mikrosomalnih enzima jetre, a time ubrzavaju metabolizam drugih, istodobno primijenjenih lijekova. Posljedica indukcije mikrozomalnih enzima je skraćenje poluživota drugih lijekova, odnosno smanjenje njihove efikasnosti. Poznati induktori su aminoglutetimid, barbiturati, fenitoin, fenilbutazon,

43

karbamazepin, glutetimid, grizeofulvin, meprobamat, klorpromazin, rifampicin, primidon, steroidi, kofein, alkohol u kroničnoj primjeni, pušenje, seksualni hormoni, karcinogeni ugljikovodici i dr. Lijekovi čija se metabolička transformacija odvija posredstvom mikrozomalnih enzima CYP3A4 i CYP2C9 su posebno osjetljivi na enzimsku indukciju.

Indukcija enzima može za posljedicu imati stvaranje toksičnih metabolita. Na primjer, analgetik acetaminofen se prvenstveno konvertira do netoksičnih metabolita, ali mala količina prelazi u citotoksični metabolit. Naime, acetaminofen N-hidroksilacijom prelazi u N-hidroksiacetaminofen, koji dehidratacijom daje spoj N-acetil-p-benzokinonimin, koji će se pod normalnim uvjetima i uz dovoljne količine glutationa konjugirati sa glutationon. Usljed nedostatka glutationa N-acetil-p-benzokinonimin će se vezivati za makromolekule u jetri izazivajući staničnu nekrozu. Induktori enzima mogu povećati stvaranje toksičnog metabolita, a time i rizik hepatotoksičnosti, kao i oštećenje drugih organa.

Induktori nerijetko ubrzavaju i vlastiti metabolizam. Lijekovi koji induciraju vlastiti metabolizam su aminopirin, klorciklizin, glutetimid, probenecid, heksobarbital, meprobamat, pentobarbiton, fenobarbiton, talbutamid, te etanol i dr.

Ako je indukcija nastala barbituratima, povećanje metabolizma lijekova obično traje još 4 do 7 dana nakon prestanka primjene barbiturata. Drugi induktori kao glutetimid i karbamazepin produžavaju indukciju za 20 i više dana nakon prestanka njihove primjene. Rifampicin inducira metabolizam i smanjuje serumske koncentracije tolbutamida, teofilina (12,13), verapamila (14), kortikosteroida, oralnih kontraceptiva (povećava metabolizam estradiola i etinilestradiola za 4 do 5 puta).

Ukoliko je potrebna istovremena primjena dva lijeka važno je poznavati da li neki lijek djeluje kao induktor. U tom slučaju dozu drugog lijeka treba povisiti, jer se on ubrzano metabolizira, odnosno prevodi u inaktivni metabolit. Treba znati da efekat mnogih lijekova u organizmu ne traje samo dok se koriste, te se interakcije između pojedinih lijekova mogu dešavati i u dužem periodu.

Tjelesni sastojci podložni indukciji enzima su steroidi nadbubrežne žlijezde, muški i ženski spolni hormoni, vitamin D i bilirubin. Antikonvulzivi povećavaju razgradnju vanjskog i endogeno stvorenog vitamina D, što pri dugotrajnoj primjeni ovih lijekova, uzrokuje osteomalaciju. Enzimska indukcija može biti odgovorna za pojavu tolerancije lijekova, npr. tolerancija na barbiturate, sedative, glutetimid.

Indukcija enzima lijekovima se koristi u terapiji nekih oboljenja. Npr. primjenom barbiturata u Cushing-ovom sindromu pospješuje se razgradnja prekomjernih vrijednosti kortizola-hormona nadbubrežne žlijezde. Fenobarbiton stimulira glukuronil-transferazu, enzim koji konjugira bilirubin. Ordiniran trudnicama 7 do 14 dana prije poroda, ulazeći u fetus, fenobarbiton smanjuje

44

pojavu teške hiperbilirubinemije u novorođenčeta. Fenobarbitonom se liječi kern ikterus novorođenčadi.

InhibicijaInhibicija podrazumjeva smanjenje aktivnosti metabolizirajućih enzima. Inhibicija se uglavnom odvija uticajem na citohrom P450. Pri istovremenoj primjeni dva lijeka od kojih je jedan inhibitor enzima, potenciraju se efekti lijeka čiji metabolizam ovisi o tim enzimima. Takav lijek se sporo metabolizira i u cirkulaciji dugo ostaje u aktivnom obliku, što može dovesti do neželjenih efekata. Ovo je jedan od najčešćih mehanizama klinički značajnih interakcija.

Lijekovi za čije djelovaje je potrebna aktivacija u organizmu nazivaju se prolijekovi. Inhibicija enzima koji učestvuju u metabolizmu prolijekova može rezultirati smanjenjem količine aktivne forme lijeka, te smanjenjem ili potpunim prestankom terapijskog efekta. Na primjer, analgetski i toksični efekti kodeina nastaju kao rezultat njegove konverzije u morfin pod djelovanjem izoenzima CYP2D6. Tako inhibitori CYP2D6 mogu biti odgovorni za nepostizanje terapijskog efekta kodeina. Na sličan način inhibitori ovih enzima mogu djelovati na analgetski efekat hidrokodona.

Primjeri inhibicije metaboličkih enzima: Metabolizam fenitoina inhibiraju kumarinski antikoagulansi, izoniazid, fenilbutazon,

disulfiram, sulfafenazol, sultiam i dr., pa pri istovremenoj primjeni ovih lijekova može doći do intoksikacije fenitoinom.

Fenilbutazon, kumarinski antikoagulansi, kloramfenikol i sulfonamidi inhibiraju metabolizam tolbutamida, što može dovesti do hipoglikemije.

Analoge purina, kao što su azatioprin i 6-merkaptopurin, metabolizira ksantin oksidaza, te alopurinol inhibirajući ovaj enzim potencira djelovanje navedenih lijekova.

Disulfiram inhibira alkoholnu dehidrogenazu, pa se alkohol u organizmu ne razgrađuje dalje od acetaldehida. Acetaldehid se akumulira u organizmu i dovodi do mučnine, povraćanja, tahikardije.

Brojni lijekovi mogu inhibirati mono-amino oksidazu (MAO), što za posljedicu ima nakupljanje simpatikomimetskih amina unutar adrenergičkih neurona, te do hipertenzivnih kriza. Lijekovi koji mogu inhibirati MAO koče metabolizam barbiturata, benzosiazepina, serotonina i noradrenalina.

Svi inhibitori ne posjeduju isti stupanj inhibitornog djelovanja na enzime. Taj je stupanj u prvom redu ovisan o afinitetu datog inhibitora prema određenom enzimu. Tako na primjer, od azolskih antimikotika inhibitorno djelovanje se smanjuje od ketokonazola, preko itrakonazola, do flukonazola. Od makrolidnih antibiotika, najjače inhibitorno djelovanje ima eritromicin, zatim klaritromicin, te azitromicin.

Tabela 1 Klinički značajne lijek-lijek interakcije: važnost aktivnosti hepatičkih izoenzima citokrom P-450

45

Citokrom Supstrat Induktori InhibitoriCYP1A2 Kofein, fenacetin, takrin,

teofilinDim cigarete, rifampicin

Cimetidin, ciprofloksacin, eritromicin, fluvoksamin, takrin

CYP2C9 Diklofenak, ibuprofen, naproksen, fenitoin, piroksikam, varfarin, tolbutamid, fluvostatin, celekoksib

Barbiturati, karbamazepin, fenitoin, rifampicin

Amiodaron, cimetidin, flukonazol, fluoksetin, izoniazid, metronidazol, probenecid, sulfametoksazol

CYP2D6 Kaptopril, kodein, debrisokin, dekstrometorfan, ekainid, flekainid, fluoksetin, norfluoksetin, haloperidol, imipramin, nortriptilin, paroksetin, risperidon, timolol, metoprolol, tioridazin

Deksametazon, rifampicin

Amiodaron, fluoksetin, paroksetin, haloperidol, kinidin, tioridazin, ritonavir, indinavir

CYP2C19 Amitriptilin, diazepam, imipramin, lansoprazol, omeprazol, propranolol, mefenitoin, fenitoin

Karbamazepin, fenitoin, rifampicin

Cimetidin, flukonazol, fluoksetin, fluvoksamin, lansoprazol, omeprazol, tiklopidin

CYP2E1 Dapson, teofilin, alkohol (akutno), inhalacioni anestetici

Izoniazid, pušenje, alkohol (hronično)

Disulfiram

CYP3A3CYP3A4

Astemizol, cisaprid, ciklosporin, eritromicin, itrakonazol, lidokain, loratadin, lovastatin, midazolam, kinidin, takrolimus, taksol, terfenadin, verapamil

Karbamazepin, barbiturati, fenitoin, rifampicin, rifabutin, deksametazon, rifapentin

Amiodaron, cimetidin, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, makrolidin (ne azitro)

Ukoliko se istovremeno ordiniraju dva supstrata istog izoenzima, oni kompetiraju za metabolizam tim izoenzimima. Metaboličkoj tranformaciji podliježe supstrat sa većim afinitetom za izoenzim, a što rezultira višim koncentracijama supstrata koji posjeduje niži izoenzimski afinitet. Primjer ovakve kompeticije je ona između selektivnog inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) – paroksetina i tricikličkog antidepresiva desipramina. Oba lijeka se primarno metaboliziraju izoenzimom CYP2D6. Istovremena primjena ovih lijekova dovodi do smanjenja metabolizma desipramina i signifikantnog povećanja njegovih koncentracija u plazmi.

46

Interakcije u toku ekskrecijeEkskrecija predstavlja eliminiranje nepromijenjenog ili metaboliziranog lijeka iz organizma. Glavni organi izlučivanja su bubrezi. Izlučivanje lijekova i njihovih metabolita putem bubrega može se odvijati procesima glomerularne filtracije, aktivne tubularne sekrecije i pasivne tubularne reapsorpcije.Lijekovi topljivi u lipidima reapsorbiraju se iz glomerularnog filtrata kroz membrane tubularnih stanica bubrega procesom difuzije. Reapsorpciji podliježu samo nedisocirani lipofilni spojevi, dok polarni spojevi i ioni ne mogu difundirati kroz renalni epitel, pa se izlučuju urinom. Tubularna reapsorpcija lijekova koji su slabe organske kiseline ili baze ovisi o pH vrijednosti tubularnih tečnosti. Dok pH plazme ima uglavnom konstantnu vrijednost, pH urina može varirati od 4,5 do 8,5.

Na eliminaciju nekih lijekova može se u znatnoj mjeri uticati primjenom supstanci koje utiču na pH urina. Alkaliziranjem urina, npr., natrijum bikarbonatom, povećava se reapsorpcija bazičnih, a smanjuje reapsorpcija kiselih lijekova. Suprotno tome, kiseli lijekovi, kao npr. amonijum klorid, potpomažu ioniziranje bazičnih, koji se kao takvi ne mogu apsorbirati, te se izlučuju ubrzano. Podešavanje pH vrijednosti urina ima praktičan značaj u terapiji intoksikacija, budući da se može uticati na na veličinu ekskrecije putem urina. Smanjenje tubularne reapsorpcije promjenom pH i volumena urina čini osnovu za forsiranu alkalnu diurezu kod trovanja salicilatima i barbituratima. Primjenom slabih kiselina zakiseljava se urin i time ubrzava ekskrecija bazičnog lijeka ili otrova. Zakiseljavanjem se povećava eliminacija kinidina, petidina, amfetamina, kinina, klorokina i dr.

Organske kiseline prolaze iz krvi u urin procesom aktivnog transporta kroz tubularni epitel bubrega. Na ovaj način izlučuju se penicilini, tiazidni diuretici, metotreksat, probenecid, alopurinol, fenilbutazon i drugi. Probenecid je organska kiselina koja se s penicilinima i cefalosporinima natječe za taj transportni sistem, te se sa manjim dozama ovih lijekova mogu postići zadovoljavajući efekti. Jednako djeluje na acetilsalicilnu kiselinu, indometacin, PAS i dr.Oralni antikoagulansi, fenilbutazon, probenecid smanjuju ekskreciju klorpropramida (potencirana hipoglikemija). Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi, uključujući acetilsalicilnu kiselinu i druge salicilate, ketoprofen, diklofenak i dr., te sulfonamidi smanjuju tubularnu sekreciju metotreksata, citostatika koji oštećuje koštanu srž Aminofilin povećava tubularnu sekreciju litija, što za posljedicu ima smanjenje efekta litija.

Farmakodinamske interakcije

Farmakodinamske interakcije nastaju kada se farmakodinamski efekat jednog apliciranog lijeka mijenja pod uticajem drugog lijeka, hemijske supstance ili sastojka hrane na mjestu njihovog djelovanja u organima i tkivima, a daleko najčešće na samim receptorima izazivajući antagonistički, sinergistički ili aditivni efekat.

Rezultat:

47

- Znatno smanjenje dejstva lijeka od koga se očekuje terapijski efekat- Znatno pojačanje dejstva lijeka od koga se očekuje terapijski efekat

Osnovne karakteristike ovih interakcija su:- Odigravaju na samom mjestu djelovanja lijeka. - Mogu biti posljedica direktnog efekta lijeka na receptoru. - Mogu se odigravati na istom receptoru i/ili na različitim receptorima.- Češće nastaju kombinacijom djelovanja na receptoru i interferencije biohemijskih ili

fizioloških mehanizama. - Teže se klasificiraju nego farmakokinetičke interakcije. - Prilično su česte u kliničkoj praksi i mogu se namjerno izazivati.

Interakcije antagonista

Antagobističke interakcije nastaju istovremenom aplikacijom lijekova sa suprotnim farmakološkim efektima i izazivaju smanjenje djelovanja jednog ili oba lijeka u kombinaciji. Dakle, kod antagonističkih interakcija ukupni efekat dva lijeka manji je od sume pojedinačnih efekata.

Ispoljeni antagonizam može biti: - Kompetitivan i ispoljen na istom receptoru:

o Morfin + naloksonOva interakcija je korisna u terapiji, te se nalokson koristi kod trovanja morfinom.

- Nekompetitivan i ispoljen na različitim receptorima receptorima: o Histamin + adrenalin

- Antagonističke interakcije na istom receptoru: o Adrenomimetici + adrenolitici o Histamin + antihistaminici o Holinergici + antiholinergicio Oralni antikoagulansi + vitamin K

- Antagonistička interakcija na različitim receptorima:o Adrenalin + histamin na zidu krvnih sudova

Aditivne ili sinergističke interakcijeAditivne ili sinergističke interakcije nastaju istovremenom primjenom dva lijeka sa sličnim i/ili istim farmakološkim djelovanjem. Aditivne se interakcije javljaju kada dva istovremeno primijenjena slijeka sličnog farmakološkog djelovanja, imaju ukupni efekat jednak sumi

48

pojedinačnih efekata. Ovakve se interakcije mogu iskoristiti za propisivanje manjih doza lijekova u kombinirnoj terapiji.Sinergističke interakcije javljaju kada dva istovremeno primijenjena lijeka, imaju ukupni efekat veći od sume pojedinačnih efekata.

Primjeri:- Ekscesivna pospanost kao posljedica istovremenog uzimanja dva ili više depresora CNS-a

(sedativi + antidepresivi). - Povećanje rizika krvarenja kod bolesnika tretiranih kombinacijom peroralni antikoagulansi

+ salicilati. - Također, lijekove koji imaju potencijalno aritmogeno djelovanje, kao što su antiaritmici,

triciklički antidepresivi, neuroleptici i dr. ne treba kombinirati u terapiji jer mogu dovesti do ventrikularnih aritmija.

Interakcije izazvane promjenama u transportnim mehanizmima lijeka - Triciklični antidepresivi, fenotiazini i butirofenoni inhibiraju antihipertenzivni efekat

gvanetidina, betanidina i debrisokina blokadom transportnog mehanizma u ćelijskom zidu.

Interakcije izazvane poremećajima ravnoteže elektrolita

Najčešće nastaju zbog promjene koncentracije kalija u plazmi. - Lijekovi koji izazivaju hipokalijemiju mogu mijenjati terapijske efekte kardiotoničnih

glikozida i antiaritmika, jer hipokalijemija povećava rizik od nastanka: o Intoksikacije sa digitoksinomo Ventrikularnih aritmija izazvanih sa prokainamidom, kinidinom i amiodaronom. o Kombinacija ACE inhibitora i diuretika koji štede kalij može izazvati opasnu

hiperkalijemiju.Indirektne farmakodinamičke interakcije

Indirektne farmakodinamičke interakcije često mogu biti klinički značajne, tj. mogu ugroziti efikasnost terapije i zdravlje pacijenta. Primjer takve interakcije je primjena neselektivnih beta blokatora, kao što je propranolol, u dijabetičara sa inzulin ovisnim dijabetesom, koji su na terapiji inzulinom ili oralnih antiglikemicima. Neselektivni beta blokatori blokiraju mobilizaciju glukoze iz jetre, pa je oporavak od hipoglikemije duži. Oni prikrivaju i upozoravajuće simptome hipoglikemije, kao što su ubrzan rad srca i znojenje, koji su za pacijenta vrlo značajni za pravovremeno reagiranje.

Uzroci potencijalnih interakcija lijekova

- Istovremena primjena više lijekova, izdatih na recept ili bez recepta

49

- Tretiranje bolesnika od strane više ljekara- Nedovoljna saradnja bolesnika i ljekara u toku provođenja farmakoterapije- Nepridržavanje tačnog uputstva o režimu primjene lijeka/lijekova od strane bolesnika - Prisustvo rizičnih faktora za bolesnika

o Incidencija štetnih interakcija lijekova eksponencijalno raste sa brojem uzetih lijekova.

o Interakcije lijekova češće su kod posebnih grupa bolesnika (starije osobe, teško bolesne osobe, osobe koje se podvrgavaju kompliciranim hirurškim zahvatima)

- Bolesnici sa predispozitirajućim bolestima: o Bolesnici s hroničnim bolestima (dijabetes, astma, epilepsija) o Bolesnici koji imaju AIDS o Bolesnici koji pate od alkoholizma

- Bolesnici koji su klinički preosjetljivi (atopici) su izloženi većem riziku pojave interakcija nego neatopični bolesnici.

Neki primjeri o interakcijama

Primjer 1Pacijentica dobi 56 godina žali se na gastritis i bolove u želucu. Pored toga pati od neuroze praćene strahom, mučninom i napetošću. Ljekar joj propisuje MAGALOX (Al-hidroksid+MgO) u dozi 2 tablete 4 puta na dan, te diazepam 2 mg 2 puta na dan. Nakon 3 dana simptomi gastritisa su uveliko smanjeni, a pacijentica se žali da diazepam ne pomaže i traži veću dozu.Komentar: MAGALOX je puferski antacid koji uklanja hiperaciditet i tegobe njime izazvane. Koristi se u terapiji peptičkog ulkusa želuca i duodenuma, peptičkog ezofagitisa, gastritisa, te iritacije želudačne sluznice izazvane uživanjem alkohola. Interakcija: antacidi (magalox) povisujući pH u probavnom traktu, povećavaju apsorpciju bazičnih, a smanjuju apsorpciju kiselih lijekova (diazepam). Kiseli lijekovi u baznoj sredini postaju jače ionizirani, time manje topljivi u lipidima i zato se sporije apsorbiraju. Antacide treba uzeti 2 do 4 sata nakon primjene drugih lijekova.

Primjer 2Pacijent, 63 godine sa dekompenziranom srčanom insuficijencijom na terapiji je digoksinom kojeg prima u dozi 0,25 mg 2 puta na dan. Pacijent oboli od infekcije gornjih i donjih disajnih puteva, koja nije reagirala na penicilinsku terapiju. Ljekar uključuje eritromicin u dozi 500 mg svakih 6 sati. Nakon dva dana, pacijent dolazi u bolnicu sa znacima mučnine, povraćanja, dijareje, abdominalnih bolova, vrtoglavice i mentalne konfuzije. Komentar:Digoksin je srčano-aktivni glikozid sa pozitivnim inotropnim i negativnim hronotropnim djelovanjem. Pojačava kontrakcije miokarda, smanjuje frekvenciju srčanog rada i usporava provođenje podražaja kroz sprovodni sistem srca. Smanjuje potrebe miokarda za kiseonikom.Eritromicin je makrolidni antibiotik širokog spektra djelovanja. Djeluje bakteriostatski, a u visokim dozama i baktericidno. Inhibira sintezu proteina vežući se reverzibilno za 50S subjedinici ribosoma. Interakcija: Lijekovi koji mijenjaju bakterijsku floru u crijevima mogu znatno uticati na efekat izvjesnih lijekova koji se primjenjuju istovremeno. Bakterijska flora prevladava u debelom crijevu, a znatno je manje prisutna u želucu i duodenumu. Zbog toga će

50

promjene crijevne flore znatno manje uticati na lijekove koji se apsorbiraju u tankom crijevu. Kod malog broja bolesnika znatna se količina digoksina inaktivira intestinalnim bakterijama, te uvođenje širokospektralnih antibiotika, kao što je eritromicin, može dovesti do značajnog povećanja koncentracija digoksina u plazmi. Navedeni znaci su prvi simptomi intoksikacije digoksinom.

Primjer 3Ljekar opće prakse želio bi propisati rifampicin (600 mg u dvije doze, tokom 2 dana) za profilaksu meningokoknog meningitisa kod mlade žene. Ona uzima oralne kontraceptive.Kako rifampicin može uticati na efikasnost oralnih kontraceptiva. Šta bi trebalo savjetovati mladoj ženi.Komentar:Interakcija: Rifampicin je snažan induktor citohromskih izoenzima CYP2C i CYP3A koji su uključeni u metabolizam oralnih kontraceptiva. Istovremena primjena rifampicina i oralnih kontraceptiva može dovesti do izostanka kontraceptivnog efekta. Žene koje uzimaju oralne kontraceptive i trebaju rifampicin, čak i na kratko vrijeme, treba savjetovati o nužnosti primjene dodatnih metoda kontracepcije. Te dodatne mjere je potrebno provoditi najmanje 4 sedmice, budući da efekat rifampicina na metaboličke steroide može potrajati i nekoliko sedmica nakon prestanka primjene.

Primjer 4Dermatolog želi propisati oralni oblik eritromicina 19-godišnjem mladiću sa aknama, koji nije reagirao na topikalnu terapiju. Mladić također uzima omeprazol 20 mg na dan zbog refluknog ezofagitisa i karbamazepin 800 mg na dan zbog epilepsije. Postoji li ovdje klinički značajna interakcija? Šta bi savjetovali?Komentar:Interakcija: Eritromicin inhibira hepatički metabolizam karbamazepina, što može dovesti do značajnog povišenja njegove koncentracije u plazmi. Brojni su izvještaji o slučajevima intoksikacije karbamazepinom kod ove kombinacije lijekova. Bilo bi potrebno propisati drugi lijek, npr. oksitetraciklin.

Primjer 5Pacijent 76 godina pati od hronične bronhijalne astme, za koju ljekar propisuje teofilin retard kapsule 350 mg 2 puta na dan (dostupne su i retard kapsule 200 mg). Optimalna terapijska koncentracija teofilina u plazmi iznosi 55-110 mol/L. Zbog upornog kašlja, povišene temperature i sumnje na upalu pluća, ljekar također propisuje ciprofloksacin 750 mg 2 puta na dan (doza za infekcije respiratornog trakta 250-750 mg 2 puta na dan). Komentar?Komentar: Interakcije bazirane na mehanizmu inhibicije enzima češće se javljaju kod lijekova s malom terapijskom širinom, kao što je teofilin. Uvođenje u terapiju enzimskog inhibitora kao što je ciprofloksacin ili cimetidin kod bolesnika koji su na hroničnoj terapiji teofilinom, može rezultirati udvostručenjem njegove koncentracije u plazmi.

Primjer 662-godišnji čovjek uzima varfarin 6 mg/dan za rekurentnu duboku vensku trombozu. Za vrijeme rutinske provjere antikoagulansnog statusa, utvrđena je vrijednost INR-a 10 (poželjno 2-3). Prije

51

6 dana stomatolog mu je propisao mikonazol oralni gel (125 mg aplicirati na leziju 4 puta na dan) zbog sumnje na gljivičnu infekciju. Komentar?Komentar:Protrombinsko vrijeme je analiza u kojoj se mjeri vrijeme koagulacije plazme u prisustvu tkivnih ekstrakata (tromboplastina –fosfolipidni ekstrakt tkiva sisara-npr mozak). Koristi se u praćenju terapije varfarinom (inhibira stvaranje faktora II, VII, IX i X). Test uključuje dodavanje vanjskog tromboplastina citratnoj plazmi i zabilježi se vrijeme stvaranja fibrinskog ugruška. PV kontrolne krvi iznosi 12-15 sekundi. Rezultat se često izražava kao omjer izmjerenog PV-a pacijenta prema PV-u normalne kontrole (Internacionalni normalizirani omjer –INR). Interakcija: Imidazolski antifungici ketokonazol i mikonazol, te triazoli flukonazol i itrakonazol su poznati inhibitori CYP 450 i tako potenciraju djelovanje varfarina. Povećanje antikoagulantnog efekta može biti uzrokovano inhibicijomCYP 450 2C9, izoenzima primarno odgovornog za hidroksilaciju (S)-varfarina. Potrebno je odmah prekinuti primjenu mikonazola i primijeniti drugi antifungik (amfotericin). Varfarin bi trebalo povući iz terapije ako se INR ne vrati u normalne granice.

52

OSOBENOSTI PRIMJENE LIJEKOVA U DJECE

Farmakokinetički podaci na osnovu kojih se formiraju režimi doziranja za lijekove obično se odnose na odrasle osobe srednje životne dobi (30-55,60 godina). Ovim podacima nisu obuhvaćene mlađe osobe, starije osobe, osobe sa oboljenjima vitalnih organa ili drugim utjecajima na kinetiku lijekova.

Općenito je prihvaćeno stajalište da se djelovanje mnogih lijekova u djece može znatno razlikovati od djelovanja u odraslih. Racionalna primjena lijekova podrazumijeva razumijevanje varijabilnosti dispozicije lijeka u organizmu djeteta i odgovora organizma na lijek.

Fiziološki procesi koji određuju dispoziciju ili sudbinu lijeka u organizmu, mijenjaju se tokom biološkog sazrijevanja, posebno tokom prvih sedmica i u prvoj godini života. Shodno tome, mijenjaju se i procesi kojima lijek biva podvrgnut u organizmu, kao apsorpcija, transport i distribucija, metabolizam i eliminacija. Razlike navedenih procesa u djece uvjetuju odabir i doziranje pojedinih lijekova. Primjena terapijskih protokola za odrasle bolesnike u djece je često neadekvatna i potencijalno opasna, te se pri odabiru i određivanju doze lijekova koji se primjenjuju toj populaciji treba služiti provjerenim i pouzdanim uputama za dječiju dob.

Dječiji uzrast je specifičan po mnogim promjenama koje se dešavaju u organizmu u toku njegovog fiziološkog sazrijevanja i rasta. Novorođenče u toku prvih 6 mjeseci života udvostruči, a do kraja prve godine života utrostruči svoju porođajnu težinu. Brzi rast djece je praćen dinamičkim sazrijevanjem organa i organskih sistema. Značajna je i razlika metaboličkih procesa u djece, u odnosu na odrasle osobe. Iz tih razloga dječiji organizam se razlikuje i u funkcionalnom pogledu u odnosu na odrasle. Tome značajno doprinose i slijedeće činjenice:

Djeca se drugačije hrane od odraslih osoba (hrana je prilagođena uzrastu djeteta); Klinički tok bolesti u djece je često drugačiji u odnosu na odrasle; Način farmakoterapije u djece je karakterističan u pogledu farmaceutskog oblika lijeka

(najčešće se primjenjuju lijekovi u obliku sirupa), načina doziranja lijeka, aplikacije lijeka i sl.

Prema FDA, pedijatrijski bolesnici se mogu podijeliti u 4 kategorije:· novorođenčad (prvi mjesec života, bez obzira na gestacionu starost)· dojenčad (od jednog mjeseca do navršene dvije godine)· djeca (od navršene druge do 12 godine)· preadolescenti i adolescenti (od 12 do 18 godina)

Najdramatičnije promjene u dispoziciji lijeka nastaju za vrijeme prvih 18 mjeseci života kada dolazi do razvoja i uspostave pojedinih funkcija organa vitalnih za dispoziciju lijeka, kao što je jetra.Osim toga, važno je istaći da farmakokinetika primjenjenog lijeka može biti promjenjena u pedijatrijskih bolesnika kao posljedica intrinzičkih (spol, genotip, nasljedna oboljenja) i/ili ekstrinzičkih faktora (stečena oboljenja, izloženost ksenobioticima, dijeta) koji se mogu javiti za vrijeme prve dvije dekade života.

53

Izbor odgovarajuće doze lijeka za novorođenče, dojenče, dijete ili adolescenta zahtijeva poznavanje osnovnih farmakokinetičkih i farmakodinamskih karakteristika datog lijeka, ali i poznavanje kako procesi razvoja mogu utjecati na svaki aspekt dispozicije lijeka.Iako se farmakokinetički procesi kod čovjeka, bez obzira na uzrast, odnosno starost, odvijaju istim mehanizmima, sa farmakokinetičkog aspekta veoma je važno istaći najvažnije razlike koje se manifestiraju u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle osobe tokom svih farmakokinetičkih procesa.

NAJVAŽNIJI FARMAKOKINETIČKI PROCESI U DJECE

Apsorpcija

Brojne kvantitativne i kvalitativne razlike u anatomiji i fiziologiji novorođenčadi i djece mogu utjecati na apsorpciju različitih lijekova i drugih ksenobiotika.

Oralna apsorpcija

Peroralna primjena je najčešći i najjednostavniji način primjene lijekova u dječijem uzrastu, a ujedno je i najekonomičniji. Ovaj način primjene lijekova u djece je bezbolan, pogodan za kućno liječenje, a ujedno stvara najmanje neugode djetetu. U pravilu se najčešće primjenjuju pripravci u obliku ukusnih sirupa, koji su aromatizirani i djeca ih rado uzimaju. Problem kod ovog načina primjene lijekova može biti nepreciznost prilikom doziranja lijeka, kao i neadekvatna distribucija djelotvorne supstance u sirupu. To je naročito izraženo kod antibiotskih sirupa kod kojih se taloži aktivna supstanca na dno bočice. Zbog toga je potrebno bočicu prije upotrebe dobro promućkati. Ostali oralni oblici lijekova kao što su tablete, kapsule i sl., rijetko se koriste u djece zbog nesaradnje djeteta i otežane aplikacije lijeka.U neonatologiji se ne preporučuje peroralna primjena lijekova zbog mogućih posljedica usljed visokog pH želuca, produženog pražnjenja želuca, produženog prolaska kroz crijeva (motilitet crijeva je usporen), te zbog varijabilne crijevne perfuzije.Pripravci koji su visokog osmolariteta, kao i korigensi koji se dodaju sirupima, mogu izazvati proljev i znatno povećati rizik nekrotizirajućeg enterokolitisa, posebno kod nedonoščadi.

Na obim i brzinu apsorpcije lijekova primijenjenih peroralnim putem utiču, osim fiziko-kemijskih karakteristika samog lijeka, i brojni drugi faktori, kao što su gastrični pH, vrijeme gastričnog pražnjenja, intestinalni motilitet i peristaltika, veličina apsorptivne površine, bilijarna i funkcija pankreasa, te kolonizacija mikroorganizama u gastrointestinalnom traktu. Gastrični pHBez obzira na gestacionu dob na rođenju, započinjanje produkcije gastrične kiseline korelira najbolje sa postnatalnom, a ne postkonceptualnom dobi. U novorođenčadi, pH želuca se kreće od 6 do 8 na rođenju, a zatim se unutar prvih nekoliko sati smanjuje na 1 do 3. Nakon prva 24 sata ekstrauterinog života, želučani pH se povećava na oko 6 do 7 što je posljedica nezrelosti parijetalnih stanica. Relativno stanje aklorhidrije zadržava se sve dok želučani pH ne dostigne vrijednosti kao u odraslih (pH 2-3), tj. u 2-3 godini života.

54

Poznato je da su lijekovi slabe baze ili slabe kiseline koje se apsorbiraju u određenom dijelu gastrointestinalnog trakta, odnosno pri određenom pH. U odraslih osoba, te djece starije od 2 godine apsorpcija najvećeg broja lijekova baznog karaktera iz želuca je zanemarljivo mala, jer se u kiseloj sredini nalaze u ioniziranom obliku (kinin, efedrin). U novorođenčadi, čije je pH veći od 5, te u dojenčadi sa vrijednostima pH od 2 do 4, favorizirana je apsorpcija lijekova baznog karaktera iz želuca. Zbog relativnog nedostatka gastrične kiseline, oralno primijenjeni kiselo-labilni lijekovi, kao što su penicilin, ampicilin, nafcilin, mogu imati veće plazmatske koncentracije u preterminske novorođenčadi. Slabe kiseline, kao fenitoin, fenobarbital, acetaminofen, u ovih pacijenata postižu niže koncentracije

Vrijeme gastričnog pražnjenjaU novorođenčadi, želučano pražnjenje je nepravilno i nepostojano, a samo djelomično ovisno o hranjenju. Sporo i iregularno gastrično pražnjenje može biti u vezi i sa refluksom koje se često javlja u djece do jedne godine. Brzina želučanog pražnjenja je slična onoj u odraslih tek u 6-8 mjesecu života. Smanjeno gastrično pražnjenje i usporen intestinalni motilitet u novorođenačkoj i ranoj dojenačkoj dobi ima za posljedicu usporen dolazak lijeka do apsorptivne površine tankog crijeva, a time i odgođenu apsorpciju. Taj fenomen poznat je kao vrijeme kašnjenje, vrijeme latencije ili vrijeme nepojavljivanja (tlog), a definira se kao vremenski interval od primjene lijeka do njegove pojave u sistemskoj cirkulaciji.

Intestinalni motilitetU novorođenčadi je intestinalni motilitet manji nego u doječadi i djece. Smanjen motilitet intestinalnog trakta uvjetuje duže zadržavanje lijekova u istom čime im se omogućava duži kontakt sa apsorptivnom površinom, a time i veći obim apsorpcije. Suprotno tome, za vrijeme dojenačke dobi, vrijeme intestinalnog prolaska je općenito smanjeno u odnosu na vrijednosti u odraslih, a što je posljedica povećanog motiliteta crijeva. U starije dojenčadi sa bržom intestinalnom pasažom lijeka, smanjenje vremena zadržavanja nekih lijekova (fenitoin) i/ili oblika lijeka (retard teofilin) može smanjiti obim apsorpcije (tj. smanjena bioraspoloživost). S tim u vezi, a u cilju postizanja terapijskih koncentracija, u dojenčadi se preferira rektalna primjena lijekova kako bi se izbjeglo smanjenje ili nepostizanje terapijskog odgovora uslijed neadekvatne apsorpcije.

Intestinalna površinaVeličina intestinalne površine se također mjenja sa uzrastom, tj sa dobi pacijenta. Općenito je intestinalna površina smanjena u novorođenčadi, u dojenčadi je skoro kao u odraslih, dok je djece kao u odraslih.

Kolonizacija mikroorganizamaNormalno razvijena bakterijska flora tankog crijeva sadrži mikroorganizme, koji imaju razvijenu aktivnost bakterijske ß-glukuronidaze. Taj enzim vrši hidrolizu konjugata različitih lijekova, koji su prethodno stvoreni u jetri. Na taj način dolazi do oslobađanja lijeka iz konjugirane forme i mogućnosti njegove ponovne apsorpcije iz crijeva. U novorođenčadi ponovno apsorbirana količina lijeka na ovaj način biva nepovratno eliminisana fecesom iz organizma.

Bilijarna i pankreasna funkcija

55

Nezrela bilijarna i funkcija pankreasa su dodatni faktori koji mogu uticati na intestinalnu apsorpciju lijeka. Žučne kiseline u terminske (na vrijeme rođene) novorođenčadi su smanjene za oko 50% od normalnih vrijednosti u odraslih, dok u prijevremeno rođene djece iznose 1/3 onih u odraslih. Nedovoljna sekrecija žuči će imati za posljedicu neadekvatno emulgiranje i pripremu masti za apsorpciju što za sigurno ima vezu sa smanjnom apsorpcijom liposolubilnih vitamina i drugih lijekova koji kao preduslov za apsorpciju imaju normalnu apsorpciju masnoća.

Koncentracije pankreasne amilaze i lipaze su smanjene u dojenčadi mlađe od 4 mjeseca života, posebno ako se radi o prematurusima. Usljed nerazvijene ekskretorne funkcije pankreasa i smanjene aktivnosti pankreasne lipaze, prolijekovi (“prodrug”) koji su esteri masnih kiselina neće moći biti razgrađeni do forme koja se apsorbira. Egzokrina funkcija pankreasa sazrijeva oko prve godine života.

Rektalna apsorpcija

Rektalna primjena lijekova je pogodna u pacijenata koji zbog povraćanja ili bilo kojeg drugog razloga ne mogu lijek primiti oralno (odložen ili ubrzan intestinalni motilitet, preoperitavna stanja, nazogastrična sukcija), te u novorođenčadi, dojenčadi i male djece koja se protive ili su nesposobna za oralnu medikaciju. Mehanizam rektalne apsorpcije je sličan onom iz gornjih partija gastrointestinalnog trakta, uprkos razlikama u vrijednosti pH, apsorptivnoj površini i sastavu tečnosti. Apsorpcija iz rektuma odvija se pasivnom difuzijom, a najbolje se apsorbiraju liposolubilni, nejonizirani lijekovi. Lijekovi apsorbirani iz donjih partija rektuma zaobilaze portalnu cirkulaciju i “first-pass” efekat u jetri, čime se izbjegava mogućnost njihove deaktivacije hepatičkim enzimima.

U novorođenčadi i mlade dojenčadi, rektalna apsorpcija lijekova je vrlo efikasna. Bioraspoloživost mnogih lijekova primijenjenih rektalnim putem (diazepam, acetaminofen) je povećana ne samo zbog efikasnog prolaza kroz rektalnu mukozu, već i zbog smanjenog presistemskog klirensa lijeka usljed nezrelosti mnogih jetrenih enzima. Supozitorijama se obezbjeđuje sporo i kontinuirano oslobađanje aktivne komponente, a što je najpogodnije za održavanje terapije. Međutim, primjenom nekih lijekova u obliku supozitorija, postižu se niže plazma koncentracije od terapijskih, te je za postizanje terapijskog efekta, odnosno sličnih sistemskih koncentracija, lijek u obliku supozitorija potrebno primijeniti u većoj dozi nego što je oralna doza. Osim supozitorija, rekatalno se mogu primijeniti i izvjesne tečnosti.

Ispitivanja i klinička praksa su pokazali su da se diazepam primijenjen u obliku mikroklizmi brzo apsorbira i brzo postiže antikonvulzivnu koncentraciju u plazmi, te je pogodan za prekidanje vrlo čestih recidiva epileptičkih napadaja u djece s febrilnim konvulzijama i nekontroliranim epilepsijama. S obzirom na velike tehničke probleme u intravenskom davanju diazepama prilikom napada u djece, posebno one male, mikroklizme su vrlo dobra alternativna metoda u rukama ljekara, a jedina u rukama roditelja, što je vrlo važno u njihovom življenju s bolesnim djetetom.

Topikalna apsorpcija

Apsorpcija lijekova kroz kožu je obrnuto proporcionalna debljini stratum korneuma, a direktno proporcionalna hidrataciji kože. U novorođenčadi (posebno prijevremeno rođene) su i brzina i

56

obim perkutane apsorpcije lijekova povećani zbog tanjeg i više hidriranog stratum korneuma i epidermisa. Osim toga, apsorpcija lijekova kroz kožu u djece je veća nego u odraslih jer ona imaju imaju veću površinu u odnosu na tjelesnu težinu. Sistemskoj apsorpciji topikalno primijenjenih lijekova doprinosi i manji sadržaj subkutanih masti.

Preterminska novorođenčad, posebno ona rođena prije 28. sedmice gestacije, imaju vrlo nezrelu (nerazvijenu), tanku i nepotpuno keratiniziranu kožu koja omogućava lakšu penetraciju lijekova, povećava neosjetni gubitak vode, povećava gubitak toplote, te smanjuje sposobnost obezbjeđenja barijere mikroorganizmima.

Povećane plazma koncentracije lijekova nakon primjene topikalnih preparata mogu rezultirati u neočekivanim sistemskim farmakološkim ili neželjenim efektima. Tako npr. topikalni antiseptici koji sadrže heksaklorofen se ne smiju primjenjivati u novorođenčadi, zbog moguće apsorpcije i potencijalne neurotoksičnosti. Antiseptici koji sadrže jod se ne preporučuju u dječijem uzrastu, jer često uzrokuju alergijski kontaktni dermatitis i mogu uzrokovati prolazni hipotireoidizam u novorođenčadi.Insekticide koji sadrže 10% ili više dietiltoluamida ne nanositi direktno na dječiju kožu (zabilježeni slučajevi kardiovaskularne i neurološke toksičnosti). Poseban oprez - topikalni antiinflamatorni lijekovi koji se koriste u tretmanu najčešćih pedijatrijskih dermatoloških oboljenja kao što je, npr, atopijski dermatitis. Kratkotrajna primjena jakih kortikosteroida, kao i dugotrajna primjena slabih kortikosteroida (duže od 2 sedmice) može dovesti sistemskih neželjenih efekata, uključujući i supresiju osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda.

Zbog mogućnosti sistemske apsorpcije sa naizgled male površine kože, a time i izazivanja neželjenih ili toksičnih efekata, topikalne preparate u pedijatrijskoj populaciji treba primjenjivati samo po preporuci ljekara i to na što manja podučja.

Intramuskularna apsorpcija

Općenito, intramuskularna apsorpcija lijekova u novorođenčadi je spora i nepravilna sa brzinom koja ovisi o fiziko-kemijskim svojstvima lijeka i zrelosti novorođenčeta. To je posljedica relativno niskog protoka krvi u mišićima u prvih nekoliko dana života, relativne neefikasnosti mišićnih kontrakcija (korisne u dispergiranju doze lijeka primijenjene intramuskularno), te povećanog procenta vode po jedinici mišićne mase.. U novorođenčadi i dojenčadi je mišićna masa limitirajući faktor primjene lijeka intramuskularnim putem. Ovaj način primjene lijeka se u pravilu ne preporučuje u novorođenčadi i dojenčadi.

Terminska novorođenčadi dojenčad imaju manji odnos mišićne mase i tjelesne težine u odnosu na odrasle, međutim protok krvi kroz mišiće i njihova aktivnost je u terminske novorođenčadi veća nego u terminske. Protok krvi kroz skeletne mišiće smanjen je u kritično bolesne novorođenčadi, te onih koji pate od srčane insuficijencije i respiratornog distres sindroma, a što usporava apsorpciju lijeka iz mišića. Ipak, svi ovi efekti koji ograničavaju apsorpciju lijekova primijenjenih intramuskularno smanjuju se s dobi. Tako je u starije dojenčadi i djece intramuskularna apsorpcija često brža i potpunija nego u nekih odraslih.

57

Bol koja nastaje pri i.m. aplikaciji lijeka je limitirajući faktor primjene u dječijem uzrastu. Da bi se smanjila bol, i.m. injekcije ne smiju biti većeg volumena otopine, nego što je dopušteno. U tabeli 1. dati su volumeni injekcionih otopina koji se smiju primjeniti u djece.

Tabela 1. Dozvoljeni volumeni i.m. injekcionih otopina

UZRAST DJETETA VOLUMEN I.M. OTOPINEDojenčad i mala djeca 0,5 mL po injekcijiDjeca školske dobi 1 mL po injekcijiAdolescenti i odrasle osobe 3-5 mL po injekciji

Intravenozna primjena

Kod intravenozne primjene (i.v.) lijekova, lijek se aplicira direktno u venu i postiže brz efekat. Kod antimikrobne terapije u nedonoščadi, novorođenčadi i mlađe dojenčadi, ovo je jedini prihvatljivi način primjene lijekova, u slučaju teških infekcija. Ovaj način primjene lijekova u djece je u pravilu povezan sa bolničkim liječenjem.

Aplikacija lijeka i.v. putem je umjereno bolna. Problem i.v. primjene lijekova kod djece je pravilno razrijediti lijek, bez obzira da li se radi o premalenim ili prevelikim volumenima. To je posebno izraženo u novorođenčadi, jer novorođenče je u prosjeku teško oko 3000 g i ima dnevnu potrebu za tekućinom u iznosu od oko 300 mL. Iz tog razloga, upotreba različitih lijekova i njihovih kombinacija, kao i prehrana novorođenčeta, može dovesti do volumnog opterećenja i hiperhidratacije novorođenčeta sa pojavom edema.

Plućna apsorpcija - inhalacija

Inhalacijom se mogu unijeti gasovi i isparljivi lijekovi, na respiratornu površinu pluća, gdje se preko plućnog epitela i sluznica respiratornog trakta apsorbiraju u sistemsku cirkulaciju. Ulazak lijeka u krv je brz zbog velike apsorpcione površine i kapilarnog spleta pluća, a samim tim se i djelovanje lijeka brzo ispoljava.Oblici lijekova koji se koriste u pedijatriji, a koji se apliciraju inhalacijom, su najčešće aerosoli. Aerosoli su fine usitnjene atomizirane čestice koje se udišu. Na taj način se zaobilazi efekat prvog prolaska lijeka kroz jetru i lijek se direktno unosi u krv. Međutim, taj efekat brze apsorpcije lijeka nije poželjan u dječijem uzrastu niti je preporučljiv, pa se ovaj oblik apsorpcije lijekova u djece vrlo rijetko koristi, jer mogu nastati po život opasne komplikacije. Izuzetak čine ß2-adrenergički stimulatori i glukokortikoidi, koji se udišu aerosolom ili kao dozirane otopine. Specifično za ove preparate je to da oni djeluju direktno na mjestu aplikacije, odnosno djeluju neposredno na adrenergičke receptore glatkih mišića bronhija. Oni dovode do opuštanja glatkih mišića bronhija i olakšavaju prolazak zraka do plućnih alveola.Ovaj način aplikacije lijekova u dječijem uzrastu se koristi u tretmanu bronhijalne astme i astmatičnog napada.

58

Transport i distribucija

Promjene u sastavu organizma

Tokom biološkog sazrijevanja nastaju značajne promjene u sastavu organizma. Najdinamičnije promjene dešavaju se u prvoj godini života. Važno je istaći da adipozno tkivo neonatusa može sadržavati 57% vode i 35% lipida, dok te vrijednosti u odraslih iznose 26,3%, odnosno 71,7%. Uprkos činjenici da je sadržaj masti u tijelu za vrijeme prva tri mjeseca života relativno nizak u odnosu na druge periode razvoja, sadržaj lipida u centralnom nervnom sistemu koji se razvija je dovoljno visok, što može imati negativne implikacije za lokaliziranje lipofilnih lijekova (propranolol) primijenjenih u ranoj fazi života za vrijeme kritičnih perioda rasta mozga.

U novorođenčadi, ekstracelularna tečnost čini oko 40% ukupne tjelesne tečnosti. Ova količina se progresivno smanjuje, tako da u prvoj godini života iznosi samo 25%, dok u odraslih ekstracelularna tečnost čini 20% ukupne tjelesne tečnosti.

Smanjenje ukupne tjelesne tečnosti i volumena ektracelularne tečnosti s dobi, odnosno godinama života prikazano je u tabeli 2.

Tabela 2. Volumen ekstracelularne tečnosti i ukupne tjelesne tečnosti kao procenat tjelesne težine

Dob

Ukupna tjelesna tečnost

(%)

Ekstracelularna tečnost

(%)

Preterminska novorođenčad 85 50

Terminska novorođenčad 75 45

3 mjeseca 75 30

1 godina 60 25

Odrasli 60 20

Veća količina ukupne tjelesne tečnosti i veoma mala količina masnog tkiva, čine da se hidrosolubilni lijekovi obimnije distribuiraju u ekstracelularnoj tečnosti u pedijatrijskoj populaciji i otuda je volumen distribucije tih lijekova veći nego u odraslih (volumen distribucije teofilina, ampicilina ili aminoglikozidnih antibiotika može u novorođenčadi biti i dva puta veći nego u odraslih osoba). Suprotno tome, kako se procent tjelesne tečnosti smanjuje s dobi, postoji odgovarajuće povećanje masnog tkiva. Ovo će uticati na volumen distribucije lipofilnih lijekova, koji će biti veći u na vrijeme rođene djece nego u prematurusa.

59

Vezivanje za proteine plazme

Osim promjena u sastavu organizma, neonatalni period karakteriziraju i izvjesne fiziološke promjene koje mogu usloviti smanjenje vezivanja lijekova za proteine plazme.Poznato je da vezivanje lijekova za proteine krvne plazme ovisi o količini raspoloživih proteina, afinitetu za te proteine, prisustvu endogenih interferirajućih supstanci, te fiziološkim uslovima. Koncentracija albumina je najniža za vrijeme prvih 6 mjeseci života, dok koncentracije 1-kiselih glikoproteina na rođenju mogu iznositi svega 1/3 do ½ vrijednosti u odraslih. U novorođenčadi je slobodna frakcija lijekova koji se ekstenzivno (> 60%) vežu za proteine krvne plazme značajno povećana, uglavnom zbog niže koncentracije proteina plazme (manji broj vezujućih mjesta), te smanjenog afiniteta vezivanja. Tako na primjer, fenitoin je slaba kiselina koja se u odraslih osoba veže za proteine krvne plazme u količini 94 do 98% (slobodna frakcija = 2-4%), a u novorođenčadi samo 80 do 85% (slobodna frakcija = 15 do 20%). Zbog nerazvijene aktivnosti mikrozomalnih enzima jetre koji su odgovorni za biotransformaciju fenitoina, ne dolazi do kompenzatornog klirensa povećane slobodne frakcije, što ima za posljedicu povećanu količinu slobodnog fenitoina u plazmi i CNS-u. To je razlog povećane i efikasnosti i toksičnosti fenitoina u novorođenčadi u odnosu na stariju dojenčad i djecu u kojih je vezivanje fenitoina za proteine krvne plazme normalno.

Visoke koncentracije slobodnih masnih kiselina i nekonjugirani bilirubin kompetiraju sa lijekovima za vezujuća mjesta na albuminima. Tako npr, lijekovi koji se u visokom stepenu vežu za proteine plazme (sulfonamidi, intralipid, ceftriakson) mogu istisnuti vezani bilirubin i povećati njegove koncentracije do toksičnih (bilirubin tada prolazi kroz hematoencefalnu barijeru i dovodi do kernikterusa).

Vezivanje lijekova za proteine ovisi i od pH vrijednosti i može biti smanjeno za vrijeme acidoze.

Posljedice promijenjenog vezivanja lijekova za proteine krvne plazme u pedijatrijskoj populaciji mogu se sumirati u sljedeće:

povećanje nivoa slobodne frakcije može rezultirati pojačanjem kako terapijskih, tako i toksičnih efekata lijeka

promjenjeno vezivanje za proteine može biti razlogom promijenjenog klirensa i volumena distribucije lijeka

odnos koncentracija lijeka-efekat definiran za odrasle pacijente nije pogodno primjenjivati za vođenje terapije u djece

Metabolizam

Jetra je glavni organ za metaboliziranje lijekova. Kod novorođenčadi je jetra nezrela i nepotpuno razvijena. Osim u jetri, metaboliziranje lijekova se može vršiti u GIT-u, bubrezima, krvi i u plućima. Zbog nezrelosti jetre u novorođenčadi, hepatička biotransformacija je smanjena. Smanjen je transport lijekova u hepatocite, oslabljene su oksidacija, hidriksilacija i konjugacija u jetrenim stanicama. Aktivnost najvažnijih enzima za metabolizam lijekova, citohrom P450-ovisnih oksidaza i enzima za konjugaciju, znatno je niža u ovom periodu, naročito u toku prve dvije sedmice života (50-70% vrijednosti odraslih).

60

Metaboličke konjugacije sa glukuronskom kiselinom skoro da i nema. Zbog toga se ne može konjugirati hloramfenikol (kao ni opijumski analgetici koji se inaktiviraju stvaranjem glukuronida), koji nema alternativni metabolički put. Iz tog razloga doza se mora prilagoditi uzrastu djeteta.

Smanjena konjugacija hloramfenikola dovodi to tzv. sivog sindroma beba (grey baby syndrome). To je oblik cirkulatornog kolapsa izazvan nagomilavanjem nekonjugiranog hloramfenikola, kako zbog smanjene konjugacije, tako i zbog nedovoljnog izlučivanja putem bubrega. Smanjena mogućnost konjugacije doprinosi i pojavi hiperbilirubinemije i opasnosti od nastanka bilirubinske encefalopatije.

Za neke lijekove, u novorođenčadi, mogu se odvijati neki alternativni putevi metabolizma npr. metiliranje teofilina u kofein, ili konjugacija paracetamola sa sulfatnom umjesto sa glukuronskom kiselinom.

Neki antimikrobni lijekovi poput eritromicina, moraju se u jetri hidrolizirati do biološki aktivnog oblika. Zbog nezrelosti metaboličkih procesa, aktivni oblik lijeka će imati nisku koncentraciju u plazmi.

Iako je metabolizam lijekova u novorođenčadi na nižem nivou nego u odraslih, starija dojenčad i djeca mogu metabolizirati izvjesne lijekove brže od odraslih osoba. Brzina metaboliziranja većine lijekova postiže maksimum negdje između 6 mjeseci i 12 godina života, a nakon toga opada sa dobi. Prema tome, u djece je često za postizanje istog terapijskog efekta potrebno primjeniti veće doze u mg/kg za neke lijekove (prokainamid, kinidin), nego u odraslih

Primjer:Doziranje teofilina:

1-9 godina: 24 mg/kg/dan

9-12 godina: 20 mg/kg/dan

12-16 godina: 18 mg/kg/dan

Odrasli: 13 mg/kg/dan

Tabela 3. Sazrijevanje metaboličkih procesa kod djece

Dob Razvijena metabolička sposobnostRođenje Sulfatacija1 Sedmica Redukcija, Oksidacija1 Mjesec Acetilacija2 Mjeseca Glukuronidacija3 Mjeseca Konjugacija s glicinom, glutationom i

cisteinom

Eliminacija

61

Na rođenju, bubrezi su anatomski i funkcionalno nerazvijeni. Sazrijevanje renalne funkcije ovisi, više od bilo kojeg drugog organa, o gestacionoj dobi i postnatalnoj adaptaciji. U prijevremeno rođene djece (dojenčadi), renalna funkcija je dramatično smanjena, najvećim dijelom zbog kontinuiranog razvoja funkcionirajućih nefronskih jedinica (nefrogeneza). Suprotno tome, sazrijevanje renalne funkcije u terminske novorođenčadi predstavlja, u velikom stepenu, oporavljanje potpuno razvijenih nefronskih jedinica. I u terminske novorođenčadi i u prijevremeno rođene dojenčadi čija je tjelesna težina na rođenju bila veća od 1500 mg, brzina glomerularne filtracije je znatno povećana za vrijeme prve dvije sedmice postnatalnog života. Ova osobita dinamička promjena u funkciji je direktna posljedica postnatalne adaptacije u distribuciji renalnog protoka krvi, rezultirajući u dramatičnom oporavku funkcionirajućih nefronskih jedinica. Osim toga, postoji glomerularna/tubularna neravnoteža zbog naprednijeg sazrijevanja glomerularne funkcije. Takva nerazvnoteža može perzistirati do 6 mjeseci života kad i tubularna i glomerularna filtracija postižu normalne vrijednosti kao u odraslih. Prije 34 sedmice gestacije, GFR se održava konstantnom na 1 mL/min. Nakon 34 sedmice gestacije, GFR je direktno proporcionalna gestacionoj dobi.U terminska novorođenčad GFR iznosi 2-4 mL/min sa znatnim povećanjem unutar prva 2-3 dana. Vrijednosti GFR kao u odraslih postižu se unutar 2.5-5 mjeseci života.

Razlozi smanjene renalne ekskrecije su mnogobrojni.U prijevremene novorođenčadi:

Manje glomerula (osobito u < 34 sedmice gestacije) Slaba tubularna sekrecija Limitiran protok krvi u bubrezima na rođenju Sporije sazrijevanje renalne funkcije

U terminske novorođenčadi GFR se povećava kako se povećava i renalni protok krvi unutar prvih nekoliko dana

Tubularna sekrecija sazrijeva sporije nego glomerularna filtracija, te se funkcija kao u odralsih postiže za oko 7.5 mjeseci

Lijekovi koji se primarno izlučuju putem bubrega, kao aminoglikozidni antibiotici, indometacin, digoksin (glomerularna filtracija), ili penicilini i sulfonamidi (tubularna sekrecija) imaju niži klirens i produžen poluživot eliminacije u novorođenčadi i mlađe dojenčadi, što znači da se režim doziranja mora prilagoditi (tabela 4).

Tabela 4. O dobi ovisne razlike u volumenu distribucije i poluvremenu eliminacije nekih lijekova

Lijek Volumen distribucije (Vdss) (L/kg)

Poluvrijeme eliminacije t1/2 (h)

PN* TN** Dojenčad

PT* T** Dojenčad

Ampicilin 0.7 0.65 0.6 4-6 2-3 0.8-1.5Cefotaksim 0.7 0.6 0.5 5-6 2-3 1.1-1.5Vankomicin 0.9 0.7 0.6 6-10 4-6 2.5-3

62

Gentamicin 0.5 0.45 0.35 4-12 3-4 2-3Kloramfenikol 1.2 0.8 0.5-0.7 20-24 10-12 1.5-3.5Dikoksin 5-7 8-10 10-15 60-170 34-45 18-25

*preterminski neonatusi**terminski neonatusiLijekovi kontraindicirani u djece

Tetraciklini – ne preporučuju se u djece mlađe od 9 godina. Dovode do permanentne diskoloracije i hipoplazmije zubne cakline (enamel), te retardacije skeletnog razvoja.

Fluorokinoloni – uzrokuju defekte hrskavice Antagonisti dopamina (metoklopramid, prohlorperazin, haloperidol). Mlađa djeca su

osjetljivija na distonične reakcije /difenhidramin za kontra efekte/ Aspirin (izuzev za Kawasaki bolest) – uzrokuje Reyev sindrom – stanje karakterizirano

jetrenim oštećenjem, hipoglikemijom i povraćenjem u djece sa simptomima gripe s visokom temperaturom, glavoboljom i bolovima u mišićima. Stoga se aspirin nikad ne smije davati djeci sa simptomima gripe.

Sulfonamidi u neonatusa – istiskuju bilirubin sa veza na proteinima plazme i mogu rezultirati pojavom kernikterusa – nereverzibilnog oštećenja mozga izazvanog visokim nivoima bilirubina u mozgu.

Hloramfenikol u novorođenčadi može uzrokovati gray baby sindrom, karakteriziran povraćanjem, pepeljastom bojom, kardiovaskularnim kolapsom i smrti. Ovo je uzrokovano nesposobnošću novorođenčeta da metabolizira lijek pri čemu dolazi do njegove akumulacije.

Nepoznavanje farmakodinamike i farmakokinetike lijeka u dječjem organizmu može rezultirati fatalnim pogreškama.

Ne smije se zaboraviti činjenica da mnogi lijekovi mogu promijeniti fizički i mentalni razvoj djeteta. Tako na primjer kortikosteroidi primijenjeni u ranim godinama života mogu znatno usporiti rast. Ispitivanja su pokazala da je školski uspjeh slabiji kod djece na terapiji antiepilepticima. Nažalost, neki od neželjenih efekata lijekova primijenjenih u pedijatrijskoj populaciji ireverzibilnog su karaktera.

Patologija mnogih oboljenja specifična je za pedijatrijsku populaciju. Djeci su često potrebni lijekovi za bolesti koje se ne javljaju u odraslih ili imaju različitu učestalost ili tok (otitis media, dijareja). S tim u vezi, u narednoj tabeli dat je prikaz deset najpropisivanijih lijekova u djece pojedinih dobnih skupina i u odraslih.

Tabela 5. Deset najpropisivanijih grupa lijekova u djece pojedinih dobnih skupina i u odraslih

0-4 godina 5-11 godina 12-15 godina Odrasli godinaAntibakterijski

lijekoviAntibakterijski

lijekoviAntibakterijski

lijekoviAntibakterijski

lijekovi

63

Lijekovi za tretman

respiratornih oboljenja

Lijekovi za tretman

respiratornih oboljenja

NSAIL NSAIL

Topikalni kortikosteroidi

Topikalni kortikosteroidi

Lijekovi za tretman

respiratornih oboljenja

Analgetici

Sistemski kortikosteroidi

NSAIL Analgetici Antiulkusni lijekovi

Oftalmički preparati

Sistemski kortikosteroidi

Topikalni kortikosteroidi

Anksiolitici i antipsihotici

NSAIL Sistemski antihistaminici

Antitrombotici

Topikalni antifungalni

lijekovi

Lijekovi protiv kašlja i prehlade

Lijekovi protiv kašlja i prehlade

Hipolipemici

Emolijenti Lijekovi za tretman GI poremećaja

Lijekovi za tretman GI poremećaja

ACE inhibitori

Analgetici Oftalmički preparati

Sistemski kortikosteroidi

Antidepresivi

Lijekovi za tretman GI poremećaja

Topikalni antibiotici

Oftalmički preparati

Lijekovi za tretman

respiratornih oboljenja

Dostupnost odgovarajućih lijekova za pedijatrijske pacijente predstavlja veliki je problem, zbog čega ova populacija nosi epitet “terapijska siročad”. U najvećem broju slučajeva lijekovi se u djece propisuju off-label (neobilježen ili neodobren). Off-label propisivanje označava propisivanje registriranog lijeka za upotrebu koja nije sadržana ili koja nije odobrena u informaciji o lijeku. Primjeri uključuju upotrebu u drugačijoj indikaciji, dobnoj skupini, dozi ili putu primjene od onih odobrenih od strane regulatornih autoriteta. Stupanj off-label propisivanja lijekova kreće se između 7.5% i 40% u odraslih, pa čak do 90% u nekih hospitaliziranih pedijatrijskih pacijenata.

Iako off-label propisivanje nije nezakonito i može ponekad biti klinički pogodno (iznimna upotreba kod na odgovarajući način informiranih pacijenata sa teškim oboljenjem kad ne postoji alternativan lijek i kad potencijalna korist prevazilazi mogući rizik), povezano je se brojnim kliničkim, sigurnosnim i etičkim pitanjima. Dijete koje prima takav lijek izloženo je riziku neefikasne terapije, bilo da je riječ o subdoziranju ili predoziranju, te riziku neželjenih efekata. Nedavno istraživanje 150 miliona off-label preskripcija u USA pokazalo je da njih 73% ima malo ili opće nema naučno utemeljenje. Drugim riječima, samo mali dio off-labbel propisanih lijekova može biti opravdan naučnim dokazima.

64

Jedan od glavnih, a može se slobodno reći i najvažniji razlog slabe dostupnosti odgovarajućih lijekova za pedijatrijske pacijente je i nedostatak kliničkih istraživanja u ovoj populaciji. Iz svega prethodno iznesenog, jasno je da se na odraslim pacijentima ne mogu izvršiti ispitivanja lijekova koja bi u potpunosti pružila temelj za primjenu istih u djece. Nažalost, danas se pedijatrijska klinička farmakologija oslanja uglavnom na spoznaje stečene kliničkim ispitivanjem lijekova na odraslima. Većina lijekova u pedijatriji nije prethodno ispitivana na djeci tako da praktički nema granice između tzv. kliničkog ispitivanja lijeka i upotrebe u bolesne djece.

Činjenica je da je provođenje kliničkih studija lijekova s novim i nepoznatim djelovanjem u djece i etički i praktički otežano. Etičke poteškoće proizlaze iz niza činjenica kao npr. davanje informiranog pristanka, procjena sposobnosti djeteta i adolescenta da razumije opis i značenje eventualne kliničke studije, sklonost roditelja za sudjelovanje djeteta u kliničkoj studiji i slično. Pitanje učinkovitosti obično nije sporno, jer se uz manje iznimke učinkoviti lijekovi u odraslih pokazuju učinkoviti i u djece uz potrebno izračunavanje adekvatnih doza. Daleko je delikatnije pitanje podnošljivosti i sigurnosti. Naime, lijek koji se može relativno dobro podnositi u odraslih može imati niz nuspojava u djece. Neki neželjeni efekti i interakcije s drugim lijekovima uočeni u djece ne moraju se javljati i u odraslih. Usto, zbog dinamike rasta i razvoja pojedini se neželjeni efekti ne moraju javiti akutno, već u kasnijem stupnju razvoja i sazrijevanja. Žele li se utvrditi eventualni učinci na sazrijevanje i razvoj skeleta, ponašanje, kognitivne funkcije, sazrijevanje i razvoj spolnih organa i imunološkog sistema, mogu biti potrebna dugoročna ispitivanja djece na kroničnom liječenju ili njihovo dugoročno praćenje nakon liječenja.

Podaci o efikasnosti nekog lijeka za indikacije koje su ispitane i odobrene u odraslih mogu se za iste indikacije pokazati primjenjivima i u djece, ako su razvoj bolesti i vjerovatnost ishoda liječenja slični u ove dvije populacije. U tome slučaju ispitivanja farmakokinetike u svih dobnih skupina djece koja primaju lijek, te ispitivanja neškodljivosti mogu pružiti dovoljno podataka za primjenu putem pedijatrijskih doza koje će dovesti do nivoa lijeka u krvi sličnih onima primijećenih u odrasloj populaciji. Pristupi li se ispitivanju na ovaj način, za planiranje ispitivanja u djece potrebno je imati podatke o farmakokinetici lijeka u odraslih.Pristup koji se zasniva na farmakokinetici vjerojatno neće biti dovoljan za lijekove za koje se zna ili očekuje da njihov nivo u krvi ne odgovara njihovoj učinkovitosti, odnosno za koje se pretpostavlja da je odnos doze i odgovora različit između odraslih i djece. U tome se slučaju očekuje provedba ispitivanja kliničkog i farmakološkog učinka lijeka.

Radi li se o novim indikacijama za primjenu lijeka u djece, odnosno očekuje li se različit tok bolesti i ishod liječenja između odraslih i djece, potrebno je provesti klinička ispitivanja učinkovitosti lijeka u djece.

U djece je teško koncipirati dobra klinička ispitivanja koja bi ispunila sve kriterije dobre kliničke prakse (dvostruko slijepa, randomizirana, kontrolne grupe, dovoljan broj ispitanika). Zbog nedostatka kontroliranih kliničkih ispitivanja u liječenju, stalno je prisutna nesigurnost: koji lijek, koja doza, koliko dugo. S druge strane farmaceutska industrija nije zainteresirana za takva ispitivanja zbog velikih materijalnih troškova samih ispitivanja, niza etičkih problema i male potencijalne isplativosti pedijatrijskog tržišta lijekovima. Relativno malo tržište za pedijatrijske lijekove je dakle ekonomski neatraktivno za velike kompanije. Primjer: farmaceutska industrija u U.S.A. je u

65

2005. godini prodala lijekova u vrijednosti 250 milijardi dolara, uz godišnju stopu rasta prodaje od 5.4%. Suprotno tome, u istoj je godini farmaceutska industrija prodala lijekova za pedijatrijske pacijente u vrijednosti 37 milijardi dolara, sa stopom rasta na godišnjem nivou od 4%. Najveći dio pedijatrijskog tržišta je koncentriran na nekoliko terapijskih područja, kao što su anti-infektivi, lijekovi za centralni nervni sistem, alergiju i astmu.

I američka i evropska tijela izdala su smjernice sa snagom zakona i direktive koje reguliraju i potiču klinička ispitivanja lijekova u pedijatriji. Navedene agencije ne samo da od industrije traže podatke od značaja za pedijatrijsku farmakoterapiju, već i industriji nude metodološku i administrativnu pomoć da provedu ispitivanja lijekova gdje je to za pedijatriju neophodno. Prema Direktivi Europske unije o kliničkom ispitivanju lijekove kod djece, djeci se ne smiju davati lijekovi koji nisu na odgovarajući način ispitani u toj uzrasnoj skupini.

Mnogi lijekovi nemaju uopće oblike prilagođene upotrebi za doziranje u djece. Formulacije za djecu su potrebne jer omogućavaju tačno doziranje i pridonose pridržavanju režimu liječenja u djece. U oralnoj primjeni, određena vrsta formulacija, okusi i boje mogu se pokazati prihvatljivijima u nekoj zemlji ili regiji u odnosu na drugu. Za djecu različite dobi mogu biti poželjne ili potrebne različite formulacije kao što su tekućine, suspenzije i tablete za žvakanje. Također mogu biti primjerenije različite koncentracije lijeka u ovim formulacijama. Većina oralnih tečnih formulacija sadrže različite pomoćne komponente, uključujući alkohol, aspartam, gluten, sulfite, tetrazin, sezamovo ulje. Moguća je razlika u toksičnosti nekih pomoćnih tvari između djece različite dobi, kao i između djece i odraslih; npr. benzilni alkohol toksičan je u nedonoščadi.Kod injekcija treba definirati odgovarajuće koncentracije lijeka koje omogućuju tačnu i sigurnu primjenu doze. Kada se radi o lijekovima u jednokratnim bočicama, treba razmotriti prikladno pakovanje tih jednokratnih doza.Ovisno o aktivnom sastojku i pomoćnim komponentama, primjerena primjena lijeka u novorođenčadi može uvjetovati novu formulaciju odnosno odgovarajuće podatke o razrjeđivanju postojeće formulacije. Usklađivanje definicija prihvatljivih pomoćnih tvari u formulaciji i postupci njihove validacije na međunarodnoj razini omogućit će dostupnost odgovarajućih pedijatrijskih formulacija svugdje u svijetu.

Zakonski propisi usvojeni od strane regulatornih tijela EU i SAD nalažu industriji da razvije farmaceutske olike pogodne za primjenu u djece, pa čak i ako je vjerovatno da će količina lijeka koja će se koristiti na tržištu biti mala. Prema propisu kojeg je 2007. godine donijela EMEA, zajednička je odgovornost industrije i odgovarajućih vladinih tijela da djeci osiguraju blagovremenu raspoloživost sigurnih i efikasnih lijekova s tačnim, naučno utemeljenim uputstvom za propisivanje.

Što se tiče samih doza, za većinu lijekova preporučene doze za djecu temelje se na miligramima po kilogramu tjelesne težine (mg/kg) i kreću se sve do najviše doze za odrasle. Premda prvi izbor može biti doziranje temeljeno na mg/m2 površine tijela, klinička iskustva ukazuju na to da su česte pogreške u mjerenju visine ili dužine (posebno male djece i dojenčadi), kao i u izračunu površine tijela koji polazi od tih mjerenja. Neke lijekove je važno dozirati na osnovi tjelesne površine (npr. lijekove s uskim terapijskim indeksom kakvi su onkološki lijekovi), ali treba iskazati dodatan oprez kako bi izračun količine bio ispravan.

66

Brzo i neujednačeno sazrijevanje svih fizioloških i farmakoloških procesa u pedijatrijskih pacijenata, uvjetuje mijenjanje režima doziranja pri dugoročnoj izloženosti lijeku

Jedan od načina poboljšanja dostupnosti lijekova za pedijatrijske pacijente, koji magistru farmacije daje vrlo značajnu ulogu u doprinosu pedijatrijskoj farmakoterapiji, jeste svakako i propisivanje magistralnih lijekova.

Tri glavna zahtjeva koja se postavljaju pred propisivanje magistralnih formulacija općenito jestu: 1) Terapijski interes (prilagodljivost doze, galenskog oblika i propisane količine; mogućnost opravdanog kombiniranja; zamjena korisnih gotovih lijekova koji više nisu registrirani; gotovi lijekovi koji nisu dostupni) 2) Socio-ekonomska prednost (procjenjuje se trošak tih formulacija u odnosu na troškove odgovarajućih gotovih lijekova. 3) Farmaceutska kakvoća pripravaka opisanih u terapijskim magistralnim formulama.

Jedan od većih problema koji se odnosi na magistralne i druge formulacije koje se ex tempore izrađuju za pedijatrijske pacijente jeste nedostatak adekvatne hemijske, bakteriološke i analitičke kontrole. U gradskim apotekama teže se mogu nabaviti magistralni pripravci koje su farmaceuti i klinički farmaceuti u bolničkim apotekama pripravljali specijalno za male pacijente. Riječ je o pripravcima za djecu koja boluju od širokog spektra bolesti zbog kojih su morala i biti hospitalizirana - od analgetika, preko kardiološke skupine pripravaka i antibiotika do antiepileptika koji se izrađuju od narkotika. Svugdje u svijetu pacijenti mogu kupiti pripravke koji se izrađuju u bolničkoj apoteci za vanbolničku primjenu.

Farmaceuti ih odbijaju raditi budući da se ručno spravljeni lijekovi za djecu ne mogu adekvatno obračunati, a roditelji se iscrpljuju lutajući od ljekarne do ljekarne u potrazi za nekim tko će im napraviti makar približnu zamjensku terapiju ili prašak od lijekova za odrasle.

Sumarno, osnovni kriteriji za farmaceutske formulacije odgovarajuće za pedijatrijske pacijente jesu:

1. zadovoljavajuća bioraspoloživost (uprkos specifičnostima dječijeg organizma)2. netoksični ekscipijensi bez obzira na dobnu skupinu i način primjene 3. prijatna ili prihvatljiva organoleptička svojstva4. prihvatljiva uniformnost doze5. lagana i sigurna primjena6. socio-kulturalna prihvatljivost 7. precizna i jasna informacija o lijeku8. pogodnost za roditelje

67

OSOBENOSTI PRIMJENE LIJEKOVA U STARIJIH PACIJENATA

Opštepoznata i evidentna činjenica je da čovječanstvo u cjelosti stari, a prosječno očekivano trajanje života čovjeka se značajno produžuje. Ono je početkom 20. vijeka iznosilo 50 godina, dok je danas u razvijenim zemljama već 75-85 godina. Od početka 20. vijeka u većini zapadnih zemalja uočen je stalan porast broja osoba starije dobi, tj. onih preko 65 godina života. Demografske prognoze govore kako će 2050. godine 60% europskog stanovništva biti starije od 65 godina. Europska gerontološka istraživanja potvrđuju da je najbrže rastuća svjetska starija populacija upravo ona od 85 godina i više koja će se do 2050. godine povećati čak dvanaest puta.

Starenje kao normalna fiziološka pojava je izrazito individualan proces koji kod svake pojedine osobe i u njegovim organskim sistemima nastupa i napreduje različitom brzinom što je pod uticajem brojnih faktora. Starenje je dio životnog vijeka svakog čovjeka kojeg može, ali i ne mora, pratiti bolest. S obzirom na činjenicu da je udio starijih ljudi u našem društvu sve veći, to postaje značajan medicinski i farmakoekonomski problem.

Najčešća medicinska intervencija u populaciji starijih osoba (preko 65 godina) jeste propisivanje lijekova. Gerijatrijske osobe čine oko 10-15% ukupne populacije i troše oko jedne polovine propisanih lijekova.

Primjena lijekova u starijoj dobi zahtijeva posebnu pažnju zbog niza fizioloških promjena povezanih sa starenjem, učestalog komorbiditeta i povećane osjetljivosti na neželjene reakcije na lijekove.

Faktori koji reguliraju gerijatrijsku farmakoterapiju

Dva bitna faktora koja reguliraju specifičnost gerijatrijske farmakoterapije su: promjene u farmakokinetici lijekova u starijoj životnoj dobi promjene u receptornoj osjetljivosti u starijih osoba.

Općenito je prihvaćeno stajalište da se djelovanje mnogih lijekocva u gerijatrijskih pacijenata može signifikantno razlikovati od djelovanja u odraslih osoba srednje životne dobi. Racionalna farmakoterapija u starijih osoba podratumijeva razumijevanje varijabilnosti dispozicije lijeka u organizmu starije osobe i odgovora organizma na lijek

Farmakokinetika u starijih pacijenata

Iako se farmakokinetički procesi u gerijaztrijskih paciejnata odvijaju u principu istim mehanizmika kao i u osoba mlađe životne dobi, sa farmakokinetičkog aspeka važno je istaći neke razlike koje mogu uvjeti odabir i doziranje pojedinih lijekova.

Apsorpcija

Sa starenjem se smanjuje želudačna sekrecija (za oko 25-35%), i to i jačina i zapremina hlorovodonične kiseline, i povećava se pH u želucu. Zatim se smanjuje bzina pražnjenja želuca, brzina protoka krvi u GIT-u, intestinalna pokretljivost, apsorpivna površina i efikasnost

68

gastrointestinalne sluznice (usporava se aktivni transport). Ove promjene nemaju značajnijeg uticaja na apsorpciju većine lijekova, izuzev za lijekove sa visokim efektom prvog prolaza, čija se biološka raspoloživost povećava. Ove promjene obično mijenjaju brzinu (usporavaju), ali ne mijenjaju obim apsorpcije lijekova. Međutim, u veoma stariho osoba (> 85, 90 godina), smanjuje se pasivna difuzija lijekova, čime se značajno smanjuje i apsorpcija.

Distribucija

Distribucija lijekova u gerijatrijskih pacijenata može bitio promijenjena kao posljedica dvije stvari: promijena u sastavu organizma i promjena u vezivanju za proteine plazme.

Fiziološke promjene povezane s dobi koje mogu uticati na distribuciju lijekova su: smanjenje ukupne tjelesne tečnosti (za 10 do 15%) povećana ukupna količina masnog tkiva (u muškaraca za oko 35%, a u žena i za 50%) smanjena mišićna masa tijela snižena koncentracija albumina u plazmi nepromijenja ili blago poviševa koncentracija 1-kiselog glikoproteina smanjen protok krvi u organima smanjena permeabilnost membrana.

Povišena tjelesna masnoća u starijih osoba ima za posljedicu povećanje volumena distribucije i duži eliminacioni poluživot liposolubilnih lijekova (hlormetiazol, diazepam, tiopental), zbog njihove povećane sekvestracije u masti (tkiva koji nije uključen u ukupni klirens). S druge strane, smanjenje ukupne tjelesne tečnosti izaziva pad volumena distribucije hidrosolubilnih lijekova (cimetidin, digoksin, etanol).

Drugi faktor koji doprinosi promijenjenoj distribuciji lijekova u gerijatrijskih pacijenata je smanjeni kapacitet vezivanja za proteine plazme. Ovo smanjenje iznosi 15-25% i smatra se da je u većoj mjeri povezano sa povećanom proteinurijom (gubitak serumskih proteina u urin kao posljedica promjena funkcija bubrega), nego smanjenom sintezom proteina u jetri. Kiseli lijekovi vežu se za albumine u plazmi, a bazično na 1-kisele glikoproteine. Zbog smanjene koncentracije albumina u plazmi u starijih osoba, povećava se slobodna frakcija kiselih lijekova (cimetidin, varfarin, furosemid). Najveće promjene u distribuciji dešavaju se kod lijekova koji se u visokom stepenu vežu za proteine plazme (> 90%), te onih sa malim volumenom distribucije.

Metabolizam

Zbog smanjene funkcije i manjeg kapaciteta jetre, metabolizam lijekova u starijih osoba je općenito manji u odnosu na metabolizam u osoba mlađe životne dobi, ali sa velikim varijacijama. Opće pravilo koje treba poštovati u ovom slučaju je smanjenje doze lijekova koji se eliminiraju hepato-bilijarnim putem. Starenjem se u jetri smanjuje funkcija stanica, zatim masa jetre, protok krvi (25-35%), sinteza proteina i aktivnost oksidaza, zbog čega se smanjuje hepatički klirens oksidabilnih lijekova. Posljedica ovih promjena je povećanje vrijednosti eliminacionog poluživota tih lijekova.

U starijih osoba dokazan je poremećen klirens mnogih lijekova koji se izlučuju jetrom. Glavni uzrok oslabljene eliminacije ovih lijekova su morfološke promjene, a ne poremećeno djelovanje

69

enzima. Međutim, u krkhih i onemoćalih starijih bolesnika, djelovanje enzima za metaboliziranje lijekova, kao što su esteraze plazme i jetrene glukuroniltransferaze, može također biti poremećeno.

U grupi osoba starosti do 60 godina klirens i t1/2 lijekova ostaju slični nivou kod mlađih individua. Međutim, primijećeno je produženje t1/2 i usporen klirens u grupi starijoj od 60 godina. Najveće promjene su primijećene u starosnoj grupi između 80. i 84. godine gdje je prisutno produženje t1/2

čak do 60% i usporenje klirensa do 50%. Promjene klirensa i t1/2 koje su povezane sa starenjem prikazane su Grafikom 1.

Grafik 1. Promjene klirensa i poluvremena života lijekova sa starenjem

Lijekovi kod kojih je u starosti smanjen metabolizam u jetri

Alprazolam MeperidinBarbiturati NortriptilinHlordiazepoksid FenilbutazonKlometiazol PropranololKlobazam KinidinDiazepam TeofilinFlurazepam TolbutamidLijekovi kod kojih se u starosti ne mijenja metabolizam u

jetriEtanol OksazepamIzoniazid PrazosinLidokain SalicilatiLorazepam VarfarinNitrazepam

Eliminacija

Sa starošću (> 65 godina) se kapacitet bubrega smanjuje za prosječno 30%, a razlog su vaskularne (ateroskleroza) i parenhimatozne promjene (smanjenje tkiva). S dobi se smanjuje

70

glomerularna filtracija (oko 6% tokom 10 godina nakon 20-te godine života), a zbog smanjenja mase bubrega, gubitka nefrona, funkcionalnih glomerula i smanjenja protoka krvi u bubrezima. Tubularna funkcija je također smanjena (i sekrecija i reapsorpcija), a posljedica je niža relativna gustoća, kao i kiselost urina. Renalni protok krvi se smanjuje i do 50%. Za lijekove koji se popuno ili najvećim dijelom izlučuju urinom, to rezultira smanjenim renalnim klirensom, produženim eliminacionim poluživotom i povećanim koncentracijama u plazmi. Poseban oprez je potreban pri primjeni lijekova sa malim terapijskim indeksom, za koje je neophodno podešavanje doza.

Najvažniji lijekovi čija je renalna eliminacija znatno smanjena u stariji osoba

Amikacin GentamicinAmantadin HidrohlorotiazidAmpicilin HlorpropamidAtenolol LitijumCeftriakson PankuronijumCefradin PenicilinCimetidin ProkainamidDigoksin RanitidinDoksiciklin SotalolFenobarbiton TetraciklinFurosemid Tobramicin

Najčešće primjenjivani lijekovi iz ove grupe su aminoglikozidi, litijum, digoksin, prokain-amid, hlorpropamid i cimetidin.

Farmakodinamika u starijih pacijenata

Promjene u farmakodinamici lijekova u starijih osoba nastaju kao rezultat: Promjena nastalih zbog smanjenja hemostatske rezerve Promjena u receptorskoj osjetljivosti

Smanjena homeostatska rezerva

Ortostatska cirkulacijaU zdravih osoba starije životne dobi slabi refleksna tahikardija koja u mlađih osoba nastaje pri stajanju ili kao odgovor na vazodilataciju. Stoga će vjerovatnoća hipotenzije u starijih osoba biti veća pri primjeni antihipertenziva, lijekova s djelovanjem blokatora -adrenergičkih receptora (triciklički antidepresivi, fenotiazidi, neki butirofenoni), antiparkinsonika (levodopa, bromokriptin), barbiturata, benzodiazepina itd.

Posturalna kontrolaPostojanost držanja tijela normalno se postiže statičkim refleksima koji uključuju trajne kontrakcije mišića i koordiniranim refleksima koji su dinamički, kratkotrajni i obuhvaćaju korektivne pokrete. S procesom starenja, učestalost i amplituda korektivnih pokreta se povećavaju, što je vjerovatno uzrokovano snižavanjem dopaminskih receptora (D2) u strijatumu.

71

Za lijekove koji pojačavaju njihanje tijela (sedativi i hipnotici), pokazalo se da imaju veze sa padovima i frakturama u starijih osoba.

Termoregulacija U starijih osoba je povećana učestalost poremećaja termoregulacionih mehanizama, te je moguća hipotermija pri primjeni fenotiazina, benzodiazepina, tricikličkih antidepresiva, opijata, alkohola.

Spoznajna funkcijaProces starenja je povezan s izrazitim strukturnim i neurohemijskim promjenama u CNS-u. Zbog snižene aktivnosti holin acetiltransferaze u nekim područjima moždane kore i limbičkog sistema smanjena je holinergička transmisija koja je odgovorna za funkciju spoznaje. Stoga je u starijih osoba mentalna konfuzija vrlo čest neželjeni efekat mnogih lijekova uključujući antipsihotike (haloperidol i dr.), triciklične antidepresive, antiholinergike, opioide, benzodiazepine, antagoniste H2-receptora, beta-blokatore.

Funkcija visceralnih mišićaOpstipacija je čest problem u starijih osoba, jer sa starenjem slabi probavni motilčitet. U starijih je osoba veća vjerovatnoća da će antiholinergici, opijati, triciklički antidepresivi i antihistaminici uzrokovati zatvor i ileus. Antiholinergički lijekovi mogu uzrokovati zadržavanje urina u starijih muškaraca, posebno onih s hipertrofijom prostate. Nestabilnost mokraćnog mjehura česta je u starijih osoba, a uretralna disfunkcija češća je u starijih žena. U takvih bolesnika diuretici petlje mogu uzrokovati inkontinenciju.

Promjene u receptorskoj osjetljivosti

Zbog promjenjenog broja (gustoća) receptora, afiniteta receptora, te poslijereceptorskih događaja unutar stanica u starijih osoba je često promijenjen odgovor samog ciljnog tkiva

Polipragmazija

Jedan od vrlo bitnih faktora koji gerijatrijsku populaciju stavlja u specifičan položaj, kad je riječ o farmakoterapiji, je polipragmazija, tj. Istovremeno uzimanje 2 ili više lijekova. Ona je jedna o razloga povećanoj incidenciji i težini neželjenih efekata, kao i interakcija u gerijatrijskih pacijenata.

Razlikuju se tri kategorije polimedikacije: blaga (uzimanje dva ili tri lijeka), umjerena (uzimanje četiri ili pet lijekova) i ekstenzivna ili visoka (uzimanje više od pet lijekova). Prema literaturnim podacima, polimedikacija se najčešće javlja u grupi osoba između 75. i 84. godine života, te je češća kod osoba ženskog spola.

Prosječna starija osoba uzima 4.5 propisana lijeka i 2 OTC proizvoda.Neodgovarajuća upotreba: 14%-35% zavisno od populacije.

Neželjeni efekti uzrokovani lijekovima predstavljaju peti uzrok smrtnosti. 30% hospitalizacija gerijatrijskih pacijenata uzrokovano lijekovima.

72

Ekonomski problem: u USA za svaki dolar potrošen na lijekove troši se 2.53 dolara za tretiranja problema izazvanih lijekovima

Nuspojave, kao i interakcije, su razmjerne broju propisanih lijekova o čemu moraju voditi računa svi zdravstveni radnici, počevši od ljekara koji propisuju lijekove, pa sve do farmaceuta koji ih izdaju

Pet skupina lijekova, najčešće odgovornih za nuspojave u starijih, jesu diuretici, glikozidi digitalisa, antidepresivi, analgetici i lijekovi za smanjenje krvnoga tlaka.

Zbog povećane učestalosti i intenziteta neželjenih efekata lijekova u starijih osoba, racionalna primjena lijekova ovoj kategoriji pacijenata i smanjenje incidence neželjenih efekata postiže se propisivanjem:

samo neophodnih lijekova sa jasnom indikacijom za primjenu po mogućnosti manje toksičnih i u minimalnim efektivnim dozama

Za većinu lijekova sigurna doza u gerijatrijskih pacijenata iznosi 1/3 do ½ preporučene doze za mlađe osobe.

WHO je izdala posebne preporuke za primjenu nekih lijekova u starijih osoba. Prema ovim preporukama, starijim osobama ne treba davati sljedeće lijekove:

fenilbutazon, zbog opasnosti od aplastične anemije pentazocin, zbog izazivanja konfuznih stanja hlorpropamid, zbog toga što uzrokuje dugotrajnu hipoglikemiju nitrofurantoin, zbog izazivanja perifernih neuropatija.

Najčešće primijenjivani lijekovi kod kojih je neophodno smanjiti terapijsku dozu: aminoglikozidi, zbog ototoksičnosti i nefrotoksičnosti digoksin, zbog usporene eliminacije i povećane toksičnosti (aritmija, poremećaji vida,

gastrointestinalne tegobe) tiroksin, zbog kardiotoksičnosti i mogućeg infarkta vitamin D, zbog nefrotoksičnosti metoklopramid, zbog mogućnosti konfuzije

Kako bi se proširilo znanje zdravstvenih radnika o lijekovima koji se propisuju i izdaju starijim pacijentima, formirani su usaglašeni kriteriji za sigurnu upotrebu lijekova kod starijih pacijenata. Upotreba ovih kriterija je značajna u nedostatku preciznih kliničkih informacija.

Dva najšire korištena kriterija za upotrebu lijekova kod starijih pacijenata su Beers kriterij i Kanadski kriterij.

Beers kriterij, iako je smatran kontroverznim, široko je korišten u posljednjih deset godina za ispitivanje principa propisivanja lijekova unutar populacije, za edukaciju kliničara i evaluaciju ishoda različitih tretmana, troškova i podataka o utilizaciji lijekova. Prva verzija ovog kriterija

73

načinjena je 1997. godine, ali s obzirom na kontinuirano pristizanje novih lijekova na tržište i povećano znanje o nekim starijim lijekovima, pokazalo se nužnim dopuniti ovaj kriterij kako bi ostao koristan. Kao rezultat tog dopunjavanja proizašao je danas korišteni Beers kriterij iz 2002. godine o kojem će ovdje i biti riječi.Beers kriterij je predstavljen dvjema tabelama.U prvoj tabeli navedeno je 49 pojedinačnih lijekova ili grupa lijekova koje je potrebno izbjegavati kod starijih osoba, kao i razlozi za to izbjegavanje.

Tabela 1 2002 Beers kriterij za upotrebu potencijalno neprikladnih lijekova kod starijih osoba: nezavistan od dijagnoza ili stanja

LijekProblematika

Nivo jačine (visok ili nizak)

Propoksifen Ima malo analgetskih prednosti u odnosu na acetaminofen, a ima neželjene efekte drugih narkotičkih lijekova.

nizak

Indometacin Od svih dostupnih NSAID-a ovaj lijek uzrokuje najviše neželjenih CNS efekata.

visok

Pentazocin Narkotički analgetik koji uzrokuje više CNS neželjenih efekata, uključujući konfuziju i halucinacije, u odnosu na druge narkotičke lijekove.

visok

Trimetobenzamid Jedan od najmanje efikasnih antiemetika, a može uzrokovati ekstrapiramidalne neželjene efekte.

visok

Miorelaksansi i antispazmotici: metokarbamol, carisoprodol, hlorzoksazon, metaksalon, ciklobenzaprin i oksibutinin

Većinu ovih lijekova stariji pacijenti slabo podnose s obzirom da oni uzrokuju antiholinergičke neželjene efekte, sedaciju i slabost. Njihova efikasnost i podnošljivost je kod ovih pacijenata upitna.

visok

Flurazepam Ovaj benzodiazepinski hipnotik ima jako dugo t1/2 kod starijih osoba (čak i po nekoliko dana), uzrokujući prolongiranu sedaciju i povećavajući incidencu od padova i lomova. Preferiraju se srednje- ili dugodjelujući benzodiazepini.

visok

Amitriptilin, hlordiazepoksid-amitriptilin i perfenazin-amitriptilin

Zbog njegovih jakih antiholinergičkih i sedativnih osobina, amitriptilin je rijetko antidepresiv izbora kod starijih pacijenata.

visok

Doksepin Zbog njegovih jakih antiholinergičkih i sedativnih osobina, doksepin je rijetko antidepresiv izbora kod starijih pacijenata.

visok

Meprobamat Ovo je visoko ovisni i sedativni anksiolitik. Oni koji ga koriste duži period mogu postati ovisni i mogu trebati polagano prekidanje terapije.

visok

Doze kratkodjelujućih benzodiazepina: doze veće od 3 mg za lorazepam, 60 mg za oksazepam, 2 mg za alprazolam, 15 mg za temazepam, 0,25 mg za triazolam

Zbog povećane osjetljivosti starijih pacijenata na benzodiazepine, manje doze mogu biti efikasnije i sigurnije. Ukupna dnevna doza treba rijetko prelaziti predloženi maksimum.

visok

Dugodjelujući Ovi lijekovi imaju dugo t1/2 kod starijih pacijenata (često i visok

74

benzodiazepini: hlordiazepoksid, hlordiazepoksid-amitriptilin, klidinium- hlordiazepoksid, diazepam, kvazepam, hlorazepat

nekoliko dana), producirajući prolongiranu sedaciju i povećavajući rizik od padova i lomova. Ukoliko se njihova upotreba zahtijeva, preferiraju se kratko- i srednjedjelujući benzodiazepini.

Dizopiramid Od svih antiaritmika, on ima najjači negativno inotropni efekat i usljed toga može uzrokovati srčana oštećenja kod starijih pacijenata. Takođe je snažan antiholinergik. Preporučuje se upotreba drugih antiaritmika kod ovih pacijenata.

visok

Digoksin (ne bi trebalo preći > 0,2 mg/dan, izuzev u slučajevima atrijske aritmije)

Smanjen bubrežni klirens može voditi povećanom riziku od toksičnih efekata digoksina.

nizak

Kratkodjelujući dipiridamol. Ne uzimati u obzir dugodjelujući (koji kod starijih osoba ima bolje osobine od kratkodjelujućeg), osim kod pacijenata sa umjetnim srčanim zaliscima.

Može uzrokovati ortostatsku hipotenziju nizak

Metildopa i metildopa-hidrohlorotiazid

Može uzrokovati bradikardiju i pogoršati depresiju kod starijih pacijenata.

visok

Rezerpin u dozama > 0,25 mg

Može uzrokovati depresiju, sedaciju i ortostatsku hipotenziju.

nizak

Hlorpropamid Ima produženo t1/2 kod starijih pacijenata te može uzrokovati prolongiranu hipoglikemiju. On je jedini oralni hipoglikemik koji uzrokuje sindrom neodgovarajuće sekrecije ADH.

visok

Gastrointestinalni antispazmotici: diciklomin, hioscijamin, alkaloidi velebilja i klidinium-hlordiazepoksid

Ovi lijekovi su jaki antiholinergici i imaju neodređenu efikasnost. Trebali bi se izbjegavati, posebno za dugotrajnu primjenu.

visok

Antiholinergici i antihistaminici: hlorfeniramin, difenhidramin, hidroksizin, ciproheptadin, prometazin, tripelenamin, dekshlorfeniramin

Svi propisani i nepropisani antihistaminici mogu imati jaka antiholinergička svojstva. Kod starijih pacijenata, za tretman alergijskih reakcija, preferiraju se neantiholinergički antihistaminici.

visok

Difenhidramin Može uzrokovati konfuziju i sedaciju. Ne smije se koristiti kao hipnotik, a kada se koristi u tretmanu hitnih alergijskih reakcija, treba se koristiti u najmanjim mogućim dozama.

visok

Ergot-mesiloidi i ciklandelat Nije dokazana njegova efikasnost u ispitivanim dozama. nizak

Fe-sulfat > 325 mg/dan Doze > 325 mg/dan ne povećavaju dramatično apsorbovanu količinu, ali jako povećavaju incidencu konstipacije.

nizak

Svi barbiturati (izuzev fenobarbitala)

Ovo su visoko ovisni lijekovi i uzrokuju više neželjenih efekata kod starijih pacijenata nego većina sedativnih i hipnotičkih lijekova.

visok

75

Meperidin U najčešće korištenim dozama je neefikasan oralni analgetik. Može uzrokovati konfuziju.

visok

Tiklopidin Dokazano je da nije bolji od aspirina u preveniranju zgrušavanja, a može biti značajno toksičniji. Sigurnije i efikasnije alternative postoje.

visok

Ketorolak Jednokratna i dugotrajna upotreba bi se trebale izbjegavati kod starijih osoba, s obzirom da značajan broj njih pokazuju asimptomatska gastrointestinalna patološka stanja.

visok

Amfetamini i anoreksički agensi

Ovi lijekovi imaju mogućnost da uzrokuju ovisnost, hipertenziju, anginu i infarkt miokarda.

visok

Dugotrajna upotreba, duže t1/2, ne-COX-selektivnih NSAID-a: naproksen, oksaprozin, piroksikam

Mogu prouzrokovati gastrointestinalna krvarenja, oštećenje bubrega, povišen krvni pritisak i srčane poremećaje.

visok

Svakodnevna upotreba fluoksetina

Dugo t1/2, rizik od snažne stimulacije CNS-a, poremećaji spavanja, povećana uzbuđenost. Sigurnije alternative postoje.

visok

Dugotrajna upotreba stimulacijskih laksansa: bisakodil, cascara sagrada

Može pogoršati disfunkciju crijeva visok

Amiodaron Povezan sa poremećajima QT intervala i rizikom od nastanka torsades de points-a. Nedostatak efikasnosti kod starijih osoba.

visok

Orfenadrin Uzrokuje više sedativnih i antiholinergičkih neželjenih efekata u odnosu na sigurnije alternative.

visok

Gvanetidin Može uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Postoje sigurnije alternative.

visok

Gvanadrel Može uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Postoje sigurnije alternative.

visok

Ciklandelat Nedostatak efikasnosti. nizak

Izoksurpin Nedostatak efikasnosti. nizak

Nitrofurantoin Mogućnost bubrežnih oštećenja. Postoje sigurnije alternative.

visok

Doksazosin Mogućnost hipotenzije, suhoće usta, urinarnih problema. nizak

Metiltestosteron Mogućnost hipertrofije prostate i srčanih problema. visok

Tioridazin Veća mogućnost CNS i ekstrapiramidalnih neželjenih efekata.

visok

Mezoridazin CNS i ekstrapiramidalni neželjeni efekti. visok

Kratkodjelujući nifedipin Mogućnost hipotenzije i konstipacije. visok

Klonidin Mogućnost ortostatske hipotenzije i CNS neželjenih efekata.

nizak

Mineralna ulja Mogućnosta aspiracije i neželjenih efekata. Postoje sigurnije alternative.

visok

Cimetidin CNS neželjeni efekti, uključujući konfuziju. nizak

Etakrinska kiselina Mogućnost hipertenzije i poremećaja ravnoteže tečnosti. Postoje sigurnije alternative.

nizak

76

Desikovana tiroidna žlijezda Problemi sa efektima na srce. Postoje sigurnije alternative.

visok

Amfetamini (isključujući metilfenidat-hidrohlorid i anoreksike)

Neželjeni efekti stimulacije CNS-a. visok

Sami estrogeni (oralno) Dokazi karcinogenosti (kanceri endometrija i dojki), te nedostatak kardioprotektivnog efekta kod starijih žena.

nizak

Druga tabela (Tabela 2) sadrži 19 bolesti ili stanja, lijekove koje kod starijih osoba u tim stanjima treba izbjegavati, te razloge za ta izbjegavanja.

Tabela 2. 2002 Beers kriterij za upotrebu potencijalno neprikladnih lijekova kod starijih osoba: uzimajući u obzir dijagnoze ili stanja

Oboljenje ili stanje Lijek ProblematikaNivo jačine

(visok ili nizak)Srčana oštećenja Dizopiramid i lijekovi koji u

visokom procentu sadrže Na (Na i njegove soli-alginati, bikarbonati, bifosfati, citrati, fosfati, salicilati i sulfati).

Negativan inotropni efekat. Mogućnost povećavanja retencije urina i pogoršavanja srčanih oštećenja.

visok

Hipertenzija Fenilpropanolamin-hidrohlorid (povučen sa tržišta 2001. godine), pseudoefedrin, dijetetske pilule, amfetamini.

Mogu uzrokovati povišenje krvnog pritiska.

visok

Gastrične ili duodenalne ulceracije

NSAID i aspirin (> 325 mg) Mogu pogoršati već postojeće ulceracije ili uzrokovati stvaranje novih.

visok

Napadi ili epilepsija Klozapin, hlorpromazin, tioridazin i tiotiksen.

Mogu ublažiti početak napada.

visok

Poremećaji zgrušavanja krvi ili primanje antikoagulantne terapije

Aspirin, NSAID, dipiridamol, tiklopidin i klopidrogel.

Mogu produžiti vrijeme zgrušavanja ili inhibirati agregaciju ćelija koje sudjeluju u procesu zgrušavanja, što rezultira povećanom mogućnosti krvarenja.

visok

Opstrukcija mokraćnog mjehura

Antiholinergici i antihistaminici, gastrointestinalni antispazmodici, miorelaksansi, oksibutinin, flavoksat, antidepresivi, dekongestivi, tolterodin.

Mogu smanjiti protok urina što vodi retenciji urina.

visok

Stres inkontinencija α-blokatori (doksazosin, prazosin i terazosin), antiholinergici, TCA (imipramin-hidrohlorid, doksepin-hidrohlorid i amitriptilin-hidrohlorid) i dugodjelujući benzodiazepini.

Mogu uzrokovati poliuriju i pogoršavanje inkontinencije.

visok

Aritmije TCA (imipramin-hidrohlorid, doksepin-hidrohlorid i amitriptilin-hidrohlorid).

Voditi računa o proaritmičkim efektima i sposobnosti da uzrokuju promjene u QT intervalu.

visok

77

Nesanica Dekongestivi, teofilin, metilfenidat, MAOIs i amfetamini.

Voditi računa o efektima stimulacije CNS-a.

visok

Parkinsonova bolest Metohlorpramid, konvencionalni antipsihotici i takrin.

Voditi računa o njihovim antidopaminskim i holinergičkim efektima.

visok

Oslabljene kognitivne sposobnosti

Barbiturati, antiholinergici, antispazmodici, miorelaksansi. Stimulansi CNS-a: dekstroamfetamin, metilfenidat, metamfetamin, pemolin.

Voditi računa o efektima promjena u CNS-u.

visok

Depresija Dugotrajna upotreba benzodiazepina. Simpatolitički agensi: metildopa, rezerpin i gvanetidin.

Mogu uzrokovati ili pogoršati depresiju.

visok

Anoreksija i malnutricija

Stimulansi CNS-a: dekstroamfetamin, metilfenidat, metamfetamin, pemolin i fluoksetin.

Voditi računa o efektima supresije apetita.

visok

Sinkope ili padovi Kratko- do sredjnedjelujući benzodiazepini i TCA (imipramin-hidrohlorid, doksepin-hidrohlorid i amitriptilin-hidrohlorid).

Mogu uzrokovati ataksiju, slabljenje psihomotornih funkcija, sinkope, padove.

visok

Sindrom neodgovarajuće sekrecije ADH/hiponatremija

SIPPS: fluoksetin, citalopram, fluvoksamin, paroksetin i sertralin.

Mogu pogoršati ili uzrokovati ovaj sindrom.

nizak

Napadi Bupropion Može ublažiti početak napada.

visok

Gojaznost Olanzapin Može stimulirati apetit i povećati dobijanje na težini.

nizak

HOBP Dugodjelujući benzodiazepini: hlordiazepoksid, hlordiazepoksid-amitriptilin, klidinium- hlordiazepoksid, diazepam, kvazepam, hlorazepat i halazepam.β-blokatori: propranolol.

Neželjeni efekti na CNS-u. Mogu inducirati ili pogoršati respiratornu depresiju.

visok

Hronična konstipacija

Blokatori Ca-kanala, antiholinergici, TCA (imipramin-hidrohlorid, doksepin-hidrohlorid i amitriptilin-hidrohlorid).

Mogu pogoršati konstipaciju.

nizak

Aktivnosti farmaceuta u pravcu poboljšavanja farmakoterapije starijih pacijenata

Uloga farmaceuta

U ovom segmentu kontrole upotrebe i efikasnosti lijekova kod starijih osoba nije zanemarljiva ni uloga farmaceuta. Starije osobe su velika i vrlo važna grupa pacijenata koju svakodnevno susrećemo u našim apotekama. Ovi pacijenti zahtijevaju posebnu pažnju nas farmaceuta zbog toga što farmaceuti predstavljaju zadnju kontrolu u smislu odobravanja i izdavanja propisanih lijekova. Upravo zbog te činjenice, farmaceuti moraju raspolagati velikim znanjem na polju promjena farmakokinetičkih i farmakodinamičkih karakteristika lijekova povezanih sa procesom biološkog starenja. Farmaceuti moraju biti u stanju da „prepoznaju“ pacijenta kojem smiju, a

78

kojem ne smiju izdati propisani lijek s obzirom na njegovo stanje, te moraju moći procijeniti da li je propisana doza lijeka odgovarajuća za tog pacijenta, te je po potrebi reducirati. Veliki problem o kojem farmaceuti moraju voditi računa jesu interakcije lijekova, jer starije osobe često uzimaju veliki broj lijekova, propisanih ili lijekova u slobodnoj prodaji, gdje se veliki broj njih međusobno isključuju ili stupaju u veoma opasne interakcije. Pored navedenih sposobnosti i znanja, farmaceuti moraju biti pristupačni starijim pacijentima za razgovor, pa su često u stanju od pacijenata dobiti brojne informacije o njihovim oboljenjima, poteškoćama, te mogućim neželjenim efektima lijekova koje ljekari nisu uspjeli dobiti od pacijenta, što dodatno olakšava sveukupnu procjenu pacijentovog stanja i individualizaciju farmakoterapije. Starijim pacijentima se preporučuje da lijekove podižu u jednoj apoteci, jer većina farmaceuta vrlo dobro poznaje svoje pacijenta. Farmaceuti posjeduju podatke o lijekovima koje njihovi stalni pacijenti uzimaju i imaju jasan uvid u doziranje i u moguće interakcije između lijekova. Još jedna zadaća farmaceuta je da (s obzirom da to ljekari često zaboravljaju) starijem pacijentu, pismeno i usmeno, navedu svrhu uzimanja datog lijeka, da mu sa posebnom pažnjom objasne način uzimanja lijeka, povezanost lijeka i obroka hrane (da li je lijek potrebno uzeti prije ili poslije jela ili je njegovo uzimanje neovisno o obrocima), te da mu skrenu pažnju na to koje lijekove treba uzeti zajedno, a koje ni u kom slučaju ne bi smio uzeti zajedno.

U tekstu koji slijedi navedene su aktivnosti koje farmaceuti mogu poduzimati u smjeru poboljšanja brige za starije pacijente.

Pet ključnih intervencija koje farmaceuti mogu provoditi su:

I. Davanje savjeta vezanih za propisani lijek

Starijem pacijentu treba pažljivo, usmeno i pismeno, navesti svrhu uzimanja lijekova i tome je potrebno posvetiti pažnju koliko je vremenski potrebno. Posebnu pažnju treba usmjeriti na način uzimanja lijeka: jednu ili više dnevnih doza (trebalo bi težiti primjeni jedne dnevne doze, kad god je to moguće). Takođe pacijentu treba usmjeriti pažnju na povezanost lijeka i obroka hrane: treba li lijek uzeti prije obroka, poslije obroka ili je njegovo uzimanje neovisno o obroku. Bitno mu je i reći koje lijekove treba uzeti zajedno ili ne smije uzeti zajedno npr. antacide i glikozide digitalisa. Veća je vjerovatnoća da će pacijent zaista uzeti lijek ako se uzimanje lijeka pojednostavi. Ako se dugotrajno liječi neka hronična bolest, pacijentu ne treba mijenjati izgled lijeka ordiniranjem istog lijeka sa drugim zaštićenim imenom, jer pacijent nerijetko lijek prepoznaje po boji i obliku.Kod primjene većeg broja lijekova tokom dana, potrebno je revidirati stanje i smanjiti broj lijekova na najmanju moguću mjeru, a dati one koji su sigurno efikasni.

II. Aktivno praćenje tretmana

Ovaj monitoring tretmana je nužan kod velikog broja starijih pacijenata. Posebno je važan nakon početka novog tretmana. Jednostavna screening pitanja koja farmaceut može postaviti u svrhu identificiranja neželjenih reakcija ili problema povezanih sa lijekovima, detektovanja problema povezanih sa pacijentovom saradnjom, te istraživanja uloge novog lijeka su: Da li je bilo koji novi lijek dodan u posljednjih nekoliko dana? Da li je bilo koji novi OTC lijek kupljen u posljednjih nekoliko dana? Da li je doza bilo kojeg lijeka promijenjena u posljednjih nekoliko dana?

79

III. Pregled ponovnog propisivanja

Procijenjeno je da ponovljeni recepti čine oko 75% od svih recepata iz čega je jasno da pregled ponovljenih recepata može identificirati puteve racionalne upotrebe lijekova i reduciranja troškova.Za pacijente sa hroničnim stanjima osoblje u prijemnoj ambulanti često ponavlja recepte, a ljekar ih samo potpiše. Ovo je možda praktično za ljekara i pacijenta, ali nosi određene rizike, jer proces obnavljanja postaje rutina, a ne savjestan čin. U industrijskim zemljama automatsko propisivanje lijekova je jedan od glavnih razloga prekomjernog propisivanja lijekova, pogotovo kod hroničnih bolesti. Kada pacijenti žive u udaljenim mjestima, praktičnost može voditi pisanju recepata za duži period.Farmaceuti mogu savjetovati pacijente vezano za ovaj problem na dva načina: predlaganjem sigurnog i prikladnog sistema ponovljenog propisivanja pregledom nekih ili svih ponovljenih recepata.

IV. Pregled i procjena lijekova

Značajan segment farmaceutske djelatnosti je osiguravanje da su potrebe starijih osoba za lijekovima pravilno procijenjene. Mogu razgovarati o problemima povezanim sa lijekovima sa pacijentima i njegovateljima tih pacijenata, te ponuditi informacije i pomoć. Cilj te interakcije je upozoriti pacijenta na visok rizik od problema koji su povezani sa korištenim lijekom, te evaluiranje i propisanih i nepropisanih lijekova.

Rizične grupe pacijenata su: oni koji uzimaju četiri ili više lijekova oni koji su otpušteni iz bolnice oni koji primaju kućnu njegu oni kod kojih su, kroz rutinski monitoring, identificirani problemi povezani sa upotrebom

lijekova oni stariji od 75 godina kod kojih ovaj pregled treba biti sastavni dio njihovog godišnjeg

zdravstvenog pregleda oni koji su iskusili neželjene efekte lijekova.

U razvijenijim zemljama postoji i drugi sistem pregleda lijekova, tzv. brown bag scheme, gdje pacijenti sve svoje lijekove, i propisane i OTC, donose u apoteku ili kliniku na pregled.

Postoje određene smjernice farmaceutima pri pregledu lijekova, koje navode da farmaceuti trebaju: objasniti svrhu i važnost tog pregleda sastaviti listu svih lijekova koje pacijent koristi-OTC, herbalnih ili homeopatskih lijekova, te

onih lijekova koji se mijenjaju ili dijele između prijatelja ili članova porodice uporediti ovu listu sa listom propisanih lijekova saznati da li pacijent razumije svrhu upotrebe lijekova obratiti pažnju na neželjene efekte lijekova pregledati sve relevantne monitoring testove i provjeriti da li se zahtijevaju još neki testovi,

npr. HbA1c kod pacijenata sa dijabetesom ili potpuni pregled krvi kod onih koji koriste metotreksat.

80

provjeriti da li postoje dokazi o kliničkom pregledu koji bi potvrdili da se ta terapija još uvijek zahtijeva.

Pri tom pregledu farmaceut treba postaviti niz pitanja starijem pacijentu: Koliko dugo koristite ovaj lijek? Da li je lijek u svom originalnom pakovanju? Šta je svrha upotrebe ovog lijeka? Da li znate kako treba uzeti ovaj lijek, kada i kako često? Imate li neku dnevnu rutinu uzimanja lijekova? Imate li bilo kakve alergije na lijekove? Imate li bilo kakve neželjene efekte od ovih lijekova? Da li kupujete bilo kakve nepropisane lijekove? Postoji li neko (npr. prijatelj ili susjed) da vam daje ili „posuđuje“ bilo kakve lijekove,

vitamine, herbalne ili homeopatske preparate?

V. Edukacija i trening

Naime, i pacijenti i osobe koje se brinu o njima bi trebali tražiti više informacija o lijekovima. Takođe je potrebno da se te informacije razumljivo interpretiraju pacijentima, te da se omoguće u različitim formama-audio ili video kasete, letci...

Ukupno gledajući, liječenje starijeg bolesnika je kompleksno, a ocjena farmakoterapije nije jednostavan zadatak. Za uspješnu farmakoterapiju ove populacije ključno je pitanje individualizacije farmakoterapije. Ljekari, ali i apotekari, moraju dobro poznavati farmakološke osobine lijeka te dobro procijeniti funkcionalno stanje bolesnika kojem lijek propisuju ili izdaju.

Individualizacija farmakoterapije kod starijih osoba ima nekoliko ključnih faza:

I. Izbjegavanje nepotrebnog liječenja lijekovima

Prije nego se starijem pacijentu propiše lijek, bitno je postaviti nekoliko pitanja: Da li je liječenje potrebno? Da li je liječenje moguće? Postoji li alternativna metoda liječenja? Šta se od datog liječenja očekuje?Na primjer, kod pacijenata sa blagom hipertenzijom može se pokazati potpuno opravdanim pokušati sa liječenjem bez lijekova što ima dokazanu efikasnost. Slično tome, treba izbjegavati nepotrebnu upotrebu hipnotika. Možda su jednostavne mjere kao što su pražnjenje mjehura prije spavanja kako bi se izbjeglo ustajanje tokom noći, izbjegavanje podražajnih lijekova uveče ili noću, ili prebacivanje bolesnika u mračnu, mirnu sobu, zapravo sve što je potrebno.

II. Efekat liječenja na kvalitet života

Posljednjih deset godina, kvalitet života se naglašava kao važan aspekt medicinske terapije. Mnogi faktori utiču na ocjenu kvaliteta života. Koncept o zdravlju ovisnog kvaliteta života je multidimenzionalan i uključuje fizičke, psihičke, socijalne i emocionalne aspekte.

81

Cilj liječenja osoba starije životne dobi nije samo da im se produži život, nego i da im se poboljša kvalitet života. Da bi se to postiglo, bitan je pravilan odabir liječenja. Na primjer, kod sedamdesetogodišnje žene sa teškom osteoartrozom kuka, totalna proteza kuka je liječenje izbora umjesto propisivanja NSAR sa svim njihovim popratnim nuspojavama.

III. Liječenje uzroka, a ne simptoma

Liječenje simptoma bez postavljanja specifične dijagnoze ne samo da je loša praksa nego može biti i opasno. Pacijent koji dolazi sa „probavnim smetnjama“ može zapravo bolovati od angine pektoris, pa je liječenje H2-blokatorima ili antacidima očito neprimjereno.

IV. Istorija uzimanja lijekova

Kod svih bolesti starije životne dobi potrebno je saznati istoriju uzimanja lijekova. Ova aktivnost će osigurati da se bolesniku ne propiše lijek ili lijekovi na koje može biti alergičan, ili pak postoji lijek ili grupa lijekova na koje on prethodno nije reagovao. To će takođe pomoći da se izbjegnu potencijalno teške interakcije sa drugim lijekovima.Osim toga, ljekar mora uzeti potpunu anamnezu o lijekovima koje pacijent uzima, bez obzira da li su to lijekovi na recept, OTC lijekovi, biljni ili homeopatski preparati, te pitati pacijenta za alergije i dosadašnje nuspojave.

V. Popratne medicinske bolesti

Istovremeni medicinski poremećaji uvijek se moraju imati na umu. Srčano zatajivanje, oštećenje bubrega i disfunkcija jetre posebno su česti kod starijih osoba i mogu povećati rizik od štetnih efekata lijekova.

VI. Izbor lijeka

Kada se donese odluka o tome da je pacijentu potrebno medikamentozno liječenje, važno je odabrati lijek za koji je vjerovatno da će biti najefikasniji i uz koji su najmanje vjerovatni neželjeni efekti. Takođe treba voditi računa o istovremeno prisutnim medicinskim stanjima. Na primjer, neprimjereno je početi liječenje blage hipertenzije diureticima kod starijeg muškarca koji boluje od uvećane prostate. U ovom slučaju su primjereniji antagonisti kalcija.Pri odabiru lijeka ne treba zaboraviti da je kvalitet liječenja starijeg pacijenta obrnuto proporcionalna sa brojem lijekova koji su savjetovani pacijentu.

VII. Titriranje doze

Općenito, stariji pacijenti trebaju relativno niže doze svih lijekova u poređenju sa mlađim odraslim osobama. Prilikom doziranja lijekova starijim osobama treba proučiti podatke o svakom lijeku posebno. Ako se ne zahtijeva specifično drugačija terapija u odnosu na prosječnog čovjeka, tada smanjivanje doze može biti provedeno na slijedeći način:-osobama starijim od 60 godina dajemo ⅔ doze za odraslog-osobama starijim od 75 godina dajemo ½ doze za odraslog.

82

Uočeno je da je većina neželjenih efekata lijekova kod starijih osoba povezana sa doziranjem i da ih je moguće spriječiti. Stoga je razumno početi sa najnižim mogućim dozama datog lijeka u najmanjem mogućem broju doza, a potom postepeno povećavati oboje prema potrebi. Ovaj gerijatrijski aksiom doziranja poznat je pod nazivom „start low, go slow“ i baziran je na farmakokinetičkim razmatranjima, te uzima u obzir neželjene efekte lijekova.

VIII. Izbor adekvatnog ljekovitog oblika

Npr. stariji pacijenti imaju poteškoća sa gutanjem tableta, o čemu se mora povesti računa. Starijim pacijentima drhtavih ruku bolje je ne ordinirati lijek u obliku kapi jer takav pacijent može lako premašiti broj kapi koje treba uzeti, što krije opasnost od nuspojave lijeka.

IX. Posebna briga

Starijem pacijentu treba pažljivo, usmeno i pismeno, navesti svrhu uzimanja lijekova i tome je potrebno posvetiti pažnju koliko je vremenski potrebno. Posebnu pažnju treba usmjeriti na način uzimanja lijeka: jednu ili više dnevnih doza (trebalo bi težiti primjeni jedne dnevne doze, kad god je to moguće). Takođe pacijentu treba usmjeriti pažnju na povezanost lijeka i obroka hrane: treba li lijek uzeti prije obroka, poslije obroka ili je njegovo uzimanje neovisno o obroku. Bitno mu je i reći koje lijekove treba uzeti zajedno ili ne smije uzeti zajedno npr. antacide i glikozide digitalisa. Veća je vjerovatnoća da će pacijent zaista uzeti lijek ako se uzimanje lijeka pojednostavi. Ako se dugotrajno liječi neka hronična bolest, pacijentu ne treba mijenjati izgled lijeka ordiniranjem istog lijeka sa drugim zaštićenim imenom, jer pacijent nerijetko lijek prepoznaje po boji i obliku.Kod primjene većeg broja lijekova tokom dana, potrebno je revidirati stanje i smanjiti broj lijekova na najmanju moguću mjeru, a dati one koji su sigurno efikasni. Ovdje treba paziti da se ne izostave bitni lijekovi kao što su antihipertenzivi, oralni antidijabetici, glikozidi digitalisa i drugi. Ne treba naglo izostaviti β-blokatore kako se ne bi pogoršali anginozni napadi ili arterijska hipertenzija. Kada se izostavljaju glikozidi digitalisa, pacijent treba biti kardijalno kompenziran (ako je prethodno bio dekompenziran zbog sistoličke funkcije), imati sinusni ritam, bez kardiomegalije i bez zaduhe kardijalnog porijekla.

X. Pakiranje i etiketiranje

Lijekovi trebaju biti upakovani u ambalaži koja se lako otvara, te sa uočljivim istaknutim nazivom. Na primjer, mnogi stariji pacijenti koji boluju od artritisa imaju problema sa otvaranjem nekih bočica koje su oblikovane tako da ih djeca ne mogu otvoriti.Posuda u kojoj se nalazi lijek (u formi kapsula ili tableta) treba biti širokog poklopca koji se lako okreće. Dobro je pacijentu u kalendar napisati dozu i vrijeme uzimanja lijeka te na posudice napisati koja je svrha uzimanja lijeka npr. za krvni pritisak, za mokrenje, za šećernu bolest...

Iz prethodnog slijedi da neželjeni efekti lijekova i komplikacije povezane sa upotrebom lijekova mogu biti i greške ljekara i farmaceuta. Ovi problemi mogu imati teške posljedice za starije pacijente, te ekonomske efekte na sistem zdravstvene zaštite.

Aktivnosti pacijenata u pravcu poboljšavanja vlastite farmakoterapije

83

Stepen pacijentove saradnje (engl. compliance) ima ključnu ulogu u uspješnosti određene farmakoterapije. Saradnja pacijenta se definira kao stepen ponašanja pacijenta s obzirom na pridržavanj uputa o uzimanju lijekova, provođenje dijetalnih mjera, odnosno promjena životnih navika.Pristajanje na terapiju (engl. adherence) možda i bolje opisuje složen odnos pacijenta, ljekara i lijeka. Ujedno, reflektira činjenicu da pridržavanje terapijske šeme nije uvijek jednostavna stvar.S obzirom da je polimedikacija gotovo redovna pojava kod starijih pacijenata, pridržavanje uputa o farmakoterapiji je još teže, posebno ako su terapijske šeme komplicirane, intervali doziranja lijekova različiti, što sve povećava rizik od neefikasnosti i štetnih nuspojava.

Netačno (neadekvatno) uzimanje lijekova može imati mnoge oblike: pogreške u frekvenciji uzimanja lijeka namjerno i nenamjerno uzimanje viših doza od propisane lijekovi uzeti u pogrešnoj indikaciji pogrešna administracija lijeka, tj. krivi put primjene lijeka uzimanje lijekova koji su bili propisani za drugu osobu (5).

Nepristajanje na terapiju može biti namjerno ili nenamjerno. Poznato je da značajan broj starijih pacijenata ne slijedi upute ljekara, što kompromituje očekivani efekat lijeka i produžuje (ponekad i pogoršava) stanje bolesti, te rezultira brojnim hospitalizacijama i preuranjenom smrću.Nepoštivanje odredbi ljekara prisutno je u trećine do polovine starijih pacijenata. Čak do ⅔ ovih pacijenata čini pogreške pri uzimanju lijekova, a to se prije svega odnosi na biološku dob iznad 75 godina, a izraženije je kod bolesnika koji žive sami, te kod onih koji boluju od više bolesti.

Nesaradnja može imati različite uzroke: nemogućnost nabave lijeka nemogućnost pridržavanja kompliciranog režima uzimanja kognitivna, funkcionalna i osjetilna oštećenja (bolesnik nije dobro čuo kako lijek treba

uzimati, ne može pročitati upute, ne može zapamtiti kako treba uzimati lijek, zbog teškoća u pokretljivosti ne može doći do apoteke, ne može otvoriti pakovanja koja su „sigurna za djecu“) strah od ovisnosti o lijeku prepoznavanje neugodnih nuspojava lijeka neugodan okus lijeka nepoznavanje važnosti uzimanja lijeka nejasne upute o tome kako lijek treba uzimati neadekvatan oblik lijeka „osjeća se bolje bez lijeka“ uzimanje alkohola

Stepen potrebnog pridržavanja uputa varira zavisno od bolesti koja se liječi. Za liječenje jednostavne infekcije mokraćnih puteva potrebna je jedna doza antibiotika dnevno, pa pridržavanje preporuka o terapiji nije toliko važno. S druge strane, saradnja od 90% ili više potrebna je za uspješno liječenje epilepsije ili teške hipertenzije.

Sada se postavlja pitanje: šta zdravstveni radnici mogu učiniti po ovom pitanju? Ako zdravstveni radnici uključe pacijente u mnogo većem stepenu prilikom odlučivanja o tretmanu, mogu biti prepoznata pacijentova vjerovanja i sumnje o tretmanu, te prema tome i napravljena pogodna

84

terapija. Takve konsultacije trebaju uključivati i uvažavati pacijentove sugestije. Ipak, ako ni nakon toga pacijent ne želi uzimati svoju terapiju, zdravstveni radnici trebaju razumjeti i poštivati tu odluku, čak iako ona nije preferirana iz kliničke perspektive.

85