klinicka istrazivanja

KliniKliniččka istraka istražživanja: ivanja: etietiččki principi, praksa ki principi, praksa

i mogui mogućći problemii problemi

Profesor dr Nebojša M. Lalić

Medicinski fakultetUniverzitet u Beogradu

DefinicijaDefinicijaInternacionalni etički i naučni standard kvaliteta za:

planiranje i obavljanjeprikupljanje podataka izveštavanje o kliničkim studijama

“Zlatni standard” za sprovodjenje kliničkih studija

Dobra kliniDobra kliniččka praksaka praksa

CiljeviCiljevi

Obezbedjivanje jedinstvenog standarda kliničkih studijaObezbedjivanje potpune zaštite prava, bezbednosti i koristi učesnika kliničkih ispitivanjaDobijanje pouzdanih kliničkih podataka u pogledu kvaliteta studije i dokumentacije


12 zlatnih pravila za istra12 zlatnih pravila za istražživaivaččee

1. Poznavanje i dosledno pridržavanje protokola2. Izbor, obučavanje i praćenje izvršilaca studije3. Tačno upisivanje podataka4. Adekvatnost opreme za studiju5. Dobijanje saglasnosti Etičkog komiteta pre

započinjanja studije i informisanog pristanka od svakog ispitanika pre uključivanja u studiju

6. Precizno predvidjanje uključivanja u studiju i redovno praćenje uključivanja


12 zlatnih pravila za istra12 zlatnih pravila za istražživaivaččee7. Pažljivo dokumentovanje potrošnje ispitivanog leka

(agensa)8. Prijavljivanje ozbiljnih neželjenih efekata bez

odlaganja9. Uzorci za laboratorijske analize: proveravanje

kvaliteta uzorka i analiza rezultata10. Uredno održavanje dokumentacije projekta11. Nepristrasno sakupljanje i čuvanje odgovarajućih

podataka i svih izvornih dokumenata12. Potpuno informisanje svih učesnika


DDobrobraa KKliniliniččka Praksaka PraksaIIstrastražživaivačč –– uloga i zaduuloga i zadužženja enja

Kvalifikacije: Edukacija, trening i iskustvo Poznavanje studije: Brošura za istraživačeKomplijansa: Pridržavanje procedura dobre kliničke prakseMonitoring: Da omogući monitoring i odit od strane sponzora i/ili pravnih institucija Zaduženja: Formiranje liste kvalifikovanih saradnika odgovornih za procedure u kliničkoj studiji

DDobrobraa KKliniliniččka Praksaka PraksaIIstrastražživaivačč -- karakteristikekarakteristike

Istraživač mora pokazati potencijal za regrutaciju traženog broja ispitanika Neophodno je da se pridržava vremenskog perioda za sprovođenje kliničke studije Da odredi odgovarajući broj kvalifikovanog osoblja i prostorija za tačno i bezbedno sprovođenje studije Da adekvatno informiše koistraživače o protokolu, studijskoj medikaciji i obavezama tokom studije

DDobrobraa KKliniliniččka Praksaka PraksaIIstrastražživaivačč –– medicinskmedicinskii tretmantretman ispitanika u ispitanika u studijistudiji

Odgovornost istraživača i/ili koistraživača za sve medicinske odluke tokom studijePrimena adekvatne medicinske nege za ispitanike u slučaju pojave neželjenih događaja i/ili pojave abnormalnih laboratorijskih analizaInformisanje ispitanika o adekvatnom medicinskom tretmanu svih pratećih oboljenja Preporuka o informisanju ispitanikovog lekara opšte prakse o učešću u studiji (uz pristanak ispitanika)U slučaju povlačenja ispitanika iz studije, neophodno utvrditi razloge, uz poštovanje prava ispitanika

PrednostiPrednostiKvalitetan dizajn studijaUsaglašenost metoda izmedju kompanija i istraživačaNeophodno odobrenje Etičkog komitetaZaštita pacijentaSaglasnost pacijentaPoboljšano izvodjenje studije i obukaObezbedjeno unošenje tačnih podatakaZadovoljavajuća statistikaKompatibilnost sa regulativomObezbedjenje validnih podatakaUbrzana dostupnost novih lekova na tržištu


NedostaciNedostaci

Povećani zahtevi da se obaveze završe u rokuIritirajuća “birokratija”Uvećanje troškovaObaveza vrlo čestih kontrolaNefleksibilna uputstva


DKP je sveprisutna u kliničkim studijama

Zahtevi DKP se po pravilu moraju ispuniti

Kliničkim studijama se mogu baviti samo oni koji poštuju pravila DKP


JEDAN SMERJEDAN SMER

ZaZašštita pacijenata u klinitita pacijenata u kliniččkim kim studijamastudijama

Moral i etički principi istraživačaOdobrenja Etičkog komiteta i MinistarstvaIzjava saglasnostiMonitoring


Osnovni principi zaštite pacijenata u kliničkim studijama sadržani su u Helsinškoj deklaracijiOsnovni principi zaOsnovni principi zašštite pacijenata u klinitite pacijenata u kliniččkim kim studijama sadrstudijama sadržžani su u Helsinani su u Helsinšškoj deklaracijikoj deklaraciji

HelsinHelsinšška deklaracija ka deklaracija

Definiše etičke principe u medicinskim istraživanjima u ljudiSačinila i usvojila Svetska medicinska asocijacija (World Medical Association) Prva verzija: Helsinki 1964 godine; kasnije 5 revizija; poslednja revizija Edinburg 2000 godine


KLINIKLINIČČKA ISTRAKA ISTRAŽŽIVANJA:IVANJA:IZBOR I UKLJUIZBOR I UKLJUČČIVANJE PACIJENATA IVANJE PACIJENATA

U STUDIJUU STUDIJU

CILJEVICILJEVI

1. 1. UravnoteUravnotežžiti oiti oččekivane koristi i moguekivane koristi i mogućća a optereoptereććenja enja 2. 2. Obezbediti opObezbediti opšštu vrednost ispitivanjatu vrednost ispitivanja3. 3. Obezbediti nauObezbediti nauččni doprinosni doprinos4. 4. Minimizirati rizike za ispitanikeMinimizirati rizike za ispitanike5. 5. Maksimizirati koristi za ispitanikeMaksimizirati koristi za ispitanike6. 6. ZaZašštiti osobe sa rizikom od utiti osobe sa rizikom od uččeeššćća u studijia u studiji

MoguMogućći konfliktii konfliktiU nekim situacijama, ostvarenje U nekim situacijama, ostvarenje navedenih ciljeva monavedenih ciljeva možže dovesti do e dovesti do konfliktakonfliktaNa primer, minimiziranje rizika moNa primer, minimiziranje rizika možže e smanjiti opsmanjiti opššti znati značčaj istraaj istražživanjaivanjaU sluU sluččaju pojave konflikta istraaju pojave konflikta istražživaivačči, i, etietiččki komiteti i sponzori treba da nastoje ki komiteti i sponzori treba da nastoje da da ““uravnoteuravnotežžee”” suprotstavljene ciljevesuprotstavljene ciljeve

Izbor ispitanikaIzbor ispitanika

Izbor ispitanika predstavlja proces Izbor ispitanika predstavlja proces utvrđivanja koji ispitanici treba da utvrđivanja koji ispitanici treba da budu ukljubudu uključčeni u istraeni u istražživanjeivanje

Izbor ispitanika se definiIzbor ispitanika se definišše e kriterijumima za ukljukriterijumima za uključčenje u enje u studiju/iskljustudiju/isključčenje iz izbora za enje iz izbora za studijustudiju

PraviPraviččnostnost

PraviPraviččnost se zasniva na ponost se zasniva na poččetnoj etnoj postavci da svaki kandidat mopostavci da svaki kandidat možže biti e biti ukljuuključčen u studijuen u studiju

IskljuIsključčenje kandidata mora se enje kandidata mora se zasnivati na vazasnivati na važžnom razlogunom razlogu

Prioritet nauPrioritet nauččnih razloganih razlogaNauNauččni ciljevi istrani ciljevi istražživanja treba da ivanja treba da imaju prioritet u odluimaju prioritet u odluččivanju ko moivanju ko možže e biti ukljubiti uključčen u ispitivanjeen u ispitivanje

Procena nauProcena nauččnih razloga posebno se nih razloga posebno se zasniva na obezbeđivanju opzasniva na obezbeđivanju opššte te vrednosti studije i povevrednosti studije i poveććanja njenog anja njenog naunauččnog doprinosanog doprinosa

Obezbeđivanje opObezbeđivanje opššte vrednosti te vrednosti studijestudije

Ne ukljuNe uključčivati osobe koje nisu ivati osobe koje nisu sposobne da sarađuju u odgovorima sposobne da sarađuju u odgovorima na nauna nauččna pitanjana pitanja

Ne ukljuNe uključčivati osobe u stanjima u ivati osobe u stanjima u kojima je velika verovatnokojima je velika verovatnoćća da se a da se efekat tretmana ne moefekat tretmana ne možže proceniti e proceniti (na primer pacijenti sa malignim (na primer pacijenti sa malignim tumorima)tumorima)

PovePoveććanje nauanje nauččnog doprinosanog doprinosa

Ne ukljuNe uključčivati osobe koje ne mogu ivati osobe koje ne mogu da zadovolje zahteve protokolada zadovolje zahteve protokola

Posebno, ne ukljuPosebno, ne uključčivati osobe za koje ivati osobe za koje je velika verovatnoje velika verovatnoćća da se nea da se nećće e pridrpridržžavati dogovora, na primer avati dogovora, na primer zakazanih pregledazakazanih pregleda

Minimizirati rizike za ispitanikeMinimizirati rizike za ispitanike

Ne ukljuNe uključčivati osobe koje se veivati osobe koje se veććkarakterikarakteriššu posebno visokim rizicima u posebno visokim rizicima za studijuza studiju

Na primer, osobe sa oNa primer, osobe sa oššteteććenom enom funkcijom bubrega ne treba funkcijom bubrega ne treba ukljuuključčivati u poivati u poččetne studije lekova etne studije lekova sa eliminacijom preko bubregasa eliminacijom preko bubrega

Maksimizirati koristi za Maksimizirati koristi za ispitanikeispitanike

Izabrati ispitanike za koje postoji Izabrati ispitanike za koje postoji najvenajvećća verovatnoa verovatnoćća da a da ćće imati e imati koristi od ispitivanjakoristi od ispitivanja

Na primer, studija sa novim antiNa primer, studija sa novim anti--HIV HIV lekom bi trebalo da se usmeri na lekom bi trebalo da se usmeri na osobe sa niskim nivoom CD4 osobe sa niskim nivoom CD4 pozitivnih limfocitapozitivnih limfocita

ZaZašštiti osobe sa rizikom titi osobe sa rizikom od uod uččeeššćća u studijia u studiji

Pri izboru ispitanika treba se drPri izboru ispitanika treba se držžati ati odgovarajuodgovarajuććeg redosleda, na primer, studije eg redosleda, na primer, studije ukljuuključčuju prvo odrasle ispitanike a potom decuuju prvo odrasle ispitanike a potom decuOsobe sa veOsobe sa većć postojepostojeććim rizikom ne treba im rizikom ne treba ukljuuključčivati, izuzev ako to ne nalaivati, izuzev ako to ne nalažžu nauu nauččni razlozini razloziU nekim situacijama moguU nekim situacijama mogućće je otkloniti znae je otkloniti značčaj aj rizika odgovarajurizika odgovarajuććom organizacijom studijeom organizacijom studijeNe ukljuNe uključčivati osobe nesposobne da daju ivati osobe nesposobne da daju pristanak, izuzev ako to ne nalapristanak, izuzev ako to ne nalažžu nauu nauččni razlozini razlozi

Informisani pristanak ispitanikaosnovni dokument zaštite

ispitanikaPreduslovi za adekvatan sadrPreduslovi za adekvatan sadržžajaj::

predopredoččavanjeavanje relevantnih informacijarelevantnih informacijabudubuduććim ispitanicimaim ispitanicima; ; razumevanjerazumevanje ovih informacija od ovih informacija od strane budustrane buduććih ispitanika;ih ispitanika;dobrovoljni pristanak dobrovoljni pristanak za uza uččeeššćće u e u studiji budustudiji buduććih ispitanika bez pritisaka i ih ispitanika bez pritisaka i drugih uticajadrugih uticaja

The office of human subjects research (OHSR)National Institutes of Health; Information sheet #6; Revised 08/00

Osnovni elementi za sastavljanje Osnovni elementi za sastavljanje pisanog informisanog pristanka (I)pisanog informisanog pristanka (I)

Izjava da studija predstavlja istraIzjava da studija predstavlja istražživanjeivanjeObjaObjaššnjenje svrhe istranjenje svrhe istražživanja i oivanja i oččekivane duekivane dužžine ine uuččeeššćća ispitanika u studijia ispitanika u studijiOpis procedure koje studija obuhvata i Opis procedure koje studija obuhvata i identifikacija procedura koje su eksperimentalne identifikacija procedura koje su eksperimentalne (ne predstavljaju rutinsko prihva(ne predstavljaju rutinsko prihvaććeno leeno leččenje)enje)Opis svake previdljive moguOpis svake previdljive moguććnosti pojave rizika ili nosti pojave rizika ili nelagodnosti za ispitanika, procena verovatnonelagodnosti za ispitanika, procena verovatnoćće e njihove pojave, i opis postupaka koji se njihove pojave, i opis postupaka koji se preduzimaju da se ove pojave sprepreduzimaju da se ove pojave sprečče ili e ili minimizirajuminimiziraju

Osnovni elementi za sastavljanje Osnovni elementi za sastavljanje pisanog informisanog pristanka (II)pisanog informisanog pristanka (II)

Opis svakog korisnog uOpis svakog korisnog uččinka koji se moinka koji se možže e razumno orazumno oččekivati od istraekivati od istražživanja, bilo za ivanja, bilo za ispitanika ili za druge. Finansijska kompenzacija ispitanika ili za druge. Finansijska kompenzacija se ne sme smatrati korisnim use ne sme smatrati korisnim uččinkom studije. S inkom studije. S druge strane, ako se u istradruge strane, ako se u istražživanju pojavljuje ova ivanju pojavljuje ova vrsta kompenzacija, to se mora navesti u tekstu vrsta kompenzacija, to se mora navesti u tekstu informisanog pristanka informisanog pristanka ObaveObavešštenje o svim odgovarajutenje o svim odgovarajuććim alternativnim im alternativnim procedurama leprocedurama leččenja u odnosu na primenjenu u enja u odnosu na primenjenu u studiji a koje mogu biti korisne za pacijentastudiji a koje mogu biti korisne za pacijentaIzjava koja definiIzjava koja definišše stepen e stepen ččuvanja poverljivosti uvanja poverljivosti podataka i prava pristupa ovim podacimapodataka i prava pristupa ovim podacima

Osnovni elementi za sastavljanje Osnovni elementi za sastavljanje pisanog informisanog pristanka (III)pisanog informisanog pristanka (III)

Za istraZa istražživanja koja ukljuivanja koja uključčuju rizik veuju rizik većći od minimalnog, i od minimalnog, obavezno je objaobavezno je objaššnjenje i opis svih kompenzatornih njenje i opis svih kompenzatornih postupaka i svih procedura lepostupaka i svih procedura leččenja ako ispitanik bude enja ako ispitanik bude ooššteteććen na osnovu ovog rizika; opis dostupnosti daljih en na osnovu ovog rizika; opis dostupnosti daljih informacija i kontakt osoba u sluinformacija i kontakt osoba u sluččaju oaju oššteteććenja povezanog enja povezanog sa obavljanjem studije;sa obavljanjem studije;Neophodno je objaNeophodno je objaššnjenje koga treba kontaktirati u slunjenje koga treba kontaktirati u sluččaju aju nejasnonejasnoćća i mogua i moguććih pitanja o istraih pitanja o istražživanju i pravima ivanju i pravima ispitanika;ispitanika;Neophodna je izjava da je uNeophodna je izjava da je uččeeššćće dobrovoljno i da odbijanje e dobrovoljno i da odbijanje daljeg udaljeg uččeeššćća ili prekid ua ili prekid uććeeššćća u studiji u bilo kom trenutku a u studiji u bilo kom trenutku ne nosi nikakvu kaznu ili gubitak statusa u kome se ne nosi nikakvu kaznu ili gubitak statusa u kome se ispitanik inaispitanik inačče nalazie nalazi

Izbor i ukljuIzbor i uključčivanje u studijuivanje u studijuKako planirati strategijuKako planirati strategiju (I)(I)

Identifikovati ciljnu populaciju za istraIdentifikovati ciljnu populaciju za istražživanjeivanjeOdrediti vremenski okvir i faze postupkaOdrediti vremenski okvir i faze postupkaOdrediti profil potencijalnih ispitanikaOdrediti profil potencijalnih ispitanikaIspitati izvore potencijalnih ispitanikaIspitati izvore potencijalnih ispitanikaIzabrati metode pristupa svakom izvoruIzabrati metode pristupa svakom izvoruIdentifikovati medije pogodne za saradnjuIdentifikovati medije pogodne za saradnjuPripremiti materijale za regulatorna tela Pripremiti materijale za regulatorna tela (Nau(Nauččni odbor i Etini odbor i Etiččki komitet)ki komitet)Pripremiti upitnike i naPripremiti upitnike i naččin prikupljanja izvornih in prikupljanja izvornih dokumenatadokumenataPripremiti plan obrade potencijalnih ispitanikaPripremiti plan obrade potencijalnih ispitanika

Izbor i ukljuIzbor i uključčivanje u studijuivanje u studijuKako planirati strategijuKako planirati strategiju (I(III))

Pripremiti plan o proceduri dobijanja informisanog Pripremiti plan o proceduri dobijanja informisanog pristanka; pristanka; Definisati parametre uspeDefinisati parametre uspeššnosti rada na ukljunosti rada na uključčivanju ivanju ispitanika u studiju;ispitanika u studiju;Pripremiti dokument o strategiji izbora i ukljuPripremiti dokument o strategiji izbora i uključčivanja ivanja u studiju;u studiju;Proveriti saglasnost između predviđenih procedura u Proveriti saglasnost između predviđenih procedura u studiji i predviđenih finansijskih sredstava za studiji i predviđenih finansijskih sredstava za izvođenje studijeizvođenje studije;;

KliniKliniččke studije ispitivanja lekova ke studije ispitivanja lekova sponzorisane od strane sponzorisane od strane

farmaceutskih kompanijafarmaceutskih kompanija: : kada kada postaju prihvatljive za samostalne postaju prihvatljive za samostalne

lekare u lokalnoj zajednici?lekare u lokalnoj zajednici?

Prikaz sluPrikaz sluččajaaja

(Prema:(Prema: Ethics case study: When are industryEthics case study: When are industry--sponsored sponsored trials a good match for community doctors? From the trials a good match for community doctors? From the

March 2001 March 2001 ACPACP--ASIM ObserverASIM Observer, copyright , copyright ©© 2001 by the 2001 by the American College of PhysiciansAmerican College of Physicians--American Society of American Society of

Internal MedicineInternal Medicine))

Prikaz sluPrikaz sluččaja (I)aja (I)Dr Dr SmitSmit i Dr i Dr DDžžonsons, , specijalistispecijalisti interneinterne medicine, medicine, nisunisu do do sadasadauuččestvovaliestvovali u u klinikliniččkimkim studijamastudijama sponzorisanimsponzorisanim odod stranestranefarmaceutskihfarmaceutskih kompanijakompanija a a radiradi ispitivanjaispitivanja efikasnostiefikasnosti i i bezbednostibezbednostinovihnovih studijskihstudijskih lekovalekova. . NedavnoNedavno ihih jeje Dr. Brown Dr. Brown iziz farmaceutskefarmaceutskekompanijekompanije DrugCoDrugCo pozvaopozvao dada uuččestvujuestvuju kaokao koistrakoistražživaivaččii u u randomizovanojrandomizovanoj duploduplo slepojslepoj klinikliniččkojkoj studijistudiji zaza ispitivanjeispitivanje efikasnostiefikasnosti i i bezbednostibezbednosti novognovog lekaleka zaza terapijuterapiju tipatipa 2 2 dijabetesadijabetesa. To . To jeje najnovijanajnovijaklinikliniččkaka studijastudija sponzorisanasponzorisana odod stranestrane oveove farmaceutskefarmaceutske kompanijekompanije, , neophodnaneophodna radiradi podnopodnoššenjaenja prijaveprijave zaza odobrenjeodobrenje odod stranestrane Food and Food and Drug Drug AdminisatrationAdminisatration (FDA). (FDA). FarmaceutskaFarmaceutska kompanjakompanja DrugCoDrugCo jeje, , umestoumesto direktnedirektne saradnjesaradnje sasaregulatornimregulatornim telimatelima, , nprnpr. . NauNauččnimnim odboromodborom i i EtiEtiččkimkim komitetomkomitetomUniverzitetskeUniverzitetske klinikeklinike, , angaangažžovalaovala organizacijuorganizaciju pod pod ugovoromugovorom(contract research organization (CRO)) u (contract research organization (CRO)) u ciljucilju monitorizovanjamonitorizovanja celeceleklinikliniččkeke studijestudije, , ukljuuključčujuujuććii kontaktekontakte sasa regulatornimregulatornim telimatelima, , dizajnadizajnastudijestudije, , analizeanalize podatakapodataka, , pripremepripreme naunauččnihnih ččlanakalanaka zaza publikovanjepublikovanje i i konkurisanjakonkurisanja zaza odobrenjeodobrenje odod stranestrane FDA .FDA .BolesniciBolesnici ukljuuključčenieni u u studijustudiju ććee bitibiti randomizovanirandomizovani u u grupegrupe odod kojihkojih ććeejednajedna primatiprimati jednujednu, , drugadruga dvedve doze doze studijskestudijske medikacijemedikacije a a tretreććaaplacebo placebo tokomtokom 6 6 mesecimeseci trajanjatrajanja studijestudije. . ČČinjenicainjenica dada ććee nekineki ododnjihovihnjihovih bolesnikabolesnika primatiprimati placebo, placebo, odnosnoodnosno bitibiti bezbez terapijeterapije u u jednomjednomvremenskomvremenskom perioduperiodu, , zabrinulazabrinula jeje Dr Dr SmitaSmita. . UUččesniciesnici u u studijistudiji neneććeeuzimatiuzimati drugedruge oralneoralne antihiperglikemikeantihiperglikemike

Prikaz sluPrikaz sluččaja (II)aja (II)FarmaceutskaFarmaceutska kompanijekompanije DrugCoDrugCo ććee platitiplatiti lekarimalekarima $3,000 $3,000 zaza svakogsvakogbolesnikabolesnika ukljuuključčenogenog u u studijustudiju i i zaza svesve šštoto jeje neophodnoneophodno zaza sprovođenjesprovođenjestudijestudije. . IstovremenoIstovremeno, , akoako Dr Dr SmitSmit i Dr i Dr DDžžonsons ukljuuključčee u u studijustudiju 10 10 bolesnikabolesnikazaza 3 3 mesecameseca, , dobidobiććee dodatnihdodatnih $5,000 (Dr $5,000 (Dr DDžžonsons jeje bio bio iznenađeniznenađen visinomvisinomnovnovččanihanih nadoknadanadoknada aliali i i zabrinutzabrinut zbogzbog ččinjeniceinjenice dada bi bi njegovanjegova praksapraksamoglamogla postatipostati u u potpunostipotpunosti zavisnazavisna odod oveove vrstevrste prihodaprihoda). ). TakođeTakođe, , planiranaplaniranajeje i i izradaizrada jednogjednog brojabroja publikacijapublikacija baziranihbaziranih nana rezultatimarezultatima studijskogstudijskogistraistražživanjaivanja a Dr a Dr SmitSmit i Dr i Dr DDžžonsons ććee uuččestvovatiestvovati u u njimanjima kaokao koautorikoautori..NakonNakon zavrzavrššetkaetka kursevakurseva dobredobre klinikliniččkeke prakseprakse i i formiranjaformiranja svojesvoje bazebazepodatakapodataka Dr Dr SmitSmit i Dr i Dr DDžžonsons susu se se definitivnodefinitivno zainteresovalizainteresovali zaza klinikliniččkakaistraistražživanjaivanja. . OniOni u u svomsvom svakodnevnomsvakodnevnom raduradu opservirajuopserviraju gradskugradskupopulacijupopulaciju kojakoja ukljuuključčujeuje velikiveliki brojbroj hronihroniččnihnih bolesnikabolesnika, , bolesnikabolesnika starijestariježživotneivotne dobidobi i i slabijegslabijeg sociosocio--ekonomskogekonomskog stanjastanja. . OniOni verujuveruju dada jejeneophodnoneophodno sakupljanjesakupljanje i i analizaanaliza veveććegeg brojabroja podatakapodataka o o timtim bolesnicimabolesnicima a u a u ciljucilju poboljpoboljššanjaanja klinikliniččkeke prakseprakse u u ovojovoj populacijipopulaciji obolelihobolelih ..IstovremenoIstovremeno, , uuččeeššććee u u studijistudiji imaima svojesvoje prednostiprednosti jerjer omoguomoguććavaava upotrebuupotrebubesplatnihbesplatnih lekovalekova, , šštoto u u potpunostipotpunosti odgovaraodgovara velikomvelikom brojubroju njihovihnjihovihbolesnikabolesnika kojekoje pogađapogađa visokavisoka cenacena lekovalekova kojekoje koristekoriste. Ali, Dr . Ali, Dr SmitSmit i Dr i Dr DDžžonsons susu žželelieleli dada napravenaprave detaljnudetaljnu analizuanalizu pre pre negonego šštoto nastavenastave daljedaljeuuččeeššććee u u klinikliniččkimkim studijamastudijama. .

KomentarKomentar (I)(I)Dr Dr SmitSmit i Dr i Dr DDžžonsons susu papažžljivoljivo razmotrilirazmotrili uuččestvovanjeestvovanje u u klinikliniččkojkojstudijistudiji u u ciljucilju poboljpoboljššavanjaavanja i i unapređenjaunapređenja klinikliniččkeke efikasnostiefikasnostiistraistražživanjaivanja. . OdlukaOdluka dada uuččestvujuestvuju u u studijistudiji momožžee imatiimati uticajauticaja nananjihnjih same, same, njihovenjihove bolesnikebolesnike, , odnoseodnose bolesnikbolesnik--lekarlekar kaokao i i nananjihovunjihovu klinikliniččkuku praksupraksu. . LekariLekari kojikoji sprovodesprovode klinikliniččkaka istraistražživanjaivanja sasa svojimsvojim bolesnicimabolesnicimaimajuimaju dvostrukudvostruku uloguulogu i i morajumoraju bitibiti svesnisvesni potencijalnogpotencijalnog konfliktakonfliktainteresainteresa, , izmeđuizmeđu onogaonoga šštoto jeje korisnokorisno zaza lekaralekara i i bolesnikabolesnika i i šštata jejeoptimalnooptimalno zaza sprovođenjesprovođenje istraistražživanjaivanja. . IpakIpak, , linijalinija kojakoja razdvajarazdvajaklinikliniččkeke lekarelekare i i lekarelekare istraistražživaivaččee momožžee postatipostati veomaveoma ččudnaudna kaokao i i linijalinija izmeđuizmeđu bolesnikabolesnika i i uuččesnikaesnika u u studijistudiji ((11, , 22).).IpakIpak, , lekarilekari--istraistražživaivaččii susu prvenstvenoprvenstveno lekarilekari, a , a zatimzatim istraistražživaivaččii, i , i morajumoraju osiguratiosigurati sprovođenjesprovođenje studijestudije popo etietiččkimkim prinicipimaprinicipima ((33). U ). U tom tom smislusmislu, Dr , Dr SmitSmit i Dr i Dr DDžžonsons morajumoraju evaluiratievaluirati naunauččnunuvrednostvrednost i i opopšštutu vrednostvrednost klinikliniččkogkog istraistražživanjaivanja, , etietiččkikinadzornadzor, , primenuprimenu placebo placebo pristupapristupa, , finansijskufinansijsku nadoknadunadoknadu i i mogumoguććnostinosti autorstvaautorstva u u naunauččnimnim radovimaradovima..

KomentarKomentar (II)(II)NauNauččnana vrednostvrednost

Dr Dr SmitSmit i Dr i Dr DDžžonsons morajumoraju prvenstvenoprvenstveno razmotritirazmotriti validnostvalidnoststudijestudije. . StudijaStudija imaima naunauččnunu vrednostvrednost ukolikoukoliko se se dobijenidobijenirezultatirezultati predstavljajupredstavljaju odgovoreodgovore nana postavljenapostavljena pitanjapitanja ((44). ). StudijaStudija se se smatrasmatra validnomvalidnom akoako se se nana velikomvelikom brojubrojubolesnikabolesnika dobijedobije statististatističčkiki znaznaččajanajan rezultatrezultat, i , i akoako susuintervencijeintervencije i i planiranaplanirana merenjamerenja dovoljnadovoljna dada bi bi postavljenapostavljenahipotezahipoteza bilabila u u potpunostipotpunosti istraistražženaena. Na primer, . Na primer, ciljciljklinikliniččkogkog istraistražživanjaivanja momožžee bitibiti pokazivanjepokazivanje veveććee efikasnostiefikasnostistudijskestudijske medikacijemedikacije u u poređenjupoređenju sasa drugimdrugim slisliččnimnimlekovimalekovima. . ValidnostValidnost jeje pragprag, , odnosnoodnosno minimum minimum zahtevazahteva postavljenihpostavljenihzaza svasva istraistražživanjaivanja, , jerjer jeje neetineetiččkiki izloizložžitiiti ljudskaljudska bibiććaa rizikurizikuu u studijamastudijama o o kojimakojima postojipostoji konsenzuskonsenzus nadzornihnadzornihinstitucijainstitucija dada nana postavljenapostavljena pitanjapitanja nisunisu dobijenidobijeni adekvatniadekvatniodgovoriodgovori ((55). ). UpravoUpravo zatozato ispitivanjeispitivanje validnostivalidnosti studijestudijemomožžee bitibiti izvanizvan delokrugadelokruga poslaposla kojikoji raderade Dr. Dr. SmitSmit i Dr i Dr DDžžonsons . .

KomentarKomentar (III)(III)NauNauččnana vrednostvrednost

AkoAko jeje studijastudija zasnovanazasnovana nana institucijiinstituciji kojakoja zahtevazahteva striktanstriktannadzornadzor, Dr. , Dr. SmitSmit i Dr i Dr DDžžonsons se se mogumogu nana njihnjih oslonitiosloniti zazaprocenuprocenu validnostivalidnosti studijestudije. . Ali, studija koju su oni analizirali Ali, studija koju su oni analizirali je organizovana od strane sponzora, bez postojanja procesa je organizovana od strane sponzora, bez postojanja procesa eksternog nadzora. Ipak, Dr Smit i Dr Deksternog nadzora. Ipak, Dr Smit i Dr Džžons mogu ons mogu analizirati reputaciju istraanalizirati reputaciju istražživaivačča i konsultanata koji a i konsultanata koji uuččestvuju u studiji. Ukoliko Dr Smit i Dr Destvuju u studiji. Ukoliko Dr Smit i Dr Džžons joons jošš uvek uvek nisu u potpunosti sigurni u naunisu u potpunosti sigurni u nauččnu zasnovanost studije, oni nu zasnovanost studije, oni mogu tramogu tražžiti dopuiti dopušštenje da potenje da poššalju protokol istraalju protokol istražživanja na ivanja na nezavisni nadzor ili recenziju.nezavisni nadzor ili recenziju.U cilju pronalaU cilju pronalažženja recenzenta, oni mogu kontaktirati enja recenzenta, oni mogu kontaktirati Medicinske fakultete, koji mogu predloMedicinske fakultete, koji mogu predložžiti pojedine iti pojedine profesore Univerziteta sa odgovarajuprofesore Univerziteta sa odgovarajuććom reputacijom i om reputacijom i iskustvom iz određene oblastiiskustvom iz određene oblasti. Ako se name. Ako se namećću ozbiljna u ozbiljna pitanja o kvalitetu i validnosti studije, dalja razmatranja o pitanja o kvalitetu i validnosti studije, dalja razmatranja o uuččeeššćću u studiji su nevau u studiji su nevažžna a Dr Smit i Dr Dna a Dr Smit i Dr Džžons ne bi ons ne bi trebalo da utrebalo da uččestvuju u toj studiji.estvuju u toj studiji.

KomentarKomentar (IV)(IV)OpOpšštata vrednostvrednost

Ako verujemo da studija ispunjava inicijalne kriterijume za kvalAko verujemo da studija ispunjava inicijalne kriterijume za kvalitet, Dr Smit itet, Dr Smit i Dr Di Dr Džžons treba paons treba pažžljivo da razmotre osnovne vrednosti studije. Nauljivo da razmotre osnovne vrednosti studije. Nauččna na vrednost studije je bazirana na znavrednost studije je bazirana na značčaju njenih rezultata (aju njenih rezultata (44). Dobro ). Dobro istraistražživanje je dizajnirano da bi se dobilo saznanje koje je ivanje je dizajnirano da bi se dobilo saznanje koje je ““znaznaččajnoajno””((66), ), ““plodonosnoplodonosno””((77) ili ) ili ““vrednovredno””((88). Za razliku od procene validnosti, procena ). Za razliku od procene validnosti, procena vrednosti se ne zasniva na jednostavnom odgovoru da ili ne, negovrednosti se ne zasniva na jednostavnom odgovoru da ili ne, nego se se zasniva neprekidnom rangiranju i ocenjivanju. zasniva neprekidnom rangiranju i ocenjivanju. Koristan test za Dr Smita i Dr DKoristan test za Dr Smita i Dr Džžonsa moonsa možže biti da se upitaju imaju li e biti da se upitaju imaju li studijski rezultati potencijal da odmah ili u budustudijski rezultati potencijal da odmah ili u buduććnosti promene njihovu nosti promene njihovu klinikliniččku praksu. Ako je cilj studije da utvrdi superiornost novog studku praksu. Ako je cilj studije da utvrdi superiornost novog studijskog ijskog leka u odnosu na postojeleka u odnosu na postojećće lekove, ona moe lekove, ona možže imati znae imati značčajnu vrednost. Sa ajnu vrednost. Sa druge strane, ako farmaceutska kompanija DrugCo ima za cilj da druge strane, ako farmaceutska kompanija DrugCo ima za cilj da jednostavno dobije saglasnost za medikaciju koja ne nudi nikakvejednostavno dobije saglasnost za medikaciju koja ne nudi nikakve posebne posebne prednosti u poređenju sa trenutno aktuelnim terapijskim sredstviprednosti u poređenju sa trenutno aktuelnim terapijskim sredstvima, njena ma, njena vrednost je krajnje diskutabilna.vrednost je krajnje diskutabilna.Vrednost studije takođe zavisi i od Vrednost studije takođe zavisi i od ččinjenice ko injenice ko ćće imati koristi od rezultata. e imati koristi od rezultata. Dr. Smit i Dr DDr. Smit i Dr Džžons veruju da njihovi bolesnici nemaju dovoljno novons veruju da njihovi bolesnici nemaju dovoljno novččaniih aniih sredstava da plate lekove. Imajusredstava da plate lekove. Imajućći to u vidu, oni smatraju da najverovatnije i to u vidu, oni smatraju da najverovatnije ti bolesnici neti bolesnici nećće moe moćći da plate ni studijsku medikaciju kada se i ako se ista i da plate ni studijsku medikaciju kada se i ako se ista odobri za odobri za šširoku upotrebu. U tom smislu, bolesnici neiroku upotrebu. U tom smislu, bolesnici nećće imati koristi od e imati koristi od uuččeeššćća u takvoj studiji. a u takvoj studiji. Nedostatak vrednosti, za razliku od nedostatka validnosti, ne moNedostatak vrednosti, za razliku od nedostatka validnosti, ne mora ra obavezno uticati da Dr. Smit i Dr Dobavezno uticati da Dr. Smit i Dr Džžons odbace svoje uons odbace svoje uččeeššćće u studiji. Ipak, e u studiji. Ipak, oni oni ćće je na dalje analizirati sa znae je na dalje analizirati sa značčajno pomuajno pomuććenim entuzijazmom. enim entuzijazmom.

KomentarKomentar (V)(V)EtiEtiččki nadzorki nadzor

Dr. Smit i Dr DDr. Smit i Dr Džžons treba da paons treba da pažžljivo razmotre procese etiljivo razmotre procese etiččkog kog nadzora koje je pronadzora koje je proššla studija. Studije moraju prola studija. Studije moraju proćći kroz nadzor i kroz nadzor regulatornih tela (Nauregulatornih tela (Nauččni odbor/Etini odbor/Etiččki komitet) (ki komitet) (66). ). Ako institucija ima regulatorna tela (NauAko institucija ima regulatorna tela (Nauččni odbor/Etini odbor/Etiččki komitet), ki komitet), a Univerzitetske klinike imaju, ovo telo mora da odobri protokola Univerzitetske klinike imaju, ovo telo mora da odobri protokolistraistražživanja. Naime, s obzirom da Univerzitetska klinika dobija ivanja. Naime, s obzirom da Univerzitetska klinika dobija novnovččana sredstva od strane drana sredstva od strane držžave za istraave za istražživanje, obavezna je da ivanje, obavezna je da popošštuje njene zakone i propise koji se odnose na sprovođenje tuje njene zakone i propise koji se odnose na sprovođenje istraistražživanja, ukljuivanja, uključčujuujućći nadzor od strane regulatornih tela (i nadzor od strane regulatornih tela (66). ). Lokalni regulatorna tela, sastavljena od eksperata nadzor koji sLokalni regulatorna tela, sastavljena od eksperata nadzor koji su u upoznati sa rizicima i koristima koje nosi studija sa aspekta upoznati sa rizicima i koristima koje nosi studija sa aspekta jedinstvenih potreba i interesa populacije bolesnika usmerenih njedinstvenih potreba i interesa populacije bolesnika usmerenih na a tu instituciju su veoma vatu instituciju su veoma važžna u procesu odluna u procesu odluččivanja.ivanja.Ako lekari nisu zaposleni u okviru institucija koje imaju svoja Ako lekari nisu zaposleni u okviru institucija koje imaju svoja regulatorna tela, moraju se osloniti na povezanost CRO sa regulatorna tela, moraju se osloniti na povezanost CRO sa regulatornim telima radi obezbeđivanja etiregulatornim telima radi obezbeđivanja etiččkog nadzora nad kog nadzora nad studijom. Radi spstudijom. Radi sprovođenja studijarovođenja studija, farmaceutska industrija sve , farmaceutska industrija sve ččeeššćće angae angažžuje CRO, organizacije koje uje CRO, organizacije koje ćće monitorizovari lokalne e monitorizovari lokalne istraistražživaivaččke centre, i to ke centre, i to ččeeššćće nego akademske medicinske centre.e nego akademske medicinske centre. U tom smislu u SAD,U tom smislu u SAD, sprovođenje klini sprovođenje kliniččkih studija u akademskim kih studija u akademskim centrima od strane farmaceutskih kompanija se smanjilo sa centrima od strane farmaceutskih kompanija se smanjilo sa znaznaččajnih 80% u 1991. na 40% u 1998. godini (ajnih 80% u 1991. na 40% u 1998. godini (99). Lekari koji ). Lekari koji nemaju pristupa regulatornim telima treba da nastoje da se u tomnemaju pristupa regulatornim telima treba da nastoje da se u tomsmislu povesmislu povežžu sa najbliu sa najbližžim akademskim medicinskim centrima u im akademskim medicinskim centrima u kojima postoje ova tela a koji kojima postoje ova tela a koji ćće moe moćći da analiziraju i odobre i da analiziraju i odobre protokol istraprotokol istražživanja.ivanja.

KomentarKomentar (VI)(VI)Finansijska nadoknadaFinansijska nadoknada

Dr. Smit i Dr DDr. Smit i Dr Džžons treba da potraons treba da potražže savet od lokalnog e savet od lokalnog regulatornog tela u vezi sa ostalim svojim nedoumicama, posebno regulatornog tela u vezi sa ostalim svojim nedoumicama, posebno onima koje se tionima koje se tičču novu novččane nadokanade koja im je ponuđenaane nadokanade koja im je ponuđena. . Razuman stav je da se nadoknada mora uskladiti sa vremenom i Razuman stav je da se nadoknada mora uskladiti sa vremenom i naporima koji su utronaporima koji su utroššeni na ukljueni na uključčivanje bolesnika u studiju. ivanje bolesnika u studiju. Kompenzacija iznad ovog nivoa je Kompenzacija iznad ovog nivoa je ččist profit i vodi u stanje ist profit i vodi u stanje konflikta interesa. Obezbkonflikta interesa. Obezbeđivanje noveđivanje novččane nadoknade direktno ane nadoknade direktno lekarima za regrutaciju ulekarima za regrutaciju uččesnika u studiji esnika u studiji ““stvara neetistvara neetiččki konflikt ki konflikt interesa interesa ”” ((33). Dr Smit i Dr D). Dr Smit i Dr Džžons treba da odbiju novons treba da odbiju novččane bonuse ane bonuse za intenziviranu regrutaciju bolesnika u studiju.za intenziviranu regrutaciju bolesnika u studiju.Ovakva preporuka odraOvakva preporuka odražžava uobiava uobiččajeno prihvaajeno prihvaććene standarde za ene standarde za novnovččane nadoknade u kliniane nadoknade u kliniččkoj praksi. Na primer, ako laboratorija koj praksi. Na primer, ako laboratorija kontaktira Dr Smita i Dr Dkontaktira Dr Smita i Dr Džžonsa i ponudi im novonsa i ponudi im novččanu nadoknadu anu nadoknadu za svakog bolesnika kojeg su uputili na njih, oni treba bez za svakog bolesnika kojeg su uputili na njih, oni treba bez dvoumljenja da odbiju takvu ponudu, pozivajudvoumljenja da odbiju takvu ponudu, pozivajućći se na preporuke i se na preporuke o neprikladnim poslovnim odnosima i podeli zarade (o neprikladnim poslovnim odnosima i podeli zarade (33, , 1010, , 1111, , 1212,,1313). Ista pravila se primenjuju i u ovakvoj klini). Ista pravila se primenjuju i u ovakvoj kliniččkoj studiji. koj studiji. Dr Smit i Dr DDr Smit i Dr Džžons treba da dobiju savet od regulatornih tela o ons treba da dobiju savet od regulatornih tela o dodatnim trododatnim trošškovima za regrutaciju bolesnika u studiju i prakovima za regrutaciju bolesnika u studiju i praććenje enje bolesnika nakon zavrbolesnika nakon završšetka studije (koji mogu biti veoma vaetka studije (koji mogu biti veoma važžni), te ni), te o odgovarajuo odgovarajuććoj kompenzaciji za to.oj kompenzaciji za to.

KomentarKomentar (VII)(VII)Placebo kontrolaPlacebo kontrola

VeomaVeoma zabrinjavajuzabrinjavajuććaa zaza Dr. Dr. SmitaSmita i Dr i Dr DDžžonsaonsa momožžee bitibitiččinjenicainjenica dada jeje studijastudija placebo placebo kontrolisanakontrolisana. . HelsinHelsinšškakadeklaracijadeklaracija o o etietiččkimkim principimaprincipima zaza medicinskamedicinska istraistražživanjaivanjakojakoja ukljuuključčujuuju humane humane subjektesubjekte oošštrotro kritikujukritikuju istraistražživaivaččeejerjer vrvrššee testiranjatestiranja protivprotiv ““najboljihnajboljih aktuelnihaktuelnih preventivnihpreventivnih, , dijagnostidijagnostiččkihkih i i terapeutskihterapeutskih metodametoda ””, i , i savetujusavetuju dadakoristekoriste placebo placebo odnosnoodnosno odsustvoodsustvo tretmanatretmana samosamo u u studijamastudijama u u kojimakojima nene postojepostoje dokazanedokazane metodemetode ((1414). ). PravniciPravnici kojikoji zastupajuzastupaju stavstav dada jeje ovajovaj principprincip nanaččinin zazašštitetite ’’blagostanjablagostanja’’ bolesnikabolesnika, , pogotovopogotovo u u istraistražživanjimaivanjima kojekoje se se sprovodesprovode u u zemljamazemljama u u razvojurazvoju . . ZastupniciZastupnici stavastava dada placeboplacebo--kontrolisanekontrolisane studijestudije trebatreba dadadodožživeive i i šširuiru upotrebuupotrebu u u klinikliniččkojkoj praksipraksi istiističčuu naunauččnunupotrebupotrebu i i znaznaččajaj ovakvogovakvog pristupapristupa do do izvesneizvesne granicegranice. . OniOnismatrajusmatraju dada svesve dokdok susu alternative alternative otvoreneotvorene, , etietiččkakaadekvatnostadekvatnost placebaplaceba trebatreba dada se se odrediodredi nana bazibazi proceneprocene dadalili ććee bolesnikbolesnik bitibiti ugrougrožženen zbogzbog uzimanjauzimanja terapijeterapije ((1515, , 1616).).

KomentarKomentar (VIII)(VIII)AutorstvoAutorstvo

OvakvaOvakva studijastudija otvaraotvara pitanjapitanja izvanizvan nadzoranadzora etietiččkihkihkomitetakomiteta, , kaokao šštoto jeje ponudaponuda CRO CRO istraistražživaivaččimaima dadabudubudu koautorikoautori u u publikovanjupublikovanju naunauččnihnih ččlanakalanaka. . IakoIakoovoovo nijenije, , striktnostriktno govoregovoreććii, , etietiččkoko pitanjepitanje, , onoonoukljuuključčujeuje aspekteaspekte profesionalizmaprofesionalizma i i naunauččnene vrednostivrednosti. . U celini, sama regrutacija bolesnika nije garancija za U celini, sama regrutacija bolesnika nije garancija za dobijanje autorstva. Umesto toga, autorstvo dobijanje autorstva. Umesto toga, autorstvo podrazumeva upodrazumeva uččeeššćće u razvoju koncepta i dizajna e u razvoju koncepta i dizajna studije, analizu i interpretaciju rezultata, stvaranje i studije, analizu i interpretaciju rezultata, stvaranje i obradu intelektualnog sadrobradu intelektualnog sadržžaja aja ččlanka i odobravanje lanka i odobravanje finalne verzije (finalne verzije (1717).).Dr Smit i Dr DDr Smit i Dr Džžons nisu bili ukljuons nisu bili uključčeni u koncipiranju i eni u koncipiranju i razvoju studije. Ukoliko nisu pozvani da urazvoju studije. Ukoliko nisu pozvani da uččestvuju u estvuju u interpretaciji i objavljivanju rezultata studije, njihov interpretaciji i objavljivanju rezultata studije, njihov nivo univo uččeeššćća ne garantuje autorstvo prilikom a ne garantuje autorstvo prilikom publikovanja publikovanja ččlanaka u medicinskim lanaka u medicinskim ččasopisima.asopisima.

KomentarKomentar (IX)(IX)DonoDonoššenje odlukeenje odluke

EtiEtiččko sprovođenje studijeko sprovođenje studije, kao i nau, kao i nauččno no sprovođenjesprovođenje, zahteva pa, zahteva pažžljivu analizu, planiranje ljivu analizu, planiranje i fokusiranje pai fokusiranje pažžnje na detalje. nje na detalje. Lekari koji su zainteresovani za uLekari koji su zainteresovani za uččeeššćće u e u klinikliniččkim studijama treba da posvete deo svog kim studijama treba da posvete deo svog vremena prouvremena prouččavanju odgovornosti i duavanju odgovornosti i dužžnosti u nosti u okviru studije, najokviru studije, najččeeššćće pomoe pomoćću kurseva dobre u kurseva dobre klinikliniččke prakse koji postaju obaveza u svim ke prakse koji postaju obaveza u svim akademskim medicinskim centrima. akademskim medicinskim centrima. Lekari treba i da se informiLekari treba i da se informiššu o etiu o etiččkim kim komitetima kao i o iskusnim istrakomitetima kao i o iskusnim istražživaivaččima sa ima sa kojima se mogu posavetovati o svim pitanjima kojima se mogu posavetovati o svim pitanjima vezanim za klinivezanim za kliniččka istraka istražživanja.ivanja.

LiteraturaLiteratura1.1. Department of Health and Human Services, Office of the InspectorDepartment of Health and Human Services, Office of the Inspector General. Recruiting Human General. Recruiting Human

Subjects: SampleSubjects: Sample Guidelines for Practice. 2000. Publication no. OEIGuidelines for Practice. 2000. Publication no. OEI--0101--9797--00196. 00196. 2.2. AppelbaumAppelbaum P, Roth L, P, Roth L, LidzLidz C, Benson P, C, Benson P, WinsladeWinslade W. False hopes and best data: consent to W. False hopes and best data: consent to

research and the therapeutic misconception. Hastings Center Reporesearch and the therapeutic misconception. Hastings Center Report. 1987;17:20rt. 1987;17:20--4.4.3.3. American College of Physicians. American College of Physicians EAmerican College of Physicians. American College of Physicians Ethics Manual 4th ed. Ann Intern thics Manual 4th ed. Ann Intern

Med. 1998;128:576Med. 1998;128:576--94.94.4.4. Freedman B. Scientific value and validity as ethical requirementFreedman B. Scientific value and validity as ethical requirements for research: a proposed s for research: a proposed

explication. IRB. 1987;9:7explication. IRB. 1987;9:7--10.10.5.5. RutsteinRutstein DR. The ethical design of human experiments. In: Freund PA, ed.DR. The ethical design of human experiments. In: Freund PA, ed. Experimentation with Experimentation with

Human Subjects. New York: George Human Subjects. New York: George BrazillerBraziller; 1970:383; 1970:383--401.401.6.6. Department of Health and Human Services. Protection of Human SubDepartment of Health and Human Services. Protection of Human Subjects. Title 45, Part 46: jects. Title 45, Part 46:

Revised. Code of Federal Regulation. 18 June 1991.Revised. Code of Federal Regulation. 18 June 1991.7.7. The Nuremberg Code. In: Brody H. The Ethics of Biomedical ResearThe Nuremberg Code. In: Brody H. The Ethics of Biomedical Research: An International ch: An International

Perspective. New York: Oxford Perspective. New York: Oxford UnivUniv Pr.; 1947:213. Pr.; 1947:213. 8.8. Freedman B. PlaceboFreedman B. Placebo--controlled trials and the logic of clinical purpose. IRB. 1990;1controlled trials and the logic of clinical purpose. IRB. 1990;12:12:1--6.6.9.9. BodenheimerBodenheimer T. Uneasy allianceT. Uneasy alliance——clinical investigators and the pharmaceutical industry. N clinical investigators and the pharmaceutical industry. N EnglEngl J J

Med. 2000;342:1539Med. 2000;342:1539--44.44.10.10. Thompson DF. Understanding financial conflicts of interest. N Thompson DF. Understanding financial conflicts of interest. N EnglEngl J Med. 1993;329:573J Med. 1993;329:573--6.6.11.11. RelmanRelman AS. Dealing with conflicts of interest. N AS. Dealing with conflicts of interest. N EnglEngl J Med. 1985;313:749J Med. 1985;313:749--51.51.12.12. American Medical Association. Conflicts of Interest. Council on American Medical Association. Conflicts of Interest. Council on Ethical and Judicial Affairs, Report A Ethical and Judicial Affairs, Report A

(I(I--86). Chicago: AMA; 1986.86). Chicago: AMA; 1986.13.13. Department of Health and Human Services, Office of the InspectorDepartment of Health and Human Services, Office of the Inspector General. Recruiting Human General. Recruiting Human

Subjects: Pressures in IndustrySubjects: Pressures in Industry--Sponsored Clinical Research. 2000. Publication no. OEISponsored Clinical Research. 2000. Publication no. OEI--0101--9797--00195.00195.

14.14. World Medical Association. Declaration of Helsinki. Ethical prinWorld Medical Association. Declaration of Helsinki. Ethical principles for medical research involving ciples for medical research involving human subjects. JAMA. 2000;283:3043human subjects. JAMA. 2000;283:3043--5.5.

15.15. EllenbergEllenberg SS, Temple R. PlaceboSS, Temple R. Placebo--controlled trials and activecontrolled trials and active--control trials in the evaluation of new control trials in the evaluation of new treatments. Part 1: ethical and scientific issues. Ann Intern Metreatments. Part 1: ethical and scientific issues. Ann Intern Med. 2000;133:455d. 2000;133:455--630.630.

16.16. EllenbergEllenberg SS, Temple R. PlaceboSS, Temple R. Placebo--controlled trials and activecontrolled trials and active--control trials in the evaluation of new control trials in the evaluation of new treatments. Part 2: practical issues and specific cases. Ann Inttreatments. Part 2: practical issues and specific cases. Ann Intern Med. 2000;133:464ern Med. 2000;133:464--70.70.

17.17. International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requInternational Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts irements for manuscripts submitted to biomedical journals. JAMA. 1997;277:927submitted to biomedical journals. JAMA. 1997;277:927--34. 34.

klinicka istrazivanja

Documents