ĐiỀu trỊ tĂng cholesterol mÁu gia ĐÌnh -...

ĐIỀU TRỊ

TĂNG CHOLESTEROL MÁU GIA ĐÌNH

• PGS.TS. TRƢƠNG THANH HƢƠNG

• Trƣởng khoa C5 - Viện Tim mạch Quốc

Gia – Bệnh Viện Bạch Mai

Nội dung 1. Đại cương

2. Sơ lược về chẩn đoán FH

3. Điều trị FH ở người lớn

4. Điều trị FH ở trẻ em và thiếu niên

5. Lọc lipoprotein và các điều trị xâm lấn

6. Các thuốc mới điều trị tăng cholesterol

7. Một số thử nghiệm điều trị lâm sàng

8. Kết luận

ĐẠI CƢƠNG VỀ FH

Đại cƣơng

Tăng cholesterol máu gia đình (FH) là bệnh lý di truyền

trội hay gặp nhất ở người.

Nguyên nhân thường gặp nhất gây FH là do đột biến trội

gây mất chức năng của gen làm ảnh hưởng tới thụ thể

của lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C R), thụ thể này có

vai trò trong thanh lọc LDL-C ra khỏi huyết tương, và

do đó nồng độ LDL-C tăng lên đáng kể ngay từ lúc đứa

trẻ mới sinh ra.

Đại cƣơng

FH làm tăng tốc độ phát triển các bệnh lý tim mạch do xơ

vữa động mạch (CVD) , đặc biệt là bệnh động mạch

vành (CHD), với các biểu hiện lâm sàng thường xuất

hiện sau 10 -40 tuổi.

Chắc là có khoảng trên 15 triệu người mắc FH trên toàn

thế giới, nhưng chỉ dưới 10% số bệnh nhân được phát

hiện và chỉ 5 % được điều trị đầy đủ.

SƠ LƢỢC VỀ CHẨN ĐOÁN FH

ĐIỀU TRỊ FH

ĐIỀU TRỊ FH Ở NGƢỜI LỚN

LDL Cholesterol mục tiêu (Tăng cholesterol dị hợp tử và đồng hợp tử)

• < 3,5 mmol/l (<135 mg/dl) cho trẻ em

• <2,5 mmol/l (<100mg/dl) cho người trưởng thành

• <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) cho người trưởng thành có bệnh mạch vành hoặc đái tháo đường

Nodestgaard et al Eurheart J 2013: 34: 3478-3490

Điều trị FH ở ngƣời lớn

Thay đổi lối sống

Giảm chất béo bão hòa, chất béo không bão hòa trans và

cholesterol.

Khuyến khích ăn đều đặn hoa quả, rau, gạo lứt, hạnh nhân,

các chế phẩm sữa ít hoặc không chứa chất béo, các loại

đậu, cá và thịt nạc.

Tránh và ngừng ngay hút thuốc lá.

Điều trị Tăng huyết áp, Béo phì, Tiểu đường

Nên dùng Aspirin liều thấp

Điều trị FH ở ngƣời lớn Sử dụng thuốc điều trị

Sử dụng statin với liều cao nhất mà bệnh nhân dung nạp được trong 6 tháng đầu tiên để giảm LDL-C ≥ 50%

Phối hợp thêm với ezetimibe, nhựa gắn axit mật, stanol/sterol từ cây cỏ và niacin. Các bệnh nhân có thể cần tới 3 thuốc hoạc hơn để đạt đích LDL-C

Với các trường hợp tăng Triglyceride máu, nên dùng fenofibrate hoặc dầu cá omega 3,

Thêm Niacin khi LDL-C huyết tương không đạt đích điều trị.

Probucol được sử dụng ở Nhật bản, Hàn quốc và Trung quốc. Probucol là chất chống oxy hóa mạnh và mặc dù nó làm hạ HDL-C nhưng nó có thể làm thoái triển xanthomata và làm giảm biến cố tim mạch ở các bệnh nhân FH.

Circulation. 2002;105:2469-2475

Circulation. 2002;105:2469-2475

Phần trăm giảm LDL-C tại thời điểm cuối nghiên cứu ở những bệnh nhân có tăng cholesterol có

tính chất gia đình thể đồng hợp tử


Sử dụng thuốc điều trị

Statin và ezetimibe hạ LDL-C ở bệnh nhân FH đồng hợp tử

bằng giảm tiết mạnh apoB tại gan, nhưng các bệnh nhân này thường cần lọc máu (apheresis).

Bệnh nhân đồng hợp tử đột biến làm mất thụ thể LDL (chức năng <2% bình thường) là các bệnh nhân đáp ứng kém với thuốc điều trị và có tiên lượng xấu hơn các bệnh nhân đột biến làm giảm thụ thể LDL (chức năng từ 2%-25% của bình thường).

Nếu không có apheresis, thì cần xem xét dùng lomitapide hoặc mipomersen để giảm cholesterol thêm nữa


Các tác dụng phụ của thuốc

Các thuốc làm giảm hấp thu LDL-C đều có thể gây nhiễm

độc gan và nhiễm độc cơ một cách tiềm tàng, tỷ lệ

nhiễm độc nặng rất thấp.

Đa số các bệnh nhân FH phải dùng 2 thuốc trở lên, nên

nguy cơ gặp tác dụng phụ là cao hơn so với đơn trị liệu.

Nên xét nghiệm men gan (aminotransferase) trong huyết

tương trước khi bắt đầu sử dụng statin. Nếu men gan bất

thường thì nên làm siêu âm gan, theo dõi đường huyết



Nên ngừng thuốc hạ lipid máu khi aminotransferases tăng

gấp 3 lần giới hạn trên của bình thường trên hai lần xét

nghiệm cách nhau 1 tháng.

Đánh giá lại tình trạng tổng thể bệnh nhân và dùng statin

loại khác với từng liều nhỏ tăng dần và theo dõi các

aminotransferase huyết tương.

Cả lomitapid và mipomersen đều có cảnh báo của FDA về

nguy cơ nhiễm độc gan tiềm tàng.



Ezetimibe được dung nạp tốt và có tác dụng giảm liều statin.

Chất gắn axit mật gây táo bón và đầy bụng, và có thể làm giảm hấp thu các vitamin tan trong mỡ; khả năng dung nạp lớn nhất là với colesevelam.

Bệnh nhân dùng niacin cũng nên được theo dõi khả năng tăng acid uric huyết thanh và tăng glucose và giảm tiểu cầu.

Bệnh nhân có mức lọc cầu thận giảm cần điều chỉnh liều statin và fibrat. Atorvastatin và fluvastatin không bài tiết qua thận thì không cần điều chỉnh liều.


Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ

Các thuốc chứa oestrogen đường uống liều thấp,

dụng cụ tử cung và các kỹ thuật ngăn cản tinh

trùng gặp trứng là các phương pháp được ưa

dùng để tránh thai cho các phụ nữ bị FH.

Tất cả phụ nữ FH trong độ tuổi mang thai nên tiếp

nhận lời khuyên về tránh thai và tư vấn trước khi

mang thai, trước khi bắt đầu điều trị statin và

việc này nên được lặp lại hàng năm.



Điều trị tăng cholesterol máu khi có thai là rất quan trọng

ở phụ nữ đã bị bệnh động mạch vành;

Điều trị này làm giảm mức độ nặng của FH cho con, nếu

em bé này bị di truyền FH từ mẹ.

Nhựa gắn axit mật là thuốc duy nhất an toàn để kiểm soát

tình trạng tăng cholesterol máu ở phụ nữ mang thai,

nhưng LDL-C huyết tương chỉ thấp hơn một chút đã có

thể làm suy giảm sự hấp thu các vitamin tan trong mỡ

và tác dụng phụ trên đường dạ dầy ruột là một vấn đề;

colesevelam thì dung nạp hơn các resin trước đó.



Trong thời kỳ cho con bú, resin có thể được dùng để hạ

thấp LDL-C.

Phụ nữ có thai bị FH thể dị hợp tử và đã bị bệnh động

mạch vành hoặc phụ nữ có thai bị FH thể đồng hợp tử

nên xem xét chỉ định lọc máu (apheresis).

Dừng Statin và các thuốc hạ lipid tại thời điểm 3 tháng

trước thụ thai, trong khi có thai, trong thời gian cho con

bú. Những phụ nữ có thai bất chợt trong khi đang dùng

statin khả năng biến chứng cho thai nhi rất thấp.



Khi một trong hai vợ chồng hoặc cả hai vợ chồng bị FH, có nhiều

lựa chọn có thể cho phép họ tránh có 1 đứa trẻ bị mắc FH:

- nhận con nuôi

- sử dụng giao tử của người cho

- chẩn đoán trước sinh sử dụng mẫu nhung mao màng đệm hoặc

chọc ối

- chẩn đoán di truyền trước khi cấy phôi.

Tránh sử dụng HT ở phụ nữ bị FH, trừ việc dùng để giảm triệu

chứng mãn kinh không thể kiểm soát với các chế độ trị liệu tự

nhiên an toàn,

Trong các trường hợp này, nên sử dụng chế độ điều trị bằng

oestrogen qua da theo chu kỳ.

ĐIỀU TRỊ FH Ở TRẺ EM VÀ

THIẾU NIÊN

Điều trị FH ở trẻ em và thiếu niên

Mức đích LDL-C huyết tương của trẻ em:

từ 8-10 tuổi nên là < 4.0 mmol/L.

trẻ > 10 tuổi nên là < 3.5 mmol/L.

Trẻ gái và trẻ trai đều có cùng mức đích LDL-C trong

điều trị.

Mức đích điều trị cần được hạ thấp hơn ở các trẻ với tiền

sử gia đình có bệnh ĐMV hoặc những trẻ có các yếu tố

nguy cơ tim mạch chủ yếu khác.


Chế độ ăn gồm < 30% năng lượng từ chất béo toàn phần,

< 7% năng lượng từ chất béo bão hòa và < 200 mg

cholesterol/ ngày.

Nên dùng thực phẩm giầu dinh dưỡng với năng lượng

thích hợp để duy trì thể trọng cơ thể tối ưu. Hoa quả và

rau, hạt còn lớp áo vỏ, chế phẩm sữa ít béo, đậu, cá và

thịt nạc.

Tăng cường hoạt động thể lực, ngừng ngay hút thuốc lá

chủ động và bị động.

Điều trị các yếu tố nguy cơ tim mạch khác theo khuyến

cáo.


Statin bắt đầu bằng liều thấp (sau khi đã áp dụng chế độ

ăn thích hợp), bắt đầu với trẻ 8-10 tuổi, không phải chờ

đến tận 18 tuổi. Trẻ có tiền sử gia đình có bệnh ĐMV và

có các yếu tố nguy cơ khác kèm theo phải được sử dụng

statin sớm hơn; đặc biệt ở bé trai.

Nếu không đạt được mục tiêu điều trị thì thêm ezetimibe

hoặc chất gắn axit mật.

Trẻ mắc FH đồng hợp tử cần sử dụng các statin mạnh

hơn phối hợp với các thuốc khác và xem xét lọc máu

apheresis, gửi đến trung tâm chuyên khoa;

J Am Coll Cardiol 2008;52:1421–9

LDL-C reduction in Ezetimibe+Simvas vs Simvas mono


Trong khi dùng statin cần theo dõi cân nặng, sự tăng

trưởng và sự phát triển thể lục, tình dục.

Theo dõi Aminotransferase huyết tương, glucose và

HbA1C, CK huyết tương. Bệnh cơ do statin cần được xử

trí theo các khuyến cáo của người lớn.

Nữ thanh niên nên được tư vấn ngừng statin khi dự đinh có

thai hoặc nguy cơ có thai.

LỌC MÁU VÀ CÁC ĐIỀU TRỊ XÂM LẤN

Lọc máu apheresis và các điều trị xâm lấn

Thanh lọc lipoprotein (LA) là việc điều trị ngoài cơ thể bằng

cách rút bỏ lipoprotein ra khỏi tuần hoàn.

Trị liệu rút LDL bằng LA cải thiện kết cục của bệnh động mạch

vành, tiến triển của xơ vữa, xơ hóa động mạch chủ, chức năng

nội mạc và tình trạng đông máu ở các bệnh nhân mắc FH.

LA đã được FDA chấp nhận và được chỉ định cho các bệnh

nhân FH đồng hợp tử (hoặc dị hợp tử kép) hoặc các bệnh nhân

FH dị hợp tử nặng có bệnh ĐMV đang tiến triển trơ với điều trị

hoặc không dung nạp với điều trị bằng thuốc liều cao nhất.

Trong điều trị thể FH dị hợp tử kháng trị: hiệu quả của LA vẫn

còn chưa rõ ràng, cần phải đánh giá thêm.


Với trẻ em mắc FH đồng hợp tử, cần cân nhắc chỉ định LA vào lúc

trẻ 5 tuổi và không muộn quá 8 tuổi.

Các bệnh nhân FH đồng hợp tử với kiểu hình điển hình chưa được

điều trị có LDL-C > 13mmol/L nên được điều trị ít nhất 6 tháng

bằng thuốc với liều tối đa mà bệnh nhân dung nạp được trước khi

xem xét đến chỉ định LA.

Các bệnh nhân ở thể dị hợp tử điển hình chưa điều trị có mức LDL-

C huyết tương từ 5-13 mmol/L và có thể thực sự là người không đáp

ứng hoặc thực sự là người không dung nạp với thuốc điều trị.

Tiêu chuẩn đơn giản cho LA là giảm LDL-C dưới 50% hoặc LDL-C

> 5mmol/L sau khi đã thực hiện chế độ ăn và sử dụng thuốc liều tối

đa dung nạp tốt, các chế độ điều trị này nên được tiếp tục cùng với

LA.


Các chống chỉ định cho phương pháp apheresis có sử dụng heparin là

xuất huyết, bệnh nhân đang trong tình trạng kháng đông đầy đủ, tăng

nhạy cảm với heparin. Sút cân là yếu tố nguy cơ dự báo có biến chứng,

LA là phương pháp điều trị hiệu quả, an toàn và dung nạp tốt với trẻ em

bị FH nặng và có thể chỉ định sau 5 tuổi hoặc sớm hơn trong các trường

hợp ngoại lệ.

Chỉ định LA cho các bệnh nhi rất nhỏ tuổi bị FH thể đồng hợp tử cho

kết quả tốt.

Phụ nữ bị FH nặng có thể được điều trị thành công trong thời kỳ có

thai.


Có nhiều phương pháp LA được lựa chọn để lọc LDL-C, tất cả các

phương pháp đều làm giảm nhanh LDL-C huyết tương và Lp(a) từ

50%-70% sau 1 lần lọc. FDA chấp nhận phương pháp làm kết tủa

lipoprotein chứa apoB bên ngoài cơ thể bằng dextran sulphate hoặc

heparin. .

Ở các nước khác nhau có các hệ thống lọc khác nhau như hệ thống hấp

phụ miễn dịch (imminoadsorption), hệ thống lọc kép theo qui trình

(double cascade filtration) hoặc truyền máu kèm hấp thu trực tiếp các

tiểu đơn vị lipoprotein, hệ thống dextran sulphate hoặc polyacrylate).

Phương pháp trao đổi huyết tương cũng có thể được sử dụng nhưng

phương pháp này không lọc chọn lọc LDL-C. Việc lựa chọn phương

pháp tùy thuộc vào chuyên gia ở tùng địa phương và sự sẵn có của

phương pháp nào ở đó cùng với khả năng chi trả.


Việc tính toán hiệu quả và giá thành trong điều trị FH đồng hợp tử

bằng aphresis có vẻ tốt hơn so với thể dị hợp tử, hiện nay nhu cầu LA

cho các bệnh nhân FH thể dị hợp tử tăng lên.

Tần xuất của LA nên được điều chỉnh sao cho nồng độ LDL-C trung

bình theo thời gian giữa điều trị là <6,5 mmo/L với thể đồng hợp tử

và <2,5 mmol/l với thể dị hợp tử; giảm trung bình 65% LDL-C so

với không điều trị là môt đích điều trị đơn giản.

Khi cần giảm nhanh > 70% LDL-C huyết tương thì tần xuất LA là

mỗi tuần một lần hoặc hai tuần /1 lần. LA hàng tuần được chỉ định

cho các trường hợp FH thể đồng hợp tử rất nặng. Nên tiếp tục dùng

statin để làm giảm phản ứng tăng vọt LDL-C sau lọc.


Chống chỉ định dùng ức chế men chuyển trong tất cả các hệ thống

lọc, đặc biệt trong thống lọc có sử dụng dextran sulphate để hấp

thụ LDL – C và các phương pháp truyền máu (haemoperfusion), vì

chúng gây ra phản ứng bradykinin; các tác dụng phụ như buồn

nôn, hạ huyết áp, cơn cường phế vị, hạ canxi máu, thiếu máu,

nhiễm trùng huyết không phải là không phổ biến nhưng hiếm khi

là rất nặng.

Các bệnh nhân không dung nạp với LA nên được thử với phương

pháp thay thế khác, kể cả phương pháp thay huyết tương nếu cần.


Nên phối hợp Lomitapid và LA để hạ thêm LDL-C ở bệnh nhân

FH đồng hợp tử (cả ở người lớn, cũng như ở trẻ em và thanh

niên). Có sự thoái triển nhanh chóng tình trạng vữa xơ động mạch.

Khác với Lomitapide, kinh nghiệm sử dụng Mipomersen phối hợp

với LA cho các bệnh nhân FH thể đồng hợp tử vẫn chưa được

công bố. Các bệnh nhân không dung nạp Lomitapide thì nên xem

xét việc dùng mipomersen. Các thuốc hạ LDL-C mới có thể làm

giảm nhu cầu hoặc giảm tần xuất LA trong các thể FH nặng.


Ghép gan cũng nên được xem xét trong các bệnh nhân FH thể đồng

hợp tử trẻ tuổi khi không có sẵn LA để chỉ định hoặc bệnh nhân

không dung nạp và LDL-C không được kiểm soát đầy đủ với trị liệu

thuốc mạnh.

Cầu nối hồi tràng bán phần nên được xem xét cho các bệnh nhân dị

hợp tử, những người không dung nạp thuốc.

Shunt tĩnh mạch cửa – tĩnh mạch chủ dƣới về mặt lý thuyết cũng

có thể làm giảm sự bài tiết LDL-C của gan ở các bệnh nhân FH thể

đồng hợp tử, nhưng sự giảm LDL-C rất biến đổi và nguy cơ cao mắc

bệnh não; cũng có thể được xem xét một cách ngoại lệ trong điều trị

thể đồng hợp tử nặng ở các nước không có các điều trị kể trên.

Trong tương lai có thể có gen trị liệu để điều trị các thể FH nặng.

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ

TĂNG CHOLESTEROL MỚI

Các thuốc điều trị tăng cholesterol mới

Chất ức chế PCSK9 Protein biến đổi kexin typ 9 loại giống subtilisin (PCSK9) là một serine

protease được tiết bởi tế bào gan, có tác dụng điều hòa sự bộc lộ của

thụ thể LDL-C.

PCSK9 tạo phức hợp với thụ thể LDL-C, PCSK9 ngăn thụ thể LDL

quay vòng trở lại bề mặt tế bào gan, và đưa thụ thể LDL tới

lysosome để thoái hóa.

Các biến thể di truyền gây mất chức năng của PCSK9 làm tăng cường

hoạt động của thụ thể LDL tại gan, gây ra sự giảm lâu dài và giảm có

ý nghĩa LDL-C huyết tương và giảm nguy cơ mắc bệnh động mạch

vành; ngược lại, các đột biến trội làm tăng cường chức năng của

PCSK9 gây ra một kiểu hình tương tự như FH.

Các thuốc điều trị tăng cholesterol mới Chất ức chế PCSK9

Điều trị kháng thể đơn dòng của người (Mab monoclonal antibody) kháng lại PCSK9 làm tăng cả thời gian tồn tại của thụ thể LDL trên bề mặt tế bào và tăng cả mật độ thụ thể LDL, làm tăng lọc LDL-C ra khỏi tuần hoàn.

REGN 727/ SAR236553 giảm lượng LDL-C huyết tương (từ 40-72%) ở các bệnh nhân FH dị hợp tử đang điều trị statin có hoặc không được dùng phối hợp ezetimibe kèm theo và ở các bệnh nhân tăng cholesterol tiên phát có hoặc không được dùng statin.

AMG 145 hạ LDL-C ở các bệnh nhân FH thể đồng hợp tử bị thiếu hụt thụ thể.

Các kháng thể đơn dòng kháng PCSK9 (Mabs) cũng làm giảm có ý nghĩa apoB huyết tương.

Các Mabs này hiện đang trong pha 3 của các thử nghiệm lâm sàng và vẫn chưa được chấp nhận cho sử dụng, nhưng rõ ràng là nó có nhiều hứa hẹn hoặc như một đơn trị liệu hoặc như một trị liệu phối hợp trong điều trị FH.

Các thuốc điều trị tăng cholesterol mới Mipomersen Mipomersen (KynamroTM) là một oligonucleotide gắn với chuỗi

phụ ARN thông tin mã hóa apoB ức chế việc sao chép của riboxom ức chế sinh tổng hợp của apoB sản xuất và tiết VLDL tại gan. Tiêm dưới da, thoái hóa tại gan.

Mipomersen được FDA chấp thuận cho sử dụng ở các bệnh nhân FH thể đồng hợp tử. Mipomersen cho thấy là đã làm giảm được LDL-C huyết thanh xấp xỉ 25%, 28% và 36% ở các bệnh nhân FH thể đồng hợp tử, dị hợp tử và các bệnh nhân tăng cholesterol máu nặng có hoặc không có bệnh động mạch vành kèm theo. Mipomersen cũng làm giảm thực sự cholesterol toàn phần, apoB, triglyceride, cholesterol không HDL và Lp(a).

Phản ứng tại nơi tiêm, mệt mỏi và đau cơ thoáng qua, tăng các aminotransferase huyết tương ở 8% bệnh nhân. Sự biến đổi tại gan này hết đi rõ ràng khi dừng thuốc, nguy cơ gây nhiễm độc gan

Các thuốc điều trị tăng cholesterol mới

Lomitapide Protein vận chuyển triglycerid microsomal (MTP) khư trú ở mạng nội bào tương của

các tế bào gan và tế bào ruột và vận chuyển TG vào trong VLDL tại gan và vận

chuyển TG vào trong chylomicron tại ruột.

Lomitapide (juxtapidTM) là chất ức chế MTP dùng đường uống làm giảm sản xuất và

bài tiết VLDL tại gan. Lomitapide được cấp phép sử dụng trong điều trị FH thể đồng

hợp tử như một điều trị phối hợp.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm trên các bệnh nhân FH thể đồng hợp tử, lomitapide

làm giảm LDL-C huyết tương 50%, 44%, 38% tại thời điểm 26, 56, 78 tuần dùng

thuốc tương ứng. Điều trị lomitapide cũng làm giảm có ý nghĩa các lipid và

lipoprotein khác như cholesterol toàn phần, triglyceride, apoB, cholesterol không

HDL và Lp(a).

Lomitapide có thể gây độc cho gan. Thuốc này có thể gây nên các triệu chứng dạ dày –

ruột do giảm hấp thu chất béo ở ruột non (chế độ ăn hạn chế chất béo). Lomitapide

có thể làm giảm hấp thu các vitamin tan trong mỡ và các axits béo cần thiết (các

chất bổ xung thích hợp)

Kết luận

ĐiỀu trỊ tĂng cholesterol mÁu gia ĐÌnh -...

Documents