PGS.TS Võ Thành Nhân

ĐH Y Dược - BV Chợ Rẫy TPHCM

Điều Trị Statin

Ở Bệnh Nhân HC Mạch Vành Cấp

Nghiên Cứu ARMYDA Nghiên cứu ARMYDA đã chứng minh rằng điều trị với

atorvastatin (40mg/ngày) trong 7 ngày trước khi can thiệp

mạch vành giảm 81% nguy cơ NMCT ở bệnh nhân BMV

chuẩn bị PCI

Tiêu chí chính: NMCT

Pasceri V, Patti G, Di Sciascio G, et al. Circulation 2004;110:674-678

18

5

P=0.025

Cơ Sở Khoa Học Của Nghiên Cứu

• Hiệu quả của việc điều trị trước với Statin ở BN có

HCMVC, chuẩn bị PCI chưa được chứng minh .

• Một nghiên cứu quan sát 119 BN đã được dùng statin tại

thời điểm can thiệp cho thấy tỷ lệ hoại tử cơ tim giảm

hẳn. Tuy nhiên chưa có ngiên cứu nào làm rõ thời điểm

dùng statin, và liều dùng?...

Chang SM, et al. Cathet Cardiovasc Interv 2004

Principal Investigators: Giuseppe Patti, Vincenzo Pasceri, Rino Sardella,

Giuseppe Colonna

Investigators: Antonio Montinaro, Marco Miglionico, Luigi Fischetti, Andrea

D’Ambrosio, Annunziata Nusca, Giordano Dicuonzo, Bibi NGuyen, Laura

Gatto, Fabio Mangiacapra

ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage

during Angioplasty- Acute Coronary Syndromes ) trial

Multicenter, randomized, double blind, prospective study

evaluating effects on outcome of atorvastatin pre-treatment in

patients with Acute Coronary Syndromes undergoing early PCI

Chairman of the Study: Germano Di Sciascio

ARMYDA-ACS Trial

Tiêu chuẩn chọn bệnh:

NSTE-ACS được CMV sớm (<48 giờ)

Tiêu chuẩn loại bệnh:

- STEMI

- HCMVC với nguy cơ cao phải can thiệp cấp cứu

- Đã và đang điều trị statin

- Suy tim LVEF <30%

- Chống chỉ định dùng statin (bệnh lý ở cơ hoặc

gan)

- Suy Thận (creatininine >3 mg/dl)

ARMYDA-ACS Trial: Thiết Kế NC

Primary Endpoint: 30 day major adverse cardiac events (MACE),

defined as death, myocardial infarction (MI), or unplanned

revascularization

Secondary Endpoint: Post-procedural increase of markers of myocardial

injury above the upper limit of normal (CK-MB, troponin-I, myoglobin);

post-procedural variations from baseline CRP levels.

Atorvastatin

(80mg 12h pre-PCI; 40mg

immediately pre-PCI)

n=86

Matching Placebo

(80mg 12h pre-PCI; 40mg

immediately pre-PCI)

n=85

171 patients with non-ST-segment elevation ACS sent to early coronary angiography

within 48 hours. Placebo-controlled. Double-blind. Randomized. Mean follow-up 30 days.

Atorvastatin (40mg) indefinitely; Clopidogrel (75mg/day) 6 mos. post-PCI; Aspirin (100mg/day) indefinitely

Mean age 66 years. 21% female

R

30 day follow-up

ACC 2007

Clopidogrel (600mg) loading

dose at least 3h pre-PCI

ARMYDA-ACS trial: Tiêu chí

Tiêu chí chính:

• Biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày: TV ,

NMCT, TVR

• Định nghĩa NMCT:

- CK-MB ban đầu BT: Sau thủ thuật CK-MB >2 lần UNL,

- CK-MB ban đầu cao: Tăng >2 lần CK-MB ban đầu

Tiêu chí phụ:

• Tăng men tim hơn UNL (CK-MB, troponin-I,

myoglobin)

• Biến đổi của CRP sau thủ thuật ở 2 nhánh

7UNL: giá trị cao nhất của bình thường

ARMYDA-ACS Kết Quả : Tiêu Chí Chính

• Death, MI, or

unplanned

revascularization

was lower in the

atorvastatin (5%)

group vs. placebo

group (17%) (p=0.01).

• This was driven by a

reduction in peri-

procedural MI for the

atorvastatin group

(5% vs. 15%, p=0.04).

MA

CE

(%

)

n = 86 n = 85

p = 0.01

ACC 2007

Occurrence of MACE at 30 days (↓ 70%)

4/86

(5%)

13/85

(15%)

1/85

(2%)

14/85

(17%)

4/86

(5%)

P=0.04P=0.01

%

ARMYDA-ACS Kết Quả : Tiêu Chí Chính

ARMYDA-ACS Kết Quả: : Tiêu Chí Phụ

• The percent

increase in CRP

from baseline

was lower in the

atorvastatin

group (63%) than

in the placebo

group (147%)

(p=0.01).

Incre

ase in C

RP

fro

m b

aselin

e (%

)

n = 86 n = 85

p = 0.01

ACC 2007

Percent increase in CRP from pre to post-PCI

ARMYDA-ACS Kết Quả: Tiêu Chí Phụ

Patients (%) with elevated

levels of CKMB and Troponin-I

post-PCI

• Post-PCI CKMB

elevations occurred

in fewer patients in

the atorvastatin

group than in the

placebo group (7%

vs. 27%, p=0.001).

•Troponin-I elevation

also occurred in

fewer patients in the

atorvastatin group

than in the placebo

group (41% vs. 58%,

p=0.039).

n = 86 n = 85 n = 86 n = 85

Pa

tie

nts

with

Po

st-

PC

I

ele

va

tio

n (%

)

P = 0.039

p = 0.001

ACC 2007

Atorvastatin Placebo

Ngày sau thủ thuật

MA

CE

-fre

e s

urv

ival

(%

)

0

20

40

60

80

100

1 2 3 7 14 21 30

P=0.01

Tiêu Chí Phụ: Đường Sống Còn Không MACE

0 1 2 3 4 5

1.3 (0.36-4.8)

3.6 (1.1-10.4)

4.2 (2.1-12.2)

0.75 (0.44-2.8)

0.88 (0.59-3.9)

0.12 (0.05-0.50)

ARMYDA-ACS: Kết Luận

Nghiên cứu ARMYDA-ACS chứng minh : dùng

Atorvastatin liều cao, sớm, cho dù chỉ một thời gian

ngắn trước can thiệp ở bn CĐTNKOĐ và

NMCTSTKCL sẽ giảm được các BCTim Mạch

Nặng,

Giảm tỉ lệ NMCT quanh thời điểm làm thủ thuật

70%

Tác dụng của Atorvastatin không liên quan đến chỉ

số lipid.

PHÂN TÍCH TỪ NC PROVE IT- TIMI 22

Atorvastatin Liều Cao Có Làm Giảm Hiệu Quả

Của Clopidogrel Hay Không?

Cơ Sở Khoa Học Của NC

• Clopidogrel là một tiền chất không hoạt tính, sau khi được chuyễn hóa thành dẫn chất có gốc thiol sẽ có tác dụng ức chế không hồi phục thụ thể ADP (P2Y12)

• Clopidogrel được chuyển thành dẫn chất có hoạt tính qua Cytochrome P-450-3A4 (CYP3A4)

• Atorvastatin cũng được chuyễn hóa qua CYP3A4trong khi

• Pravastatin không bị chuyễn hóa qua hệ thống CYP3A4.

• Vấn đề tương tác giữa atorvastatin và clopidogrel?

The in vivo effect of pravastatin and atorvastatin

on the antiplatelet activity of clopidogrel

Lau, W. C. et al. Circulation 2003;107:32-37

PROVE IT - TIMI 22:Thiết kế nghiên cứu

4,162 bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp < 10 ngày

ASA + Điều trị chuẩn

“Điều trị chuẩn”

Pravastatin 40 mg“Điều trị tích cực”

Atorvastatin 80 mg

Theo dõi 2 năm (>925 biến cố)

Tiêu chí chính: TV, NMCT, nhu cầu nhập viện,

Tái thông mạch (> 30 ngày sau khi chọn bệnh), hoặc đột quỵ

2x2 Factorial: Gatifloxacin vs. placebo

Mù đôi

Tỉ lệ biến cố

RR Atorva 80 Prava 40

17% 1.9% 2.2%

18% 6.3% 7.7%

14% 12.2% 14.1%

16% 22.4%* 26.3%*

30 ngày

90 ngày

180 ngày

Cuối giai

đoạn theo dõi

Tiêu chí chính

Atorvastatin 80mg Better

0.5 0.75 1.0 1.25 1.5Pravastatin 40mg Better *2-year event rates

Đặc điểm ban đầu của nghiên cứu

Đặc điểm

Clopidogrel

Atorvastatin

(n=1542)

Clopidogrel

Pravastatin

(n=1496)

p-value

Tuổi (median(IQR)) 57 (50, 65) 57 (49, 65) 0.819

Cholesterol toàn phần

(median(IQR))

181 (159, 203) 180 (158,203) 0.361

CRP (median(IQR)) 1.28 (0.52,2.98) 1.27(0.55,2.92) 0.643

Nam giới (%) 79.12 78.34 0.601

Index event 0.201

STEMI (%) 37.42 34.65

NSTEMI (%) 36.06 38.86

UA (%) 26.52 26.49

PCI for index event

(%)

86.19 86.03 0.900

Tỉ Lệ BN Điều Trị Clopidogrel Theo Thời Gian

Thời Gian Atorvastatin

80 mg(n=1542)

Pravastatin

40 mg(n=1496)

30 ngày 87.44 86.99

4 Tháng 37.24 37.96

8 Tháng 25.95 24.55

12 Tháng 22.73 23.17

16 Tháng 20.91 23.05

20 Tháng 18.68 20.35

Kết CụcClopidogrel

Atorvastatin

(n=1542)

Clopidogrel

Pravastatin

(n=1496)

p-value

Tử Vong

(%)

0.19 0.47 0.188

NMCT (%) 0.97 0.87 0.221

Tiêu Chí

Chính(%)

1.62 2.07 0.356

Điều Trị Clopidogrel Và Kết Cục Sau 30 ngày,

Phân tầng theo Điều Trị Statin

Điều Trị Clopidogrel Và Kết Cục Sau 2

năm, Phân tầng theo Điều Trị Statin

Kết Cục

Clopidogrel

Atorvastatin

(n=1542)

Clopidogrel

Pravastatin

(n=1496)

p-value

Interaction

p-value

Tử Vong (%) 1.9 2.94 0.165 0.912

NMCT (%) 6.14 7.33 0.765 0.469

Tiêu Chính

Chính(%)

21.66 26.18 0.009 0.651

Như vậy

• Trong phân tích sau (post hoc analysis) của NC

PROVE IT- TIMI 22, atorvastatin liều cao không

làm giảm hoạt lực của clopidogrel và khả năng

tăng các sự cố tim mạch do huyết khối không

được ghi nhận.

Kết luận

• BN BMV cần phải được điều trị tích cực với

Atorvastatin cho dù điều trị nội khoa hay can

thiệp, trong giai đoạn ổn định hay đang đang

diễn tiến cấp.

• Atorvastatin liều cao an toàn và không ảnh

hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của

clopidogrel

CHÂN THÀNH CẢM ƠN SỰ THEO DÕI CỦA

QUÍ ĐỒNG NGHIỆP