INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS

Exemplo baseado no álcool

Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

Bioquímica II

OBJECTIVOS Definir o que são xenobióticos. Descrever o metabolismo dos

xenobióticos. Compreender as interacções

medicamentosas. Descrever o metabolismo do álcool. Compreender o modo de interacção com o

álcool.

OBJECTIVOSDefinir o que são xenobióticos. Descrever o metabolismo dos

xenobióticos. Compreender as interacções

medicamentosas. Descrever o metabolismo do álcool. Compreender o modo de interacção com o

álcool.

XENOBIÓTICOS(GK XENOS)

Compostos estranhos ao organismo

MedicamentosDrogasToxinasPesticidasInsecticidasAditivos alimentaresPoluentesPCBs

http://media.canada.com/gallery/posted/0508pesticide.jpg

http://laranjalimao.files.wordpress.com/2008/04/rotulo.png

OBJECTIVOS Definir o que são xenobióticos.Descrever o metabolismo dos

xenobióticos. Compreender as interacções

medicamentosas. Descrever o metabolismo do álcool. Compreender o modo de interacção com o

álcool.

METABOLISMO DOS XENOBIÓTICOS

1 — Absorção2 — Distribuição3 — Biotransformação4 — Excreção

Fase I — Hidroxilação/Oxidação/ReduçãoFase II — Conjugação

• Ocorrem maioritariamente no fígado.

FASE I

Catalisada por citocromos P450.

• Hemoproteínas que catalisam reacções de monooxidação (monooxigenases);

• Existem 57 isoformas, agrupadas em 18 famílias e 41 subfamílias;

• 40% dos cit. P450 que metabolizam xenobióticos são polimórficos.

• Microssomais (RE), mitocondriais (MIM) e citoplasmáticos.

• Substratos são, geralmente, lipofílicos.

Citocromo P450http://www.medicinageriatrica.com.br/wp-content/uploads/2008/05/citocromo1.jpg

LISKA, DeAnn; The Detoxification Enzyme Systems; Alternative Medicine Review; vol. 3; Nº 3; 1998.

FASE I

FASE I

↑ polaridade↑

hidrossolubilidade

R-H + O2 + NADPH + H+

R-OH + H2O + NADP+ Cit. P450

http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula8.htm.

FASE II• Os metabolitos hidroxilados (fase I) são conjugados com moléculas como:

↑ hidrossolubilidade

Bílis

Fezes

Urina

LISKA, DeAnn; The Detoxification Enzyme Systems; Alternative Medicine Review; vol. 3; Nº 3; 1998.

OBJECTIVOS Definir o que são xenobióticos. Descrever o metabolismo dos

xenobióticos.Compreender as interacções

medicamentosas. Descrever o metabolismo do álcool. Compreender o modo de interacção com o

álcool.

Classificaçãodas Interacções Medicamentosas

Farmacocinéticas

um fármaco altera a velocidade/extensão de uma das fases de metabolização de outro

Farmacodinâmicas

um fármaco altera os efeitos desejados do agonista, no mesmo receptor ou enzima

De efeito

dois ou mais fármacos produzem sinergias ou antagonismos, sem alterar farmacocinética ou farmacodinâmica

Farmacêuticas ocorrem nos recipientes (garrafa de soro, seringa), antes da administração

INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS

Se X2, também metabolizado por CYP, COMPETE com X:

XCYP

metabolito de X

Excreção

XCYP

↓ metabolito de X

↓ ExcreçãoX2 Toxicidad

e de X

INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS

Se X2 é um INDUTOR de CYP…

X↑ CYP

↑ metabolito de X ↑ ExcreçãoToxicidade

do metabolito

de X

Se X2 é um INIBIDOR de CYP…

X↓ CYP

↓ metabolito de X ↓ ExcreçãoToxicidade

de X

MECANISMO DE INDUÇÃO

Mecanismo de indução de P-450 através do receptor Ahhttp://www.marvial.oi.com.br/engqui/topicos/quimbiol10.html

E ainda…

• receptor PXR;

• receptor CAR.

INTERACÇÕES MEDICAMENTOSASExemplos

X X2 CYP Interacção

Varfarina(anticoagulante)

Fenobarbital(antiepiléptic

o)

CYP2C9

Fenobarbital ↑ CYP2C9↑ metabolismo

varfarina

Rifampicina(antituberculoso

)Carbamazepina(anticonvulsiona

nte)

Etinilestradiol

(contraceptivo)

CYP3A4

Rifampicina ↑ CYP3A4Carbamazepina ↑

CYP3A4Risco de gravidez

Ciclosporina(imunomodulado

r)

RifampicinaItraconazol

(antifúngico)

CYP3A4

Rifampicina ↑ CYP3A4(rejeição do transplante)

Itraconazol ↓ CYP3A4(toxicidade da ciclosporina)

Terfenadina(anti-

histamínico)

Eritromicina(antibacteria

no)

CYP3A4

Eritromicina ↓ CYP3A4↓ efeito terapêutico

(Fexofenadina)Toxicidade da Terfenadina

INTERACÇÕES MEDICAMENTOSASExemplos

CYP Substratos Indutores Inibidores

1A2

ParacetamolTeofilina

TamoxifenoVarfarina

Clomipramina Naproxeno

(Tabaco)Omeprazol(Repolho)(Brócolos)

FluvoxaminaCiprofloxacin

aFlutamida

3A4

ParacetamolCiclosporinaDiazepam

Eritromicina

RifampicinaCarbamazepi

naCorticosteróid

esFenitoína

FluconazolCetoconazolCiprofloxacin

a

Prontuário terapêutico on-line

OBJECTIVOS Definir o que são xenobióticos. Descrever o metabolismo dos

xenobióticos. Compreender as interacções

medicamentosas.Descrever o metabolismo do álcool. Compreender o modo de interacção com o

álcool.

METABOLISMO DO ÁLCOOL

http://www.niaaa.nih.gov/NR/rdonlyres/01860B5E-8534-46EB-B7A5-00827517E65C/0/29_4_pathways.gif

•Pequena molécula com grande capacidade de interacção;

•Absorção pela mucosa (<5%) e entrada para a corrente sanguínea;

•Metabolismo hepático (>90%) e excreção renal e respiratório (<10%).

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xenobióticos. Compreender as interacções

medicamentosas. Descrever o metabolismo do álcool.Compreender o modo de interacção

com o álcool.

INTERACÇÃO COM O ÁLCOOLConsumidor agudo

Na PRESENÇA de álcool…

XCYP

↓ metabolito de X

↓ Excreçãoálcool Toxicidad

e de X

XCYP

metabolito de X Excreção

Na AUSÊNCIA de álcool…

INTERACÇÃO COM O ÁLCOOLConsumidor crónico

Na PRESENÇA de álcool…

XCYP

↓ metabolito de X

↓ Excreçãoálcool Toxicidad

e de X

Na AUSÊNCIA de álcool…

X↑ CYP

↑ metabolito de X ↑ ExcreçãoToxicidade

do metabolito

de X

INTERACÇÃO COM O ÁLCOOLParacetamol

▲ alcoolismo crónico

▼ álcool

Permite uso terapêutico de

etanol em caso de intoxicação com

paracetamol.

http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula11.htm

N-acetil-benzoquinoneimina

(NABQI)

Toxicidade

INTERACÇÃO COM O ÁLCOOLDissulfiram

▼ Agriões

▲ Tabaco

Terapia de aversão para alcoolismo crónico

http://www.niaaa.nih.gov/NR/rdonlyres/01860B5E-8534-46EB-B7A5-00827517E65C/0/29_4_pathways.gif

↑ Toxicidade do etanol e do

acetaldeído

CONCLUSÃO

O conhecimento das vias metabólicas dos xenobióticos permite compreender de que forma se processam as interacções medicamentosas, importante na previsão de possíveis efeitos indesejados e potencialmente perigosos.

No entanto, é importante ter presente diferentes factores que tornam os efeitos imprevisíveis, como os polimorfismos, a dose, a exposição a poluentes ambientais…

BIBLIOGRAFIA DEVLIN, Thomas M.; Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 6th edition: 11. The

Cytochromes P450 and Nitric Oxide Synthases; Wiley-Liss; 2006. Robert K. Murray et al.; Harper’s Illustrated Biochemistry, 26 th edition: 53. Metabolism of

Xenobiotics; Lange Medical Books, McGraw-Hill; 2003. LISKA, DeAnn; The Detoxification Enzyme Systems; Alternative Medicine Review; vol. 3; Nº 3; 1998. RAVINDRANATH, Vijayalakshmi; Metabolism of Xenobiotics in the Central Nervous System

IMPLICATIONS AND CHALLENGES; Biochemical Pharmacology; vol. 56; pp. 547–551; 1998. CEDERBAUM, Arthur I. and LU, Yongke; CYP2E1 and oxidative liver injury by alcohol; Free Radical

Biology & Medicine; vol. 44; pp. 723–738; 2008. http://www.ordemfarmaceuticos.pt/xFiles/scContentDeployer_pt/docs/doc2227.pdf (15.04.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula7.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula8.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula9.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula10.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula11.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula12.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula16.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula17.htm (25.03.2010). http://www.marvial.oi.com.br/engqui/topicos/quimbiol10.html (10.03.2010). http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/multimedia/paginacartilha/docs/intMed.pdf (15.04.2010). http://www.infarmed.pt/prontuario/frameprimeiracapitulos.html (15.04.2010). Aulas teóricas de Bioquímica II, FMUC.

FIMGratos pela atenção!