İleri Evre KHDAK’de İDAME Tedavisi

Ufuk Yılmaz Dr./İzmir

TTD , 2-6 Nisan 2014 Antalya

Çıkar Çatışması

• Klinik araştırma : Astra Zeneca, Roche, Novartis, BI• Konuşmacı Desteği; Astra Zeneca, Bilim • Kongre desteği: PFO, Roche , Bilim

• İleri evre KHDAK’nin tedavisinde platin bazlı, 2 ilaçlı kemoterapi kombinasyonları, BSC’ye göre yaşam süresi hayat kalitesi ve semptom kontrolünü düzeltir.

• Medyan YS 8–10 ay, 1-yıl yaşam oranı %33 ve PFS 3–5 aydır.

Food and Drug Administration. At http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm. Accessed August 28, 2006.; National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer v2.2006. Accessed August 28, 2006. Schrump et al.

Non-small cell lung cancer. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.

History of Therapy in Advanced NSCLC: FDA Approval Dates

*Label does not include NSCLC-specific indication

First-line

Second-line

Third-line

Not approved

First-line

Second-line

Third-line

Not approved

19701970 19801980 19901990 20002000

Medianoverallsurvival,months

12+

~8–10~6

~2–4

Best supportive careBest supportive care Single-agent platinumSingle-agent platinum DoubletsDoublets Bevacizumab + PCBevacizumab + PC

Cisplatin*Cisplatin*19781978

Carboplatin*Carboplatin*19891989

ErlotinibErlotinibPemetrexedPemetrexed

20042004

DocetaxelDocetaxel19991999

PaclitaxelPaclitaxelGemcitabineGemcitabine

19981998

VinorelbineVinorelbine19941994

DocetaxelDocetaxel20022002

BevacizumabBevacizumab20062006

GefitinibGefitinib20032003

Standard Therapies

ECOG 1594: Treatment Schema

Schiller JH et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98

*Control arm.

Arm A* q 3 wkStage IIIB or IV

NSCLC Stratified by:• Extent of disease • PS• Weight loss• Brain metastases

Cisplatin: 100 mg/m2, day 1Gemcitabine: 1000 mg/m2, days 1,8,15

Docetaxel: 75 mg/m2, day 1Cisplatin: 75 mg/m2, day 1

Arm C q 3 wk

Paclitaxel: 225 mg/m2, day 1Carboplatin: AUC=6, day 1

Arm D q 3 wk

Arm B q 4 wk

Paclitaxel: 135 mg/m2, day 1Cisplatin: 75 mg/m2, day 2R

ANDOM

I

ZE

ECOG 1594 Survival by Treatment Group

0 5 10 15 2520 30

0.0

1.0

0.8

0.2

0.4

0.6

Months

Cisplatin + PaclitaxelCisplatin + GemcitabineCisplatin + DocetaxelCarboplatin + Paclitaxel

Schiller JH et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98

TAX 326: Schema

Fossella FV et al: JCO 2003

Docetaxel: 75 mg/m2 IV + Cisplatin: 75 mg/m2 IV

Docetaxel: 75 mg/m2 IV + Carboplatin: AUC 6 IV

Vinorelbine: 25 mg/m2 IV d 1, 8, 15, 22 + Cisplatin: 100 mg/m2 IV d 1

Premed: Dexamethasone 8 mg PO bid 6 doses (first dose on evening prior to docetaxel infusion) for the docetaxel groups.

Stratification by: • Stage IIIB or IV• Geographic region

q3 wk

q4 wk

RANDOM

I

ZE

q3 wk

TAX 326: SurvivalDocetaxel/Cisplatin vs. Vinorelbine/Cisplatin

Fossella FV et al: JCO 2003

Docetaxel/Cisplatin

Vinorelbine/Cisplatin

Cum

ulat

ive

Pro

babi

lity

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Survival Time (months)

P = .044, Adjusted Log-Rank

1-yr Survival 46 vs 41%

2-yr Survival 21 vs 14%

The Bottom Line: Metastatic NSCLC Study N ORR(%) MST (mos) SWOG 9509 Carbo-Pac 208 25 8.0 Cis-Vino 202 28 8.0

EGOG 1594 Cis-Pac 292 21.3 8.1 Cis-Gem 288 21 8.1 Cis-Doce 293 17.3 7.4 Carbo-Pac 290 15.3 8.3

Italian Study Cis-Gem 205 30 9.8 Carbo-Pac 201 32 9.9 Cis-Vino 201 30 9.5

EORTC 08975 Cis-Pac 159 31 8.1 Cis-Gem 160 36 8.8 Gem-Pac 161 27 6.9

TAX 326 Doce-Cis 408 NA 10.9 Doce-Carbo 406 NA 9.1 Cis-Vino 404 NA 10.0

Phase III Trial of Paclitaxel/Carboplatin Plus Bevacizumab (E4599)

First-line Stage IIIB/IV NSCLC

(N = 842)Non-squamous cell

CP 6*

CP 6 + Bevacizumab

(15 mg/kg q3wk), then

Bevacizumab until PD

PD

PD

• Primary end point: Survival

• Exclusion criteria: Squamous cell histology, CNS metastases, active cardiovascular disease

• Accrual complete April 2004

C: carboplatin; P: paclitaxel*No crossover allowed in this trial

Bevacizumab with Chemotherapy in NSCLC Survival

0 6 12 18 24 30 36

0

20

40

60

80

100

Months

Carboplatin and paclitaxel

Carboplatin and paclitaxel + bevacizumab

Hazard ratio = 0.77, P = 0.007Median survival: 12.5 vs. 10.2 monthsSurvival at 1-year: 52% vs. 44%Survival at 2-years: 22% vs. 17%

Pat

ient

s su

rviv

ing,

%

Sandler et al. NEJM 2006

• Hedefe yönelik tedaviler bir grup hastada PFS, cevap oranı ve hayat kalitesi yönünden ilave düzelmeler sağlamıştır.

1. Sıra Kemoterapiye devam etmek

1. Sıra Kemoterapiye devam etmek (Park JO, JCO 2007;25(33);5233)

1. Sıra Kemoterapiye devam etmek (Park JO, JCO 2007;25(33);5233)

• PFS • OS

Günümüz Türkiye Uygulaması

• 4-6 siklus platin bazlı kemoterapi (SH’da 4 siklus yeterli, cevap alınan olgularda 6 siklus olabilir)

• 3 ayda bir BT ile ilaçsız izlem ve/veya yakınması olursa başvuru

Günümüz Türkiye Uygulaması

• Progresyon geliştiği dönemde 2.sıra kemoterapi

• OS uzar, hayat kalitesi bozulmadan semptomda düzelme

• Yaklaşık %50-60’ı 2.sıra KT alır

Yıllar İçinde 2. sıra KT Kullanımı

2. sıra KT Yararlı; Fakat %50’si 2. sıra KT Alamıyor, Neden?

• Progresyon geliştiğinde performansı düşük

• Ölüm

• Hasta kabul etmez

• Eşlik eden hastalıklar

Kimler 2. sıra KT alamıyor (J Thorac Oncol. 2010;5: 540–5)

İdame Tedavisinde Amaç

İDAME TEDAVİSİ

Continuation

• İndüksiyon KT rejiminde bulunan 1 veya 2 ilacı kullanmaya devam et

Switch (erken 2. seri)

• İlk sıra KT aldıktan sonra, hemen farklı bir ilaç ile tedaviye devam

İlave ilacın Erken Kullanılmasının Teorik Yararı ?

• Spontan mutasyon ile dirençlı tümör hücrelerinin, zamanla sayıları artmadan (Goldie-Coldman hipotez) switch ile etkili olmak

• Yavaş çoğalan ve daha dirençli hücrelere (Norton-Simon

hipotez) uzun antitümör ilaç ile max. etki sağlamak.

• Metronomik KT (düşük doz-devamlı), tümör kan damarı oluşumunu azaltmak. (Antiangiogenik ajanlar-Cyc, Dox, haftalık Taxan, Vinca vs)

• Metronomik KT ile immünmodulatuvar etki (Regulatuvar T cell), antitümör immün yanıtı arttırmak.

İlave ilacın Erken Kullanılmasının Pratik Yararı ?

• 2. sıra tedaviyi alamayacak olan PS düşük veya ölen hastaları ilaçtan yararlandırabiliriz.

• Klinik ve radyolojik takip sıklığı ve tipi (BT vs Stnd grafi) ve lokal tercihler

• Hızlı klinik kötüleşme• Progresyonu geç tanımlama dezavantajından kurtulabiliriz

(RECIST kriterleri).

Progresyonu Tanımlamakta Geç Kalırmıyız ?

DEĞİŞTİRMEDEN İDAME

• %35-65’i idame tedavisine randomize edildi.

• Progresyonda tedavi %16-76 oranında verildi.

• Bazıları sadece nonskuamöz histoloji (Paramount-avaperl-pointbreak)

Lancet Oncol. 2012;13(3):247-55.

PARAMOUNT: Final overall survival resultsJCO 2013;31(23):2895-902

• Pemetrexed ölüm riskinde %22 azalma• HR, 0.78; 95% CI, 0.64-0.96; P = .0195

• Medyan OS: Pemetrexed, 13.9 ay ; plasebo, 11.0 ay.

• OS tüm alt gruplarda düzeldi;

TY/KY(n = 234) HR; 0.81 (95% CI, 0.59 -1.11)

Stabil Hast. (n = 285) OS HR; 0.76 (95% CI, 0.57 - 1.01).

Randomized, Phase III Study of Gemcitabine or ErlotinibMaintenance Therapy Versus Observation, With Predefined

Second-Line Treatment, After C-GemInduction Chemotherapy in Advanced NSCLC. Perol et al.JCO 2012

Randomized, Phase III Study of Gemcitabine or ErlotinibMaintenance Therapy Versus Observation, With Predefined

Second-Line Treatment, After C-GemInduction Chemotherapy in Advanced NSCLC. Perol et al.JCO 2012

• Gem; PS 0, ORR, 2nd sıra pem kullanılan hastalar OS yarar gördü.

• Erlotinib; PS 0, 2nd sıra pem kullanılan hastalar OS yarar gördü.

• Erlotinib, EGFR-IHC durumu önemli değil.

DEĞİŞTİREREK “SWITCH“ İDAME

SATURN: First-line Platinli Kemoterapi Sonrası Erlotinib İdamesi

Stratifikasyon faktörleri:• EGFR IHC (pozitif / negatif /belirsiz)

• Evre (IIIB / IV)

• ECOG PS (0 / 1)

• KT rejimi (cis+gem / karbo+doc / diğer)

• Sigara (şimdiki / önce / hiç)

• Bölge

1:1KT almamış ileri

NSCLC(N = 1949)

Non-PD(n = 889)

4 siklus first-line platinli doublet KT *

Placebo PD

Erlotinib150 mg/day

PD

Zorunlu tümör örneklemesi

Primer sonuç kriterleri: Bütün hastalarda PFS EGFR IHC+ tmlü hastalarda PFS

İkincil sonuç kriterleri: Bütün hastalarda ve EGFR IHC+

tümörlülerde OS, EGFR IHC- tümörlülerde OS ve PFS; biomarker analizleri; güvenlik; semptom ilerlemesi zamanı; QoL

*Cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel; cisplatin/vinorelbine; karboplatin/gemcitabine; karboplatin/docetaxel; karboplatin/paclitaxel

Cappuzzo F, ve ark. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.

Ay

OS

İh

tim

ali Erlotinib (n = 438)

Plasebo (n = 451)

11.0 12.0

*OS randomizasyon zamanından idare fazına kadar ölçülmüştür.

Risk oranı: 0.81 (95% CI: 0.70-0.95; logaritmik P = .0088)OS; 12,0 vs 11,0 ay

SATURN: Tedavi Gören Popülasyonda OS*

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Cappuzzo F, ve ark. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.

SATURN; PFS (~44 vs 14 hf); EGFR Mut + vs Mut -

İDAME TEDAVİDEN KİM FAYDA GÖRÜR?

Performans durumu

• Brodowicz et al.; PS ≥ 2 (Karnofsky PS ≤ 80) hastalarda “continuation” idame gemcitabine PFS’de de yarar görülmedi (PFS 3,8 vs 3,9 ay)

• Belani et al; Hastalarının %60’ı PS 2 hastalardan oluşuyordu. PFS ve OS’da “continuation” idame gemcitabine yarar sağlamadı.

PARAMOUNT Performans DurumuJ Thorac Oncol. 2014;9: 205

1. Seri Kemoterapiye Yanıt

• SATURN ; erlotinib (switch) OS yararı indüksiyon sonrası SH için (HR = 0.72 SH vs HR = 0.90 TY/KY)

• JMEN; Pem (switch) OS yararı indüksiyon sonrası SH için (HR = 0.68 SH vs HR = 0.90 TY/KY)

• Fidias et al.; Docetaxel (Switch), indüksiyon sonrası TY/KY için (HR = 0.61 TY/KY vs 1.02 SH)

• PARAMOUNT ; Tümör yanıtının derecesi continuation idamenin yararında belirleyici değildir.

Progresyonda Tedavi Olasılığı

• Progresyonda kemoterapi alabilir ise idame ve 2. sıra KT OS ler arasında fark yok (OS 12.5 ay) (Fidias et al)

Histolojik Özellikler

• SATURN; (erlotinib)

Adenoca OS için HR:0.77, Skuamöz OS için HR 0.86

Perol et al (IFCT-GFCP) erlotinib için histolojide fark yok

JMEN ; (Pemetrexed)

Nonskuamöz PFS HR 0.47 4.4 vs 1.8 ay

OS HR 0.70 15.5 vs 10.3 ay

Skuamöz PFS HR 1.03 2.2 vs 2.5 ay

OS HR 1.07 9.9 vs 10.8 ay

Moleküler Özellikler

• SATURN;

EGFR mut + de erlotinib idamesi ile PFS HR 0.10

• ATLAS;

KRAS + ise PFS HR 0.93

KRAS wild ise PFS HR 0.67

Hayat Kalitesi; PARAMOUNT; EQ-5D Gridelli et al. JTO 2012 ;7(11):1713

• Kaynak kullanımı (CSF/Antibiyotik/ERT) artar• Yan etkiye bağlı hastaneye yatış artar

Maliyet ve Sağlık Giderleri

• US; ICER 122,371 $, hemodializ için ICER 129,090 $ [Lee et al. 2009]

• Swiss; ICER 106,202 € (~ 139,000 $), Ödenebilirlik sınırı 72,000 € [Matter-Walstra et al. 2012]

• Japan; ICER 150,115 $. Ödenebilirlik sınırı 43,478 $.• UK; ICER of 47,000 £ (~ 72,000$) [Learn and Bach, 2010]• Swiss; ICER €68,886 (UK ilaç fiyatları ile) [Matter-Walstra et

al. 2012].

Cost-Effectiveness of Pemetrexed as First-Line Maintenance

Therapy for Advanced Nonsquamous NSCLC Klein R JTO 2010

• Ciuleanu T, et al. Maintenance pemetrexed plus BSC versus placebo plus BSC for NSCLC : a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009;374:1432.

• ICER ; (%90 olasılıkla)100.000-150.00 $/PLYG arasındadır.

• 0.26 LYG (14 HF) 32.000 $

• ICER 122.371 $

Metanaliz Sonuçları

• 2009 meta analiz 7 çalışma 1559 pts (Lima JP)

PFS HR:0.75 p<0.001, OS HR:0.97 P=0.65

• 2009 metaanaliz 13 çalışma 3027 pts (Soon Y)

PFS HR 0.75 P<0.001, OS HR;0.92 P=0.03

• 2011 metaanaliz 8 çalışma 3736 pts (Zhang X)

Switch PFS; HR 0.67, Switch OS HR 0.85 P<0.001

Cont PFS HR: 0.53, Cont OS HR 0.88 P=0.12

• 2012 metaanaliz 12 çalışma 4286 pts (Behera M)

İleri evre KHDAK 1.Sıra KT Süresi ? (OS) (Soon YY, et al. JCO 2009; 27:3277)

OS

İleri evre KHDAK 1.Sıra KT Süresi ? (Soon YY, et al. JCO 2009; 27:3277)

PFS

Single agent maintenance therapy for advanced stage NSCLC: A meta-analysis Behera M. Lung Cancer; 2012

Single agent maintenance therapy for advanced stage NSCLC: A meta-analysis Behera M. Lung Cancer; 2012

Single agent maintenance therapy for advanced stage NSCLC: A meta-analysis Behera M. Lung Cancer; 2012

Single agent maintenance therapy for advanced stage NSCLC: A meta-analysis Behera M. Lung Cancer; 2012

Single agent maintenance therapy for advanced stage NSCLC: A meta-analysis Behera M. Lung Cancer; 2012

Single agent maintenance therapy for advanced stage NSCLC: A meta-analysis Behera M. Lung Cancer; 2012

Single agent maintenance therapy for advanced stage NSCLC: A meta-analysis Behera M. Lung Cancer; 2012

• Switch idame

PFS (HR 0.62, 95%CI 0.57–0.67; P < 0.0001)

• Continuation idame

PFS (HR 0.90, 95% CI 0.85–0.95; P = 0.007)

• Sitotoksik ajan idame

PFS (HR 0.85, 95% CI 0.80–0.89; P < 0.0001)

• EGFR-hedefli idame

PFS (HR 0.64, 95% CI 0.58–0.71, P < 0.0001)

Kimler İdame Tedavisine Adaydır ?

• İleri evre KHDAK’li 4-6 siklus indüksiyon KT sonrası progresyon göstermeyen seçilmiş hastalarda PFS ve OS düzeltir.

• Hayat kalitesine olumsuz etki yapmaz, kansere bağlı yakınmaların ortaya çıkışını geciktirir.

• Tüm akciğer kanserli hastalar aynı yararı görmez.

Kimler İdame Tedavisine Adaydır ?

• 1. sıra KT’de platini tolere edemeyen hastalarda, platin kesilerek tek ajan tedavi devam edilebilir.

• 1. sıra KT’den sonra PS ECOG 0-1 hastalar

• Tedaviye ara vermemeyi arzu eden hastalar

• 1. sıra KT ile progresif olmayan hastalar

PEM/ERLOTİNİB ve İDAME

Teşekkürler ufukyilmazdr@gmail.com

Switch idame

Hedefe Yönelik İlaçlar ve İmünoterapi ile İdame