BAB I

PENDAHULUANPupura Trombositopenia Idiopatik (PTI) merupakan suatu kelainan didapat yang berupa gangguan autoimun yang mengakibatkan trombositopenia oleh karena adanya penghancuran trombosit secara dini dalam sistem retikuloendotel akibat adanya autoantibodi terhadap trombosit yang biasanya berasal dari Immunoglubolin G (IgG) yang bersirkulasi dalam darah.1,2 Adanya trombositopenia pada PTI ini akan mengakibatkan gangguan pada sistem hemostasis karena trombosit bersama dengan sistem vaskular faktor koagulasi darah terlibat secara bersamaan dalam mempertahankan hemostasis normal. Manifestasi klinis PTI sangat bervariasi mulai dari manifestasi perdarahan ringan, sedang sampai dapat mengakibatkan kejadian-kejadian yang fatal. Kadang juga asimptomatik.1

Berdasarkan etiologi, PTI dibagi menjadi 2 yaitu primer (idiopatik) dan sekunder. Berdasarkan awitan penyakit dibedakan tipe akut bila kejadiannya kurang atau sama dengan 6 bulan dan kronik bila lebih dari 6 bulan.1

Diperkirakan insidensi PTI terjadi pada 100 kasus per 1 juta penduduk per tahun, dan kira-kira setengahnya terjadi pada anak-anak dengan usia puncak 5 tahun, dimana jumlah kasus pada anak laki-laki dan perempuan sama perbandingannya. Namun pada orang dewasa, ITP paling sering terjadi pada wanita muda: 72 persen pasien selama 10 tahun adalah perempuan, dan 70 persen wanita ini usianya kurang dari 40 tahun. Pada anak-anak itu biasanya merupakan tipe akut, yang sering mengikuti suatu infeksi, dan sembuh dengan sendirinya (self limited). Pada orang dewasa umumnya terjadi tipe kronis. 1,2,4

Trombosit, antithrombin III, dan d dimer memiliki fungsinya masing-masing dalam pembekuan darah. Trombosit memiliki nama lain keping darah yang berfungsi dalam pemdarah. Antithrombin adalah inhibitor yang potensial dari kaskade koagulasi. D dimer merupakan hasil dari pemecahan fibrin. Gangguan salah satu dari ketiganya maupun salah satunya akan mengakibatkan ketidakseimbangan hemostasis. 2 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

DEFINISI DAN EPIDEMIOLOGIPurpura trombocitopenia purpura adalah suatu gangguan autoimun yang ditandai dengan trombositopenia yang menetap (angka trombosit darah perifer kurang dari 150.000/mL) akibat autoantibody menyebabkan destruksi prematur trombosit dalm sistem retikuloendotel terutama di limpa. 2

Insiden PTI pada anak antara 4,0-5,3 per 100.000, PTI akut umumnya terjadi pada anak usia antara 2-6tahun. 7-28% anak-anak dengan PTI akut berkembang menjadi kronik 15-20%, purpura trombositopenia imun (PTI) pada anak berkembang menjadi bentuk PTI dewasa yang khas. Insidensi PTI kronis pada anak diperkirakan 0,46 per 100.000 anak per tahun.2

Insidensi PTI kronis dewasa adalah 58-66 kasus baru per satu juta populasi pertahun (5,8-6,6 per 100.000) di Amerika dan serupa yan ditemukan di inggris. Purpura trombositopenia Imun kronik umumnya terdapat pada orang dewasa dengan median rata-rata 40-45 tahun. Ratio antara perempuan dan laki-laki 1:1 pada penderita PTI akut sedangkan pada PTI kronik adalah 2-3:1.3

Penderita PTI refrakter didefinisikan sebagai suatu PTI yang gagal terapi dengan kortikosteroid dosis standar dan splenektomi yang selanjutnya mendapat terapi karena angka trombosit dibawah normal atau ada perdarahan. Penderita PTI. Kelompok ini mempunyai respon jelek terhadap pemberian terapi dengan morbiditas yang cukup bermakna dan mortilitas kira-kira 16%.2,3PATOFISIOLOGI

Sindroma PTI disebabkan oleh autoantibodi trombosit spesifik yang berikatan dengan trombosit autolog kemudian dengan cepat dibersihkan dari sirkulasi oleh sistem fagosit mononuklear melalui reseptor Fc makrofag. Pada tahun 1982 van leeuwen pertama mengidentifikasi membran trombosit glikoprotein IIb/IIIa (CD41) sebagai antigen yang dominan dengan mendemonstrasikan bahwa autoantibodi eluate dari trombosit pasien PTI berkaitan dengan trombosit normal.1,3,5Diperkirakan bahwa PTI diperantarai oleh suatu autoantibodi, mengingat kejadian transient trombositopeni pada neonatus yang lahir dari ibu yang menderita PTI, dan perkiraan ini didukung oleh kejadian transient trombosiropeni pada orang sehat yang menerima transfusi plasma kaya IgG, akan mengalami percepatan pembersihan di lien dan di hati setelah berikatan dengan reseptor Fcg yang diekspresikan oleh makrofag jaringan. Pada sebagian besar penderita, akan terjadi mekanisme kompensasi dengan peningkatan produksi trombosit. Pada sebagian kecil yang lain, produksi trombosit tetap terganggu, sebagian akibat destruksi trombosit yang diselimuti autoantibodi oleh makrofag di dalam sumsum tulang (intramedullary) atau karena hambatan pembentukan megakariosit, kadar trombopoetin tidak meningkat, menunjukan adanya masa megakriosit normal. Untuk sebagian kasus PTI yang ringan, hanya trombosit yang di serang, dan megakariosit mampu untuk mengkompensasi parsial dengan meningkatkan produksi trombosit. Penderita PTI dengan tipe ini dapat dikatakan menderita PTI kronik tetapi stabil dengan jumlah trombosit yang rendah pada tingkat yang aman, pada kasus yang berat, auto antibodi dapat langsung menyerang antigen yang terdapat pada trombosit dan juga pada megakariosit. Pada tipe ini produksi trombosit terhenti dan penderita harus menjalani pengobatan untuk menghindari resikio perdarahan internal/ organ-organ dalam.1.Antigen pertama yang berhasil diidentifikasi berasal dari kegagalan antibodi PTI untuk berkaitan dengan trombosit yang secara genetik kekurangan kompleks glikoprotein IIb/IIIa. Kemudian berhasil diidentifikasi antibodi yang bereaksi dengan glikoprotein Ib/IX, Ia/Iia, IV DAN V dan determinan trombosit yang lain. Juga dijumpai antibodi yang bereaksi terhadap berbagai anti gen yang berbeda. Destruksi trombosit dalam sel penyaji antigen yang diperkirakan dipicu oleh antibodi, akan menimbulkan pacuan pembentukan neoantigen, yang berakibat produksi antibodi yang cukup untuk menimbulkan trombositopeni.1,5,6Secara alamiah, antibodi terhadap kompleks glikoprotein IIb/IIIa memperlihatkan restriksi penggunaan rantai ringan, sedangkan antibodi yang berasal dari yang berasal dari displai phage menunjukan pengguanaan gen VH. Pelacakan pada daerah yang berikatan dengan antigen dari antibodi-antibodi ini menunjukan bahwa antibodi tersebut bertasal dari klon sel B yang mengalami seleksi afinitas yang di perantarai antigen dan melalui mutasi somatik. Penderita PTI dewasa sering menunjukan peningkatan jumlah HLA-DR + T cells. Peningkatan jumlah reseptor interleukin 2 dan peningkatan profil sitokin yang menunjukan aktivasi prekursor sel T helper dan sel T helper tipe 1. Pada pasien-paasien ini, sel T akan merangsang sintesis antibody setelah terpapar fragmen glikoprotein IIb/IIIa tetapi bukan karena terpapar oleh protein alami. Penurunan epitop kriptik ini secara in vivo dan alasan aktivasi sel T yang bertahan lama tidak diketahui dengan pasti.1,2Faktor yang memicu produksi autoantibodi tidak diketahui. Kebanyakan penderita mempunyai antibodi terhadap glikoprotein Ib/IX belum terbentuk pada tahap ini. Trombosit yang diselimuti autoantibodi akan berikatan dengan sel penyaji antigen (makrofag atau sel dendritik) melalui reseptor Fcg kemudian mengalami proses internalisasi dan degradasi. Sel penyaji antigen tidak hanya merusak glikoprotein IIb/IIIa, tetapi juga memproduksi epitop kriptik dari glikoprotein trombosit yang lain. Sel penyaji antigen yang teraktivasi (makrofag atau sel dendritik) melalui rseptor Fcg kemudian mengalami proses internalisasi dan degradasi. Sel penyaji antigen yang terktivasi mengekspresikan peptida baru pada permukaan sel dengan bantuan kostimulasi (yang ditunjukan oleh interaksi antara CD 154 dan CD 40) dan sitokin yang berfungsi memfasilitasi proliferasi inisiasi CD4 positif T cell clone dan spesifisitas tambahan (T-cell clone-2). Reseptor sel imunoglobin B yang mengenali antigen trombosit (Bcell clone 2) dengan demikian akan menginduksi proliferasi dan sintesis antiglikoprotein Ib/IX antibodi dan juga meningkatkan produksi anti-glikoprotein IIb/IIIa antibodi oleh B-cell clone 1.1,2,4,8Metode yang saat ini digunakan untuk penatalaksanaan PTI diarahkan secara langsung pada berbagai aspek berbeda dari lingkaran produksi trombosit.

Pada umumnya obat yang digunakan sebagai terapi awal PTI menghambat terjadinya klirens antibodi yang menyelimuti trombosit oleh ekspresi reseptor Fcg pada makrofag jaringan. Splenektomi sedikitnya bekerja pada sebagian mekanisme namun mungkin pula mengganggu interaksi sel-T dan sel B yang terlibat dalam sintesis antibodi pada beberapa penderita. Kortikosteroid dapat pula meningkatkan produksi trombosit dengan cara menghalangi kemampuan makrofag dalam sumsum tulang untuk menghancurkan trombosit sedangkan trombopoetin berperan merangsang progenitor megakariosit. Beberapa imunosupresan non spesifik seperti azathioprin dan siklosforin. Bekerja pada tingkat sel-T. Antibodi monoklonal terhadap CD 154 yang saat ini menjadi terget uji klinik, merupakan kostimulasi molekul yang diperlukan untuk mengoptimalkan sel-T makrofag dan interaksi sel T dan sel B yang terlibat dalam produksi antibodi dan pertukaran klas. Imunoglobulin iv mengandung antiidiotypic antibodi yang dapat menghambat produksi antibodi. Antibodi monoklonal yang mengenali ekspresi CD20 pada sel B juga masih dalam penelitian. Plasmaferesis dapat mengeluarkan antibodi sementara dari plasma. Transfusi dapat menggambarkan bagaimana pendekatan pengobatan yang dapat dilakukan sebagi awal terapi PTI dalam menghambat terjadinya klirens antibodi yang menyelimuti trombosit oleh ekspresi reseptor Fcg pada makrofag jaringan. Splenektomi sedikitnya bekerja pada sebagian mekanisme ini namun mungkin pula mengganggu interaksi sel-T dan sel-B yang terlibat dalam sintesis antibodi pada beberapa penderita. Kortikosteroid dapat pula meningkatkan produksi trombosit dengan cara menghalangi kemampuan makrofag dalam sumsum tulang untuk menghancurkan trombosit, sedangkan trombopoetin merangsang sel progenitor megakariosit . beberapa imunosupresan non spesifik seperti azathioprin dan siklosforin, bekerja pada tingkat sel-T. Antibodi monoklonal terhadap CD-154 yang saat ini menjadi target uji klinik merupakan kostimulasi molekul yang diperlukan untuk mengoptimalkan sel-T makrofag dan interaksi sel-T dan sel-B yang terlibat dalam produksi antibodi dan pertukaran klas. Imunoglobulin iv mengandung antiidiotypic antibody yang dapat menghambat produksi antibody. Antibodi monoklonal yang mengenali ekspresi CD20 pada sel-sel B juga masih dalam penelitian. Plasmafaresis dapat mengeluarkan antibodi sementara dalam plasma. Transfusi trombosit diperlukan dalam kondisi darurat untuk terapi perdarahan. Efek dari stafilokokus protein A pada susunan antibodi masih dalam penelitian.1,2,3,4,8GenetikImun trombositopeni purpura telah didiagnosis pda kembar monozigot dan pada beberapa keluarga dan telah diketahui adanya kecenderungan menghasilkan autoantibodi pada anggota keluarga yang sama. Adanya peningkatan prevalensi HLA-DRW2 dan DRB*0410 pada beberapa populasi etnik telah diketahui. Alel HLA-DR4 dan DRB*0410 telah dihubungkan dengan respon yang menguntungkan dan merugikan terhadap kortikosteroid. Dan HLA-DRB*1501 telah dihubungkan dengan respon yang tidak menguntungkan terhadap splenektomi. Meskipun demikian, banyak penelitian telah gagal menunjukan hubungan yang konsisten antara PTI dan kompleks HLA yang spesifik.1,5,6,7Antibodi-anti trombosit

Autoantibodi yang berhubungan dengan trombositopenia ditemukan pada 75% pasien PTI. Autoantibodi IgG antitrombosit ditemukan pada 50-85% penderita. Antibodi antitrombosit IgA serum ditemukan sesering IgG dan hampir 50% kasus kedua serotipe imunoglobulin tersebut ditemukan pada pasien yang sama. Antibodi IgM juga ditemukan pada sejumlah kecil pasien tetapi tidak pernah sebagai autoantibodi tunggal.Peningkatan jumlah IgG telah tampak di permukaan trombosit dan kecepatan destruksi trombosit pada PTI adalah proporsional terhadap kadar yang menyerupai trombosit yang berhubungan dengan imunoglobulin. Autoantibodi dengan mudah ditemukan pada plasma atau dalam eluate tromboasit pada pasien dengan penyakit akti, tetapi jarang pada pasien yang mengalami remisi. Hilangnya antibody-antibody berkaitan dengan kembalinya jumlah trombosit yang normal.1.Masa hidup trombosit

Masa hidup trombosit normal adalah sekitar 7 hari, tetapi memendek pada PTI menjadi berkisar 2-3 hari sampai beberapa menit. Pasien yang btrombositopenia ringan sampai sedang mempunyai masa hidup terukur yang lebih lama dibandingkan dengan ppasien dengan trombositopenia berat.1,3,4,5,6,7Gambaran klinis

PTI Akut

PTI akut lebih sering dijumpai pada anak-anak, jarang pada umur dewasa, onset penyakit biasanya mendadak, riwayat infeksi mengawali terjadinya perdarahan berulang, sering dijumpai eksantem pada anak-anak. Dan penyakit saluran napas yang disebabkan oleh virus merupakan 90% dari kasus pediatrik trombositopenia imunologik. Virus yang paling banyak diidentifikasi adalah varisela zooster dan eipstein barr. Manifestasi perdarahan dan perjalanan penyakit lebih fulminan. PTI akut pada anak biasanya self limiting, remisi spontan terjadi pada 90% penderita, 60% sembuh dalam 4-6 minggu dan lebih dari 90% sembuh dalam 3-6 bulan.1,2,3PTI Kronik

Onset PTI kronik biasanya tidak menentu, riwayat perdarahan sering dari ringan sampai sedang, infeksi, dan pembesaran lien jarang terjadi, dan memiliki perjalanan klinis yang fluktuatif. Episode perdarahan dapar berlangsung beberapa hari sampai beberapa minggu, mungkin intermitten atau bahkan terus menerus. Remisi spontan jarang terjadi dan tampaknya remisi tidak lengkap. 1,2,3

Manifestasi perdarahan ITP berupa ekimosis, pteki, purpura. Pada umumnya berat dan frekwensi perdarahan berkolerasi dengan jumlah trombosit. Secara umum hubungan antara jumlah trombosit. Secara umum hubungan antara jumlah trombosit dan gejala antara lain bila pasien AT> 50.000/mL terjadi perdarahan mukosa (epistaksis, perdarahan gastrointestinal dan genitourinaria) dan resiko perdarahan sistem saraf pusat.

Perdarahan gusi dan epistaksis sering terjadi, ini dapat berasal dari peteki pada mukosa nasal, juga dapat ditemukan pada tenggorokan dan mulut. Traktus genitourinaria merupakan perdarahan yang paling sering, menoragi dapat merupakan gejala satu-satunya dari PTI dan mungkin tampak pertama kali pubertas. Hematuria juga merupakan gejala yang sering. Perdarahan gastrointestinal bisanya bermanifestasi melena dan lebih jarang lagi dengan hematemesis.

Perdarahan intrakranial merupakan komplikasi yang paling serius pada PTI. Hal ini mengenai hampir 1% penderita dengan trombositopenia berat. Perdarahan biasanya subarachnoid, sering multipel dan ukuran bervariasi dari peteki sampai ekstravasasi darah yang luas.

DIAGNOSIS

Lamanya perdarahan dapat membantu untuk membedakan PTI akut dan kronik serta tidak terdapatnya gejala sistemik dapat membantu dokter untuk menyingkirkan bentuk sekunder dan diagnosis lain. Penting untuk annamnesis pemakaian obat-obatan yang dapat menyebabkan trombositopenia dan pemeriksaan fisik hanya didapatkan perdarahan konjunctiva dan perdarahan karena trombosit rendah (peteki, purpura, perdarahan konjunctiva, dan selaput lendir yang lain) PTI dewasa terjadi umumnya pada usia 18-40 tahun dan 2-3 kali lebih sering mengenai wanita dari pria.1,3

Splenomegali ringan (hanya ruang traube yang terisi) tidak ada limfadenopati. Selain trombositopenia hitung darah yang lain normal. Pemeriksaan darah tepi diperlukan untuk menyingkirkan pseudotrombositopenia dan kelainan hematologi yang lain. Megatrombosit sering terlihat pada pemerikasaan darah tepi, trombosit muda ini bisa dideteksi oleh flow sitometri berdasarkan messenger RNA yang menerangkan bahwa perdarahan pada PTI tidak sejelas gambaran pada kegagalan sumsum tulang pada hitung trombosit yang serupa. Salah satu diagnosis penting adalah fungsi sumsum tulang. Pada sumsum tulang dijumpai banyak megakariosit dan agranuler atau tidak mengandung trombosit.1,2

Secara praktis pemeriksaan sumsum tulang dilakukan pada pasien lebih dari 40 tahun, pasien dengan gambaran tidak khas (misalnyaa dengan gambaran sitopenia) atau pasien yang tidak berespon baik dengan terapi. Meskipun tidak dianjurkan. Banyak ahli pediatri hematologi merekomendasikan dilakukan pemeriksaan sumsum tulang sebelum mulai kortikosteroid untuk menyingkirkan kasus leukimia akut.

Pengukuran trombosit dihubungkan dengan antibodi. Secara langsung uji untuk mengukur trombosit yang berkaitan dengan antibodi yakni dengan monoklonal- Antigen- Capture Assay sensitivitas 45-60%. Spesifisitasnya 78-92% dan diperkirakan bernilai positif 80-83%. Uji negatif tidak menyingkirkan diagnosis deteksi yang tanpa ikatan antibodi plasma tidak digunakan. Uji ini tidak membedakan bentuk primer maupun sekunder PTI.1DIAGNOSIS BANDING

Diagnosis banding PTI antara lain : anemia aplastik, leukimia akut, Dissaminated intravascular coagulation (DIC), Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS), Antiphospholipid antibody syndrome (APS). Myelodysplastic syndrome, hipersplenisme, acoholic liver disease, bentuk sekunder PTI (SLE, HIV, leukimia limfositik kronik). Pseudotrombositopenia karena ethylenediamine tetraacetat (EDTA), obat-obatan. Untuk menentukan diagnosis banding PTI tersebut perlu meninjau kembali patofisiologi. 1,2,3TERAPI

Terapi PTI lebih ditujukan untuk menjaga jumlah trombosit dalam kisaran aman sehingga mencegah terjadinya perdarahan mayor. Terapi umum meliputi hindari aktivitas fisik berlebihan untuk mencegah trauma terutama trauma kepala. Hindari pemakaian obat-obatan yang mempengaruhi fungsi trombosit. Terapi khusus yakni terapi farmaklogis.TERAPI AWAL PTI (standar)

Prednison. Terapi awal PTI dengan prednisolon atau prednison dosis 1,0-1,5 mg/kgBB/hari. Selama 2 minggu. Respon terapi prednison yang terjadi dalam 2 minggu dan pada umumnya terjadi dalam minggu pertama. Bila respon baik kortikosteroid di lanjutkan sampai 1 bulan. Kemudian tappering. Kriteria respon awal adalah peningkatan AT>= 30.000/ul, AT =50.000/uL beberapa waktu setelah splenektomi. Relaps bila AT turun