ibrutinib u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim

1

Služba za razvoj, istraživanje i zdravstvene tehnologije

Ibrutinib u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim

limfomom plaštenih stanica /engl. Ibrutinib for treating adult

patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and adult

patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL)/:

Procjena zdravstvene tehnologije (engl. HTA), Broj 16/2015.

Rujan 2015. godine

2

Naziv: Ibrutinib u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom i odraslih

bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica /engl. Ibrutinib for treating adult

patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and adult patients with relapsed or refractory

mantle cell lymphoma (MCL)/: Procjena zdravstvene tehnologije (engl. HTA), Broj 16/2015.

Vrsta dokumenta: Procjena zdravstvene tehnologije (engl. HTA)

Autori: dr. sc. Mirjana Huić*, dr. med., mr. sc. Romana Tandara Haček, dr. med., Maja Boban, mag.

psych. Služba za razvoj, istraživanje i zdravstvene tehnologije, Agencija za kvalitetu i akreditaciju u

zdravstvu i socijalnoj skrbi, *E. [email protected]

Iskaz sukoba interesa: Bez sukoba interesa

Agencija (Služba za razvoj, istraživanje i zdravstvene tehnologije) preuzima punu odgovornost za

sadržaj i završni oblik ovog dokumenta.

Dostupno na web stranici, http://aaz.hr/hr/procjena-zdravstvenih-tehnologija/baza

Citirati kao: Huić M., Tandara Haček R, Boban M. Ibrutinib u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom

limfocitnom leukemijom i odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica /engl.

Ibrutinib for treating adult patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and adult patients with relapsed

or refractory mantle cell lymphoma (MCL)/: Procjena zdravstvene tehnologije (engl. HTA), Broj 16/2015.

Agencija za kvalitetu i akreditaciju u zdravstvu i socijalnoj skrbi, Služba za razvoj, istraživanje i zdravstvene

tehnologije. Zagreb, rujan 2015.

Agencija za kvalitetu i akreditaciju u zdravstvu i socijalnoj skrbi

Planinska 13, 10000 Zagreb, Croatia

P. +385 1 640 7777, F. +385 1 640 7778, E. [email protected]

3

Sadržaj

Sažetak 5

I Okvir za postupak procjene zdravstvenih tehnologija u Hrvatskoj 10

II Procjena zdravstvene tehnologije: Ibrutinib u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom i odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica

12

1. Uvod i metode 12

2. Bolest u kojoj se primjenjuje zdravstvena tehnologija 13

2.1. Kronična limfocitna leukemija 13

2.1.1. Liječenje kronične limfocitne leukemije 16

2.2. Limfom plaštenih stanica 20

2.2.1. Liječenje limfoma plaštenih stanica 22

3. Opis zdravstvene tehnologije: Ibrutinib 24

3.1. Procjena ciljne populacije 29

4. Klinička učinkovitost, sigurnost (škodljivost, neželjeni događaji) i kvaliteta života 32

4.1. Sustavni pregled s/bez meta-analize randomiziranih kontroliranih ispitivanja 32

4.2. Randomizirana kontrolirana ispitivanja, engl. Randomized Controlled Trials (RCTs) i nerandomizirana, nekontrolirana klinička ispitivanja

32

4.2.1. Kronična limfocitna leukemija 32

4.2.2. Limfom plaštenih stanica 37

4.3. Studije u tijeku 38

5. Troškovi i ekonomske analize 39

5.1. Troškovi i ekonomske analize u zdravstvu 39

5.2. Sažetak publikacija ekonomskih analiza 40

5.3. Hrvatska 41

6. Organizacijski, legalni i etički aspekti 42

6.1. Organizacijski aspekti 42

6.1.1. Smjernice i preporuke međunarodnih profesionalnih stručnih društava 42

6.1.1.1. Kronična limfocitna leukemija 42

6.1.1.2. Limfom plaštenih stanica 53

4

6.2. Etički i legalni aspekti 67

7. Preporuke ustanova za procjenu zdravstvenih tehnologija i HTA (engl. Health Technology Assessment) publikacije

69

8. Zaključak i preporuke 73

9. Literatura 76

Dodatak I Klinička istraživanja u Registru WHO ICTRP Search Portal 79

Dodatak II Kliničko stupnjevanje bolesti i procjena rizika: Binet i Rai sustav 87

Dodatak III Određivanje stadija prema sustavu Ann Arbor 88

Dodatak IV Međunarodni proognostički indeks za limfom plaštenih stanica (MIPI) 89

5

Sažetak

Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje zatražio je procjenu zdravstvene tehnologije: ibrutiniba

(Imbruvica) u indikacijama: 1. liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom

plaštenih stanica (engl. MCL) i 2. liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom

(KLL) koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije ili u prvoj liniji liječenja kod prisustva

17p delecije ili TP53 mutacije u bolesnika koji nisu prikladni za liječenje kemoimunoterapijom po FCR

(fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab) shemi, uzimajući u obzir dosadašnju terapiju koja se koristi u

liječenju MCL i KLL u predloženim indikacijama (KLASA: 530-02/15-01/82, URBROJ: 338-01-12-15-22,

od 23. travnja 2015. g.), a zbog zaprimljenog prijedloga nositelja odobrenja za stavljanje na osnovnu

listu lijekova Zavoda.

Temeljem zamolbe Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje zaprimljene putem pošte 28. travnja

2015. godine, Služba za razvoj, istraživanje i zdravstvene tehnologije pripremila je završni dokument

navedene procjene te preuzima punu odgovornost za sadržaj i završni oblik.

U svrhu dobivanja službenih podataka potrebnih za navedenu procjenu u Republici Hrvatskoj podaci

o lijeku preuzeti su iz SmPC-a objavljenog na službenim web stranicama EMA-e. Također korišteni su

podatci i literatura dostavljena sa strane nositelja odobrenja. Navedena procjena zdravstvene

tehnologije učinjena je sukladno Hrvatskim smjernicama za procjenu zdravstvenih tehnologija

(posljednji pregled literaturnih baza podataka učinjen je u rujnu 2015.).

Kronična limfocitna leukemija (KLL) najčešći je oblik leukemije u odraslih u zapadnom svijetu s

incidencijom od 4.2/100000/godišnje. Incidencija raste na >30/100000/godišnje kod osoba starijih

od 80 godina. Medijan starosti kod dijagnoze iznosi 72 godine. Oko 10% bolesnika s kroničnom

limfocitnom leukemijom mlađe je od 55 godina. Preživljenja se razlikuju ovisno o stadiju u kojem je

tumor dijagnosticiran, kao i terapiji koja je primjenjena.

Bolesnici kod kojih je određena delecija (17p) ili mutacija gena TP53 (~5% bolesnika u vrijeme

dijagnoze i do 10% bolesnika na početku liječenja) imaju najlošiju prognozu s medijanom preživljenja

oko 2-5 godina. Pokazatelj lošije prognoze je i del (11q) koju ima oko 20% bolesnika.

Liječenje kronične limfocitne leukemije treba započeti samo kod pacijenata s aktivnom,

simptomatskom bolesti, a liječenje ovisi o stupnju proširenosti bolesti. Razlikujemo liječenje rane,

stabilne bolesti; proširene aktivne bolesti; relapsne i refraktorne bolesti te liječenje komplikacija uz

procjenu bolesti i praćenje bolesnika.

Limfom plaštenih stanica (MCL) maligno je oboljenje B-stanica jedinstvenih bioloških, patoloških i

kliničkih karakterisitka koji čini 3-10% svih ne-Hodgkin limfoma. Godišnja incidencija ove bolesti

tijekom posljednjih desetljeća porasla je na 1-2/100000. MCL je 3 puta učestaliji kod žena nego kod

muškaraca. Limfom plaštenih stanica vrlo je rijedak tumor, te zahvaća oko 15000 ljudi u EU.

MCL ima agresivan klinički tijek, prosječno preživljenje bolesnika je 3-5 godina, a velik broj nije

izlječiv.

Načini liječenja limfoma plaštenih stanica su kemoterapija, imunokemoterapija i transplantacija

matičnih stanica. Za bolesnike s relapsnim limfomom plaštenih stanica nema liječenja koje se smatra

zlatnim standardom. Sljedeće mogućnosti liječenja su rituksimab; bortezomib; temsirolimus;

6

kombinacijska kemoterapija; alogenična transplantacija matičnih stanica kod mlađih, vitalnijih

bolesnika. Hiper-CVAD protokol (ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametazon) ne

upotrebljava se široko zbog značajnih nuspojava za većinu bolesnika te zbog veće smrtnosti nije

preporučen u smjernicama za liječenje bolesnika koji su doživjeli relaps.

Ibrutinib

U RH ibrutinib je odobren centraliziranim postupkom davanja odobrenja za stavljanje u promet

lijeka. Ibrutinib je inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK), odobren za liječenje odraslih bolesnika s

relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. Mantle cell lymphoma, MCL) kao i za

liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL) koji su prethodno primili

najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja kod prisustva 17p delecije ili TP53 mutacije u

bolesnika kod kojih kemoimunoterapija nije prikladno liječenje.

Budući je broj bolesnika s ovim bolestima nizak, bolest se smatra „rijetkom” te se ibrutinib označava

kao lijek za liječenje rijetkih bolesti.

Klinička učinkovitost i sigurnost

Kronična limfocitna leukemija

Dostupni su rezultati jednog randomiziranog kliničkog ispitivanja faze 3 (RESONATE, NCT01578), koja

je ispitivala učinkovitost ibrutiniba, u usporedbi s ofatumumabom, kod bolesnika s KLL ili SLL.

Pri medijanu praćenja od 9.4 mjeseci, ibrutinib je značajno poboljšao preživljenje bez progresije;

medijan trajanja nije dosegnut u skupini na ibrutinibu (sa stopom preživljenja bez progresije od 88%

nakon 6 mjeseci), u usporedbi s medijanom od 8.1 mjeseci u skupini na ofatumumabu (HR za

progresiju ili smrt u skupini na ibrutinibu 0.22; P<0.001). Ibrutinib je također značajno poboljšao

ukupno preživljenje (HR za smrt 0.43; P=0.005). Nakon 12 mjeseci, ukupna stopa preživljenja bila je

90% u skupini na ibrutinibu, a 81% u skupini na ofatumumabu. Ukupna stopa odgovora bila je

statistički značajno veća u skupini na ibrutinibu nego u skupini na ofatumumabu (42.6% vs. 4.1%,

P<0.001).

Slični učinci nađeni su neovisno o tome jesu li bolesnici imali 17p13.1 mikrodeleciju ili rezistenciju na

analoge purina. Najučestalije nehematološke nuspojave bile su proljev, umor, pireksija i mučnina u

skupini na ibrutinibu, te umor, infuzijske reakcije te kašalj u skupini na ofatumumabu.

Ibrutinib, u usporedbi s ofatumumabom, značajno je poboljšao preživljenje bez progresije, ukupno

preživljenje i stopu odgovora kod prethodno liječenih bolesnika s KLL ili SLL.

Trogodišnjim praćenjem 132 bolesnika oboljelih od relapsne/refraktorne kronične limfocitne

leukemije ili malog limfocitnog limfoma pokazalo je kako je duže liječenje ibrutinibom povezano s

boljom kvalitetom odgovora i dužom remisijom. Sigurnost liječenja ibrutinibom procjenjivala se

učestalošću, posebice nuspojava stupnja ≥3, ozbiljnih nuspojava, te nuspojava koje su zahtjevale

smanjenje doze ili prekid liječenja. Najčešće nuspojave bile su hipertenzija (23% u prethodno

neliječenih bolesnika - TN, te u 20% bolesnika s relapsnom/refraktornom bolesti – R/R) i pneumonija

(6% TN, 25% R/R). Neutropenija (3% TN, 18 % R/R), trombocitopenija (3% TN, 10% R/R) i pneumonija

bile su učestalije u R/R pacijenata. Za nuspojave stupnja ≥3, koje su se dogodile u ≥5% bolesnika

tijekom prve, druge i treće godine liječenja ibrutinibom, učestalost pneumonije, neutropenije,

7

trombocitopenije, dijareje i umora općenito se smanjila tijekom vremena, dok je učestalost

hipertenzije i atrijske fibrilacije bila nepromijenjena. Prethodno neliječeni bolesnici (TN) imali su

općenito manje nuspojava stupnja ≥3, osobito infekcija i hematoloških neželjenih događaja, u

usporedbi s prethodno liječenim bolesnicima. Smanjenje doze lijeka zbog nuspojava zabilježeno je

kod 13 bolesnika i dogodilo se primarno za vrijeme prve godine liječenja. Jedina nuspojava koja je

dovela do modifikacije doze u ≥1 bolesnika bila je dijareja (n=2). Primarni razlozi za prestanak

terapije za sve bolesnike uključivali su progresiju bolesti u 22 bolesnika (17%) i nuspojave u 17

bolesnika (13%).

Prethodno neliječeni bolesnici imali su ukupnu stopu odgovora (ORR) 84% (23% potpunog odgovora,

55% djelomičnog odgovora i 6% uz prolongiranu limfocitozu).

Kod bolesnika s relapsom/refraktornom bolesti, nađen je ORR 90% (7% bolesnika koji su postigli

potpuni odgovor, 80% djelomični odgovor i 3% uz prolongiranu limfocitozu).

Razdoblje preživljenja bez progresije bolesti (PFS) variralo je prema citogenetskim abnormalnostima

(48% za bolesnike s del (17p), 74% za bolesnike s del (11q) i 87% za bolesnike bez navedenih

abnormalnosti).

S trogodišnjim praćenjem, medijan ukupnog preživljenja (OS) nije dostignut za sve bolesnike. Kod

prethodno neliječenih bolesnika procijenjeni OS bio je 97% (95% CI, 78-99.5%) nakon 30 mjeseci.

U prethodno liječenih bolesnika procijenjeni OS nakon 30 mjeseci bio je 79%. OS varirao je prema

citogenetskim abnormalnostima (65% za bolesnike s del (17p), 85% za bolesnike s del (11q) te 90%

za bolesnike bez navedenih abnormalnosti).

Završeno je i randomizirano kontrolirano ispitivanje faze 3 (RESONATE-2, NCT01722487), u kojem je

ispitivana klinička učinkovitost i sigurnost ibrutiniba u usporedbi s klorambucilom. Rezultati još nisu

javno dostupni. Osim kao monoterapija, ibrutinib je ispitivan, ili su ispitivanja u tijeku, u kombinaciji s

imunokemoterapijom. Ranije faze ispitivanja bile su uvod u randomizirana klinička ispitivanja faze 3

kao npr. studija NCT01611090, u kojoj se ispituje kombinacija ibrutiniba s bendamustinom i

ritkusimabom (BR) u odnosu na placebo-BR.

Limfom plaštenih stanica

Nema završenih randomiziranih kontroliranih ispitivanja faze 3 kliničke učinkovitosti i sigurnosti

ibrutiniba u bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica.

Sigurnost i djelotvornost ibrutiniba u bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih

stanica (MCL) ispitana je u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 na 111 bolesnika

(NCT01236391). Ukupna stopa odgovora bila je 69%, sa stopom kompletnog odgovora od 21% i sa

stopom djelomičnog odgovora od 48%. Medijan trajanja odgovora bio je 19,6 mjeseci.

Ukupan odgovor na ibrutinib bio je neovisan o prethodnom liječenju, uključujući bortezomib

i lenalidomid ili o postojećim čimbenicima rizika/prognostičkim čimbenicima, prisutnosti velike

tumorske mase, spolu ili dobi.

8

Dugotrajnim praćenjem 115 ispitanika, ukupna stopa odgovora (ORR) bila je 67% (23% bolesnika

imalo je potpuni odgovor) s medijanom trajanja odgovora 17.5 mjeseci. 24-mjesečni PFS i OS iznosili

su 31% (95% CI, 22.3-40.4) i 47% (95% CI, 37.1-56.9). Najčešći neželjeni događaji bili su dijareja

(54%), umor (50%), mučnina (33%) i dispneja (32%). Najčešće infekcije stupnja 3 bile su pneumonija

(8%), infekcija urinarnog trakta (4%) i celulitis (3%). Krvarenja stupnja 3 pojavila su se u 2% bolesnika

(hematurija i subduralni hematom). Najčešći hematološki neželjeni događaji svih stupnjeva bili su

trombocitopenija (22%), neutropenija (19%) i anemija (18%). U prvih 6 mjeseci liječenje česte su bile

infekcije, dijareja, krvarenja, no s nastavkom liječenja njihova prevalencija se smanjivala. Dužim

periodom praćenja, pokazalo se kako liječenje ibrutinibom rezultira trajnim odgovorom i

zadovoljavajućim sigurnosnim profilom za liječenje R/R MCL.

Studije u tijeku

Brojne kliničke studije ibrutiniba, primijenjenog kao monoterapija kao i u kombinacijama s drugim

lijekovima su u tijeku.

Troškovna učinkovitost

Rezultati primarnih analiza troškovne učinkovitosti u Europi još nisu dostupni. Rezultati primarnih

ekonomskih analiza naravno ovise o nacionalnim podatcima. Kada se radi o skupim lijekovima,

ukoliko je uspješno provedeno smanjenje cijene lijekova različitim mehanizmima ili ugovorima s

proizvođačima pojedinih lijekova, lijekovi mogu postati troškovno učinkoviti, a prema granicama

isplativosti određene države. Primarna ekonomska analiza u Hrvatskoj nije učinjena iz objektivnih

razloga, zbog čega nije moguće dati odgovor je li ibrutinib troškovno učinkovito liječenje u Hrvatskoj.

Kliničke smjernice

Najnovije europske, američke i hrvatske kliničke smjernice preporučuju primjenu ibrutiniba u obje

bolesti, sukladno odobrenim indikacijama; za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim

limfomom plaštenih stanica kao i za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom

leukemijom koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja kod prisustva

17p delecije ili TP53 mutacije u bolesnika kod kojih kemoimunoterapija nije prikladno liječenje.

Ibrutinib je potrebno staviti na listu lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje, u

odobrenim indikacijama; za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL)

koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja kod prisustva 17p

delecije ili TP53 mutacije u bolesnika kod kojih kemoimunoterapija nije prikladno liječenje te za

liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica, zbog

dokazane kliničke učinkovitosti, a uz nedostatak drugih ciljanih terapijskih mogućnosti na listama

lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje. Ibrutinib značajno poboljšava preživljenje

bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom, kontrolu bolesti i kvalitetu života, a učinkovit je u

bolesnika s del 17p i onih s neadekvatnim odgovorom na liječenje purinskim analozima. Ibrutinib

se pokazao učinkovit u liječenju relapsnog/refraktornog limfoma plaštenih stanica, dakle kod

bolesnika kod kojih ne postoji standarno liječenje. Prednost je i njegova peroralna primjena.

9

Precizna procjena veličine ciljne populacije u Hrvatskoj nije moguća na osnovu javno dostupnih

podataka. Približna okvirna ciljna populacija odraslih bolesnika shodno odobrenoj indikaciji koji

mogu biti zadovoljavajuće liječeni ibrutinibom preuzeta je iz dostavljene dokumentacije sa strane

proizvođača. Primarna ekonomska analiza u Hrvatskoj nije učinjena iz objektivnih razloga, te nije

moguće dati odgovor je li ibrutinib troškovno učinkovito liječenje u Hrvatskoj.

Procjene relativne učinkovitosti i sigurnosti ibrutiniba kao i primarne ekonomske analize u tijeku

su u mnogim zemljama EU, tako da preporuke europskih HTA ustanova još nisu dostupne.

Najnovije europske i američke smjernice preporučuju primjenu ibrutiniba u odobrenim

indikacijama.

10

I Okvir za postupak procjene zdravstvenih tehnologija u Hrvatskoj

Procjena zdravstvenih tehnologija u Hrvatskoj

Procjena zdravstvenih tehnologija je multidisciplinaran, stručan, nepristran, objektivan, temeljen na

principima medicine utemeljene na dokazima, i transparentan proces procjene kliničke učinkovitosti

i sigurnosti, uz ekonomsku analizu novih ili već postojećih zdravstvenih tehnologija (lijekova,

medicinskih proizvoda, kiruških procedura, dijagnostičkih postupaka, kao i ostalih tehnologija s

područja prevencije, dijagnostike, liječenja i rehabilitacije), u usporedbi s najboljom postojećom (tzv.

zlatnim standardom) ili ukoliko takva ne postoji, s trenutačnom, uobičajenom praksom, uzimajući u

obzir etička, socijalna, pravna i organizacijska načela.

Osnovni cilj procjene zdravstvenih tehnologija davanje je nepristrane, stručne, objektivne i

transparentne preporuke o opravdanosti primjene nove tehnologije ili zamjeni dosadašnje

zdravstvene tehnologije u svrhu daljnjeg donošenja konačne objektivne odluke u zdravstvenoj

politici, engl. Evidence-based health care policy and decision-making, dakle na razini Ministarstva

zdravlja, Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje i uprava bolnica.

Procjena zdravstvene tehnologije može se odnositi na: procjenu jedne tehnologije za jednu indikaciju

(engl. Single Technology Assessment, STA) u usporedbi s dosad najboljom postojećom, te na

procjenu više tehnologija za jednu indikaciju ili jedne tehnologije za više indikacija (engl. Multiple

Technology Assessment, MTA) u usporedbi s dosad najboljom postojećom.

Završni proizvod procjene zdravstvenih tehnologija predstavlja pisani dokument koji sadržava

slijedeće domene: opis zdravstvenog problema i njegovo liječenje, opis nove zdravstvene

tehnologije, kliničku učinkovitost, sigurnost, troškove i ekonomsku evaluaciju, u usporedbi s dosad

najboljom postojećom, uz etička, socijalna, pravna i organizacijska načela.

2007. godine Zakonom o kvaliteti zdravstvene zaštite (NN 107/2007., Članak 24.) definirana je uloga

Agencije za kvalitetu i akreditaciju u zdravstvu u postupku provođenja procjene zdravstvenih

tehnologija u Republici Hrvatskoj; “Agencija za kvalitetu i akreditaciju u zdravstvu provodi postupak

procjene zdravstvenih tehnologija,...... te osigurava bazu podataka vezano uz akreditiranje,

unaprjeđivanje kvalitete zdravstvene zaštite, edukaciju i procjenjivanje medicinskih tehnologija….”

(http://narodne-novine.nn.hr/clanci/sluzbeni/329378.html).

6. listopada 2010. donesen je Plan i program mjera za osiguranje, unapređenje, promicanje i

praćenje kvalitete zdravstvene zaštite kojim se utvrđuje što sve obuhvaća procjena zdravstvenih

tehnologija (NN 114/2010.): uspostavu sustava za procjenu zdravstvenih tehnologija (lijekovi,

medicinski proizvodi, zdravstveni postupci); određivanje pokazatelja za procjenu i uvođenje novih

zdravstvenih tehnologija; davanje mišljenja Agencije za kvalitetu i akreditaciju u zdravstvu (u

daljnjem tekstu: Agencija) u postupku provođenja javne nabave zdravstvene tehnologije za nositelja

zdravstvene djelatnosti, kada je takvo mišljenje potrebno sukladno odluci ministra nadležnog za

zdravstvo; davanje mišljenja Agencije u postupku provođenja javne nabave nove zdravstvene

tehnologije za nositelja zdravstvene djelatnosti, kada je takvo mišljenje potrebno sukladno odluci

ministra nadležnog za zdravstvo; davanje mišljenja Agencije u postupku javnog oglašavanja

zdravstvene tehnologije koje mora biti sastavni dio oglasa o zdravstvenoj tehnologiji; davanje

mišljenja Agencije Hrvatskom zavodu za zdravstveno osiguranje (u daljnjem tekstu: HZZO) o

11

zdravstvenoj tehnologiji za sve izvorne lijekove, medicinske proizvode i zdravstvene postupke za koje

mišljenje Agencije zatraže povjerenstva i stručne službe HZZO (http://narodne-

novine.nn.hr/default.aspx). Navedeni je na snazi do donošenja novog Plana i programa mjera za

osiguranje, unapređenje, promicanje i praćenje kvalitete zdravstvene zaštite.

Od 12. studenog 2011. godine, novim Zakonom o kvaliteti zdravstvene zaštite i socijalne skrbi, NN

124/11, http://narodne-novine.nn.hr/clanci/sluzbeni/2011_11_124_2472.html, dodatno je

definirana uloga Agencije za kvalitetu i akreditaciju u zdravstvu i socijalnoj skrbi u postupku

provođenja procjene zdravstvenih tehnologija u Republici Hrvatskoj; „...provodi postupak procjene

zdravstvenih tehnologija, vodi bazu podataka procijenjenih zdravstvenih tehnologija, uspostavlja

sustav za procjenu novih ili već postojećih zdravstvenih tehnologija, predlaže ministru nadležnom za

zdravstvo pravilnik o procjeni zdravstvenih tehnologija, provodi trajnu edukaciju svih sudionika u

procesu izrade procjene zdravstvenih tehnologija, surađuje s pravnim i fizičkim osobama na području

procjene zdravstvenih tehnologija, ostvaruje međunarodnu suradnju na području procjene

zdravstvenih tehnologija, osigurava bazu podataka vezano uz procjenjivanje medicinskih

tehnologija.“

Potpuni pravni okvir procesa procjene zdravstvenih tehnologija bit će određen budućim Pravilnikom

o procjeni zdravstvenih tehnologija koji donosi ministar nadležan za zdravlje na prijedlog Agencije.

U suradnji Službe za razvoj, istraživanje i zdravstvene tehnologije Agencije i članova

multidisciplinarne Radne grupe za procjenu zdravstvenih tehnologija napisane su Hrvatske smjernice

za procjenu zdravstvenih tehnologija, na engleskom jeziku „The Croatian Guideline for Health

Technology Assessment Process and Reporting” objavljene u veljači 2011. godine na web stranicama

Agencije, http://aaz.hr/hr/procjena-zdravstvenih-tehnologija/smjernice. Navedene Smjernice

dopunjavat će se, mijenjati i prilagođavati sukladno budućim promjenama zakonskog okvira za

procjenu zdravstvenih tehnologija u Republici Hrvatskoj, eventualnim znanstvenim metodološkim

promjenama, kao i saznanjima i iskustvima tijekom praktičnog procesa procjene zdravstvenih

tehnologija u Hrvatskoj.

12

II Procjena zdravstvene tehnologije: Ibrutinib u liječenju odraslih

bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom i odraslih bolesnika

s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica

1. Uvod i metode

Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje zatražio je procjenu zdravstvene tehnologije: ibrutiniba

(Imbruvica) u indikacijama: 1. liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom

plaštenih stanica (engl. MCL) i 2. liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom

(KLL) koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije ili u prvoj liniji liječenja kod prisustva

17p delecije ili TP53 mutacije u bolesnika koji nisu prikladni za liječenje kemoimunoterapijom po FCR

(fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab) shemi, uzimajući u obzir dosadašnju terapiju koja se koristi u

liječenju MCL i KLL u predloženim indikacijama (KLASA: 530-02/15-01/82, URBROJ: 338-01-12-15-22,

od 23. travnja 2015. g.), a zbog zaprimljenog prijedloga nositelja odobrenja za stavljanje na osnovnu

listu lijekova Zavoda.

Temeljem zamolbe Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje zaprimljene putem pošte 28. travnja

2015. godine, Služba za razvoj, istraživanje i zdravstvene tehnologije pripremila je ovaj završni

dokument navedene procjene te preuzima punu odgovornost za sadržaj i završni oblik.

Napominjemo kako je ova procjena i završni dokument procjene zdravstvene tehnologije

pripremljen tijekom uspostave procesa procjene zdravstvenih tehnologija u Hrvatskoj, uz još uvijek

nedostatan zakonski okvir (nije definiran Pravilnik za procjenu zdravstvenih tehnologija, a važeći

pravilnici ne definiraju ulogu HTA u procesima donošenja odluka u zdravstvenoj politici, dok neki

onemogućavaju dobivanje službenih podataka), nedostatak zaposlenika u Službi i nedostatna

financijska sredstva.

Ekonomske analize samo su dio HTA procjena. Primarne potpune ekonomske analize kao što su

analiza troška i učinkovitosti (engl. CEA) ili analiza troška i probitaka (engl. CUA) nisu zakonski

obvezne u RH, a ne mogu se niti provesti radi nepostojanja stručnjaka za iste. U RH zakonski je

obvezna samo studija utjecaja na proračun Zavoda (engl. BIA), koja se inače provodi tek nakon

prethodno učinjene primarne potpune ekonomske analize (CEA ili CUA).

U svrhu dobivanja službenih podataka potrebnih za navedenu procjenu u Republici Hrvatskoj podaci

o lijeku preuzeti su iz SmPC-a objavljenog na službenim web stranicama EMA-e. Također korišteni su

podatci i literatura dostavljena sa strane nositelja odobrenja. Navedena procjena učinjena je

sukladno Hrvatskim smjernicama za procjenu zdravstvenih tehnologija, a posljednji pregled

literaturnih baza podataka učinjen je u rujnu 2015.

Zahvaljujemo Jeleni Barbarić, dr. med. i Dariji Erčević, mag. chem., pri izradi navedene procjene.

13

2. Bolest u kojoj se primjenjuje navedena zdravstvena tehnologija (1-15)

2.1. Kronična limfocitna leukemija (KLL)

Kronična limfocitna leukemija (KLL) najčešći je oblik leukemije u odraslih u zapadnom svijetu s

incidencijom od 4.2/100000/godišnje. Incidencija raste na >30/100000/godišnje kod osoba starijih

od 80 godina. Kronična limfocita leukemija zahvaća oko 3/10000 ljudi u EU, što odgovara

zahvaćenosti manje od 200000 ljudi u Europskoj uniji.

Medijan starosti kod dijagnoze iznosi 72 godine. Oko 10% bolesnika s kroničnom limfocitnom

leukemijom mlađe je od 55 godina. Preživljenja se razlikuju ovisno o stadiju u kojem je tumor

dijagnosticiran, kao i terapiji koja je primjenjena.

Bolesnici kod kojih je određena delecija (17p) ili mutacija gena TP53 (~5% bolesnika u vrijeme

dijagnoze i do 10% bolesnika na početku liječenja) imaju najlošiju prognozu s medijanom preživljenja

oko 2-5 godina. Pokazatelj lošije prognoze je i del (11q) koju ima oko 20% bolesnika.

U većini slučajeva ne zna se uzrok KLL, ali postoje određeni faktori rizika. KLL se češće javlja u

Australiji, SAD-u i Europi, a vrlo rijetko kod ljudi iz Kine, Japana ili zemalja jugoistočne Azije. Češći je

kod ljudi bijele nego kod ljudi crne rase. Razlozi za ove razlike nisu poznati.

Mnogi ljudi s kroničnom leukemijom uopće neće imati simptoma. Oko 50% KLL dijagnosticira se jer

osoba obavlja rutinsku pretragu krvi zbog nečeg drugog. U KLL simptomi su obično blagi u početku i

zatim se polagano pogoršavaju. Mnogi simptomi su nespecifični, često se pacijenti osjećaju kao da

imaju gripu. Uobičajeni simptomi mogu uključivati: uvećane limfne čvorove, neugodu u abdomenu,

gubitak težine, infekcije koje se više ne poboljšavaju, umor zbog gubitka crvenih krvnih stanica

(anemije), vrućicu, krvarenje i stvaranje modrica, bol u kostima, noćno znojenje. Uvećani limfni

čvorovi se najčešće javljaju u području vrata i aksila, a neugoda se obično javlja u lijevom

hemiabdomenu zbog uvećane slezene. Zbog KLL-a može doći do gubitka težine. Kako raste broj

abnormalnih bijelih stanica, oboljeli su skloniji infekcijama, obzirom da abnormalne bijele krvne

stanice nisu jednako uspješne u borbi protiv infekcije kao zdrave. Nedostatak prostora u koštanoj srži

također ometa produkciju crvenih krvnih stanica, što dovodi do anemije, te posljedično mogućeg

umora i gubitka daha. Anemija se obično javlja u kasnijim fazama KLL. Također je ometeno stvaranje

trombocita, što utječe na procese zgrušavanja krvi, i mogu se javiti krvarenja iz nosa, pojava

neobjašnjenih modrica ili neuobičajeno obilne menstruacije. To su također obično kasniji simptomi

KLL. Kod uznapredovalih KLL-a, može doći do bolova u kostima i noćnih znojenja. Bol u kostima se

javlja zbog povećanog broja leukemijskih stanica u koštanoj srži, koje pritišću na živce i tako uzrokuju

bol. Točan uzrok noćnih znojenja nije poznat.

Prema EUCAN procjenama (http://eco.iarc.fr/eucan/ (pristupljeno 17. lipnja 2015.), u odnosu na

druge Europske zemlje, Hrvatska je imala nisku incidenciju, ali visoki mortalitet od leukemija

(agregirani podaci za MKB-10 dijagnoze C91-C95) i kod muškaraca i kod žena. Stope indicencije i

mortaliteta bile su za oba spola slične kao u susjednim zemljama.

14

Stope incidencije i mortaliteta, te petogodišnja prevalencija u 2012. prema podacima EUCAN-a

Muškarci Žene

Zemlja Incidencija Mortalitet Prevalencija Incidencija Mortalitet Prevalencija

Europski prosjek* 11.8 6.8 38.6% 7.1 4.0 25.9%

Hrvatska 10.2 6.9 30.7% 6.2 4.4 21.8%

Austrija 11.3 7.3 30.7% 7.6 4.4 22.3%

Bugarska 8.3 4.9 23.1% 5.6 3.4 16.0%

Češka 9.7 6.7 28.7% 6.1 4.3 20.9%

Slovačka 14.8 7.3 34.2% 8.1 4.3 22.4%

Slovenija 10.4 8.1 31.8% 7.1 4.1 23.9%

Dobno standardizirane stope incidencije i mortaliteta na 100000 (Europska populacija); 5-godišnja prevalencija (proporcije na 100000); *Izracunat na 27 zemalja članica EU

Prema EUCAN procjenama, leukemije su bile 14. najčešći malignom u muškaraca, 15. najčešći kod

žena, te 13. malignom s najvišim mortalitetom u muškaraca i 9. kod žena.

Podaci Registra za rak Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo

Prema podacima Biltena br. 38 Registra za rak, HZJZ-a (http://www.hzjz.hr/wp-

content/uploads/2013/11/Bilten-2013_final.pdf), u 2013. bilo je 548 muškaraca i 488 žena oboljelih

od leukemija i limfoma. U muškaraca su limfomi i leukemije činili 5% svih malignoma, kao i kod žena.

U Registru za rak navedeni podaci se agregiraju zbrajanjem podataka za različite tipove leukemija i

limfoma. U muškaraca je prema pokazateljima kvalitete podataka histološki verificirano 80%, a kod

žena 88% svih leukemija (C91-C95). Za sve limfome navedeni podatci iznose 92% za muškarce, te

96% za žene. Pod šifrom C91 (koja uključuje C91.0 – akutnu limfocitnu leukemiju i C91.1 kroničnu

limfocitnu leukemiju) 2013. registrirano je ukupno 243 bolesnika, od čega 101 žena i 142 muškarca.

Precizna procjena veličine ciljne populacije pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom stoga

nije moguća na osnovu javno dostupnih podataka, jer se akutna od kronične limfocitne leukemije ne

može razlučiti. Većina, točnije 165 od ukupno 243 novoregistrirana u 2013. pripadalo je dobnim

skupinama starijih od 65 godina.

Stope incidencije limfocitnih leukemija (C91) na 100000 stanovnika u 2013. godini bile su 6.9 za

muškarce, 4.6 za žene, te 5.7 za oba spola. Više stope za oba spola registrirane su u starijim dobnim

skupinama (posebice onima iznad 65 godina: 8.4 u dobnoj skupini od 65-69 godina; 16.9 u dobnoj

skupini od 70-74 godine; 25.6 u skupni od 75-70 godina; 33.3 u skupini od 80-84 godine te 51.2 u

starijih od 85 godina), i u svim dobnim skupinama više u muškaraca nego u žena.

Preživljenja se razlikuju ovisno o stadiju u kojem je tumor dijagnosticiran, kao i terapiji koja je

primjenjena.

Također se razlikuju između pojedinih država, a petogodišnja preživljenja smatraju se ključnim

mjerilom učinkovitosti sustava u skrbi za pojedini malignom. Prema rezultatima EUROCARE-5 studije,

15

petogodišnje preživljenje za kroničnu limfocitnu leukemiju (agregirani podaci za sve histološke

podtipove) u Hrvatskoj bilo je više od europskog prosjeka, te također više od većine zemalja u regiji.

Na europskoj razini dob je bila važan prediktor preživljenja, koje je variralo od 24,3% (23.4–25.1%) za

dobne skupine 15-44 do samo 7,9% (7.7-8.1%) za bolesnike starije od 75 godina. Europski prosjek

preživljenja značajno je porastao na 13,4% (13.2-13.6%) u zadnjem razdoblju koje se promatralo

(2005.-2007.), u odnosu na najranije razdoblje (1999.-2001) kad je bilo 11,6% (11.4-11.8%).

Trendovi i projekcije stopa incidencije i mortaliteta u budućnosti

U razdoblju od 1988. do 2008. trendovi dobno standardiziranih stopa incidencije bili su stabilni i u

muškaraca (promjena prosječno -0.4% godišnje, 95% intervali pouzdanosti od -1.5 do 0.8) i u žena

(promjena prosječno -0.7% godišnje, 95% intervali pouzdanosti od -1.7 do 0.4). Tzv. Joinpoint

analizom (analiza točaka spajanja) trendova nisu nađene točke prekretnice u trendovima incidencije

ni kod žena ni kod muškaraca. Trendovi mortaliteta praćeni su zajedno za akutne i za kronične

limfocitne leukemije, te su bili stabilni i kod muškaraca (promjena prosječno -0.3% godišnje, 95%

intervali pouzdanosti od -1.4 do 0.8), i kod žena (promjena prosječno 0.1% godišnje, 95% intervali

pouzdanosti od -1.0 do 1.2).

Hrvatski trendovi su slični onima u većini Europskih zemalja za isto razdoblje, u kojima je zabilježen

pad i kod muškaraca, i kod žena.

Predikcije GLOBOCAN 2012 baze podataka za oba spola do 2035. godine

Prediktivne analize GLOBOCAN 2012 baze podataka (http://globocan.iarc.fr/Default.aspx, zadnji

pristup 9. lipnja 2015. ) koje uzimaju u obzir demografske učinke i procjene stopa incidencije i

mortaliteta u 2012. predviđaju da će 2035. godine broj oboljelih od leukemija u Hrvatskoj narasti na

528 za oba spola (311 muškaraca i 217 žena, od čega 213 muškaraca, te 152 žena u dobi višoj od 65

godina), a broj umrlih na 438 (245 muškaraca i 192 žena, od čega 200 muškaraca, te 158 žena u dobi

višoj od 65 godina).

Procjena posljedica leukemije na društvo

Nema preciznih i pouzdanih procjena posljedica leukemija, odnosno kronične limfocitne leukemije

na hrvatsko društvo. Prema on-line analizi u Global Burden of Disease (GBD) baze podataka Instituta

za metriku i evaluaciju zdravlja (Institute for Health Metrics and Evaluation) Sveučilišta u

Washingtonu, http://www.healthdata.org/, leukemije su u 2010. bile 22. vodeći uzrok smrti u

Hrvatskoj, te 23. po redu uzrok najvećeg broja izgubljenih godina života (engl. Years of Life Lost,

YLL). On-line analizom u Global Burden of Disease (GBD) bazi podataka Instituta za metriku i

evaluaciju zdravlja (Institute for Health Metrics and Evaluation) Sveučilišta u Washingtonu

(http://ihmeuw.org/3cr9 ), leukemije su u 2010. u Hrvatskoj uzrokovale gubitke 5047,3 godina

života prilagođenih invaliditetu (engl. Disability-Adjusted Life Year, DALY) u dobnim skupinama iznad

50 godina (2048,2 DALY-a u žena, 2999,1 DALY-a u muškaraca), te 4935,1 YLL u dobnim skupinama

iznad 50 godina, od toga 2002,9 YLL u žena, te 2932,2 YLL u muškaraca). 1990. godine u Hrvatskoj su

leukemije uzrokovale dubitke 4605,0 DALY-a u dobnim skupinama iznad 50 godina, što je zatim

naraslo na 4875,0 DALY-a u 1995., 5126,1 DALY-a u 2000., te 5272,7 DALY-a u 2005., a onda palo na

5047,3 DALY DALY-a u 2010. Veći broj DALY-a i YLL od leukemija je bio u muškaraca u svim

skupinama.

16

Kliničko stupnjevanje bolesti i procjena rizika

Medijan preživljenja od dijagnoze varira od 18 mjeseci do >10 godina. Koriste se dva sustava za

kliničko stupnjevanje bolesti. U Europi je uobičajeniji Binetov sustav. Ti sustavi razlikuju tri skupine s

različitom prognozom (Dodatak II).

S novim terapijskim mogućnostima, ukupno preživljenje pacijenata u uznapredovalim stadijima se

popravilo.

Citogenetske promjene u KLL

Bolesnici kod kojih je određena delecija (17p) ili mutacija gena TP53 (~5 % bolesnika u vrijeme

dijagnoze i do 10% pacijenata na početku liječenja) imaju najlošiju prognozu s medijanom

preživljenja oko 2-5 godina. Pokazatelj lošije prognoze je i del (11q) koju ima oko 20% bolesnika.

Međutim, lošiji ishodi kod bolesnika s del (11q) prevladani su pomoću kemoimunoterapije s FCR

(fludarabin, ciklofosfamid i rituksimab). U slučajevima kada TP53 mutacija/delecija nije prisutna,

novije opisane genske mutacije kao što su: NOTCH1, SF3B1, MYD88 ili BIRC3 također mogu biti

čimbenici koji predviđaju nepovoljnu prognozu, ali određivanje njihova kliničkog utjecaja zahtijeva

dodatna istraživanja. FISH, te analizu TP53 mutacije potrebno je ponoviti prije provođenja liječenja

nakon relapsa zbog mogućnosti evolucije leukemičnih stanica.

Oko 50% bolesnika oboljelih od KLL nema mutirane gene za promjenjivu domenu teškog lanca

imunoglobulina (IGHV). Bolesnike s nemutiranim IGHV statusom karakterizira veća genska

nestabilnost te imaju veći rizik postizanja nepovoljnih genskih mutacija. Ti bolesnici imaju značajno

kraće ukupno vrijeme preživljenja i kraće vrijeme za terapijsku intervenciju. Ekspresija CD38i ZAP70

u nekoj je mjeri povezana s mutacijskim statusom IGHV, ali nema utjecaja na liječenje te se stoga ne

zahtjeva.

2.1.1. Liječenje kronične limfocitne leukemije

Načini liječenja kronične limfocitne leukemije su: kemoterapija, imunokemoterapija i transplantacija

matičnih stanica.

Kemoterapija jest primjena lijekova koji uništavaju tumorske stanice zaustavljajući njihov rast i

razmnožavanje. Ima sistemski učinak na organizam tako da osim na tumorske stanice djeluje i na

zdrave stanice u tijelu, posebno one koje se brzo dijele kao što su stanice koštane srži. Lijekovi se

uglavnom primjenuju u tzv. ciklusima kako bi se u razdoblju njihove ne-primjene omogućilo

organizmu da se regenerira.

Ciljana terapija (monoklonskim protutijelima i inhibitorima malih molekula) blokira proliferaciju

zloćudnih stanica interferirajući sa (za tumor) specifičnim molekulama koje su potrebne za njihov

rast i razvoj. Protutumorski učinak posredovan je različitim mehanizmima, a u odnosu na klasičnu

kemotarapiju ciljana se terapija u načelu bolje podnosi (no i ovi lijekovi imaju klinički značajne

nuspojave).

Radioterapija se rijetko koristi, ali može biti indicirana za bolesnike s povećanim limfnim čvorovima,

povećanom slezenom ili prije transplantacije koštane srži.

17

Liječenje kronične limfocitne leukemije treba započeti samo kod pacijenata s aktivnom,

simptomatskom bolesti, a liječenje ovisi o stupnju proširenosti bolesti: razlikujemo liječenje rane,

stabilne bolesti; proširene aktivne bolesti; relapsne i refraktorne bolesti te liječenje komplikacija uz

procjenu bolesti i praćenje bolesnika.

Europske, američke i hrvatske smjernice za farmakološko liječenje kronične limfocitne leukemije

nalaze se u poglavlju 6.1.1.

U nastavku prikazan je sažeti prikaz lijekova koji se koriste u liječenju kronične limfocitne leukemije,

u Europi i Hrvatskoj, prema SmPC indikacijama, te HZZO indikacijama/smjernicama.

Osnovna lista lijekova HZZO, u primjeni od 19. kolovoza 2015.: klorambucil, ciklofosfamid, fludarabin,

rituksimab (SmPC Indikacije i HZZO Indikacije/smjernice)

Lijek SmPC Indikacije HZZO Indikacije/Smjernica

klorambucil RL01

Po preporuci bolničkog specijalista hematologa, internista reumatologa ili onkologa.

ciklofosfamid Leukemije: akutne ili kronične limfocitne i mijeloične leukemije Maligni limfom: Hodgkinova bolest, ne-Hodgkinovi limfomi, plazmocitom Metastazirajući i nemetastazirajućih maligni solidni tumori: karcinom jajnika, karcinom testisa, karcinom dojke, karcinom pluća malih stanica, neuroblastom, Ewingov sarkom Progresivne autoimune bolesti: npr. reumatoidni artritis, psorijatična artropatija, sistemski eritemski lupus, sklerodermija, sistemski vaskulitis (npr. uz nefrotski sindrom), neki oblici glomerulonefritisa (npr. uz nefrotski sindrom), miastenija gravis, autoimuna hemolitička anemija, bolest hladnih aglutinina Imunosupresivno liječenje prilikom presađivanja organa

RL01

Po preporuci bolničkog specijalista hematologa, internista reumatologa ili onkologa.

fludarabin Liječenje bolesnika s B-kroničnom limfocitnom leukemijom (B-KLL) koji imaju dostatne pričuve koštane srži. Prvu liniju liječenja treba započeti samo u bolesnika s uznapredovanom bolešću, Rai-stadijem III/IV (Binet-stadijem C) ili Rai-stadijem I/II (Binet-stadijem A/B), kada bolesnik ima simptome povezane s bolešću ili postoji dokaz o napredovanju bolesti.

NL104

Za B-kroničnu limfocitnu leukemiju rezistentnu na prvu liniju terapije (klorambucil)

18

rituksimab Ne-Hodgkinov limfom (NHL): U kombinaciji s kemoterapijom indiciran u liječenju bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma stadija III-IV koji prethodno nisu liječeni. Terapija održavanja indicirana je u liječenju bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma koji su odgovorili na uvodnu terapiju. Monoterapija lijekom indicirana je u liječenju bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma stadija III-IV koji su rezistentni na kemoterapiju ili su u drugom odnosno sljedećem relapsu nakon kemoterapije. U kombinaciji s CHOP kemoterapijom (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) indiciran u liječenju bolesnika s CD20 pozitivnim difuznim ne-Hodgkinovim limfomom velikih B-stanica. Kronična limfocitna leukemija (KLL) U kombinaciji s kemoterapijom indiciran za liječenje bolesnika s prethodno neliječenom i relapsirajućom/refraktornom kroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti za bolesnike prethodno liječene monoklonskim antitijelima uključujući navedeni lijek, kao i za bolesnike refraktorne na liječenje navedenim lijekom u kombinaciji s kemoterapijom. Reumatoidni artritis U kombinaciji s metotreksatom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji nisu dovoljno dobro odgovorili na druge antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs), uključujući jedan ili više inhibitora faktora nekroze tumora (TNF), ili ih nisu podnosili. U kombinaciji s metotreksatom usporava napredovanje oštećenja zglobova, ocijenjeno radiografski te poboljšava fizičku funkciju. Granulomatoza s poliangitisom i mikroskopski poliangitis U kombinaciji s glukokortikoidima indiciran za poticanje remisije u odraslih bolesnika s teškom aktivnom granulomatozom s poliangitisom (Wegenerova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangitisom (MPA).

NL111

1. Prva linija liječenja agresivnih non-Hodgkin limfoma, koji su prema nalazu imunohistokemije, imunocitokemije ili protočne citometrije CD20 pozitivni, u kliničkom stadiju II-IV ili stadiju I s povišenim LDH ili velikom tumorskom masom, odobrava se 4 ciklusa liječenja u kombinaciji s kemoterapijom u dozi od 375 mg/(m)2 po ciklusu. U slučaju povoljnog učinka odobrava se primjena još 4 ciklusa terapije.

2. Prva linija liječenja bolesnika s neliječenim CD20 pozitivnim indolentnim non-Hodgkin limfomom. Odobrava se primjena osam ciklusa liječenja u dozi od 375 mg/(m)2 po ciklusu.

3. Liječenje bolesnika sa indolentnim B-staničnim non-Hodgkinovim limfomom u relapsu odnosno u bolesnika sa kemorezistentnim tipom B-staničnog non-Hodgkinovog limfoma niskog stupnja malignosti u kojih je imunohistokemijski i/ili protočnom citometrijom dokazano da stanice na sebi imaju CD20 biljeg. Odobrava se primjena tri ciklusa liječenja uz obveznu reevaluaciju učinka nakon trećeg ciklusa terapije. U slučaju povoljnog učinka odobrava se primjena još tri ciklusa terapije. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove na prijedlog specijalista internista hematologa.

4. Za liječenje reumatoidnog artritisa 4.a. Indikacija za primjenu (kao monoterapija te u kombinaciji s lijekom metotreksat ili nekim drugim sintetskim DMARD), sigurna dijagnoza RA i aktivna bolest DAS28 >= 5,1 ili DAS28 >= 3,2 + 6 otečenih zglobova (od 44), funkcionalni status- HAQ 0,5-2,5. 4.b. Prethodna terapija, najmanje dva lijeka iz skupine lijekova koji modificiraju bolest (DMARD) u razdoblju od 6 mjeseci od kojih jedan obavezno treba biti lijek metotreksat primijenjen najmanje kroz 2 mjeseca 20 mg tjedno i jedan TNF blokator ili lijek tocilizumab kroz 12 tjedana. 4.c. Prije primjene probir na latentnu TBC prema preporukama HRD i određivanje markera hepatitisa B i C. 4.d. Zadani učinak liječenja nakon 16 tjedana primjene, ako je započeto s DAS28 >= 5,1, pad DAS28 >= 1,2 u odnosu na početno stanje ili postignuće DAS28 <= 3,2, ako je započeto s DAS28 >= 3,2 + 6 otečenih zglobova (od 44), pad DAS28 >= 1,2 + 50% manje otečenih zglobova. 4.e. Trajanje liječenja, reekspozicija lijeku rituksimab nakon dvije infuzije dolazi u obzir nakon 24 tjedna ukoliko je prisutna rezidualna upalna aktivnost DAS28 >= 3,2 ili je došlo do egzacerbacije RA s porastom DAS28 za

19

Lijekovi odobreni centraliziranim postupkom davanja odobrenja za stavljanje u promet lijeka za sve zemlje članice Europske unije temeljem stručne ocjene Europske agencije za lijekove (EMA), u indikaciji kronične limfocitne leukemije (KLL)

Lijek SmPC Indikacija

ibrutinib (Imbruvica)

Indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL). Za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja kod prisustva 17p delecije ili TP53 mutacije u bolesnika kod kojih kemoimunoterapija nije prikladno liječenje. Za liječenje odraslih bolesnika s Waldenströmovom makroglobulinemijom (WM) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja za bolesnike kod kojih kemoimunoterapija nije prikladno liječenje.

ofatumumab (Arzerra)

Prethodno neliječena kronična limfocitna leukemija (KLL): u kombinaciji s klorambucilom ili bendamustinom indiciran za liječenje bolesnika s KLL-om koji prethodno nisu bili liječeni i koji nisu podobni za terapiju utemeljenu na fludarabinu. Refraktorni KLL: Za liječenje KLL-a u bolesnika koji ne reagiraju na fludarabin i alemtuzumab.

obinutuzumab (Gazyvaro)

U kombinaciji s klorambucilom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenom kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL) i komorbiditetima, zbog kojih u njih nije prikladna terapija temeljena na punoj dozi fludarabina.

idelalisib (Zydelig)

Indiciran u kombinaciji s rituksimabom za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL): koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju ili kao prva linija liječenja u prisutnosti delecije 17p ili mutacije TP53 u pacijenata neprikladnih za kemo-imunoterapiju. Kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata s folikularnim limfomom (FL) refrakternim na dvije prethodne linije liječenja.

Lijek povučen s europskog tržišta u indikaciji KLL

Lijek

alemtuzumab (MabCampath) Povučen s tržišta u indikaciji KLL (EMA, 2012.)

Lijek odobren od Hrvatske agencije za lijekove i medicinske proizvode, HALMED, u indikaciji KLL


bendamustin (Benmak)

HALMED - odobreno

Prva linija liječenja kronične limfocitne leukemije (Binet-stadij B ili C) u bolesnika za koje kombinirana terapija s fludarabinom nije prikladna. Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma u bolesnika kod kojih je bolest progredirala tijekom primjene ili unutar 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom ili primjene režima koji sadrži rituksimab.

20

02/06/2015

Prva linija liječenja multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadij II uz napredovanje bolesti ili stadij III) u kombinaciji s prednizonom u bolesnika starijih od 65 godina, kod kojih nije pogodna autotransplantacija matičnih stanica i koji u vrijeme postavljanja dijagnoze boluju od klinički evidentne neuropatije što onemogućava uporabu talidomida ili bortezomiba.

2.2. Limfom plaštenih stanica

Limfom plaštenih stanica (MCL) maligno je oboljenje B-stanica jedinstvenih bioloških, patoloških i

kliničkih karakterisitka koji čini 3-10% svih ne-Hodgkin limfoma. Godišnja incidencija ove bolesti

tijekom posljednjih desetljeća porasla je na 1-2/100000. MCL je 3 puta učestaliji kod žena nego kod

muškaraca. Limfom plaštenih stanica vrlo je rijedak tumor, te zahvaća oko 15000 ljudi u EU.

MCL ima agresivan klinički tijek, prosječno preživljenje bolesnika je 3-5 godina, a velik broj nije

izlječiv.

Podaci Registra za rak Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo

Prema podacima Biltena br. 38 Registra za rak, HZJZ-a (http://www.hzjz.hr/wp-

content/uploads/2013/11/Bilten-2013_final.pdf), u 2013. bilo je 548 muškaraca i 488 žena oboljelih

od leukemija i limfoma. U muškaraca su limfomi i leukemije činili 5% svih malignoma, kao i kod žena.

U Registru za rak navedeni podaci se agregiraju zbrajanjem podataka za različite tipove leukemija i

limfoma. U muškaraca je prema pokazateljima kvalitete podataka histološki verificirano 92% svih

limfoma, a kod žena 96%.

MCL karakteriziran je kromosomskom translokacijom t(11;14) (q13, q32), što rezultira

prekomjernom ekspresijom proteina staničnog ciklusa ciklina D1. Podaci pokazuju da se vrijeme

preživljenja povećalo u posljednjih nekoliko godina od prethodnog medijana preživljenja 2-3 godine

što je rezultat uporabe poboljšanih kombinacija kemoterapije i suportivne njege. Međutim, nema

standardnog liječenja pa ova bolest ostaje vrlo teška za liječenje. Većini se pacijenata bolest

dijagnosticira u trećem ili četvrtom stadiju sa zahvaćenim limfnim čvorovima i koštanom srži te

hepatosplenomegalijom. Morfološka podjela MCL-a uključuje klasični, blastični i pleomorfni tip, od

kojih potonja dva imaju znatno lošiji ishod.

Klinički tijek bolesti je vrlo heterogen. Klinička slika može korelirati s patološkim podtipom; bolesnici

s blastoidnom varijantom često imaju vrlo agresivan klinički tijek te mogu biti refraktorni na liječenje

i imaju kratak period preživljenja. Suprotno, pokazano je da dio bolesnika (10-30%) može imati

indolentnu bolest. Ti bolesnici obično imaju splenomegaliju i limfocitozu bez značajne bolesti limfnih

čvorova. Preživljenje iznosi 5-12 godina. Čak izvan ekstremnih slučajeva, heterogenost bolesti i

starija dob bolesnika često nalažu individualiziran pristup liječenju.

21

Bolest ima trajnu sklonost relapsima. Petogodišnje preživljenje je oko 40%. Nepovoljni prognostički

čimbenici su visok Međunarodni prognostički indeks za limfom plaštenih stanica (engl. Mantle cell

international prognostic index, MIPI): dob, LDH, broj leukocita i opće stanje, >30-60% tumorskih

stanica pozitivnih na Ki67 i blastična morfologija. Mali broj bolesnika ima indolentan tijek. To su

obično žene s leukemijskom slikom.

Limfom plaštenih stanica negativan na ciklin D1

Profiliranjem genske ekspresije uočeni su slučajevi limfoma plaštenih stanica negativni na ciklin D1

uz izostanak translokacije t(11;14). Citomorfologija, imunofenotip (ostali osim negativnog nalaza na

ciklin D1) te klinički tijek, identični su kako kod klasičnog limfoma plaštenih stanica. Za limfom je

karakteristična prekomjerna ekspresija ciklina D2 ili ciklina D3 te različite translokacije. Takvi limfomi

pokazuju jednaki profil ekspresije gena kao kod tipičnog limfoma paštenih stanica pa se prema tome

smatraju varijantom te bolesti i trebaju se liječiti kao takvi. Određivanje ekspresije SOX11 predloženo

je kao jednostavan način prepoznavanja tog obolijenja. Različiti rezultati dobiveni su s tim

protutijelom ali, trenutno još nije dostupan pouzdan, jednostavan dijagnostički test.

Određivanje stadija i klinička progresija

Iako se ranije smatralo da je to bolest s vrlo lošim ishodima, postalo je jasno da se limfom plaštenih

stanica ponaša heterogenije nego što se to ranije smatralo i iz tog razloga pokušavaju se odrediti

karakteristike koje bi mogle utjecati na prognozu. Histološke karakteristike mogu imati biti važni

pokazatelji ishoda.

Određivanje stadija

Sustav određivanja stadija limfoma plaštenih stanica jednak je modificiranom sustavu Ann Arbor za

određivanje stadija koji se koristi kod Hodgkinovih limfoma i većine ostalih tipova ne-Hodgkinovih

limfoma (Dodatak III).

Sustavi ocjenjivanja kliničke prognoze

Internacioonalni prognostički indeks (IPI) ne djeluje dobro kada se koristi kod populacije pacijenata s

MCL i prema tome nije primjenjiv kod ove bolesti. Sustav koji je specifičan za limfom plaštenih

stanica, međunarodni prognostički indeks za MCL (MIPI) je napravljen na temelju modeliranja

korištenjem karakterisitka IPI kod 455 pacijenata s uznapredovalim MCL (Dodatak IV). Taj model

svrstava pacijente u tri skupine: nizak rizik (LR), umjeren rizik (IR) i visoki rizik (HR) uz dobro

razdvajanje krivulje preživljenja.

Kako je Ki67 prognostički faktor neovisan o MIPI, alternativna je mogućnost kombinacija tih faktora

kako bi se osigurao bolji prognostički sustav (biološki MIPI - MIPIb). Biološki MIPIb i pojednostavljeni

biološki MIPI zadržali su prognostički značaj u neovisnim validacijskim kohortama. Pod uvjetom da se

koriste reproducibilnije metode kvantitativnog određivanja Ki67, MIPIb može biti koristan

prognostički pokazatelj na početku.

22

2.2.1. Liječenje limfoma plaštenih stanica

Načini liječenja limfoma plaštenih stanica su kemoterapija, imunokemoterapija i transplantacija

matičnih stanica. Za bolesnike s relapsnim limfomom plaštenih stanica nema liječenja koje se smatra

zlatnim standardom. Sljedeće mogućnosti liječenja su rituksimab; bortezomib; temsirolimus;

kombinacijska kemoterapija; alogenična transplantacija matičnih stanica kod mlađih, vitalnijih

bolesnika. Hiper-CVAD protokol (ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametazon) ne

upotrebljava se široko zbog značajnih nuspojava za većinu bolesnika te zbog veće smrtnosti nije

preporučen u smjernicama za liječenje bolesnika koji su doživjeli relaps.

Transplantacija matičnih stanica (visoka doza kemoterapije uz autolognu transplantaciju matičnih

stanica (ASCT) ili alogeničnu transplantaciju matičnih stanica (alloSCT)) pokazala se kao učinkovita

konsolidacijska terapija u liječenju limfoma plaštenih stanica i čini dio preporučene terapije prve

linije kod mlađih, vitalnijih pacijenata. Alogenična transplantacija matičnih stanica ima kurativni

potencijal stvarajući učinak transplantat nasuprot limfoma kod ove neizlječive bolesti. Dob bolesnika

spriječava primjenu ovog načina liječenja kod većine pacijenata oboljelih od limfoma plaštenih

stanica.

Liječenje limfoma plaštenih stanica ovisi o stupnju proširenosti bolesti (rani i uznapredovali stadij) i

dobi bolesnika, uz procjenu terapisjkog odgovora i praćenje bolesnika.

Europske, američke i hrvatske smjernice za farmakološko liječenje kronične limfocitne leukemije

nalaze se u poglavlju 6.1.1.

U nastavku nalazi se sažeti prikaz lijekova koji se koriste u liječenju bolesnika s relapsnim i/ili

refraktornim limfomom plaštenih stanica, u Europi i Hrvatskoj, prema SmPC indikacijama, te HZZO

indikacijama/smjernicama.

Na Listi Zavoda nalazi se temsirolimus, ali se prema smjernici NL 122 koristi u drugoj indikaciji, tj. za

terapiju metastatskog karcinoma bubrega (neovisno o histološkom podtipu). Prema SmPC-u EMA-e

za taj lijek (Torisel, Farmakoterapijska skupina: antineoplastička sredstva, inhibitori protein kinaze;

ATK oznaka: L01X E09), osim za gornju indikaciju, odobren je i za liječenje odraslih bolesnika s

relapsom i/ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL).

Osnovna lista lijekova HZZO, u primjeni od 19. kolovoza 2015.: temsirolimus (SmPC Indikacije i HZZO Indikacije/smjernice)

Lijek SmPC

Indikacije

HZZO Indikacije/Smjernica

Temsirolimus

(Torisel)

Karcinom bubrežnih stanica Indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC) koji imaju najmanje tri do šest prognostičkih čimbenika rizika. Limfom plaštenih stanica Indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsom i/ili

Smjernica NL 122 Za terapiju metastatskog karcinoma bubrega (neovisno o histološkom podtipu). Kriteriji primjene, prva linija liječenja metastatskog karcinoma bubrega ukoliko su prisutna 3 ili više nepovoljna prognostička čimbenika (koji uključuju- 1. vrijeme od dijagnoze raka bubrega

23

refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL).

manje od 1 godine, 2. Karnoffsky status 60-70%, 3. hemoglobin niži od donje granice, 4. koncentracija kalcija >2.5 mmol/L, 5. LDH >1.5x gornja granica normale, 6. prisutnost 2 ili više sijela metastaza) te ukoliko su laboratorijski parametri- AST i ALT <= 3x gornja granica normale, bilirubin <= 2x gornja granica normale. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove na prijedlog internističkog onkologa ili specijalista radioterapije i onkologije. Odobrava se primjena terapije za 2 mjeseca, nakon čega se provodi provjera učinka terapije.

Lijekovi odobreni centraliziranim postupkom davanja odobrenja za stavljanje u promet lijeka za sve zemlje članice Europske unije temeljem stručne ocjene Europske agencije za lijekove (EMA), u indikaciji limfoma plaštenih stanica (MCL)


ibrutinib (Imbruvica)

Indicirana za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL). Indicirana za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja kod prisustva 17p delecije ili TP53 mutacije u bolesnika kod kojih kemoimunoterapija nije prikladno liječenje. Indicirana za liječenje odraslih bolesnika s Waldenströmovom makroglobulinemijom (WM) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja za bolesnike kod kojih kemoimunoterapija nije prikladno liječenje.

bortezomib

(Velcade)

Indiciran kao monoterapija ili u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije, i već su prošli transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica ili ona za njih nije bila prikladna. Indiciran u kombinaciji s melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje nije prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica. Indiciran u kombinaciji s deksametazonom ili s deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica. Indiciran u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

temsirolimus

(Torisel)

Karcinom bubrežnih stanica Indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC) koji imaju najmanje tri do šest prognostičkih čimbenika rizika. Limfom plaštenih stanica Indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsom i/ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL).

24

3. Opis zdravstvene tehnologije: Ibrutinib u liječenju odraslih bolesnika s

kroničnom limfocitnom leukemijom i odraslih bolesnika s relapsnim ili

refraktornim limfomom plaštenih stanica (16-21)

Sažeti podaci o lijeku preuzeti su iz Sažetka opisa svojstava lijeka (SPC) objavljenog na službenim web

stranicama EMA-e,

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003791/huma

n_med_001801.jsp&mid=WC0b01ac058001d124, u inačici na hrvatskom jeziku (posljednja obnova

14/09/2015). Za sve dodatne informacije potrebno je vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka.

Ibrutinib (Imbruvica, 140 mg tvrde kapsule)

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET: Janssen-Cilag International NV,

Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgija

Europska komisija izdala je odobrenje za stavljanje u promet koje je za lijek Imbruvica na snazi u

Europskoj uniji od 21. listopada 2014.

U RH je lijek odobren centraliziranim postupkom davanja odobrenja za stavljanje u promet lijeka.

Budući je broj bolesnika s ovim bolestima nizak, bolest se smatra „rijetkom” te se Imbruvica

označava kao lijek za liječenje rijetkih bolesti.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE27.

Mehanizam djelovanja

Ibrutinib je potentna, mala molekula, inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK). Ibrutinib stvara

kovalentnu vezu s cisteinskim ostatkom (Cys-481) na aktivnom mjestu BTK-a, dovodeći do

neprekidne inhibicije enzimatske aktivnosti BTK-a. BTK, pripada obitelji Tec kinaza, važna je molekula

signalnih puteva B-staničnih receptora za antigene (engl. B-cell antigen receptor, BCR) i receptora za

citokine. Put BCR uključen je u patogenezu nekoliko zloćudnih bolesti B-stanica, uključujući MCL,

difuzni limfom velikih B-stanica, folikularni limfom i KLL. Ključna uloga BTK u signaliziranju putem

površinskih receptora B-stanica rezultira aktivacijom puteva neophodnih za migraciju, kemotaksiju i

adheziju B-stanica. Pretklinička ispitivanja pokazala su da ibrutinib učinkovito inhibira proliferaciju i

preživljenje malignih B-stanica in vivo kao i migraciju stanica i adheziju na supstrat in vitro.

Limfocitoza

Po uvođenju liječenja kod otprilike tri četvrtine bolesnika s KLL-om liječenih ibrutinibom bio je uočen

reverzibilan porast broja limfocita (tj. ≥ 50% porast u odnosu na početnu vrijednost i apsolutni broj >

5000/μl), često udružen sa smanjenjem limfadenopatije. Ovaj učinak je također bio uočen kod oko

jedne trećine bolesnika s relapsnim ili refraktornim MCL-om koji su liječeni ibrutinibom. Ova

zabilježena limfocitoza je farmakodinamički učinak i ne smije se smatrati progresijom bolesti u

odsutnosti drugih kliničkih nalaza. U obje vrste bolesti, limfocitoza se tipično pojavljuje tijekom prvih

nekoliko tjedana liječenja lijekom ibrutinibom (medijan vremena 1,1 tjedana) i isto tako se obično

25

povlači tijekom medijana od 8,0 tjedana u bolesnika s MCL-om te 18,7 tjedana u bolesnika s KLL-om.

U nekih bolesnika je uočen veliki porast broja limfocita u cirkulaciji (tj. > 400 000/μl).

Limfocitoza nije zabilježena u bolesnika s WM-om liječenih ibrutinibom.

Terapijske indikacije

Indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica

(engl. mantle cell lymphoma, MCL).

Indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL) koji su

prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja kod prisustva 17p delecije ili TP53

mutacije u bolesnika kod kojih kemoimunoterapija nije prikladno liječenje.

Indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s Waldenströmovom makroglobulinemijom (WM) koji su

prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja za bolesnike kod kojih

kemoimunoterapija nije prikladno liječenje.

Doziranje i način primjene

Liječenje ovim lijekom mora započeti, te nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje

raka.


Preporučena doza za liječenje limfoma plaštenih stanica je 560 mg (četiri kapsule) jedanput na dan.

Kronična limfocitna leukemija i Waldenströmova makroglobulinemija (WM)

Preporučena doza za liječenje kronične limfocitne leukemije i Waldenströmove makroglobulinemije

je 420 mg (tri kapsule) jedanput na dan. Liječenje se mora nastaviti do progresije bolesti ili dok

bolesnik više ne podnosi liječenje.

Umjereni i snažni CYP3A4 inhibitori povećavaju izloženost ibrutinibu.

Doza ibrutiniba mora se smanjiti na 140 mg jedanput na dan (jedna kapsula) kada se uzima

istovremeno s umjerenim CYP3A4 inhibitorima. Doza ibrutiniba mora se smanjiti na 140 mg jedanput

na dan (jedna kapsula) ili prekinuti primjena na najviše 7 dana, kada se uzima istodobno sa snažnim

CYP3A4 inhibitorima.

Liječenje ibrutinibom mora se prekinuti za svaku novu pojavu ili pogoršanje ne-hematološke

toksičnosti stupnja ≥ 3, neutropenije s infekcijom ili vrućicom stupnja 3 ili višeg, ili hematološke

toksičnosti stupnja 4. Jednom kada se simptomi toksičnosti povuku na stupanj 1 ili vrate na početno

stanje (oporavak), liječenje ibrutinibom može se ponovno započeti s početnom dozom. Ako se

toksičnost ponovno pojavi, dnevna doza se mora smanjiti za jednu kapsulu (140 mg). Drugo

smanjenje doze za 140 mg može se razmotriti prema potrebi. Ako ove toksičnosti potraju ili se

ponove nakon dva smanjenja doze, primjenu lijeka treba prekinuti.

Kontraindikacije

26

Preosjetljivost na ibrutinib ili neku od pomoćnih tvari. Uzimanje pripravaka koji sadrže gospinu travu

je kontraindicirano u bolesnika koji uzimaju ibrutinib.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena

Na temelju nalaza u životinja, ibrutinib može izazvati oštećenja fetusa ako se primjenjuje

trudnicama. Žene moraju izbjegavati trudnoću tijekom uzimanja lijeka ibrutiniba i do 3 mjeseca

nakon završetka liječenja. Stoga, žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovite mjere

kontracepcije tijekom uzimanja lijeka ibrutiniba i do tri mjeseca nakon prestanka liječenja.

Trenutno nije poznato može li ibrutinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, stoga žene

koje uzimaju hormonske kontraceptive moraju dodati barijernu metodu.

Trudnoća

Ibrutinib se ne smije uzimati za vrijeme trudnoće. Nema podataka o primjeni ibrutiniba u trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibrutinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za

novorođenčad/dojenčad se ne može isključiti. Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja

ibrutinibom.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima 420 bolesnika liječenih ibrutinibom

u tri klinička ispitivanja faze 2 i jednom randomiziranom ispitivanju faze 3 te iz razdoblja nakon

stavljanja lijeka u promet. Bolesnici kojima je liječen MCL u kliničkim ispitivanjima primali su

560 mg ibrutiniba jedanput dnevno, a bolesnici kojima je liječena KLL ili WM u kliničkim

ispitivanjima primali su 420 mg ibrutiniba jedanput dnevno. Svi bolesnici u kliničkim

ispitivanjima primali su ibrutinib do progresije bolesti ili dok ga više nisu podnosili.

Nuspojave koje se najčešće javljale (≥ 20%) bile su neutropenija, anemija, proljev, mišićno-koštana

bol, infekcija gornjih dišnih puteva, modrice, osip, mučnina i pireksija. Najčešće nuspojave

stupnja 3/4 (≥ 5%) bile su anemija, neutropenija, pneumonija i trombocitopenija.

Prekid primjene i smanjenje doze zbog nuspojava

Od 420 bolesnika liječenih ibrutinibom za KLL, MCL ili WM, 4% je prekinulo liječenje

prvenstveno radi nuspojava. One su uključivale infekcije i subduralni hematom. Nuspojave koje su

dovele do smanjenja doze pojavile su se kod oko 7% bolesnika.

Stariji

Od 420 bolesnika liječenih lijekom ibrutinibom, 59% je imalo više od 65 godina. Nuspojave

stupnja 3 ili višeg, češće su se javile u starijih bolesnika liječenih ibrutinibom (53%

bolesnika starijih ≥ 65 godina u odnosu na 42% mlađih bolesnika). Nuspojave stupnja 3 ili višeg koje

su se češće javljale u starijih bolesnika bile su pneumonija, fibrilacija atrija i infekcija mokraćnog

sustava.

27

Literaturni podatci vezani uz prolongiranu limfocitozu (Woyach, 2014.)

U multi institucionalnoj studiji PCYC-1102-CA, faze 1b/2 studiji bolesnika s relapsnom ili

refraktornom KLL, koji su razvili produljenu limfocitozu tijekom liječenja ibrutinibom, po prvi puta su

se mogle prijaviti karakteristike pacijenta, detaljna molekularna karakterizacija perzistentne

limfocitoze i PFS za bolesnike s prolongiranom limfocitozom, engl. prolonged lymphocitosis, PR-L vs

PR/CR (parcijalni odgovor, engl. partial response/ komplenta remisija, engl. complete remission).

Produljena limfocitoza je relativno česta nakon ibrutiniba. Laboratorijski podaci pokazali su da je

većina tih stanica pokazala konstitutivno aktivnu „nizvodnu“ BCR(B-stanični receptor, engl. B cell

receptor) signalizaciju, dok Brutonova tirozin kinaza, engl. Bruton's tyrosine kinase, BTK, ostaje

inhibirana. Iako ovi nizvodni putevi doista mogu doprinijeti preživljavanju tih stanica, nisu viđeni

dokazi nadregulacije ciljnih gena i transkripcijskih faktora uključenih u preživljavanje i proliferaciju

KLL i osobito, proliferaciju u odsutnosti tih stanica. Također je važno da ciljanje pojedinog puta in

vitro ne dovodi do smrti stanica, što ukazuje da te stanice nisu ovisne o jednom putu preživljavanja.

Pretpostavka je da ove stanice predstavljaju one KLL stanice koje ne ovise o proksimalnoj BCR

signalizaciji za preživljavanje i prema tome su otporne na ibrutinibom induciranu apoptozu. Te

stanice ne predstavljaju proliferativni odjeljak, međutim, njihova perzistencija ne dovodi do brzog

napredovanja bolesti. Osim toga serijska Ion Torrent analiza nije pokazala nikakav dokaz novih

ponavljajućih mutacija ili alternativno povećanje klonskih aberacija. Fenotipski, ove stanice nose

neke sličnosti s anergičnim B stanicama s konstitutivnom fosforilacijom izvanstaničnom kinazom koja

regulira signal, engl. Extracellular-signal-regulated kinases ERK1/2,23. Opisane stanice također

pokazuju dokaz konstitutivne Akt aktivacije, što ne predstavlja svojstvo ove grupe. Unatoč tome, s

obzirom na benigni klinički tijek tih bolesnika, fenotip koji je opisan vjerojatno također predstavlja

podskupinu mirujućih anergičnih stanica. Potpora tome su najnoviji podaci koji pokazuju da

primarne KLL stanice sadrže intraklonalne podskupine koje se razlikuju u razini IgM odgovora i da

ibrutinib preferencijalno inhibira stanice koje najviše odgovaraju na IgM, što ukazuje na to da ti

perzistentni limfociti mogu predstavljati subklon stanica koje su najviše anergične.

Također, osnovni podaci bolesnika koji razvijaju perzistentnu limfocitoza pokazuju nedostatak

odgovora na IgM stimulaciju, što je znak molekularne anergije i može naznačiti da je pacijente s

bazalno anergičnim fenotipom najviše vjerojatno da će razviti perzistentnu limfocitozu. Međutim,

pitanje koji će bolesnici imati veću vjerojatnost razvoja perzistentne limfocitoze vjerojatno neće biti

odgovoreno dok ibrutinib ne postane široko dostupan, uz procjenu većeg broja bolesnika koji imaju

perzistentnu vs prolaznu limfocitozu.

Alternativa hipotezi da ti perzistentni limfociti predstavljaju skupinu stanica koje su otporne na

ibrutinibom-induciranu apoptozu je da su to stanice koje su ranije boravile u limfnim čvorovima ili

koštanoj srži i time predstavljaju fenotip više aktiviranih stanica zbog njihove bivše udubine (niše). To

je vjerojatno, međutim, kako ranije studije pokazuju ekstruziju limfnog čvora već od 24 sata,

sadašnje analize signalizacije u ranim vremenskim točkama pokazuju smanjenu ERK fosforilaciju.

Najzanimljivije je otkriće da bolesnici s perzistentnom limfocitoza u trajanju više od jedne godine

imaju sličan PFS, s trendom prema superiornom ishodu u usporedbi s onima koji su postigli

objektivni odgovor unutar ovog vremenskog okvira. Iako će više bolesnika i dulje praćenje biti

potrebno za potvrdu ovih rezultata, ovi rezultati su značajni i vrijedni daljnjeg istraživanja. To bi

moglo ukazivati da su osnovne karakteristike koje predviđaju povoljan odgovor iste kao i one koje

28

predviđaju perzistentnu limfocitozu. Alternativno, perzistentnost mirujućeg KLL klona može

inhibirati otporna subklonska formacija ili ekspanzija.

U tijeku su istraživanja kombinacije terapija s ibrutinibom, s ciljem ubrzanja odgovora i poboljšanja

stope CR. Podaci prikazani ovdje, međutim, ukazuju na to da ti ciljevi nisu nužno relevantni. Iako

postoji uvjerljiv dokaz da je postizanje CR i minimalne ostatne negativnosti bolesti (engl. minimal

residual disease, MRD) važna za dugoročni PFS s kemoimunoterapijom, s ibrutinibom eliminacija

MRD možda neće biti potrebna.

Ovi rezultati također ukazuju na potrebu izmjene konsenzus kriterija za odgovor u KLL. Preliminarni

uspjeh ibrutiniba u ovoj bolesti vjerojatno će dovesti do pomaka paradigme prema ciljanim malim

molekulama. BCR put je sada potvrđeni cilj u ovoj bolesti; limfocitoza je učinak klase, vrlo je

vjerojatno da će više lijekova ući u klinička ispitivanja koja također uzrokuju limfocitozu. Važno je

naglasiti da izolirano napredovanje limfocitoze, čak i kada perzistira više mjeseci, nije znak

napredovanja bolesti, te je nepotrebno prekidanje terapije ibrutinibom.

Literaturni podatci vezani uz rezistenciju na ibrutinib (Woyach, 2014.)

Stečena rezistencija na ibrutinib barem djelomično nastaje zbog ponavljajućih mutacija u BTK

icPLCγ2(enzim fosfolipaza Cy). Funkcionalne studije ukazale su da C481S mutacija u BTK doprinosi

rezistenciji na ibrutinib sprečavanjem nepovratnog vezanja lijeka. Mutacije S707Y, R665W i L845F u

PLCγ2 su potencijalno tzv. mutacije dobivanja funkcije koje omogućuju B-staničnim receptorom-

posredovanu aktivaciju koja je neovisna o BTK. Tzv. „calcium-flux assays“, testovi citoplazmatske

kinetike kalcija u leukocitima, pokazali su poboljšanu i kontinuiranu aktivaciju nakon stimulacije anti-

IgM antitijela, što je vjerojatno vrlo važno u pacijenta u kojih su KLL stanice izložene kroničnoj

stimulaciji antigenom. Niti jedna od tih mutacija nije bila otkrivena prije izlaganja lijeku. Klinički

značaj vrlo niske varijante pročitane Ion Torrent sekvenciranjem za R665W mutaciju u PLCγ2 na

početku (engl. at baseline) je nepoznat i još mnogo bolesnika će morati biti procijenjeno kako bi se

utvrdilo da li taj signal identificira bolesnike s rizikom relapsa.

Također je otkriveno da bolesnici s perzistentnom limfocitozom tijekom liječenja ibrutinibom

nisu imali dokaze tih rezistentnih mutacija na dubokom sekvenciranju. Prethodno je dokumentirano

pomoću “imunoblot analize” da su u ovih bolesnika inhibirani BTK i PLCγ2 i ti podaci ukazuju na to da

bolesnicis produljenom limfocitozom tijekom terapije ibrutinibom nemaju detektabilne male

klonove rezistentnih stanica koje bi ih uvrstili u visoki rizik za relaps. Međutim, nesposobnost da se

identificira mali broj mutiranih klonova u prisutnosti velikog broja ne-mutiranih klonova može značiti

da su takve varijante bile prisutne, ali nisu identificirane.

Rezistencija na inhibitore tirozin kinaze putem mutacija koje mijenjaju vezanje lijeka vidljive su

s drugim ciljevima i drugim vrstama karcinoma, uključujući BCR-ABL u kroničnoj mijeloidnoj

leukemiji, EGFR i ALK u karcinomu pluća, KIT u gastrointestinalnim stromalnim tumorima i FLT u

akutnoj mijeloičnoj leukemiji. Za razliku od mutacija u ovoj skupini, C481S mutacija u BTK nije

sekundarna mutacija u prethodno mutiranom genu, nego primarna mutacija u genu koji nije

povratno mutiran u KLL i mutiran je na aminokiselini potrebnoj za vezanje lijeka.

Za ovu mutaciju nije poznato da uzrokuje fenotip X-vezane agamaglobulinemije nego umjesto toga

rezultira u održanoj katalitičkoj aktivnosti. Identifikacija prethodno identificirane aktivacije PLCγ2

29

mutacije i funkcionalna karakterizacija dvaju dodatnih mutacija pokazala je da aktivacija B-stanične

receptorske signalizacija distalno od BTK može izazvati rezistenciju.

Ovaj obrazac mutacije lokaliziran na ireverzibilnom mjestu vezanja ibrutiniba i neposrednoj

nizvodnoj kinazi nije uobičajeno viđen s reverzibilnim inhibitorima kinaze i može biti rezultat

kontinuiranog (prije nego li isprekidanog) tlaka na lijek kao cilj. Kako su razvijeni drugi moćni

inhbitori ireverzibilne kinaze za ključne signalne putove u karcinoma, od interesa je utvrditi je li ovaj

uzorak rezistencije generaliziran. Studije stabilnosti u mutiranim RNA i proteinima su u tijeku.

Iako se stečena rezistencijanost na ibrutinib razvila u samo malom udjelu bolesnika, ti podaci ukazuju

da bolesnici s povećanom genomskom nestabilnosti, uključujući one s del (17p13.1), del (11q22.3) ili

kompleksnim kariotipom, mogu biti u riziku relapsa. Na temelju dostupnih podataka, za bolesnike s

del (17p13.1) ili složenim kariotipom čini se da su najracionalniji izbor za kombinirane terapije kako

bi se izbjegao razvoj rezistencije.

Iako je ova serija bolesnika imala jedinstvenu prisutnost mutacija u BTK, PLCγ2 ili u oboje, jasno je da

su i drugi mehanizmi rezistencije također prisutni u podskupini bolesnika. U nedavnom

preliminarnom istraživanju koje je uključivalo tri bolesnika s rezistencijom na ibrutinib,

sekvencioniranje je otkrio S707Y mutaciju u PLCγ2 koja je identificirana u bolesnika u studiji, ali nije

otkrilo BTK mutacije.

Kod bolesnika bez obrasca mutacije putem B-staničnog receptora, do rezistencije može doći putem

mutacije u drugim genima koji kodiraju tzv. coding genes, dajući alternativne signale za

preživljavanje koji nisu inhibirani ibrutinibom ili putem nekodirajuće RNK, epigenetskom aktivacijom

ili utišavanjem ili selektivnom genskom amplifikacijom. Pored toga, druge mutacije mogu djelovati u

kombinaciji s BTK ili PLCγ2 mutacijama koje dovode do rezistencije, kao što su dodatne tzv. driver

mutacije. Nastavlja se rad na identificiranju alternativnih mehanizma rezistencije i određivanju uloge

drugih identificiranih mutacija.

Iako ibrutinib inhibira druge slične kinaze koje sadrže C481, uključujući ITK i BLK, mutacije nisu

opažene u tim ciljevima i nalazi ukazuju da je BTK njegova kritična meta. Poznavanje nizvodnih

medijatora rezistencije može dovesti do razvijanje racionalne kombinacije za sprečavanje ili liječenje

rezistencije na bolest.

3.1. Procjena ciljne populacije

Procjena ciljne populacije za liječenje ibrutinibom bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom

(KLL) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja kod prisustva 17p

delecije ili TP53 mutacije u bolesnika kod kojih kemoimunoterapija nije prikladno liječenje


podataka.

Procjena postotka bolesnika s KLL koji mogu biti zadovoljavajuće liječeni samo ibrutinibom preuzeta

je iz dostavljene dokumentacije sa strane proizvođača.

30

Procjena postotka bolesnika s KLL koji mogu biti zadovoljavajuće liječeni ibrutinibom

Bolesnici s KLL Broj

Incidencija 180

Prevalencija (Inc x 10 godišnje preživljenje – mortalitet nije uključen) 1800

% novodijagnosticiranih pts s del17p/TP 53 koji su podobni za liječenje 10

Bolesnici koji se liječe u 1. liniji 120

Bolesnici s relapsirajućom ili refrakternom bolesti koji trebaju liječenje (80% od bolesnika koji se liječe 1. linijom)

96

Ukupno bolesnici koji se liječe (u 1. liniji del17p/TP53 + RR) 106

Tri skupine pacijenata koje dosadašnjom terapijom ne mogu biti zadovoljavajuće liječene

(objašnjenja)

Prvu skupinu čini otprilike 7% (3-10%) bolesnika koji trebaju prvu liniju liječenja a ima del (17p),

odnosno mutiran TP53. Godišnje se u Hrvatskoj pojavi 10 takvih novih bolesnika. Od njih je 1/3,

dakle 3 podobno za FCR. Na tu terapiju odgovori oko 2/3 liječenih, ali je trajanje odgovora kratko pa

je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) manje od godine dana. Rezultati koji se postižu s R-

HDMP su jednako loši ili lošiji, dok na ostale imunokemoterapijske kombinacije odgovara manje od

10% bolesnika.

Druga skupina bolesnika su oni koji nisu odgovorili ili su samo kratko odgovorili na FCR ili neku

drugu kombinaciju fluarabina i rituksimaba. Jedina terapijska opcija koja im pruža vjerojatnost

dugotrajnog preživljvanja jest intenzivna imunokemoterapija nakon koje slijedi aloTKS. Intenzivna

imunokemoterapija je komplicirana, skupa, dovodi do čestih, po život opasnih infekcija i potrebe za

transfuzijama krvnih pripravaka a na nju nepovoljno odgovori 1/3 do 2/3 bolenika mlađih od 60

godina. U starijih se ovakva terapija ne može provoditi zbog neprihvatljivo visoke smrtnosti od

komplikacija. Oko 20% bolesnika liječenih FCR-om (8 godišnje) i oko 40% starijih, podobnih za FCR-

lite ili R-FND (oko 15 godišnje) ne odgovoraju zadovoljavajuće na imunokemoterapiju temeljenu na

fludarabinu.

Treću skupinu čine oni bolesnici koji nisu podobni za terapiju fludarabinom, a više ne odgovaraju

na klorambucil ili slične terapijske opcije. Medicinski racionalno se čini ponuditi ibrutnib onim

bolesnicima sa zadovoljavajućim općim stanjem(PC<3) koji liječenje trebaju zbog progresivne

značajne limfadenopatije(najmanje jedna regija s tm masom > 5 cm) ili općih simptoma koji im

značajno smanjuju kvalitetu života, a ne reagiraju na kombinaciju klorambucila i steroida te onima sa

značajnom citopenijom(Hb<90g/l, Trc>30x10/l ili granulociti>1x109/l kod kojih bi terapija

klorambucilom dovela do daljnjeg pogoršanja krvne slike. Takvih bi godišnje u Hrvatskoj moglo biti

oko 20.

31

Procjena ciljne populacije za liječenje ibrutinibom bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom

plaštenih stanica


podataka. Procjena postotka bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica koji


proizvođača.

Prema dolje navedenoj procjeni ciljna populacija s MCL u Hrvatskoj za liječenje ibrutinibom shodno

odobrenoj indikaciji je oko 21 bolesnik godišnje.

Procjena postotka bolesnika s MCL koji mogu biti zadovoljavajuće liječeni ibrutinibom

Bolesnici s MCL Broj bolesnika

Incidencija NHL u Hrvatskoj 471

% MCL u indikaciji NHL-a 5%

Incidencija MCL (broj bolesnika) 24

Prevalencija MCL (prosječno preživljenje 4. Godine) 116

Prethodno liječeni MCL bolesnici s aktivnom bolesti na godinu 23

Bolesnici s relapsom i refrakternom bolesti koji su pogodni za liječenje (90% od bolesnika liječenih u 1. liniji)

21

32

4. Klinička učinkovitost, sigurnost (škodljivost, neželjeni događaji) i kvaliteta

života (22-28)

4.1. Sustavni pregledi kliničke učinkovitosti i sigurnosti (engl. Systematic Review,

SR)

Sustavni pregledi kliničke učinkovitosti i sigurnosti ibrutiniba nisu nađeni.

4.2. Randomizirana kontrolirana ispitivanja, engl. Randomized Controlled Trials

(RCTs) i nerandomizirana, nekontrolirana klinička ispitivanja

4.1.1. Kronična limfocitna leukemija



Byrd i sur., 2014., objavili su rezultate multicentričnog otvorenog randomiziranog kontroliranog

ispitivanja faze 3 (RESONATE, NCT01578), koja je ispitivala učinkovitost ibrutiniba, u usporedbi s

ofatumumabom, kod bolesnika s KLL ili SLL (s povišenim rizikom za lošiju prognozu).

391 bolesnik s relapsnom ili refraktornom KLL ili SLL randomizirani su u dvije skupine: skupina koja je

primala ibrutinib, u dozi od 420 mg dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti i

skupina koja je dobivala anti-CD20 protutijelo ofatumumab, do najviše 12 doza

(300/2000 mg). Pedeset i sedam bolesnika randomiziranih da primaju ofatumumab, nakon

progresije prešlo je na lijek ibrutinib. Medijan dobi bio je 67 godina (raspon, 30 do 88 godina), 68

muškog spola i 90% bijele rase. Svi bolesnici imali su ECOG funkcionalni status na početku 0 ili 1.

Medijan vremena od dijagnoze bio je 91 mjesec, a medijan broja prethodnih liječenja bio je 2

(raspon, 1 do 13 liječenja). Na početku, 58% bolesnika imalo je barem jedan tumor ≥5 cm.

Trideset i dva posto bolesnika imalo je deleciju 17p, a 31% imalo je deleciju 11q.

Primarni ishod bilo je trajanje preživljenja bez progresije, dok su sekundarni ishodi bili trajanje

ukupnog preživljenja i stopa odgovora. Pri medijanu praćenja od 9.4 mjeseci, ibrutinib je značajno

poboljšao preživljenje bez progresije; medijan trajanja nije dosegnut u skupini na ibrutinibu (sa

stopom preživljenja bez progresije od 88% nakon 6 mjeseci), u usporedbi s medijanom od 8.1

mjeseci u skupini na ofatumumabu (HR za progresiju ili smrt u skupini na ibrutinibu 0.22; P<0.001).

Ibrutinib je također značajno poboljšao ukupno preživljenje (HR za smrt 0.43; P=0.005). Nakon 12

mjeseci, ukupna stopa preživljenja bila je 90% u skupini na ibrutinibu, a 81% u skupini na

ofatumumabu. Ukupna stopa odgovora bila je značajno viša u skupini na ibrutinibu nego u skupini na

ofatumumabu (42.6% vs. 4.1%, P<0.001). Dodatnih 20% bolesnika koj isu liječneni ibrutinibom imali

su djelomičan odgovor s limfocitozom.

33

Skupina Preživljenja bez progresije (PFS at 6 months)

Ukupno preživljenje (OS at 12 months)

Ukupna stopa odgovora

(ORR)

ibrutinib 88% 90% 42.6%

ofatumumab 65% 81% 4.1%

HR i p vrijednost HR 0,215 (95% CI 0,146 do 0,317), p<0.001

HR 0,434 (95% CI 0,234 do 0,789), p<0,005

p<0.001

Slični učinci nađeni su neovisno o tome jesu li bolesnici imali 17p13.1 deleciju ili rezistenciju na

analoge purina. Najučestalije ne-hematološke nuspojave bile su proljev, umor, pireksija i mučnina u

skupini na ibrutinibu, te umor, infuzijske te kašalj u skupini na ofatumumabu. Zaključeno je da je

ibrutinib, u usporedbi s ofatumumabom, značajno poboljšao preživljenje bez progresije, ukupno


Druge kliničke studije, završene ili u tijeku

Byrd i sur., 2015. izvještavaju o trogodišnjem praćenju 132 bolesnika oboljelih od

relapsne/refraktorne kronične limfocitne leukemije (eng. chronic lymphoid leukemia (CLL)) ili malog

limfocitnog limfoma (eng. small lymphocytic lymphoma (SLL)). Pokazalo se kako je duže liječenje

ibrutinibom povezano s boljom kvalitetom odgovora i dužom remisijom. Limfocitoza (povezana s

liječenjem) često je bez simptoma čak i kada postoji dulje od jedne godine.

Publikacija uključuje dugotrajnije i opsežnije rezultate praćenja 132 bolesnika koji su bili uključeni u

studiju NCT01105247, s relapsnom/refraktornom (R/R) KLL kao i stariji bolesnici, prethodno

neliječeni (TN). Primarni ishod bila je sigurnost kroz produljeni period, a dodatni ishodi ukupna

stopa odgovora, preživljenje bez progresije te ukupno preživljenje.

PCYC-1102 je studija faze 1b/2 i uključila je 85 bolesnikaa R/R KLL ili 26 SLL, te 31 prethodno

neliječenih (TN) bolesnika sa simptomima KLL/SLL u dobi od 65 ili više godina. Dodatnih 16 bolesnika

s KLL koji su primili dvije ili više prethodne terapije (uključujući analoge purina) i sličnih po ostalim

kriterijima uključenja sudjelovali su u farmakokinetskom ukriženom ispitivanju koje je procijenjivalo

ulogu hrane na liječenje ibrutinibom. Bolesnici koji su prošli barem 6 ciklusa terapije i bez dokaza

progresije bolesti mogli su se uključiti u dugoročni nastavak (PCYC-1103) kako bi nastavili s terapijom

ibrutinibom. Liječenje se sastojalo od 420 mg ili 840 mg /dan ibrutiniba primjenjenog oralno do

progresije bolesti ili slabe tolerancije. Antimikrobna profilaksa bila je dopuštena, ali nije bila obvezna.

Bolesnici koji su istovremeno primali lijekove, CYP3A4/5 inhibitore, prema odluci istraživača mogli su

nastaviti terapiju ibrutinibom uz temeljit nadzor. Iako nije incijalno naznačeno u protokolu, rani

pregled sigurnosnih podataka otkrio je epizode krvarenja kod bolesnika koji su istovremeno uzimali

varfarin, što je dovelo do restrikcija u korištenju varfarina u nadopuni koja je izdana nakon što je 26

bolesnika prekinulo terapiju i njih 106 ostalo na ibrutinibu, ali su korišteni drugi antikoagulansi.

Također uvedene su smjernice da se prestane s uzimanjem ibrutiniba 3 dana prije, i 3 nakon manje

operacije, te 7 dana prije i poslje veće operacije.

Primarni ishod od interesa ove analize je bila sigurnost, koja se procjenjivala učestalošću, posebice

nuspojava stupnja ≥3, ozbiljnih nuspojava, te nuspojava koje su zahtjevale redukciju doze ili prekid

34

liječenja. Nuspojave su stupnjevane prema National Cancer Institute Common Terminology Criteria

for Adverse Events, v4.0. U PCYC-1102, uključene su nuspojave svih stupnjeva dok u PCYC-1103

samo nuspojave stupnja ≥3, ozbiljne nuspojava, te nuspojave koje su zahtjevale redukciju doze ili

prekid liječenja. Bolesnike u dugotrajnom praćenju istraživači su pregledavali svaka 3 mjeseca, kada

je napravljena krvna slika, uključujući diferencijalnu, biokemijske pretrage uključujući jetrene

funkcionalne testove, fizikalni pregled, te evaluacije terapijskog odgovora i štetnih događaja.

Dodatni ishodi od interesa bili su ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR), potpuni

odgovor (engl. complete response, CR), preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free

survival, PFS), te ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Evaluacije odgovora uključivale su

CT prsnog koša, abdomena i zdjelice svakih 6 mjeseci, zatim biopsiju koštane srži kako bi se potvrdio

potpuni odgovor. Odgovor bolesnika procijenjen je temeljem smjernica International Workshop on

Chronic Lymphocytic Leukemia iz 2008. Odgovor bolesnika (engl. Patient response, PR) u svim drugim

parametrima bolesti kod situacije perzistentne limfocitoze karakteriziran je kao PR-L. Odgovor u

bolesnika sa SLL temeljen je na 2007 Working Group kriterijima za non-Hodgkin limfom.

Osobine 132 bolesnika s KLL/SLL, uključujući 31 TN bolesnika ≥65 godina i 101 R/R bolesnika: gotovo

50% bolesnika imali su ECOG PS status 1, a 57% Rai stadij III do IV. Njih 46% imali su voluminoznu

bolest, >5cm na početku. R/R bolesnici primili su medijan od 4 prethodne terapije (raspon 1-12),

koja se uglavnom sastojala od kempoterapije i/ili anti CD20 protutijela. Bolesnicii s del(17p) također

su imali medijan od 4 prethodne terapije (raspon 1-4). U TN situaciji, učestalost del(17p) i del (11q)

bila je niska (6% i 3%), što je odražavalo bolesnike koji su bili u početnoj terapiji, a 48% imali su

nemutiranu IGHV bolest. Terapije od interesa za studiju koju su bolesnici istovremeno uzimali

uključivala je citokrom p450 3A4 (CYP3A4) inhibitore (68%), antitrombocitne lijekove (58%),

intravenski imunoglobulin (45%), antikoagulanse (22%), transfuzije eritrocita (20%), transfuzije

trombocita (7%), te faktore rasta (14%).

Medijan vremena liječenja bio je 30 mjeseci (raspon 0-3-44 mjeseca) za TN pacijente, s 81% onih koji

su ostali na terapiji iz studije, te 23 mjeseca (raspon 0.3 – 45 mjeseci) za R/R pacijente, od kojih je

53% ostalo na terapiji iz studije. Za TN i R/R bolesnike 81% i 46% primali su ibrutinib >2 godine.

Najčešće nuspojave stupnja ≥3 koje su praćene tijekom tri godine bile su hipertenzija (23% TN, 20%

RR) i pneumonija (6% TN, 25% R/R). Neutropenija (3% TN, 18 % R/R), trombocitopenija (3% TN, 10%

R/R) i pneumonija bile su učestalije u R/R pacijenata, sa sličnim obrascem nađenim kod infekcija

stupnja ≥3. Napominje se da je 2 slučaja sindroma tumorske lize zabilježeno kod R/R bolesnika. Za

nuspojave stupnja ≥3, koje su se dogodile u ≥5% bolesnika tijekom prve, druge i treće godine na

terapiji ibrutinibom, učestalost pneumonije, neutropenije, trombocitopenije, dijareje i umora

općenito se smanjila kroz vrijeme, dok je učestalost hipertenzije i atrijske fibrilacije bila konstantna.

Bolesnici TN imali su općenito manje nuspojava stupnja ≥3, osobito infekcija i hematoloških

neželjenih događaja, u usporedbi s prethodno liječenim bolesnicima.

Smanjenje doze lijeka zbog nuspojava zabilježeno je kod 13 bolesnika i dogodilo se primarno za

vrijeme prve godine liječenja. Jedina nuspojava koja je dovela do modifikacije doze u ≥1 bolesnika

bila je dijareja (n=2). Primarni razlozi za prestanak terapije za sve bolesnike uključivali su progresiju

bolesti u 22 bolesnika (17%) i nuspojave u 17 bolesnika (13%). Za nuspojave koje su zahtjevale

prestanak liječenja samo 4 su ocijenjene kao moguće povezane s liječenjem ibrutinibom.

35

Bolesnici koji nisu prethodno liječeni imali su ORR 84%, uz 23% CR, 55% PR i 6% PR-L.

Za R/R kohortu, nađen je ORR 90%, sa 7% bolesnika koji su postigli CR, 80% PR i 3% PR-L. Među svim

bolesnicima medijan vremena do incijalnog odgovora bio je 1.9 mjeseci (raspon 1.4-12.2), što je

otprilike odgovaralo prvom vremenu evaluacije prema protokolu (2 mjeseca), dok je je medijan

vremena do najboljeg odgovora bio 7.4 mjeseci (raspon 1.7 – 42.5 mjeseci), a CR postignut čak i 42.5

mjeseca nakon terapije ibrutinibom. Kvaliteta odgovora se razvija s vremenom , a medijan do CR je

bio 21.2 mjeseca (raspon 4.6-42.5 mjeseci). Napominje se da je s produženim praćenjem 94%

bolesnika koji su postigli PR-L prešlo u odgovor CR ili PR.

S medijanom vremena u studiji od 35.2 mjeseca, medijan PFS nije dostignut za sve TN ili R/R

bolesnike. Kod bolesnika s TN CLL/SLL procjenjeni PFS bio je 96% (95% CI, 76.5-99.5%) nakon 30

mjeseci. U bolesnika koji su prethodno liječeni procijenjeni PFS nakon 30 mjeseci bio je 69%.

PFS varirao je prema citogenetskim abnormalnostima (48% za bolesnike s del(17p), 74% za

bolesnike s del (11q) i 87% za bolesnike bez navedenih abnormalnosti).

S trogodišnjim praćenjem, medijan OS nije dostignut za sve bolesnike. Kod bolesnika s TN CLL/SLL

procjenjeni OS bio je 97% (95% CI, 78-99.5%) nakon 30 mjeseci. U bolesnika koji su prethodno

liječeni procijenjeni OS nakon 30 mjeseci bio je 79%.

OS varirao je prema citogenetskim abnormalnostima (65% za bolesnike s del(17p), 85% za bolesnike

s del (11q) te 90% za bolesnike bez navedenih abnormalnosti).

Završeno je i randomizirano kontrolirano ispitivanje faze 3 (RESONATE-2, NCT01722487), u kojem se

ispitivala klinička učinkovitost i sigurnost ibrutiniba u usporedbi s klorambucilom. Rezultati još nisu

objavljeni u javno dostupnom registru kliničkih ispitivanja kao niti znanstvenom časopisu.

Osim monoterapije ibrutinib je ispitivan, ili su ispitivanja u tijeku, u kombinaciji s




Brown i sur., 2015., izvještavaju o nalazima multicentričnog, kohortnog, istraživanja faze 1b, kojim se

ispitivala učinkovitost ibrutiniba u kombinaciji s kemoimunoterapijom. Bolesnici oboljeli od

relapsne/refraktorne kronične limfocitne leukemije primali su bendamustin i rituksimab (BR) ili

fludarabin, ciklofosfamid i rituximab (FCR) plus ibrutinib (420 mg/dnevno) sve do progresije bolesti ili

neprihvatljive toksičnosti. Uključivanje u skupinu FCR-ibrutinib bilo je brzo prekinuto zbog

nedostatka bolesnika koji se prethodno nisu liječili fludarabinom. Niti jedan bolesnik liječen BR-

ibrutinibom (N=30) ili FCR-ibrutinibom (N=3) nije imao prolongiranu toksičnost u prvom ciklusu

(primarni ishod). Tolerabilnost je bila u skladu s očekivanjima. Ukupna stopa odgovora (ORR) u BR-

ibrutinib skupini bila je 93,3%; 16,7% imalo je inicijalni potpuni odgovor koji se uvećao do 40% u

produženom periodu. Uključujući jednog ispitanika s parcijalnim odgovorom s limfocitozom, najbolji

ORR iznosio je 96.7%. 16 od 21 bolesnika s bazičnom citopenijom imalo je održan hematološki

napredak. U 12. i 36. mjesecu, 86.3% i 70.3% bilo je u fazi bez progresije bolesti. Sva tri pacijenta

liječena FCR-ibrutinibom postigla su potpuni odgovor. Ibrutinib može unaprijediti učinak

kemoimunoterapije bez dodatne toksičnosti čime su omogućena istraživanja ove kombinacije

lijekova u fazi 3 kliničkih ispitivanja.

36

U istraživanju Maddocks i sur., 2014., procjenjivala se sigurnost i učinkovitost ibrutiniba u

kombinaciji s rituksimabom (R) i bendamustinom. Bolesnici su primali R (375mg/m2) prvog dana,

bendamustin (90mg/m2) prvog i drugog dana te ibrutinib (280 ili 560 mg) prvog i 28-og dana svakih

28 dana tijekom 6 ciklusa nakon čega se primjenjivao samo ibrutinib sve do progresije bolesti.

Uključeno je ukupno 48 ispitanika: 12 oboljelih od folikularnog limfoma, 16 oboljelih od difuznog B

velikostaničnog limfoma i 17 oboljelih od limfoma plaštenih stanica. Bolesnici su primali 8 ciklusa

terapije; 26 ispitanika primilo je 6 ciklusa te nastavilo liječenje samo ibrutinibom od 7. do 34. ciklusa.

Ukupna stopa odgovora (ORR) iznosila je 72%; 52% ispitanika je imalo potpuni odgovor (engl.

complete responses (CRs)). Promatrano s obzirom na vrstu bolesti; OR=95% (76% CR) u MCL; 37%

(31% CR) u DLCL, i 90% (50% CR) u FL. Najčešće nuspojave stupnja 3 ili 4 bile su limfopenija (77%),

neutropenija (33%), trombocitopenija (19%) i osip (25%). Medijan preživljenja bez progresije bolesti

nije postignut (95%CI, 8.7 mjeseci nije dosegnuto).

Završena je i studija faze 1b/2 koja je ispitivala kombinaciju ibrutiniba i ofatumumaba, NCT01217749

čiji se rezultati nalaze u registru ClinicalTrials.gov,

https://prsinfo.clinicaltrial.gov/ct2/show/results/NCT01217749?term=NCT01217749&rank=1.

37

4.2.2. Limfom plaštenih stanica

Nema završenih randomiziranih kontroliranih ispitivanja faze 3 u kojima se ispitivala klinička

učinkovitost i sigurnost ibrutiniba u bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih

stanica.


stanica (MCL) bila je ispitana u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 (PCYC-1104-CA) na 111

bolesnika (NCT01236391).

Wang i sur., 2013., prikazuju medijan dobi bolesnika 68 godina (raspon, 40 do 84 godina), 77% bili su

muškarci, a 92% bijele rase. Bolesnici s ECOG funkcionalnim statusom (engl. Eastern Cooperative

Oncology Group, ECOG) jednakim 3 ili većim nisu bili uključeni u ispitivanje. Medijan vremena od

dijagnoze bio je 42 mjeseca, a medijan broja prethodnih liječenja bio je 3 (raspon, 1 do 5 liječenja),

uključujući 35% s prethodnim liječenjem kemoterapijom visoke doze, 43% s prethodnim liječenjem

bortezomibom, 24% s prethodnim liječenjem lenalidomidom, i 11% s prethodnom autolognom ili

alogeničnom transplantacijom matičnih stanica. Na početku, 39% bolesnika imalo je veliku tumorsku

masu (engl. bulky disease) (≥ 5 cm), 49% imalo je skor visokog rizika prema tzv. pojednostavljenom

internacionalnom prognostičkom indeksu za MCL (engl. Simplified MCL International Prognostic

Index, MIPI), a 72% imalo je uzapredovalu bolest (ekstranodalno širenje i/ili zahvaćenost koštane

srži) pri probiru. Ibrutinib je bio primijenjen peroralno, u dozi od 560 mg jednom dnevno do

progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Odgovor tumora je bio procijenjen prema revidiranim

kriterijima međunarodne radne skupine (engl. International Working Group, IWG) za ne-Hodgkin

limfom (NHL). Primarna mjera ishoda u ovom ispitivanju bila je ukupna stopa odgovora (engl. overall

response rate, ORR) prema procjeni ispitivača. Ukupna stopa odgovora bila je 69%, sa stopom

potpunog odgovora (CR) od 21% i sa stopom djelomičnog odgovora (PR) od 48%. Nezavisno

povjerenstvo za procjenu, procijenilo je medijan trajanja odgovora na 19,6 mjeseci.

Ukupni odgovor na ibrutinib bio je neovisan o prethodnom liječenju uključujući bortezomib



Wang i suradnici, 2015., objavili su rezultate multicentričnog istraživanja faze 2 na bolesnicima

oboljelim od R/R MCL. Ispitanici nisu bili randomizirani već samo raspoređeni u skupine: prva je

ranije primala bortezomib, dok druga skupina nije. Obje skupine su dobivale fiksne kontinuirane

doze ibrutniba od 560 mg oralnim putem sve do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. U

slučaju pojave toksičnosti stupnja 3, primjena ibrutiba je uskraćena, a liječenje bi ponovno počelo

tek nakon kompletne rezolucije ili do smanjenja toksičnosti do stupnja 1 ili povratka na početne

vrijednosti unutar 14 dana. Ako neželjeni događaji nisu bili povezani s ispitivanim lijekom, liječenje je

nastavljeno s dozom od 560 mg (u slučaju ponovne pojave neželjenog događaja doza je smanjena na

420 mg). Ako je neželjeni događaj bio povezan s lijekom, ponovni početak liječenja mogao je biti

započet smanjenom dozom od 420 mg dnevno.

Primarni ishod bio je ukupna stopa odgovora (ORR), definiran kao djelomični odgovor (PR) ili potpuni

odgovor (CR). Sekundarni ishod je uključivao PFS, OS i sigurnost.

38

U istraživanju sudjelovalo je ukupno 115 ispitanika. Medijan dobi iznosio je 68 (raspon 40-84), a

medijan prijašnjih terapija bio je 3 (raspon 1-5). Medijan trajanja liječenja iznosio je 8.3 mjeseca;

46% ispitanika bilo je liječeno dulje od 12 mjeseci, 22% je bilo liječeno 2 godine. ORR je iznosio 67%

(23% je imalo potpuni odgovor) s medijanom trajanja odgovora 17.5 mjeseci. 24 mjesečni PFS i OS

iznosili su 31% (95% CI, 22.3-40.4) i 47% (95% CI, 37.1-56.9). Najčešći neželjeni događaji bili su

dijareja (54%), umor (50%), mučnina (33%) i dispneja (32%). Najčešće infekcije stupnja 3 bile su

pneumonija (8%), infekcija urinarnog trakta (4%) i celulitis (3%). Krvarenja stupnja 3 pojavila su se u

2% pacijenta (hematurija i subduralni hematom). Najčešći hematološki neželjeni događaji svih stadija

bili su trombocitopenija (22%), neutropenija (19%) i anemija (18%). U prvih 6 mjeseci liječenja česte

su bile infekcije, dijareja, krvarenja, no, s nastavkom liječenja njihova prevalencija se smanjivala.

Dužim periodom praćenja, pokazalo se kako liječenje ibrutinibom rezultira trajnim odgovorom i


4.3. Studije u tijeku

Klinička istraživanja u tijeku registrirana u Registar WHO ICTRP Search Portal na dan 18.09.2015.

nalaze se u Prilogu I.

39

5. Troškovi i ekonomske analize

5.1. Troškovi i ekonomske analize u zdravstvu

Ekonomske analize u zdravstvu (poglavito analiza troška i učinkovitosti, engl. CEA, Cost-Effectiveness

Analysis, odnosno analiza troška i probitaka, engl. CUA, Cost-Utility Analysis), čine jednu od domena

procesa procjene zdravstvenih tehnologija te pridonose davanju nepristrane, stručne, objektivne i

transparentne preporuke o opravdanosti primjene nove tehnologije ili zamjeni dosadašnje

zdravstvene tehnologije u svrhu daljnjeg donošenja konačne objektivne odluke u zdravstvenoj

politici. Njihov cilj je optimizirati troškovnu učinkovitost odnosno ostvariti najveću zdravstvenu korist

po jedinici uloženih sredstava. Ekonomske analize važan su element procesa procjene zdravstvenih

tehnologija u mnogim razvijenim zemljama već mnogo godina.

U Hrvatskoj ne postoji zakonska obveza izrade navedenih ekonomskih (analiza troška i učinkovitosti,

engl. CEA ili analiza troška i probitaka, engl. CUA), već samo zakonska obveza izrade analize utjecaja

na proračun, engl. Budget Impact Analysis, BIA.

S obzirom na njihovu važnost, i nepostojanje takvih smjernica u Hrvatskoj, u Hrvatskim smjernicama

za procjenu zdravstvenih tehnologija nalaze se i smjernice za izradu CEA i CUA, nastale prilagodbom

međunarodnih smjernica na nacionalnu razinu.

Preduvjet za izradu ekonomske evaluacije neke medicinske tehnologije jest postojanje detaljnog

popisa troškova i koristi koji proizlaze iz određene medicinske tehnologije.

Troškovi koji se uzimaju u obzir u ekonomskim evaluacijama najčešće dijelimo na tri vrste: direktni

medicinski troškovi, indirektni medicinski troškovi i indirektni troškovi gubitka produktivnosti (tj.

troškovi vezani uz privremeni gubitak radne sposobnosti uzrokovani bolešću).

Analiza troška i učinkovitosti (engl. Cost-effectiveness analysis,CEA)

CEA se koristi kada želimo usporediti dvije ili više intervencija vezanih uz isti zdravstveni problem,

ponajviše kada uspoređujemo intervenciju koja se trenutačno primjenjuje s intervencijom koja je

nova i potencijalno učinkovitija. Pitanje na koje CEA odgovara jest da li je nova intervencija ujedno i

troškovno učinkovitija.

trošak intervencije 1 – trošak intervencije 2

ICER = ---------------------------------------------------------------------------------------------------

Ishod (učinak) intervencije 1 - ishod intervencije 2

Omjer razlike između troškova i učinkovitosti dvije intervencije (ICER) može se usporediti s omjerima

između drugih intervencija i tako rangirati intervencije prema njihovoj troškovnoj učinkovitosti.

Troškovno je najučinkovitija intervencija ona s najnižim ICER-om.

40

Drugi, a ujedno i prihvaćeniji način evaluiranja rezultata CEA korisiti tzv. granicu isplativosti. U

praktičnom smislu, ICER se uspoređuje s određenom granicom isplativosti i ako je niži od zadane

granice, intervencija se može smatrati troškovno učinkovitom.


ICER = -------------------------------------------------------------------------------------------------------------- < v

Ishod intervencije 1 - ishod intervencije 2

gdje v označava prag isplativosti. Najveći nedostatak CEA jest činjenica da se međusobno mogu

usporediti samo intervencije s istim ili sličnim učinkom.

U Hrvatskoj ne postoji granica isplativosti (engl. ICER treshold).

Analiza troška i probitaka (engl. Cost-utility analysis, CUA)

U CUA, probitak zdravstvene intervencije izražava se pomoću jedinica probitaka. Učinak svih

intervencija može se izraziti pomoću jedinica probitaka, što znači da se intervencije s vrlo različitim

posljedicama mogu međusobno uspoređivati.

Jedinice su dakle zajednički, ne-monetarni, nazivnik svim zdravstvenim intervencijama, a

najznačajniji oblik im je QALY (akronim punog naziva Quality-adjusted Life Year). QALY je mjera

korisnosti ili vrijednosti određenog zdravstvenog stanja. Rezultat CUA jest:


ICER = --------------------------------------------------------------------------------------------------- < v

QALY 1 - QALY 2

5.2. Sažetak publikacija ekonomskih analiza (29-30)

Kanada (Pan – Canadian oncology drug review (pCODR), Ibrutinib (Imbruvica) za liječenje kronične

limfocitne leukemije ili malog limfocitnog limfoma, 2015.)

Ekonomska analiza troška i probitaka (engl. Cost-utility analysis, CUA) pokazala je široki raspon

omjera razlike troškova i učinkovitosti između dvije intervencije (engl. ICER), od 80941 $ do 382134

41

$/QALY, za ibrutinib u usporedbi sa standardnim liječenjem. Široki raspon omjera razlike troškova i

učinkovitosti dvije intervencije odražava prisutnost velike nesigurnosti u dodanoj učinkovitosti u

odnosu na standardni oblik liječenja. Unutar tog raspona ICER vjerojatno odgovara vrijednosti od

199368 $/QALY. Neovisna ekonomska analiza razlikovala se od rezultata dostavljene ekonomske

analize sa strane podnositelja zahtjeva: ICER je iznosio 124 954$/QALY odnosno 84 804 $/LYG.

SAD (Shanafelt 2015.)

Istraživačka skupina Mayo klinike, SAD, procijenila je učinak odobrenja ibrutiniba i idelalisiba na

troškove liječenja KLL, iz perspektive društva u cjelini, te dodatnih (tzv. 'out of pocket') troškova za

bolesnike. Prosječne veleprodajne cijene lijekova uzete su iz nacionalnih registara. Korištena je

populacija Olmsted County-a, Minnesota, kod koje je utvrđen udio pacijenata s

novodijagnosticiranom KLL, a koji su imali progresiju koja je zahtjevala liječenje. Ukupni troškovi za

lijekove u 10-godišnjem razdoblju nakon dijagnoze procijenjeni su za hipotetsku kohortu od 100

novodijagnosticiranih pacijenata u tri scenarija: prije odobrenja ibrutiniba i idelalisiba (povijesni

scenarij); nakon odobrenja tzv. 'salvage' terapije ibrutinibom i idelalisibom (trenutni scenariji A i B),

te pod pretpostavkom da se ibrutinib koristi u prvoj liniji liječenja (mogući budući scenarij).

Procjenjeni 10-godišnji troškovi bili su $4,565,929 (oko $45,659 po novodijagnosticiranom pacijentu i

$157,446 po liječenom pacijentu) za povijesni scenarij; $7,794,843 (oko $77,948 po

novodijagnosticiranom pacijentu i $268,788 po liječenom pacijentu) za trenutni scenarij A;

$6,309,162 (oko $63,092 po novodijagnosticiranom pacijentu i $217,557 po liječenom pacijentu) za

trenutni scenarij B te $16,414,055 (oko $164,141 po novodijagnosticiranom pacijentu i $566,002 po

liječenom pacijentu) za mogući budući scenarij.

Ukupni tzv. 'out-of-pocket' trošak za 100 pacijenata s novodijagnosticiranom CLL povećao se sa

$9,426 u povijesnom scenariju (oko $325 po liječenom pacijentu) na $363,830 i $255,051 u

trenutnim scenarijima A i B (oko $8,800 na $12,500 po liječenom pacijentu) i na $1,031,367 (oko

$35,564 po liječenom pacijentu) u budućem scenariju.

Autori su zaključili da iako ibrutinib i idelalisib predstavljaju značajan napredak u terapiji, značajno će

povećati osobne (tzv. 'out-of-pocket') i troškove društva u skrbi za bolesnike s KLL.

5.3. Hrvatska

Ekonomske analize samo su dio HTA procjena. Provode se nakon dokaza relativne kliničke

učinkovitosti i sigurnosti.

Primarne potpune ekonomske analize kao što su analiza troška i učinkovitosti (engl. CEA) ili analiza

troška i probitaka (engl. CUA) nisu zakonski obvezne u RH. Zbog nedostatnog zakonskog okvira i

nedostatnih financijskih sredstva nije moguće angažirati niti međunarodne stručnjake za provedbu

istih. U RH zakonski je obvezna samo studija utjecaja na proračun Zavoda (engl. BIA), koja se inače

provodi tek nakon prethodno učinjene primarne potpune ekonomske analize (CEA ili CUA).

42

6. Organizacijski, socijalni i etički aspekti

6.1. Organizacijski aspekti

6.1.1. Smjernice i stajališta profesionalnih stručnih društava (3-9)

Smjernice (europske, američke ili nacionalne) za sistemsku terapiju bolesnika s kroničnom

limfocitnom leukemijom i limfomom plaštenih stanica prikazane su u sažetom obliku.

Za donošenje odluka o liječenju pojedinog bolesnika potreban je detaljan uvid u navedene kliničke

smjernice.

Napominjemo da je alemtuzumab, za liječenje KLL, povučen s tržišta (EMA, kolovoz 2012.)

6.1.1.1. Kronična limfocitna leukemija

Ibrutinib se preporuča u europskim, američkim i hrvatskim smjernicama objavljenim 2015., dok se ne

spominje u britanskim smjernicama, jer u doba kada su pisane nije bio dostupan na tržištu.

ESMO, 2015.

Liječenje ranog stadija bolesti

Binet stadij A i B bez aktivnih znakova bolesti, Rai 0, I i II bez aktivnih znakova bolesti

Ispitivanja su pokazala da rano liječenje kemoterapijom ne donosi prednost u smislu preživljenja kod

bolesnika s ranim stadijem KLL. Standardni oblik liječenja kod bolesnika s ranim stadijem bolesti je

princip pozornog čekanja [I,A]. Nalaz krvne slike te klinički pregled potrebno je izvršiti svakih 3-12

mjeseci.

Zbog nedostatka kliničkih ispitivanja, ne mogu se dati preporuke temeljene na dokazima za liječenje

lokaliziranoh, ranog stadija KLL [I,A].

Liječenje uznapredovalog stadija

Binet stadij A i B sa znakovima aktivne bolesti ili Binet stadij C; Rai 0-II uz simptome, Rai III-IV

Indikacija za liječenje

Liječenje treba započeti samo kod bolesnika s aktivnom, simptomatskom bolesti. Aktivna je bolest

definirana sljedećim uvjetima: značajni B-simptomi, citopenija koja nije uzrokovana autoimunim

stanjima te simptomima ili komplikacijama limfadenopatije, splenomegalije ili hepatomegalije,

vrijeme udvostručenja broja limfocita < 6 mjeseci (kod bolesnika s više od 30000 limfocita/µl kao i

autoimuna anemija i/ili trombocitopenija slabo osjetljiva na uobičajenu terapiju [I,A]. Prisutnost

delecije 17p ili mutacije TP53 bez prisutnosti navedenih uvjeta ne predstavlja indikaciju za liječenje.

Prva linija liječenja

Kod bolesnika u dobrom fizičkom stanju (fizički aktivni pacijenti bez većih zdravstvenih problema,

normalnom bubrežnom funkcijom, bez delecije/mutacije TP53 standardna prva linija liječenja je FCR

43

(fludarabin + ciklofosfamid + rituksimab): navedeni kemoimunoterapijski protokol u prvoj liniji

pokazao je poboljšanje ukupnog preživljenja [I, A]. Kombinacije koje se temelje na drugim purinskim

analozima kao što je kladribin ili pentostatin pokazale su sličnu aktivnost, ali ne može se sa

sigurnošću utvrditi mogu li zamijeniti fludarabin u FCR protokolu [II, B]. Kod vitalnih bolesnika,

starije životne dobi, pokazalo se da je FCR povezan s većom stopom ozbiljnih infekcija u usporedbi s

kombinacijom bendamustina i rituksimaba. U toj skupini bolesnika može se razmotriti terapija

bendamustinom i rituksimabom, iako uzrokuje manje potpunih remisija nego FCR [I,B]. Potrebna su

daljnja ispitivanja koja će istražiti bendamustin i rituksimab kao prvu liniju terapije kod vitalnih

bolesnika starije životne dobi.

Kod bolesnikaa s relevantnim komorbiditetima, koji su obično starije životne dobi, ali kod kojih nije

prisutna delecija/mutacija TP53, kombinacija klorambucila i anti-CD20 protutijela (rituksimab,

ofatumumab ili obinutuzumab) u usporedbi s monoterapijom produžuje preživljenje bez progresije

bolesti (PFS) te stoga predstavlja standardnu terapiju [I,A]. U izravnim (engl. ”head-to-head”)

usporedbama terapijskih kombinacija koje se temelje na klorambucilu pokazalo se da je

obinutuzumab nadmoćan nad rituksimabom u smislu preživljenja bez progresije bolesti, potpune

remisije i negativne remisije minimalne ostatne bolesti (engl. minimal residual disease negative

remission).

Bolesnici kod kojih je prisutna mutacija gena TP53 imaju lošu prognozu čak i nakon FCR terapije.

Preporuka je bolesnike s TP53 mutacijom/delecijom liječiti novim inhibitorima (ibrutinib, idelalisib i

rituksimab) u prvoj liniji i u slučajevima relapsa [V, A]. Kod vitalnih bolesnika koji pokazuju odgovor

na liječenje inhibitorima može se razmotriti alogenična transplantacija hematopoetskih matičnih

stanica (engl. allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation, HSCT) uzimajući u obzir

individualne rizične faktore kao i one povezane s transplantacijom [III, B].

Terapija održavanja kod pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom s većim rizikom za relaps

može biti korisna, ali ne može se generalno preporučiti.

Liječenje relapsne i refraktorne bolesti

Kako i kod prve linije liječenja, liječenje u slučaju relapsa potrebno je započeti samo kod bolesnika sa

simptomima. Mnogi bolesnici s relapsnom kroničnom limfocitnom leukemijom bez simptoma mogu

biti praćeni bez terapije kroz duži period vremena.

Prva se linija liječenja može ponoviti, ukoliko se relaps ili progresija dogodi barem 24-36 mjeseci

nakon kemoimunoterapije i ako je TP53 mutacija/delecija isključena [III, B].

Ukoliko dođe do relapsa unutar 24-36 mjeseci nakon kemoimunoterapije, ili ako nema odgovora na

bilo koju terapiju prve linije, terapijski se protokol treba promjeniti. Terapijske mogućnosti uključuju

[III, B]: BCL2 antagonist samostalno ili u kombinaciji u sklopu kliničkoh ispitivanja; inhibitor

Brutonove tirozin kinaze – ibrutinib; PI3K inhibitor idelalisib u kombinaciji s rituksimabom.

Druge kemoimunoterapijske kombinacije trebaju biti primjenjene samo ukoliko je prisutnost TP53

mutacija/delecija isključena.

Pacijentima koji ne pokazuju odgovor niti progresiju tijekom terapije s određenim inhibitorom kinaze

moguće je promjeniti terapiju na drugi inhibitor kinaze ili BCL2 antagonist kada je dostupan (prema

kliničkim ispitivanjima). Vitalni bolesnici koji postignu sekundarnu remisiju nakon sekundarne

44

primjene inhibitora trebaju nastaviti postupak prema alogeničnoj transplantaciji hematopoetskih

matičnih stanica [V, B].

Uloga transplantacije hematopoetskih matičnih stanica

Autologna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica nije korisna kod kronične limfocitne

leukemije [I, A]. Alogeničnu transplantaciju matičnih stanica (alloSCT) potrebno je razmotriti kod

bolesnika koji su postigli remisiju liječenjem inhibitorima kinaze ili BCL2 antagonistima nakon ranog

relapsa postignutog liječenjem kemoimunoterapijom i/ili bolesnika kod kojih je prisutna delecija 17p

ili mutacija TP53. U takvoj situaciji alternativna mogućnost je dugotrajno liječenje inhbitorima.

Odluku je potrebno temeljiti na rizicima same bolesti i transplantacije (npr. dostupnost podudarnog

donora, bolesnikova dob i komorbiditeti te odgovor na liječenje) kao i na bolesnikovim željama

nakon pažljivog objašnjenja rizika i korisnosti alogenične transplantacije. Kod bolesnika kod kojih nije

bilo uspjeha nakon nekoliko linija terapije potrebno je razmotriti alogeničnu transplantaciju koštane

srži [III B].

Liječenje CLL komplikacija

Većina bolesnika s autoiumunom citopenijom reagira na kortikosteroide [III,B]. Za bolesnike koji ne

reagiraju na kortikosteroide, dobar izbor za liječenje prije splenektomije je terapija rituksimabom

[III,B]. Kod bolesnika s otpornom autoimunom citopenijom, preporuča se liječenje osnovne KLL.

Infekcije su učestala komplikacija kod bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom. Zbog toga

uporaba imunosupresora kao što su npr. kortikosteroidi treba biti svedena na najmanji mogući

minimum. Uporaba profilaktičkih imunoglobulina ne utječe na ukupno preživljenje i preporučuje se

samo kod bolesnika s teškom hipogamaglobulinemijom i ponavljanim infekcijama [I,A]. Antibiotsku i

antivirusnu profilaksu potrebno je koristiti kod bolesnika kod kojih je došlo do povratka infekcije i/ili

onih s visokim rizikom razvoja infekcija (npr. pneumocistična profilaksa kotrimoksazolom tijekom

kemoimunoterapije koja se temelji na purinskim analozima ili bendamustinu) [IV,B]. Cijepljenje

protiv pneumokoka i sezonske gripe preporuča se kod ranog stadija kronične limfocitne leukemije

[IV, B].

Procjena odgovora

Procjena odgovora uključuje detaljan fizički pregled te nalaz krvne slike. Biopsija koštane srži

preporučena je za odgovarajuću definiciju potpune remisije [III, B]. Za procjenu odgovora na terapiju

može se učiniti rendgenska snimka prsnog koša i ultrazvuk ili CT abdomena ukoliko su pokazavali

odstupanja prije terapije [IV, C].

Određivanje minimalne rezidualne bolesti (MRD) pomoću protočne citometrije bojanjem u 4 boje

ima snažan prognostički utjecaj. Pacijenti koji su postali MRD negativni nakon završetka liječenja

imaju značajno dulje trajanje odgovora i bolje preživljenje. Kliničke posljedice pozitivne MRD nakon

završetka terapije su nejasne osim za bolesnike nakon alogenične transplantacije kod kojih pozitivan

MRD signal može pokrenuti redukciju imunosupresivne terapije ili početak antileukemijske terapije

održavanja. MRD procjena ne preporučuje se za nadzor nakon terapije izvan kliničkih ispitivanja.

45

Personalizirano liječenje

Principi personaliziranog ili preciznog liječenja kod kronične limfocitne leukemije i dalje su pomalo

nedostižni. Uočen je snažan dokaz da opsežna procjena prognostičkih faktora u ranom stadiju

kronične limfocitne leukemije poboljšava predviđanje prognoze pojedinog bolesnika. Međutim,

potpuno određivanje prognostičkih faktora često nema kliničke posljedice. Prema tome, početna

procjena kod bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom može biti provedena na ograničenom

setu parametara.

Suprotno, potpune genetičke analize trebale bi biti provedene kada kronična limfocitna leukemija

postane simptomatska i zahtjeva liječenje. U tim slučajevima, genetska odstupanja kao TP53

mutacija mijenjaju izbor načina liječenja. Osim toga, fizičko stanje i komorbiditet bolesnika mogu

utjecati na izbor terapije.

Praćenje i dugotrajna implikacija

Kronična limfocitna leukemija je neizlječiva bolest. Prema tome, doživotno promatranje i praćenje

preporuča se za sve bolesnike. Praćenje bolesnika koji ne pokazuju simptome trebalo bi uključivati

nalaz krvne slike i palpaciju limfnih čvorova, jetre i slezene svakih 3-12 mjeseci ovisno o dinamici

leukemijskog razvoja. Posebnu je pažnju potrebno posvetiti pojavi autoimune citopenije. Bolesnici

oboljeli od kronične limfocitne leukemije imaju dva do sedam puta povećan rizik za razvoj

sekundarnih malignih oboljenja (uglavnom solidnih tumora, ali i sekundarnih mijelodisplastičnih

sindroma ili akutne mijeloblastične leukemije).

Do transformacije u difuzni B-limfom velikih stanica (DLBCL) ili Hodgkinov limfom dolazi u 2-15%

bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom tijekom njihove bolesti. Dijagnoza mora biti

potvrđena histopatološkim pregledom limfnog čvora (biopsija ili ekscizija). Pozitronska emisijska

tomografija - kompjutorska tomografija (PET-CT) može biti korisna za vođenje biopsije [IV, C].

Transformacija kronične limfocitne leukemije u Hodgkinovu bolest predstavlja zasebnu vrstu, gdje

uobičajena kemoterapija za liječenje Hodgkinovog limfoma često postiže dugotrajnu remisiju.

Transformacija u difuzni B-limfom velikih stanica (DLBCL) naziva se Richterova transformacija i

obično takvi bolesnici imaju vrlo lošu prognozu uz iznimku klonalno-nepovezanog novonastalog

difuznog B-limfoma velikih stanica (DLBCL). Protokoli liječenja Richterove transformacije uključuju

terapiju koja se koristi za liječenje difuznog B-limfoma velikih stanica (DLBCL) kao što su rituksimab

uz CHOP (ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin i deksametazon). Intenzivniji terapijski protokoli kao

što je rituksimab uz hiper CVAD (ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin i deksametazon naizmjenično

s metotreksatom i citrabinom) ili OFAR (oksaliplatin, fludarabin, citrabin i rituksimab) nisu pokazali

postizanje boljih ishoda od R-CHOP protokola (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i

prednizolon) [IV, B]. Trajanje odgovora kod Richterove transformacije obično je kratko i alogenična

HSCT treba biti preporučena svim bolesnicima s klonalno povezanim difuznim B-limfomom velikih

stanica (DLBCL) za koje postoji dostupan donor te koji su u dobrom fizičkom stanju [IV, B].

46

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical pratice Guidelines in Oncology (NCCN

Guidelines). Non-Hodgkin Lymphomas. Version 2.2015

Sve preporuke su kategorije 2A, ukoliko nije drugačije prikazano.

KLL bez del (11q)

ili del (17p)

PRVA LINIJA LIJEČENJA

Slabi pacijenti, značajni komorbiditet (nemogućnost tolerancije analoga purina)

obinutuzumab + klorambucil (kategorija 1)

ofatumumab + klorambucil

rituksimab + klorambucil

obinutuzumab (kategorija 2B)

rituksimab (kategorija 2B)

klorambucil (kategorija 2B)

kortikosteroidi (pulsna terapija) (kategorija 3)

Prva linija terapije

Dob ≥ 70 godina i mlađi pacijenti sa značajnim komorbiditetom


ofatumumab + klorambucil


bendamustin (70mg/m2 u ciklusu 1 s eskalacijom do 90mg/m

2 ako se može tolerirati) ±

rituksimab

obinutuzumab (kategorija 2B)

fludarabin ± rituksimab (kategorija 2B)

klorambucil (kategorija 2B)

rituksimab (Kategorija 3)

kladribin (Kategorija 3)

Dob < 70 godina bez značajnog komorbiditeta

Kemoimunoterapija

FCR (fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab) (kategorija 1)

FR (fludarabin, rituksimab)

PCT (pentostatin, ciklofosfamid, rituksimab)

bendamustin ± rituksimab

LIJEČENJE RELAPSA/REFRAKTORNE BOLESTI

Dob ≥70 godina i mlađi pacijenti sa značajnim komorbiditetom

ibrutinib (kategorija 1)

idelalisib ± rituksimab

Kemoimunoterapija

Reducirana doza FCR

Reducirana doza PCR


visoka doza metilprednizolona (HDMP) + rituksimab


47

ofatumumab

obinutuzumab

lenalidomid ± rituksimab

alemtuzumab ± rituksimab

“dose-dense” rituksimab (kategorija 2B)




Kemoimunoterapija

FCR

PCR


fludarabin + alemtuzumab

RCHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon)

OFAR (oksaliplatin, fludarabin, citarabin, rituksimab)

ofatumumab

obinutuzumab



HDMP + rituksimab

KLL s del (17p)

PRVA LINIJA LIJEČENJA:

ibrutinib

HDMP + rituksimab

FCR

FR

obinutuzumab + klorambucil



ibrutinib


HDMP ± rituksimab



ofatumumab

OFAR

Vidjeti suportivnu terapiju (CSLL-C)

Razmotriti profilaksu za sindrom tumorske lize (NHODG – B)

Vidjeti monoklonska protutijela i reaktivacija virusa (NHODG-B)

KLL s del (11q)

PRVA LINIJA LIJEČENJA:



ofatumumab + klorambucil (kategorija 2A)

48


bendamustin (70mg/m2 u ciklusu 1 s eskalacijom do 90mg/m2 ako se može tolerirati) ±

rituksimab

ciklofosfamid, prednizon ± rituksimab

reducirana doza FCR

klorambucil

rituksimab (kategorija 3)


Kemoimunoterapija

FCR


PCR

obinutuzumab + klorambucil



Vidjeti monoklonska protutijela i reaktivacija virusa (NHODG-B)





Kemoimunoterapija

reducirana doza FCR

reducirana doza PCR


HDMP + rituksimab


ofatumumab

obinutuzumumab



rituksimab ('dose dense', kategorija 2B)




Kemoimunoterapija

FCR

PCR


fludarabin + alemtuzumab

OFAR

ofatumumab

49

obinutuzumab



HDMP + rituksimab



Vidjeti monoklonalna protutijela i reaktivacija virusa (NHODG-B)

SMJERNICE ZA DIJAGNOZU, ISTRAŽIVANJE I LIJEČENJE KRONIČNE LIMFOCITNE LEUKEMIJE Britanski odbor za hematološke standarde (BCSH), 2013.

Preporuka Razina dokaza/Snaga preporuke

Zbog niskog apsolutnog rizika razvoja KLL kod članova obitelji oboljelih pacijenata i odsutnosti kliničke korisnosti rane dijagnoze, nema indikacija za probir članova obitelji na prisutnost klonalne populacije cirkulirajućih B limfocita (osim ako su potencijalni donori za alogeničnu transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica) ili za genetsku susceptibilnost

B1

Prije početka liječenja potrebno je odrediti prisutnost delecije TP53 A1

Kod pacijenata koji su podvrgnuti intenzivnoj kemo- ili imunoterapiji potrebno je provesti pregled na infekciju hepatitisom B i C

A1

CT skeniranje potrebno je razmotriti kod pacijenata koji su podvrgnuti intenzivnoj terapiji; CT skeniranje nema ulogu u rutinskom nadzoru pacijenata bez simptoma nakon liječenja

C2

Mogućnost transformacije u limfom potrebno je uzeti u obzir kod pacijenata s masovnom ili progresivnom asimetričnom limfadenopatijom, visokim LDH, ekstranodalnim lezijama i /ili neobjašnjivim B simptomima

A1

Određivanje prognostičkih bioloških markera nije preporučeno kod pacijenata s ranim stadijem KLL kod kojih nema kliničke indikacije za liječenje

B2

Prisutnost mutacije gena TP53 kod pacijenata koji nemaju kliničku indikaciju za početak liječenja ne predstavlja indikaciju za početak liječenja

B1

Prije početnog ili subsekventnog liječenja potrebno je kod pacijenata odrediti prisutnost mutacije TP53. Trenutno se gubitak TP53 određuje FISH metodom. Vjerojatno je da će taj način biti zamijenjen novim tehnikama koje mogu i odrediti mutaciju gena TP53

B2

Određivanje ostalih bioloških markera osim gubitka TP53 ne preporuča se izvan kliničkih ispitivanja kod pacijenata kod kojih postoji klinička indikacija za liječenje

C2

Liječenje KLL ranog stadija nije indicirano A1

FCR se preporuča kao početna terapija za pogodne pacijente koji nisu prethodno bili liječeni izvan kliničkih ispitivanja

A1

Pacijenti s progresijom nakon jednog ciklusa FCR ili koji imaju stabilnu bolest nakon 2 ciklusa imaju bolest visokog rizika i trebaju biti tretirani prema tome

Opcije za pacijente koji nisu pogodni za liječenje FCR-om uključuju klorambucil i bendamustin B1

Podupire se uključenje pacijenata u ispitivanja u kojima se koriste klorambucil ili bendamustin u kombinaciji s anti CD20 protutijelima

B1

Potrebna su daljnja ispitivanja kako bi se odredila učinkovitost smanjene doze FC ili FCR B1

Pacijenti kod kojih dođe do relapsa barem 2 godine nakon liječenja FC, FCR ili sličnim protokolom koji nisu stekli TP53 delecije ili mutacije i koji ostaju pogodni za liječenje, trebali bi primiti FCR

B2

Daljnja ispitivanja su potrebna za procjenu uloge bendamustina u kombinaciji s anti CD20 protutijelima kod pogodnih pacijenata s relapsom bolesti

Pacijenti koji su doživjeli relaps nakon liječenja klorambucilom mogu biti ponovno liječeni klorambucilom Preporuča se uključenje u ispitivanja koja uključuju bendamustin ili klorambustin i anti-CD20 protutuijela

50

Ukoliko odgovarajuće ispitivanje nije dostupno, potrebno je razmotriit BR za pacijente refraktorne na klorambucil

B2

Manjina pacijenata koji su doživjeli relaps nakon liječenja klorambucilom koji su pogodni za primanje terapije temeljene na fludarabinu može se razmotriti za liječenje FCR

Ostale opcije za pacijente koji su refraktorni na klorambucil i ne podnose terapiju mijelosupresivima uključuju visoke doze steroida, samostalno ili u kombinaciji s rituximabom i alemtuzumabom

Liječenje KLL visokog rizika je kontroverzno i predstavlja znatan terapijski izazov. Prema tome, preporučuje se rani odlazak u centar koji ima specijalista u području KLL

B1/2

Liječenje KLL visokog rizika trebalo bi u idealnom slučaju biti provedeno kao dio kliničkih ispitivanja. Izvan ispitivanja, terapija prvog izbora je alemtuzumab u kombinaciji s višom dozom glukokortikoida (pulsno). Posebnu pažnju potrebno je posvetiti antimikrobnoj profilaksi i suportivnoj skrbi

Uporaba alemtuzumaba u kombinaciji s nesteroidnim lijekovima trebala bi biti ograničena na klinička ispitivanja

Kako je subkutana injekcija alemtuzumabom povezana sa usporedivom učinkovitošću i manjom toksičnosti, ta je opcija postala preferirani način liječenja

Oftamumab je terapija izbora za pacijente s KLL visokog rizika kod kojih liječenjen alemtuzumabom nije bilo uspješno. Ostale opcije uključuju visoku ili uobičajenu dozu glukokortikoida, lenalidomida ili radioterapiju.

Alogena transplantacija matičnih stanica trebala bi se razmotriti kao konsolidacijska terapija za sve pogodne pacijente s KLL visokog rizika i u idealnom slučaju trebala bi ibit izvedena naq način sigurnog postizanja remisije. Pogodni pacijenti trebaju biti razmotrni u transplantacijskom centru u najranijoj prilici.

B1

Nema konsenzusa o vrijednosti probira potencijalnih donora na MBL. Čini se razumno je isključiti donore s ranom KLL ili kliničkom MBL.

C2

Trenutna konsolidacijska i imunoterapija održavanja trebala bi ibti ponuđena samo u kliničkim ispitivanjima jer je klinička korisnost u odnosu na rizik od morbiditeta još uvijek nejasna

B2

Bez poboljšanja ukupnog preživljenja ili dokaza o poboljšanoj kvaliteti života autotransplantacija se ne preporuča kao dio standardnog liječenje KLL

A1

Dijagnoza limfomatozne transformacije zahtjeva histološku potvrdu

Ovisno o histološkom podtipu limfomatozne transformacije pacijenti koji su pogodni za intenzivnu terapiju trebali bi primati režime za liječenje primarnog difuznog limfoma velikih B stanica ili za Hodgkinov limfom (po mogućnosti u kontekstu kliničkih ispitivanja). Mlađi pacijenti koji postignu dobar odgovor potencijalni su kandidati za alogensku transplantaciju matičnih stanica.

B2

Mali limfocotni limfom treba liječiti jednako kao i KLL B2

Za potvrdu dijagnoze autoimune citopenije obično se zahtjeva uzimanje aspirata koštane srži.

B1

Prije odluke o tome da li je potrebna terapija za KLL potrebno je tretirati autoimunu hemolitičku anemiju (AIHA) i imunu trombocitopeničnu purpuru (ITP)

Terapija prve linije je prendizolon

Druga linija terapije za pacijente koji ne podnose ili su refraktorni na steroide uključujue:ciklosporin, imunoglobulin (intravenozno), trombopoietinske mimetičke agense, nisku dozu ciklofosfamida, rituximab, alemtuzumab i splenektomiju

Liječenje KLL može biti započeto kako bi se kontrolirala povratna ili refraktorna AIHA ili ITP. Za pacijente koji nemaju TP53 abnormalnosti preporuča se režim koji sadrži rituksimab

Ukoliko se AIHA/ITP razvije tijekom liječenja KLL, jednaki režim treba se kod takvih pacijenata ponovno upotrijebiti uz veliki oprez te ako nije dostupna druga učinkovita opcija

Autoimuna neutropenija obično pokazuje odgovor na GCFS

Kod svih bi pacijenata trebalo odrediti rizične faktore za infekcije i za prisutne aktivne infekcije prije liječenja

A1

Kod svih pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju potreban je probir na infekciju hepatitisom B ili C prijepočetka liječenja

Zamjenska terapija imunoglobulinom treba se uzeti u obzir u smislu smanjenja učestalosti bakterijskih infekcija kod pacijenata s niskom razinom IgG u serumu kod kojih je ranije došlo do veće ili povratka manje bakterijske infekcije unatoč optimalnoj antibakterijskoj profilaksi

B2

Cilj bi trebao biti smanjenje učestalosti infekcija, a dozu imunoglobulina treba pravilno prilagoditi

Pacijente treba redovito podvrgavati pregledu kako bi se procijenila učinkovitost zamjenske terapije imunoglobulinom te kako bi se odredilo da li je potreban nastavak liječenja

Pacijente kod kojih dođe do razvoja ozbiljnih i/ili povrativih infekcija unatoč antimikrobnoj profilaksi i zamjeni imunoglobulinom potrebno je liječiti u dogovoru s mikrobiologom, specijalistom za infektivne bolesti i/ili imunologom

Preporuča se cjepivo protiv pneumokoka (Streptococcus pneumoniae) i hemofilične gripe tipa b (HIB). Pacijenti koji razviju odogovor na cjepivo, a zatim razviju povratne bakterijske infekcije trebaju biti ponovno cijepljeni ukoliko razina protutijela S. pneumoniae i HIB padnu

B2 Preporuča se i godišnje cijepljenje protiv sezonske gripe i novih sojeva

51

Cjepiva protiv dječje paralize, H. zoster i žute groznice trebaju se izbjegavati

Cjepiva bi trebalo izbjeći, ukoliko je to moguće, 2 tjedna prije, tijekom ili 6 mjeseci nakon kemoimunoterapije

Hrvatske smjernice, KROHEM v1 2015.

Prva linija liječenja KLL

Stadij %* Opće stanje

% Molekularna citogenetika

% Prva linija liječenja Razina preporuke

Standard** Alternativa***

Asimptomatski;

Binet: A-B; Rai 0-II, TTM < 9 (15)

33 Irelevantno

Irelevantno Ništa (W&W) Kliničko ispitivanje 2A prema NCCN konsenzusu, terapije višeg stupnja su označene sa (1)

Binet C, Rai III-IV; TTM>15; ili simptomatska bolest (s indikacijom za liječenje)

67

Dobro 33 Nema del(17p)

30 FCR (1)

bendamustin**** + rituksimab

Kliničko ispitivanje 2A prema NCCN konsenzusu, terapije višeg stupnja su označene sa (1)

Del(17p) 3 ibrutinib

idelalisib + rituksimab

FCR

HDMP + rituksimab

→ AlloSCT (elektivno)

Kliničko ispitivanje

CHOP+R

DHAP+R

HDDex+R

OFAR

2A prema NCCN konsenzusu, terapije višeg stupnja su označene sa (1)

Loše 67 Nema del(17p)

62 klorambucil + obinutuzumab (1) klorambucil + rituksimab

klorambucil + ofatumumab bendamustin**** + rituksimab


FCR reduc

CVP+R,

HD klorambucil ± pred




FCR

HDMP + rituksimab

Kliničko ispitivanje 2A prema NCCN konsenzusu, terapije višeg stupnja su označene sa (1)

*Postoci se temelje na objedinjenim podacima iz zapadnih zemalja i Hrvatske. Postotci pacijenata sa različitim općim stanjem, te molekularno-genetičkoj skupini odnose se na liječene pacijente. Pacijenti dobrog općeg stanja su mlađi od 70 godina, s CIRS skorom ispod 6. Mlađi pacijenti s CIRS skorom 6 ili više, te pacijenti s 70 godina ili više spadaju u loše opće stanje. **Standardne terapije su poredane po prednosti, sve su 2A prema NCCN konsenzusu, terapije višeg stupnja su označene sa (1). *** Klinička ispitivanja su visoko preporučljiva, jer smo uvjereni da poboljšavaju razinu skrbi. **** Bendamustin još nije odobren u Hrvatskoj (iako je odobren u većini EU zemalja). FCR (fludarabin, ciklofosfamid i rituksimab); R = rituksimab; Allo SCT = transplantacija alogeničnih matičnih stanica; HDMP (metilprednizolon u visokoj dozi ); CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon); DHAP (deksametazon, citarabin i cisplatin (CDDP)); HDDex (deksametazon u visokoj dozi); OFAR (oksaliplatin, fludarabin, citarabin, rituksimab); CVP (ciklofosfamid, vinkristin, prednizon); HD klorambucil (klorambucil u kontinuiranoj visokoj dozi).

52

Liječenje relapsne/refraktorne KLL

Relaps %*

(FCR)

Opće stanje

% Molekularna citogenetika

% Druga linija liječenja Razina preporuke

Standard** Alternativa***

Rani (<3 godine) , Refraktorna bolest (<1 godina)

30 Dobro 9 Nema del(17p)

7 ibrutinib (1)


FCR (>18 mjeseci w/o DP)

bendamustin**** + rituksimab

fludarabin + alemtuzumab***** (>12 mjeseci w/o DP)

HDMP + rituksimab

ofatumumab


CHOP + R

DHAP + R

OFAR

→AlloSCT




HDMP + rituksimab



→AlloSCT

CHOP + R


Loše 21 Nema del(17p)

15 ibrutinib (1)


FCR reduc

bendamustin**** + Rituksimab

klorambucil + antiCD20 (not received in first line)

HDMP + rituksimab


fludarabin + alemtuzumab*****

CVP + rituksimab




HDMP + rituksimab



Kasni (>3 godine)

70 Dobro & Loše

70 Ponoviti prvu liniju (ili odabrati od iznad)



Smjernice za terapiju spašavanja („salvage treatment“ ) su kompleksnije nego terapija prve linije. Treba se uzeti u obzir dodatne kriterije ovisno o tipu terapije u prvoj liniji, te opservirano trajanje odgovora. Stoga, operativna definicija ranog relapsa može se definirati kao PFS< od očekivanog medijana dane terapije (Chl+T = 12, Chl+Obi=24, FCR=36 mjeseci). *Postotci se temelje na najboljim FCR podacima koji su objavljeni (Tam CS et al, Blood 2014;124:3059). S manje učinkovitim terapijama, vjerojatnost postotka relapsa u prve 3 godine značajno raste. Također, postotci pacijenata s lošim općim stanjem ('unfit') i del(17p) imaju tendenciju rasta. Pacijenti dobrog općeg stanja su mlađi od 70 godina, s CIRS skorom ispod 6. Mlađi pacijenti s CIRS skorom 6 ili više, te pacijenti s 70 godina ili više spadaju u loše opće stanje. ** Standardne terapije su poredane po prednosti, sve su 2A prema NCCN konsenzusu, terapije višeg stupnja su označene sa (1). *** Klinička ispitivanja su visoko preporučljiva, jer smo uvjereni da poboljšavaju razinu skrbi. **** Bendamustin još nije odobren u Hrvatskoj (iako je odobren u većini EU zemalja). *****Alemtuzumab je povučen s tržišta, ali se može zatražiti i dobiti besplatno od

53

proizvođača. FCR (fludarabin, ciklofosfamid i rituksimab); R = rituksimab; Allo SCT = transplantacija alogeničnih matičnih stanica; HDMP (metilprednizolon u visokoj dozi ); CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon); DHAP (deksametazon, citarabin i cisplatin (CDDP)); HDDex (deksametazon u visokoj dozi); OFAR (oksalplatin, fludarabin, citarabin, rituksimab); CVP (ciklofosfamid, vinkristin, prednizon); HD klorambucil (klorambucil u kontinuiranoj visokoj dozi).

6.1.1.2. Limfom plaštenih stanica


Ibrutinib se preporuča u američkim i europskim smjernicama iz 2015. i 2014. godine, dok se u

britanskim i hrvatskim smjernicama ne spominje jer u doba kada su pisane nije bio dostupan na

tržištu.

Američke smjernice liječenja MCL, NCCN, 2015.

Sve preporuke su kategorije 2A, ukoliko nije drugačije prikazano.

1. linija terapije (Indukcijska terapija)

Agresivna

CALB Tretman 1, 2 i 2.5: rituksimab+ metotreksat s CHOP Tretman 3: etopozid, citarabin, rituksimab Tretman 4: karmustin, etopozid, ciklofosfamid/autologna transplantacija matičnih stanica; Tretman 5: održavanje rituksimabom Tretman 2.5 daje se prije tretmana 3 ako biopsija koštane srži sadrži >15% MCL

hiperCVAD naizmjenično s visokim dozama metotreksata i citarabina + rituksimab NORDIC Naizmjenično RCHOP/RDHA

Sekvencijalni RCHOP/RICE

Manje agresivna

bendamustin+rituksimab±održavanje rituksimabom VR-CAP kladribin+rituksimab CHOP+rituksimab nakon čega slijedi održavanje konsolidacijom rituksimabom (375 mg/m³ svakih 8 tjedana do

progresije) modificirani rituksimab-hiperCVAD s održavanjem rituksimabom u starijih od 65 godina

Prva linija konsolidacijske terapije

kliničko ispitivanje

visoka doza terapije s autolognom transplantacijom matičnih stanica

Postindukcijska terapija održavanja

rituksimab

RELAPS/REFRAKTORNA BOLEST

2. linija terapije

bortezomib ± rituksimab


kladribin ± rituksimab

FC (fludarabin, ciklofosfamid) ± rituksimab

FCMR (fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron, rituksimab)

FMR (fludarabin, mitoksantron,rituksimab)

ibrutinib

54


PCR (pentostatin, ciklofosfamid, rituksimab)

PEPC (prednizon, etopozid, prokarbazin, ciklofosfamid) ± rituksimab

Druga linija konsolidacijske terapije

Alogenična transplantacija matičnih stanica

Ara-C [citozin arabinozid]; ASCT [autologna transplantacija koštane srži]; B [bendamustin]; CHOP [ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon]; DHAP [deksametazon, citarabin, cisplatina]; EPOCH [etopozid, prednizon, vinkristin, doksorubicin hidroklorid]; hiperCVAD [ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin i deksametazon]; FC [fludaribin, ciklofosfamid]; FCMR [fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron, rituksimab]; hiperCVAD [ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin i deksametazon]; NORDIC [povećanje doza indukcijske imunokemoterapije s rituksimab + ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, prednizon [maksi-CHOP] naizmjenično s rituksimab+visoka doza citarabina]; PCR [pentostatin, ciklofosfamid, rituksimab]; PEPC [prednizon, etopozid, prokarbazin, ciklofosfamid]; R [rituksimab]; RCHOP/RDHA [rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon]/[rituksimab, deksametazon, cisplatina, citrabin]; RCHOP/RICE [rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, predonizon]/[rizuksimab, ifosfamid, karboplatina, etopozid]; VR-CAP [bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i predonizon]

**NCCN Categories of Evidence and Consensus, NCCN, 2015.

Category 1: Based upon high-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate.

Category 2A: Based upon lower-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate.

Category 2B: Based upon lower-level evidence, there is NCCN consensus that the intervention is appropriate.

Category 3: Based upon any level of evidence, there is major NCCN disagreement that the intervention is appropriate.

All recommendations are category 2A unsless otherwise noted.

Europske smjernice - ESMO, 2014.

Prva linija

Stadij I-II

Kod malog udjela pacijenata s ograničenim, nemasivnim stadijem I-II preporuča se radioterapija (30-

36 Gy) za postizanje dugotrajne remisije. Suprotno tome, u randomiziranom kontroliranom

ispitivanju, svi pacijenti s ranim stadijem MCL doživjeli su relaps unutar jedne godine. Prema tome, u

tim slučajevima najpogodnija je skraćena konvencionalna kemoterapija praćena konsolidacijskim

zračenjem. [IV,B]

Kod pacijenata stadija I-II s velikim tumorskim teretom (engl. large burden) ili lošim prognostičkim

karakterisitkama kod većine slučajeva najpogodnija je sustavna terapija prema indikaciji za

uznapredovale stadije. Radijacijska konsolidacija može se uzeti u obzir ovisno o lokaciji tumora i

predviđenim nuspojavama. [IV,B]

Stadij III-IV

Indukcija

Kod svih pacijenata sa i bez simptoma s velikim tumorskim teretom, terapiju treba započeti odmah

nakon dijagnoze [I,A]. Trenutačni pristup se temelji na čimbenicima kliničkog riizka, simptomima i

karakteristikama samog pacijenta.

55

Stariji pacijenti

Kako je medijan godina u trenu prve dijagnoze 65 g, većina pacijenata nije pogodna za primanje

pune doze intenzivnog režima. Tri prospektivna ispitivanja liječenja u prvoj liniji, ispitivanje

preživljenja i sustavna meta-analiza pokazuju poboljšani ukupni odgovor, preživljenje bez progresije

bolesti i ukupno preživljenje ukoliko se doda rituksimab u režim kemoterapije. [I,A]

Potrebno je koristiti: Rituksimab u kombinaciji s kemoterapijom kao što je CHOP (cikofosfamid,

doksorubicin, vinkrisitn i prendizon ili bendamustin. [I,B]

Kombinacija R-CVP (ciklofosfamid, vinkristin i prendizon) rezultira nadmoćnim stopama odgovora i

preživljenja bez progresije bolesti. Režimi temeljeni na purinskim analozima [R-FC (fludarabin i

ciklofosfamid) ili R-FM (fludarabin i mitoksantron)] pokazuju rani neuspjeh i dugotrajnu

mijelosupresiju [I, D].

Kod osjetljivih pacijenata, manje intenzivna imunokemoterapija [klorambucil, VADC (vinkrisitn,

doksorubicin, deksametazon-oralno, klorambucil) ili PEP-C (prendizon, etoposid, prokarbazin,

ciklofosfamid)] mogu biti uzeti u obzir s primarnim ciljem palijativne skrbi. [II, B]. Međutim, kod ove

populacije može se koristiti ciljana terapija kojom se izlaže niskoj toksičnosti.

Monoterapija protutijelima [rituksimab, radioimunoterapija (RIT)] postižu samo umjerene stope

odgovora i stoga se ne preporučuju. [III, B]

Kod pacijenata koji su pozitivni na hepatitis B, preporuča se profilaksa antivirusnim lijekovima. [I, A]

Održavanje/ konsolidacija

Održavanje rituximabom značajno poboljšava preživljenje bez progresije bolesti i ukupno preživljenje

nakon R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, deksorubicin, vinkristin, prendizolon) (58% nakon 3

godine, P<0.0001) [I, A]

Konsolidacijska terapija režimomo RIT također produljuje preživljenje bez progresije boesti nakon

kemoterapije, ali se njena korisnost čini nadmoćna u usporedbi sa teraspijom održavanja

rituksimabom. [II,B]

Mlađi bolesnici

Iako za limfom plaštenih stanica dosada nije dostupan kurativni oblik liječenja, intenzivni pristup,

npr. autologna transplantacija matičnih stanica, ASCT pokazala je viši odogovor i stope preživljenja

kod vitalnih pacijenata bez obzira na dodatak rituksimaba. [I, B]

Randomizirano kontrolirano ispitivanje potvrdilo je da indukcija režimom koji sadrži citarabin postiže

značajno poboljšani medijan vremena do neuspjeha terapije (P=0.038) i trend za medijan ukupnog

preživljenja (P=0.045) [I, B]. Suprotno, indukcija temeljena na visokoj dozi samog citrabina postiže

nedovoljne stope odgovora [III, D]. Stoga se preporuča režim indukcije CHOP-om koji sadrži

rituksimab, visoka doza citozin arabinozida (Ara-C) praćena visokom dozom konsolidacijeke terapije

te ASCT.

U retrospektivnoj studiji koju su proveli Nordic i HOVON za usporedbu protokola za liječenje

limfoma plaštenih stanica kod mlađih osoba, ozračivanje cijelog tijela (engl. total body irradiation,

TBI) potvrđeno je boljim u odnosu na alogenu transplantaciju matičnih stanica, ASCT samo kod

56

pacijenata s djelomičnim odgovorom. [II,B]. Suprotno tome, korisnost RIT nije dokazana u

usporedmama među studijama.

Pristup intenzivirane doze (R-Hyper-CVAD, rituksimab u kombinaciji s frakcioniranim

ciklofosfamidom, vinkristinom, antraciklinom i dekasametazonom) uz alternirajuću visoku dozu

ciklusa metotreksata/citrabina također je postigao vrlo visoke stope odgovora i stope preživljenja u

ispitivanjima faze II, ali je njegova izvodljivost otežana zbog značajne toksičnosti izazvane terapijom.

[II,C]

Uloga održavanja rituksimabom i lenalidomidom nakon autologne transplantacije se istražuje u

randomiziranim LyMa i MCL 0208 ispitivanjima. Do sada nema podataka koji bi poduprli primjenu

alogenske transplantacije kao dijela liječenja prve linije. [II, D]

Preporuke za liječenje Mlađi pacijenti <65 g. Stariji pacijenti > 65 g

Prva linija liječenja Kompromitirani pacijenti

Imunokemoterapija (R-CHOP + R-visoka doza Ara C

(naizmjenična ili dosljedna) ASCT)

Uobičajena imunokemoterapija (npr. R-CHOP, BR)

Održavanje rituksimabom

Radioimunoterapija

Pozorno čekanje ? R-klorambucil

BR

1. relaps

Veliko tumorsko opterećenje: Imunokemoterapija (npr. BR, R-DHAP)

Alotransplantacija

Radioimunoterapija Održavanje rituksimabom

Imunokemoterapija (npr. BR, R-FC) Ciljani pristup

ASCT

Radioimunoterapija Održavanje rituksimabom

Imunokemoterapija (npr. BR)

Ciljani pristup

Viši relapsi

Ciljani pristup: temisirolimus, bortezomib, ibrutinib, lenalidomid (preferirano u kombinaciji)

Ponavljanje prethodne terapije (duga remisija)

R- rituksimab; CHOP- rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; B- bendamustin; FC- fludarabin/ciklofosfamid; ASCT- autologna transplantacija matičnih stanica

Relapsna bolest

Ponavljanje biopsije preporučuje se kako bi se odredile karakteristike s prognostičkim značajem.

Odabir liječenja ovisi o učinkovitosti prethodnih režima. Kod ranih relapsa (<12-24 mjeseca), trebalo

bi dati prednost shem koja nije križno rezistentna (bendamustin, ili visoka doza režima koji sadrže

citozin arabinozida (Ara-C) npr. R-BAC nakon CHOP ili obrnuto. Rituksimab je potrebno dodati

ukoliko je prethodni režim liječenja koji je sadržavao protutijela postigao trajanje remisije > 6-12

mjeseci [IV, B]. U slučajevima ranog relapsa ili u refraktornim slučajevima potrebno je razmotriti

nove ciljane pristupe. Trenutačno, temsirolimus je jedini registrirani lijek na temelju randomiziranih

ispitivanja za liječenje relapsnog limfoma plaštenih stanica u Europi.

Od lijekova odobrenih u SAD-u (bortezomib, ibrutinib i lenalidomid) ibrutinib je postigao najbolje

stope odgovora, ali je potrebno dulje praćenje.

57

Predlažu se i ciljani pristup u kombinaciji s imunokemoterapijom, ali oni se i dalje istražuju.

Održavanje rituksimabom ima povoljan sigurnosni profil te produžuje preživljenje bez progresije

bolesti i ukupno preživljenje kod relapsne bolesti. Međutim, takva terapija druge linije održavanja

nije istraživana kod pacijenata koji su doživjeli relaps nakon prve linije održavanja [IV, D].

Konsolidacija RIT rezultira proširenjem trajanja remisije, posebice kod starijih pacijenata s

komorbiditetima koji nisu pogodni za intwenzifikaciju doze [IV, B]. Visoka doza kemoterapije ASCT-

om može se uzeti u obzir kod pacijenata koji su doživjeli relaps nakon uobičajene terapije prve linije.

Međutim, čini se da je korisnost kod takbog režima minimalna i nema uloge sekundarnog

autotranplantata kod relapsa.

Kod mlađih pacijenata, alogenična transplantacija matičnih stanica potencijalno je kurativna i

postigla je dugotrajnu remisiju čak i kod pacijenata koji su doživjeli rani relaps i onih s refraktornom

bolesti. Zbog starije dobi većine pacijenata pogodno je liječenje smanjenim dozama [IV,B] .

Procjena odgovora

U sredini perioda liječenje i nakon završetka kemoterapije potrebno je provesti radiološke testove.

Pacijenti koji postignu manje od djelomičnog odgovora potrebno je razmotriti za rane spasonosne

(engl. salvage) protokole. Kod bolesnika koji postignu parcijalni odgovor može doći do konverzije u

potpuni odgovor nakon post-indukcijskog liječenja.

Neovisna prognostička uloga minimalne ostatne bolesti (MRD) primjenom specifičnih početnica za

pacijenta potvrđena je u brojnim studijama. Međutim, zbog ograničene primjenjivosti i potrebe za

standardiziranim i kvalificiranim laboratorijima, uporaba te metode preporuča se samo u kliničkim

ispitivanjima, a ne i u kliničkoj rutini osim u slučaju infuzije donorsikih limfocita nakon

alotransplantacije.

Personalizirano liječenje

Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se odredili biološki markeri koji mogu dovesti do napretka

individualizirane medicine.

Odabir optimalnog liječenja uglavnom se temelji na kliničkim i biološkim čimbenicima rizika,

simptomima i opterećenju tumora. Prilagođeni oblici liječenja koji se temelje na PET- i MRD trenutno

se procijenjuju u ispitivanjima, ali još nisu postali dio rutinske kliničke prakse.

Novi lijekovi (posebice inhibitori Brutonove tirozin kinaze kao i PI3 kinaze i BCL-2) trenutno se

istražuju.

Praćenje

Sljedeće se preporuke temelje na konsenzusu:

Anamneza i tijelesni pregled, krvna slika i rutinski biokemijski testovi svaka tri mjeseca dvije godine,

svakih 4-6 mjeseci 3 dodatne godine a potom jednom godišnje [V, D].

Godišnja procjena funkcije štitnjače kod bolesnika kod kojih je primjenjeno ozračivanje područja

vrata. Mogućnost CT skeniranja (rendgensko snimanje prsnog koša/ pregled ultrazvukom kako bi se

smanjila izloženost zračenju) svakih 3-6 mjeseci 2 godine, i svakih 6-12 mjeseci do 5 godina.

58

Međutim, nema snažnih dokaza koji bi poduprli uobičajeno radiološko praćenje. PET-CT se ne bi

trebao koristiti za nadzor. Ove su preporuke izvedene uz uzimanje u obzir minimalnog izlaganja

zračenju.

*ESMO Levels of evidence and grades of recommendation, 2014.

Levels of evidence I Evidence from at least one large randomised, controlled trial of good methodological quality (low potential for bias) or meta-analyses of wellconducted randomised trials without heterogeneity II Small randomised trials or large randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or meta-analyses of such trials or of trials with demonstrated heterogeneity III Prospective cohort studies IV Retrospective cohort studies or case–control studies V Studies without control group, case reports, experts opinions Grades of recommendation A Strong evidence for efficacy with a substantial clinical benefit, strongly recommended B Strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally recommended C Insufficient evidence for efficacy or benefit does not outweigh the risk or the disadvantages (adverse events, costs,…), optional D Moderate evidence against efficacy or for adverse outcome, generally not recommended E Strong evidence against efficacy or for adverse outcome, never recommended

Britanski odbor za hematološke standarde (BCSH), SMJERNICE ZA DIJAGNOZU I LIJEČENJE

LIMFOMA PLAŠTENIH STANICA, 2012.

Prva linija liječenja

Prisutan je nedostatak definiranih podataka o liječenju MCL, djelomično zbog toga što je bolest

relativno nepoznata, a djelomično zato što je prepoznata kao zasebna vrsta samo u Europsko-

američkoj klasifikaciji limfoidnih neoplazmi (REAL klasifikacija) objavljenoj 1994. g. Bolesnici s MCL

često su uključeni u klinička ispitivanja s drugim oblicima ne-Hodgkin limfoma. Prema tome,

preporuča se, kada je moguće, da bolesnici s MCL budu liječeni unutar konteksta kliničkih ispitivanja.

Ove smjernice navode opcije i preporuke za pacijente koji ne sudjeluju u kliničkim ispitivanjima. Kada

je to moguće, rasprava je ograničena na studije koje uključuju više od 15 MCL pacijenata. Četiri

velike studije objavljenje u obliku sažetka smatraju se vrlo značajne na ovom području.

Rani stadij MCL

Veoma mali udio pacijenata ima lokalizirani limfom plaštenih stanica. Podaci za liječenje ove skupine

su rijetki. Međutim, u tim slučajevima uključenje radioterapije moglo bi biti odgovarajuće i može

rezultirati dugotrajnom remisijom. Limfom plaštenih stanica je radioosjetljiv i radioterapija se koristi

kao samostalni oblik terapije za lokaliziranu bolest te pokazuje dobar odgovor. Retrospektivna

studija pratila je ishode 26 pacijenata sa stadijem IA i IIA. Radioterapiju je primalo 17 pacijenata dok

je kombinaciju s kemoterapijom primalo 6 od tih pacijenata. Unatoč malom broju sudionika,

ispitivanje je pokazalo prednost radioterapije kod ove skupine bolesnika. Petogodišnje preživljenje

bez znakova progresije bolesti (PFS) iznosi 68% u odnosu na 11% kod onih koji nisu primali

radioterapiju. Retrospektivna analiza Britanske nacionalne skupine za istraživanje limfoma (BNLI)

uključivala je 65 slučajeva liječenih neintenzivnom terapijom. Petnaest pacijenata imalo je bolest

stupnja I ili II i liječeni su lokalom radioterapijom. Dvanaest pacijenata (80%) postiglo je potpuni

59

odgovor (CR). Osam od dvanaest pacijenata koji su postigli odgovor doživjelo je relaps unutar 8-90

mjeseci dok je troje pacijenata ostalo na postignutom odgovoru nakon 156, 190 i 192 mjeseca

pokazujući da u malom broju slučajeva lokalizirani limfom plaštenih stanica može biti izliječen

radioterapijom. Ukoliko se sumnja na bolest u ranom stadiju, određivanje stadija treba biti

potvrđeno pregledom koštane srži i gastrointestinallnim pregledima kao što je ranije opisano. Izvan

konteksta kliničkih ispitivanja, radioterapija uz ili bez kemoterapije je opravdan pristup.

Uznapredovali stadij MCL

Limfom plaštenih stnica ima najlošiju prognozu od svih podtipova limfoma. Iako mnogi pacijenti

pokazuju dobar odgovor na početnu kemoterapiju, trajanje remisije je vrlo kratko, a ukupno

preživljenje je loše. Kako je već navedeno, mala skupina pacijenata ima bolest indolentnog tijeka.

Ukoliko pacijenti nemaju simptome opravdano je primjeniti princip pozornog čekanja (engl. watch

and wait). Retrospektivna studija koja je uključivala 97 pacijenata pokazala je da je kod 30%

pacijenata kod kojih je primjenjenen pristup pozornog čekanja liječenje odgođeno za medijan od 12

mjeseci (raspon 4-128 mjeseci) uz prihvatljive ishode. Potrebno je naglasiti da su pacijenti u tom

ispitivanju pozorno nadzirani te je liječenje generalno započeto nakon nekoliko mjeseci, a ne

godina.

Većini pacijenata je ipak potrebna kemoterapija. Jednom kada je donesnena odluka da je pacijentu

potrebno liječenje izbor odgovarajućeg režima ovisit će o ukupnom cilju terapije. Potrebno je

razlučiti pacijente koji su mlađe dobi i mogu biti podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih

stanica periferne krvi (ASCT) od onih manje vitalnih kod kojih ta opcija nije moguća. Mlađim,

vitalnijim pacijenatima kod kojih je cilj primjena visoke doze terapije i autotransplantacija u prvoj

remisiji, potrebno je dati kemoterapiju s ciljem postizanja što bolje remisije. Međutim, većina

pacijenata je starije dobi te stoga primjena terapije visoke doze nije pogodna. Za takve pacijente

dostupan je široki raspon opcija kemoterapije u kombinaciji s rituksimabom. Priznato je međutim, da

za ovu skupinu pacijenata ne postoji oblik liječenja koji bi predstavljao zlatni standard te je teško dati

preporuku za bilo koji specifični režim.

Konvencionalna kemoterapija za pacijente koji nisu pogodni za režime visoke doze

Ranije, limfom plaštenih stanica se u kliničkim ispitivanjima svrstavao u skupinu s limfomima nižeg

stupnja te se liječio protokolima koji su uključivali CVP (ciklofosfamid, vinkristin, prednizon),

režimima koji su se temeljili na fludarabinu te CHOP (ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin i

prednizon). Većina je ispitivanja imala mali broj sudionika, ali općeniti dobiveni uzorak su razumne

stope ukupnog preživljenja (ORR, 60-88%), ali kratko preživljenje bez progresije bolesti (7-21 mjesec)

i loše ukupno preživljenje od 40-85% u dvije godine. Nijedna se kombinacija nije pokazala posebno

učinkovitom u smislu poboljšanja ukupnog preživljenja. Posebno, dodatak antraciklina u jedinom

randomiziranom kontroliranom ispitivanju nije donio korisnost u smislu preživljenja. To je potvrđeno

i velikom retrospektivnom studijom. Skupina za istraživanje limfoma iz Nebraske pokazala je da iako

je 79% pacijenata liječeno protokolom koji sadrži antraciklin nije se mogla dokazati korisnost

antraciklina u smislu pozitivnog utjecaja na preživljenje. Slično, iskustvo istraživača iz Barcelone

pokazalo je ukupnu stopu odgovora od 61% kod pacijenata koji su liječeni režimom koji je sadržavao

antracikline te 66% kod pacijenata koji su liječeni bez antraciklina. Kod pacijenata koji nisu bili

60

pogodni za režime intenzivne indukcije nema dokaza da dodatak antraciklina postiže ikakvu

prednost. Međutim, unatoč nedostatku robusnih dokaza, R-CHOP (CHOP + Rituksimab) ostaje široko

korištena kombinacija kod ove bolesti te predstavlja kontrolnu skupinu u mnogim randomiziranim

ispitivanjima. Iz tog je razloga ova opcija uključena u smjernice.

Učinkovitost purinskih analoga kod limfoma plaštenih stanica također je istraživana. Kada se koristi

kao jedini agens uočena je ukupna stopa odgovora oko 30%. Kada se koristi u kombinaciji s

citotoksičnim agensima kao što je idarubicin ili ciklofosfamid, ukupna stopa odgovora iznosi oko

60%. No, ne smije se zaboraviti hematološka toksičnost purinskih analoga koji uz infekcijske

morbiditete mogu izazvati poteškoće s mobilizacijom krvotvornih matičnih stanica. U velikom

ispitivanju Europske mreže za limfom plaštenih stanica randomizirano je 560 starijih pacijenata u

skupinu koja je primala R-CHOP x8 i R-FC (rituksimab, fludarabin, ciklofosfamid) x6. Stope odgovora

bile su lošije u skupini koja je primala R-FC te je ukupno preživljenje bilo niže u skupini koja je primala

R-FC (40 mjeseci u donosu na 60 mjeseci, P= 0.0072) uz posebno visoke stope infekcije. Hematološka

toksičnost purinskih analoga zahtjeva veliki oprez kada se oni daju starijim pacijentima s MCL. Dob,

broj trombocita i bubrežnu funkciju potrebno je uzeti u obzir prilikom donošenja odluke o

uključivanju purinskih analoga u liječenje te se liječenje purinskim analozima ne preporuča kao dio

terapije prve linije u slučajevima kod kojih se razmatra mogućnost autologne transplantacije

matičnih stanica.

Klorambucil je aktivan za limfom plaštenih stanica, međutim dokazi pokazuju da se treba koristiti u

kombinaciji s rituksimabom kako bi se dobili značajniji rezultati. Bendamustin je učinkovit za liječenje

limfoma plaštenih stanica i ima povoljniji profil toksičnosti u usporedbi s protokolom CHOP

(ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin i prednizon) te bi stoga mogao imati značajnu ulogu u

liječenju posebice u slučajevima gdje je terapija izbora manje agresivna. Kombinacija bendamustina i

rituksimaba pokazala je ukupnu stopu odgovora od 75% (CR 50%). BOP protokol (bendamustin,

vinkristin i prednizon) pokazao je stopu potpunog odgovora od 22%, no ta je studija uključivala

pacijente s različitim tipovima indolentnog limfoma.

Uloga rituksimaba kod limfoma plaštenih stanica

Rituksimab pokazuje manju aktivnost kod limfoma plaštenih stanica u odnosu na ostale tipove

limfoma B-stanica npr. folikularni limfom i limfom velikih B-stanica (DLBCL). Međutim, pokazano je

da dodatak rituksimaba u kemoterapijski protokol poboljšava stope odgovra, uključujući stopu

potpunog odgovora.

Sustavni pregled i meta-analiza kemoterapije uz dodatak rituksimaba u odnosu na kemoterapiju

samostalno pokazao je da rituksimab u kombinaciji s kemoterapijom može biti superioran

samostalnoj kemoterapiji s značajnim ukupnim preživljenjem kod limfoma plaštenih stanica (HR za

smrt iznosio je 0.60, 95% CI 0.37 – 0.98). Nažalost, mali broj randomiziranih kontroliranih ispitivanja

koja pokazuju obilježenu heterogenost bilo je dostupno za analizu. Rezultati nedavnih

randomiziranih ispitivanja faze III koji uspoređuju FCR (fludarabin, rituksimab i ciklofosfamid) s FC

(fludarabin, ciklofosfamid) pružila su dokaze o korisnosti rituksimaba za liječenje limfoma plaštenih

stanica s poboljšanjem u stopi odgovora, preživljenja bez progresije bolesti i ukupnog preživljenja.

61

Ostali kemoterapijski protokoli koji sadrže rituksimab s dokazanom korisnosti kod limfoma plaštenih

stanica uključuju rituksimab i kladribin te rituksimab i klorambucil. Medijan godina pacijenata u tim

ispitivanjima bio je 67 i 63 godine što pokazuje da te protokole mogu podnijeti i stariji pacijenti.

Monoterapija rituksimabom istraživana je u nekoliko ispitivanja potvrđujući da rituksimab kao

samostalni agens ima skromnu aktivnost kod MCL. Odgovori su slični i kod pacijenata koji nisu ranije

liječeni kemoterapijom i onih koji su prethodno liječeni kemoterapijom. Rituksimab kao

monoterapija ne preporuča se, ali može biti opcija kod bolesnika kod kojih je sustavna kemoterapija

kontraindicirana.

Održavanje rituksimabom produžava trajanje odgovora nakon kemoterapije i rituksimaba, ali ne i

ukupno preživljenje. Studija Europske mreže za MCL potvrdila je vrijednost rituksimaba u dodatku

kemoterapiji i trenutno se određuje da li će održavanje rituksimabom biti korisno. Podaci iz tog

ispitivanja, dostupni u obliku sažetka, pokazuju da održavanje rituksimabom može povećati stopu

remisije i ukupno preživljenje posebice prateći R-CHOP kao početnu terapiju.

Uloga citrabina i protokola intenzivne doze

CHOP ili R-CHOP nije tako učinkovit kao drugi intenzivniji protokoli za indukciju prije transplantacije.

Povećava se svijest o citotoksičnim učincima citrabina kod liječenja limfoma plaštenih stanica s

odličnim odgovorom (stopa ukupnog odgovora i potpunog odgovora) kada je taj lijek uključen u prvu

liniju kemoterapijskog protokola. Većina ispitivanja pokazala su stopu ukupnog odgovora >90% i

potpunog odgovora >50 %.

Visoka doza citrabina prvi je put ispitana u tom kontekstu kao dio hiper CVAD protokola intenzivne

doze (hiperfrakcionirani ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametazon) s dobrim rezultatima

u jednostrukim, monocentričnim postavkama. Dodatak rituksimaba tom protokolu daje visoke stope

potpunog odgovora od 87-92% koji se čini trajnim, unatoč činjenici da ovaj protokol ne uključuje

ASCT konsolidaciju. Glavni razlog zabrinutosti kod ovog protokola je akutna te dugotrajna toksičnost,

što uključuje stopu od 5% mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili akutne mijeloidne leukemije (AML).

Novija velika multicentrična studija poduprla je zaključak da iako je R-hiperCVAD aktivan protokol za

prvu liniju liječenja limfoma plaštenih stanica, pokazuje značajnu toksičnost. Kod mlađe populacije

(medijan godina 57), stopa odgovora na R-hiperCVAD/ citrabin i metotreksat je visoka (72% potpuni

odgovor). Međutim, odgovori nisu bili trajni (46%, petogodišnje preživljenje bez znakova bolesti) te

je od 63 pacijenata liječenih protokolom R-hiperCVAD samo 37% moglo doći do kraja planiranih 4

ciklusa liječenja zbog toksičnosti. Početni dobri rezultati za ovaj protokol nisu bili reproducibilni u

multicentričnim postavkama ispitivanja.

Učinkovite visoke doze citrabina izvedene iz navedenog protokola uklopljene su u ostale kombinacije

kemoterapije. Rezultat nordijskog ispitivanja MCL2 bio je superioran rezultatima ispitivanja MCL1

gdje je glavna razlika između dva ispitivanja bila dodatak rituksimaba visokoj dozi citrabina u

ispitivanju MCL2. Ispitivanje Europske mreže za MCL, MCL Younger, procjenjivalo je alternirajuće

cikluse 3x R-CHOP i 3x R-DHAP (rituksimab, deksametazon, citrabin, cisplatin), praćene

kondicionirajućim protokolom za ASCT koji sadrži visoku dozu citrabina u usporedbi s 6x R-CHOP i

uobičajeno mijeloablativno kondicioniranje. Prije ASCT-a, skupina koja je primala indukciju

intenzivnom dozom s alternirajućim DHAP imala je višu ukupnu stopu odgovora (ORR) (94% u

odnosu na 90%, P=0.19) i više stope potpunog odgovora (39% u odnosu na 26%, P=0.012). To se

62

odrazilo na dulji period do neuspjeha liječenja (NR u odnosu na 49 mjeseci, P=0.0384), iako nije još

uočeno poboljšanje uu ukupnom preživljenju.

Sažetak - Liječenje uznapredovalog stadija bolesti

Početna terapija kod starijih osoba (pacijenti stariji od 65 godina) ili manje vitalni pacijenti (bolesnici

stariji od 65 godina koji nisu pogodni za terapiju visokih doza i transplantaciju), trebala bi se sastojati

od rituksimaba i kemoterapije. Terapija koja bi predstavljala zlatni standard ne postoji. Mogućnosti

uključuju RFC, R-CVP, R-CHOP, R-bendamustin i R-klorambucil. Izbor i kombinacija kemoterapije

određuje se prema općem stanju bolesnika, komorbiditetu te je posebna pažnja potrebna kada se u

terapiju za liječenje starijih osoba uključuju purinski analozi ili antraciklini.

Za mlađe i vitalne pacijente (< 60-65 godina bez značajnih komorbiditeta) postojeći dokazi predlažu

da je optimalna opcija liječenja intenzivna kemoterapija kako bi se postigao potpuni odgovor prije

autotransplantacije. Pogodni protokoli uključuju rituksimab i visoke doze citrabina.

Procjena odgovora

Odgovor na terapiju kod limfoma plaštenih stanica procjenuje se korištenjem uobičajenog skeniranja

kompjutorskom tomografijom. Uloga pozitronske emisijske tomografije (18F)Fluorodeoksiglukozom

(FDG-PET) kod MCL još nije utvrđena te se taj oblik vizualizacije ne bi trebao proimjenjivati za

procjenu odgovora izvan konteksta kliničkih ispitivanja.

Iako je nadzor minimalne ostatne boesti, engl. minimal residual disease, MRD (uporabom

kvantitativne PCR metode za određivanje t(11;14) translokacije) pokazao da ima prediktivnu

vrijednost, posebice nakon autologne transplantacije matičnih stanica (ASCT), ne može biti

preporučen za rutinsku provedbu izvan protokola ispitivanja.

Preporuka Snaga preporuke

Kvaliteta dokaza

Kada se razmatra kako liječiti MCL, klinička prezentacija (s prepoznavanjem indoletnog oblika bolesti), proliferacijski indeks, stupanj kliničkog rizika i opće stanje bolesnika trebaju biti uzeti u obzir

Jaka Umjerena

Za pacijente s potvrđenim ranim stadijem limfoma plaštenih stanica preporuča se radioterapija zahvaćenog polja (engl. involved field radiotherapy, IFR)

Jaka Umjerena

Za pacijente s indolentnim oblikom bolesti mogao bi biti pogodan period promatranja (pozorno čekanje) prije početka definitivne terapije

Slaba Umjerena

Dodatak rituksimaba u protokol kombinacijske kemoterapije poboljšava ishode. Rituksimab bi prema tome trebao biti uključen u prvu liniju protokola kemoterapije za liječenje MCL-a

Jaka Umjerena

Stariji, manje vitalni pacijenti trebali bi primati R-kemoterapiju npr. R-FC, R-CHOP, R-bendamustin, R-klorambucil

Jaka Umjerena

Mlađi, vitalni pacijenti trebali bi primati rituksimab uz protokol koji sadrži visoku dozu citrabina s obzirom na postupak autotransplantacije kod prve remisije

Jaka Umjerena

Rituksimab kao samostalan agens se ne preporuča, ali može biti opcija kod Jaka Visoka

63

pacijenata kod kojih je sustavna kemoterapija kontraindicirana

Terapija održavanja se ne preporuča izvan okvira kliničkih ispitivanja Jaka Umjerena

Odgovor na liječenje potrebno je procijeniti korištenjem uobičajenog skeniranja kompjutorskom tomografijom. Pozitronska emisijska tomografija (18F)Fluorodeoksiglukozom (FDG-PET) i procjena minimalne ostatne bolesti ne preporučuju se izvan konteksta kliničkih ispitivanja

Jaka Umjerena

Liječenje, 2. linija i slijedeće linije

Ako se isključe pacijenti kod kojih je transplantacija terapijska opcija, nakon prvog relapsa medijan

preživljenja je približno 1-2 godine. Kada bolesnik nije bio podvrgnut transplantaciji autolognih

matičnih stanica periferne krvi (engl. autologous peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT)

unutar prve linije terapije, ali je pogodan za takvu terapiju kada doživi relaps, razmatranje

konsolidacije drugog odgovora pomoću autologne transplantacije matičnih stanica (ASCT)

predstavlja kliničku opciju.

Nema standarda za kemoterapijski protokol za liječenje u drugoj liniji. Liječenja generalno daju manji

potpuni odgovor i trajanje odgovora je kraće nego nakon prvog liječenja. Trajanje odgovora nakon

druge i sljedećih linija liječenja je oko 9 mjeseci. Mnoga ispitivanja koja istražuju terapijske protokole

za liječenje limfoma uključuju i pacijente s limfomom plaštenih stanica. To su gotovo uvijek

jednostruka ispitivanja i obično uključuju manje od 15 pacijenata i kao takva nisu uzeta u obzir. Kod

svih ispitivanja s pacijentima koji su doživjeli relaps kriteriji uključenja i isključenja su različiti te je

stoga nemoguće uspoređivati učinkovitost. Za liječenje relapsnog limfoma plaštenih stanica ne

postoji opcija liječenja koja bi predstavljala zlatni standard. Liječnici odabiru opciju liječenja koja

najviše odgovora pojedinačnom pacijentu. Izbor terapije određen je bolesnikovom dobi, općim

stanjem pacijenta, početnom terapijom, rezervom koštane srži te poviješću infekcija.

Kod mlađih pacijenata koji su prethodno podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica

periferne krvi potrebno je provesti procjenu da li je bolesnik pogodan za alogeničnu transplantaciju.

Ukoliko je, cilj bi trebao biti postići potpuni odgovor te potom alotransplantacija. Protokol koji sadrži

visoku dozu citrabina treba uzeti u obzir čak iako je prethodno korišten u terapiji prve linije. Hiper-

CVAD i visoka doza metotreksata/citrabina su manje primjenjive kod relapsne bolesti kao terapija u

prvom redu. U ranim ispitivanjima te kombinacije, 20 pacijenata s relapsnom bolesti uključeni su u

ispitvanje uz ukupno preživljenje od 25% i preživljenje bez događaja od 17% u tri godine. Međutim,

pet pacijenata (25%) je umrlo od posljedica kemoterapije.

Ukoliko bolesnik nije pogodan za alogensku transplantaciju ili nema odgovarajućeg donora, postoji

nekoliko mogućnosti za liječenje. Logično je da kod pacijenata koji su primili jednu liniju prethodne

terapije, nakon relapsa bude izabran drugi lijek tako da se purinski analozi, bendamustin ili

antraciklin ne koriste u prvoj liniji liječenja pa ih je potrebno uzeti u obzir kod prvog relapsa. Može se

koristiti kombinacijska kemoterapija te kombinacije s dokazanom učinkovitosti uključuju PEP-C

(prendizon, etopozid, prokarbazin i ciklofosfamid), FCR i bendamustin-R. Ukoliko je pacijent primio

više od jedne prethodne linije liječenja u obzir dolaze velik broj dodatnih lijekova koji pokazuju

djelovanje na MCL. Neki od njih se trenutno ispituju u kombinaciji s kemoterapijom kako bi se

postigao korisni sinergistični učinak.

64

Rituksimab

Rituksimab kao samostalni lijek kod relapsne/refraktorne bolesti postiže odgovor kod oko 35%

bolesnika uz medijan trajanja odgovora oko 1.2 godine. Samo jedno randomizirano ispitivanje

istražuje rituksimab u kombinaciji s kemoterapijom kod relapsne bolesti. To ispitivanje procjenjuje

uporabu fludarabina, ciklofosfamida i mitozantrona (FCM) uz ili bez antitijela. Samo je 48 pacijenata

s limfomom plaštenih stanica koji su mogli sudjelovati u ovom ispitivanju. Nije bilo statistički

značajne razlike u odgovoru između skupina u ovom ispitivanju, uočena je značajna korisnost u

smislu preživljenja nakon dodatka rituksimaba (ukupno preživljenje nije postignuto u odnosu na 11

mjeseci P=0.042) U proširenju ispitivanja, 56 pacijenata s MCL liječeno je protokolom RFCM (FCM +

rituksimab). Nakon terapije randomizirani su u skupinu koja je primala terapiju održavanja

rituksimabom i skupinu koja nije primala daljnju terapiju. Medijan trajanja odgovora bio je jednak

kod obje skupine, međutim veći broj pacijenata u skupini koja je primala terapiju održavanja

doživjelo je remisiju više od 2 godine (45% u odnosu na 9%).

Bortezomib

Bortezomib je odobren od strane Agencije za hranu i lijekove (FDA) u SAD za liječenje

relapsne/refraktorne bolesti. Četiri monocentrična ispitivanja faze II koja su istraživala djelovanje

bortezomiba kod limfoproliferativnih poremećaja pokazala su stope odgovora do 46% za limfom

plaštenih stanica uz stopu potpunog odgovora do 20% kod relapsne/refraktorne bolesti. To je dovelo

do registracijskog ispitivanja korištenja bortezomiba u dozi 1.3 mg/m2 dva puta tjedno x2. 141

pacijent je bio pogodan i utvrđena je stopa odgovora od 33% (CR/Cru stopa od 8%). Medijan

vremena do odgovra uz bortezomib iznosio je 1.3 mjeseci koji može biti vrlo trajan kod pacijenata

koji su postigli potpuni odgovor. U nedavno objavljenom ažuriranju ispitivanja Pinnacle uočeni

medijan trajanja odgovora bio je 9.2 mjeseca, ali za pacijente koji su postigli potpuni odgovor to nije

još postignuto. Bortezomib pokazuje sinergističko djelovanje s velikim brojem lijekova. Ispitivanja

kombinacije bortezomiba i kemoterapije cilj su mnogih kliničkih ispitivanja i ispitivanja s

fludarabinom, hiper-CVAD, CHOP, visoke doze citrabina i radioimunoterapija također su u tijeku.

Kombinacija bortezomiba s gemcitabinom kod 26 pacijenata postigla je ohrabrujući rezultat ukupne

stope odgovora (ORR) od 60% (11.5% CR), ali prežiljene bez progresije bolesti (PFS) od samo 11.4

mjeseca. Raspored uzimanja bortezomiba se također istražuje uz dokaze da tjedno uzimanje (viša

doza os 1.6 mg/m2) u kombinaciji s rituksimabom može biti jednako učinkvito, ali manje toksično.

Temisirolimus

Temisirolimus je inhibitor serin/treonin kinaze mTOR (engl. mammalian Target of Rapamycin).

Odobren je od strane Europske medicinske agencije (EMA) za liječenje relapsnog/refraktornog

limfoma plaštenih stanica. Temisirolimus, uziman intravenozno u dozi od 250 mg tjedno u 6-12

ciklusa od strane 35 pacijenata koji su prethodno liječeni pokazao je ukupnu stopu odgovora od 38%

(3% ukupnog odgovora) i medijan trajanja odgovora od 6.9 mjeseci. Sljedeće je ispitivanje koje je

obuhvaćalo 29 pacijenata koristilo mnogo nižu dozu (25 mg tjedno) do maksimuma od 12 ciklusa.

Ukupna stopa odgoovra bila je 41%, jedan pacijent postigao je potpuni odgvor, medijan trajanja

odgovora bio je 6 mjeseci. Rezultati istraživanja su slični, međutim toksičnost je bila manja kod

protokola s manjom dozom, 71% u odnosu na 50% hematološke toksičnosti stupnja III. Registracijsko

ispitivanje uključivalo je randomizaciju između dva načina doziranja temisirolimusa (175 mg/tjedno,

3 tjedna te potom 75 mg ili 25 mg/ tjedno) u odnosu na samostalnu terapiju jednim lijekom po

65

izboru istraživača. Randomizirana su 162 pacijenta s relapsnom/refraktornom bolešću. Oni liječeni s

većom dozom temsirolimusa imali su značajno dulje preživljenje bez progresije bolesti nego skupina

koja je primala lijek po izboru istraživača i višu objektivnu stopu odgovora (22% u odnosu na 2%).

Skupina koja je primala nižu dozu pokazala je trend prema duljem preživljenju bez progresije bolesti.

Medijan ukupnog preživljenja za skupinu koja je primala višu dozu temisirolimusa bila je 12.8

mjeseci, a za skupinu koja je primala lijek po izboru istraživača 9.7 mjeseci.

Kao jedini lijek odobren u Europi za liječenje relapsne bolesti uključen je u ove smjernice kao moguća

terapijska opcija.

Ostali lijekovi

Nekoliko je lijekova koji imaju dokazanu aktivnost kod relapsnog limfoma plaštenih stanica.

Fludarabin pokazuje aktivnost kod limfoma plaštenih stanica. Kod pacijenata koji su prethodno

liječeni stop odgovora uz fludarabin samostalno iznosila je 31% (samo 13 pacijenata) uz kratko

trajanje odgovra od 4-8 mjeseci. Kao što je uočeno kod drugih limfoproliferativnih poremećaja,

aktivnost je poboljšana dodatkom drugih lijekova. Uporaba ciklofosfamida s fludarabinom (FC)

povećala je stope odgovora na 45% uz 105 potpunog odgovora. Kod ispitivanja bolesnika pri prvom

relapsu nakon terapije CHOP protokolom, korišten je fludarabin uz ili bez rituksimaba u

neretrospektivnoj, nerandomiziranoj analizi. Ukupna stopa odgovora (ORR) bila je 75% uz 57%

potpunog odgovora i trajanje odgovora od 11 mjeseci.

Dodatak mitoksantrona fludarabinu (FCM) doveo je do stope ukupnog odgovora od 46% (0%

potpunog odogovra) te je sljedeći dodatak rituksimaba poboljšao kvalitetu odgovora; 58% uz 29%

potpunog odgovora.

Kladribin samostalno kod relapsnog limfoma plaštenih stanica doveo je do stope odgovora od 46%

uz 21% potpunog odgovora i medijan preživljenja bez progresije bolesti od 5,4 mjeseci.

Gemcitabin također djeluje kod limfoma plaštenih stanica. U malom ispitivanju koje je uključivalo 30

pacijenata s relapsnom/refraktornom bolesti pacijenti su ga uzimali u kombinaciji s deksametzonom

(12 pacijenata) ili deksametazonom i cisplatinom (18 pacijenata). Ukupne stope odogovora bile su

slične za obje skupine, 36% i 44%, ali preživljenje bez progresije bolesti bilo je vrlo kratko u 3

mjeseca.

Bendamustin se široko koristi kod limfoma plaštenih stanica. Dva su mala ispitivanja uključivala

pacijente s relapsnom bolesti. Protokol bendamustina uz rituksimab (16 pacijenata) pokazao je

ukupnu stopu odgovora od 81% uz 31% potpunog odogovra i preživljenje bez progresije bolesti od

20.4 mjeseci. Kada je navedenoj kombinaciji dodan mitoksantron, stopa odgovora bila je nešto viša

(92% ukupna stopa odgovora uz 42% potpunog odgovora), ali broj pacijenata bio je premalen kako bi

se provela značajna usporedba.

Lenalidomid je imunomodulatorni lijek koji se uzima oralnim putem koji pokazuje aktivnost kod šireg

raspona hematoloških malignih oboljenja. Dva su ispitivanja uključivala pacijente s relapsnim

limfomom plaštenih stanica. U prvom ispitivanju, NHL-002, 15 pacijenata primalo je samo

lenalidomid. Dobivena je ukupna stopa odogovora (ORR) od 53% uz 20% stope potpunog odogovora

i trajanje odogovra od 13.7 mjeseci. Drugo, veće ispitivanje uključivalo je 57 pacijenata s limfomom

plaštenih stanica. Dobivena ukupna stopa odogvora (ORR) bila je 42% (potpuni odgovor 21%). Prema

66

podacima ispitivanja Habermanna i sur. glavni toksični učinak ovog lijeka je hematološki te je većem

broju od polovice pacijenata potrebno smanjenje doze. Kao lijek koji se uzima oralnim putem te je

dobor podnošljiv ispituje se u višestrukim kombinacijama za liječenje limfoma plaštenih stanica.

Talidomid je kao samostalni lijek vjerojatno manje učinkovit od lenalidomida. Međutim, u malom

ispitivanju koje je uključivalo 17 pacijenata, kada je thalidomid uziman u kombinaciji s rituksimabom,

ukupna stopa odogovora iznosila je 81% uz 31% potpunog odogovora. Ti su odgovori trajali te je

preživljenje bez progresije bolesti iznosilo 20.4 mjeseca. Slična ispitivanja istražuju dodatak

rituksimaba lenalidomidu. Rituksimab i talidomid dodani su protokolu niske doze, kontinuiranog

PEP-C. U ispitivanju koje je uključivalo 22 pacijenta, ukupna stopa odogovora iznosila je 82% uz 46%

potpunog odogovora. Medijan trajanja terapije bio je 17 mjeseci. Dodatak talidomida i rituksimaba

nije poboljšao te rezultate. Dvadesetpet pacijenata liječeno je tim protokolom te je postignuta

ukupna stopa odogovra (ORR) od 73% uz potpuni odogoovr od 32% te medijan preživljenja bez

progresije bolesti od 10 mjeseci.

Dva ostala lijeka koja su procjenjivana pokazala su loše rezultate kod limfoma plaštenih stanica.

Flavopiridol kao samostalni lijek kod 30 pacijenata postigao je djelomičan odgovor kod samo tri

pacijenta uz medijan trajanja odogovora od samo 3.3 mjeseca. Enzastaurin, beta inhibitor protein

kinaze C, nije dao objektivan odogovor u ispitivanju kod 60 pacijenata, iako je mali broj pacijenata

ipak imao oslobođenje od progresije više od 6 mjeseci.


Kvaliteta dokaza

Za relapsni limfom plaštenih stanica ne postoji terapija koja bi predstavljala zlatni standard. Izbor terapije ovisi o nekoliko čimbenika: pacijentova dob, opće stanje bolesnika, rezerva koštane srži i prethodna linija terapije

Jaka Umjerena

Hiper-CVAD se ne preporuča kod relapsnog limfoma plaštenih stanica zbog veće smrtnosti

Jaka Umjerena

Rituksimab može biti uzet u obzir za uključenje u terapiju kod relapsa Slaba Umjerena

Bortezomib može biti uzet u obzir za uključenje u terapiju kod relapsa Jaka Umjerena

Kombinacijska kemoterapija može se razmotriti za uključenje u terapiju kod relapsne bolesti

Jaka Slaba

Temsirolimus je odobren u Europi te predstavlja moguću terapijsku opciju za liječenje relapsne bolesti

Slaba Umjerena

Flavopiridol i enzastaurin se ne preporučuju za liječenje relapsnog limfoma plaštenih stanica zbog nedovoljnog odgovora

Jaka Umjerena

Uloga transplantacije u liječenju limfoma plaštenih stanica

Transplantacija matičnih stanica (visoka doza kemoterapije uz autolognu transplantaciju matičnih

stanica (ASCT) ili alogenična transplantaciju matičnih stanica (alloSCT) pokazala se kao učinkovita

konsolidacijska terapija u liječenju limfoma plaštenih stanica i čini dio preporučene terapije prve

linije kod mlađih, vitalnijih pacijenata. Alogenična transplantacija matičnih stanica ima kurativni

potencijal stvarajući učinak transplantat nasuprot limfoma kod ove neizlječive bolesti. Dob bolesnika

67

sprječava primjenu ovog načina liječenja kod većine pacijenata oboljelih od limfoma plaštenih

stanica.


Kvaliteta dokaza

Autologna transplantacija matičnih stanica (ASCT) kod pacijenata koji su pogodni za intenzivnu terapiju vrlo je vjerojatno korisna onim pacijentima koji su postigli potpunu remisiju

Jaka Visoka

Autologna transplantacija matičnih stanica (ASCT) može značajno produžiti odgovor bolesti iako dosada nema dovoljno podataka koji bi dokazali značajnu korisnost u smislu ukupnog preživljenja.

Jaka Visoka

Nadzor molekularnih faktora nakon autologne transplantacije matičnih stanica (ASCT) može odrediti za koje je pacijente vjerojatan rani relaps kao što je određeno prema minimalnoj ostatnoj bolesti (MRD), iako se takav postupak rutinski ne preporučuje.

Jaka Umjerena

Alogenična transplantacija matičnih stanica (alloSCT) može se uzeti u obzir kod druge remisije kod vitalnih pacijenata za koje postoji odgovarajući donor. Uobičajena alogenična transplantacija matičnih stanica povezana je s visokom smrtnosti povezanom sa liječenjem. Alogenična transplantacija s kondicioniranjem reduciranog intenziteta (RIC alloSCT) može biti učinkovita kod pacijenata koji su doživjeli relaps nakon autologne transplantacije matičnih stanica.

Jaka Umjerena

Alogenična transplantacija s kondicioniranjem reduciranog intenziteta (RIC alloSCT) kao prva linija terapije je klinička opcija. Pacijenti bi se trebali uključiti u klinička ispitivanja kada je to moguće.

Jaka Slaba

Hrvatske smjernice za dijagnostiku i liječenje limfoma, 2013.

U hrvatskim smjernicama navodi se ako je od zadnjeg ciklusa rituksimaba prošlo više od 6 mjeseci, u

terapiju treba uključiti rituksimab. Mlađe bolesnike, koji nisu ranije liječeni visokim dozama

citarabina treba liječiti DHAPom ili Hyper-CVADom. Starijima, ako ranije nisu primali visoke doze

citarabina, a mogu podnijeti taj oblik liječenja, može se dati HAD. Druge terapijske opcije su FC,

bendamustin, talidomid, bortezomib, temsirolimus i lenalidomid. Kod bolesnika mlađih od 65.

godina s kemosenzitivnom bolešću u relapsu nakon autotransplantacije treba razmotriti mogućnost

alotransplantacije.

6.2. Etički aspekti

Zakon o zdravstvenoj zaštiti, s izmjenama i dopunama

Zakonom o zdravstvenoj zaštiti, člankom 3. svaka osoba ima pravo na zdravstvenu zaštitu i na

mogućnost ostvarenja najviše moguće razine zdravlja, u skladu s odredbama navedenog Zakona i

Zakona o obveznom zdravstvenom osiguranju. Člankom 11. zdravstvena zaštita stanovništva

Republike Hrvatske provodi se na načelima sveobuhvatnosti, kontinuiranosti, dostupnosti i

68

cjelovitog pristupa u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, a specijaliziranog pristupa u specijalističko-

konzilijarnoj i bolničkoj zdravstvenoj zaštiti. Članakom 22. u ostvarivanju zdravstvene zaštite svaka

osoba u skladu s odredbama navedenog Zakona i propisima obveznoga zdravstvenog osiguranja ima

pravo na jednakost u cjelokupnom postupku ostvarivanja zdravstvene zaštite, te zdravstvenu uslugu

standardizirane kvalitete i jednakog sadržaja. Prilikom korištenja zdravstvene zaštite osoba ostvaruje

i prava sukladno zakonu o zaštiti prava pacijenata.

Varijacije skrbi u različitim europskim zemljama, inicijative na razini EU, te moguće posljedice za

hrvatsko društvo

Razlike u preživljenju između pojedinih zemalja prisutne su kod različitih malignoma. Rezolucija

Europskog Parlamenta od 10. travnja 2008. (2009/C 247 E/04) prepoznala je ove nejednakosti,

posebice kod novih zemalja članica EU u odnosu na stare, a problem pristupa inovativnim lijekovima

ističe kao jedan od razloga za te nejednakosti. Stoga poziva Europsku Komisiju da poduzme

odgovarajuće aktivnosti u svrhu smanjivanja navedenih razlika, između ostalog da se osigura i

dostupnost inovativnih lijekova za rak svim pacijentima kojima su potrebni u svim zemljama

članicama, uz ostale relevantne aktivnosti (http://eur-lex.europa.eu/legal-

content/EN/TXT/?uri=uriserv:OJ.CE.2009.247.01.0011.01.ENG).

Unatoč smjeru na koje je ukazao Europski Parlament navedenom rezolucijom, za provedbu su i dalje

odgovorne individualne zemlje članice prema članku 152. Sporazuma Europske komisije (Article 152

of the EC Treaty). Dosadašnja istraživanja za neke druge karcinome u sklopu EUROCARE-4 studije,

koja su pratila učinkovitost preporuka navedenih europskih inicijativa za poboljšanje preživljenja na

osnovu primjene standardnih terapija i makroekonomskih pokazatelja pokazala su varijabilnost u

dobivanju standardne terapije, te linearnu korelaciju ukupne nacionalne potrošnje za zdravstvo sa

preživljenjem.

Nemogućnost hrvatskih pacijenata da dobiju inovativne lijekove koji im mogu produžiti život bi stoga

bila u neskladu s gore navedenom rezolucijom, a također bi mogla utjecati na smanjenje preživljenja

u odnosu na bogatije europske zemlje u kojima bi pacijenti imali pristup.

69

7. Preporuke ustanova za procjenu zdravstvenih tehnologija i HTA (engl.

Health Technology Assessment) publikacije (31-32)

Procjene relativne učinkovitosti i sigurnosti ibrutiniba kao i primarne ekonomske analize u tijeku su u

mnogim zemljama EU, tako da preporuke eurospkih HTA ustanova još nisu dostupne.

U nastavku navodimo kanadsku procjenu zdravstvene tehnologije, te austrijskog LBI-HTA Instituta.

Pan – Canadian oncology drug review (pCODR), Ibrutinib (Imbruvica) za liječenje kronične

limfocitne leukemije ili malog limfocitnog limfoma, 2015.

Procjena zdravstvene tehnologije uključila je jedno randomizirano kontrolirano ispitivanje otvorenog

tipa, RESONATE, koje je uspoređivalo ibrutinib (n=195) u odnosu na ofatumumab (n=196) kod

bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL)/ malim limfocitnim limfomom) s

relapsnom/refraktornom bolešću koji su primili barem jednu prethodnu liniju terapije i koji nisu bili

pogodni za liječenje ili ponovno liječenje terapijom temeljenom na purinskim analozima. Primarni

ishod kliničkog ispitivanja RESONATE bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free

survival, PFS) uz ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) te stope odgovora.

Nakon medijana praćenja od 9.4 mjeseci, medijan trajanja preživljenja bez progresije bolesti u

skupini koja je primala ibrutinib nije dostignut, u usporedbi s medijanom trajanja od 8.1 mjesec kod

skupine koja je primala ofatumumab. Ibrutinib je značajno poboljšao preživljenje bez progresije

bolesti u odnosu na ofatumumab (HR 0.22, 95% CI 0.15 – 0.32, p< 0.001). Ukupna stopa

jednogodišnjeg preživljenja iznosila je 90% u skupini koja je primala ibrutinib te 81% u skupini koja je

primala ofatumumab. Ibrutinib je značajno produžio stopu ukupnog preživljenja (HR 0.43, 95% CI

0.24-0.79, p=0.005).

Stope odgovra bile su značajno u korist skupine koja je primala ibrutinib u odnosu na skupinu koja je

primala ofatumumab (43% vs. 4%, OR 17.4, 95% CI 8.1-37.3, p<0.001).

Tijekom kliničkog ispitivanja procijenjena je kvaliteta života, ali podaci nisu prikazani u objavljenoj

studiji (procjena dostupnosti u listopadu 2015.). U 24. tjednu, klinički značajno poboljšanje (≥ 3 boda)

mjerenja umora uočeno je kod više pacijenata koji su primali ibrutinib nego kod onih koji su primali

ofatumumab. Veći broj pacijenata iz skupine koja je primala ibrutinib u odnosu na one koji su primali

ofatumumab pokazalo je značajno poboljšanje ocjene općeg zdravstvenog stanja.

Ozbiljni neželjeni događaji (stupanj >3) bili su učestaliji u skupini koja je primala ibrutinib (42% u

odnosu na 30%), iako se stope prekida liječenje zbog neželjenih događaja nisu razlikovale između

skupina. Ozbiljni neželjeni događaji uključivali su fibrilaciju atrija te ozbiljne infekcije. 6% smrtnih

slučajeva u skupini koja je primala ibrutinib i 8% u skupini koja je primala ofatumumab desilo se kao

posljedica neželjenih događaja izazvanih liječenjem. Neželjeni događaji stupnja ≥ 3 koji su nastupili

su tijekom liječenja kod najmanje 10 % pacijenata iz obje skupine, uočeni su kod 51% pacijenata iz

skupine koja je primala ibrutinib i 39% pacijenata iz skupine koja je primala ofatumumab. Neželjeni

događaji stupnja ≥3 bili su više zastupljeni u skupini koja je primala ibrutinib u odnosu na skupinu

70

koja je primala ofatumumab uključujući proljev (4% u odnosu 2%), neutropeniju (16% u odnosu na

14%), trombocitopeniju (6% u odnsou na 4%), pneumoniju (7% u odnosu na 5%); statistička

značajnost nije prikazana. Ozbiljni neželjeni događaji bili su zastupljeniji u skupini koja je primala

ibrutinib (42%) u odnosu na skupinu koja je primala ofatumumab (30%). Prekid liječenja zbog

neželjenih događaja nije se razlikovao između skupina, ti su događaji bili većinom infektivne prirode.

Zaključeno je da liječenje ibrutinibom pruža neto kliničku dobit pacijentima s relapsnom i

refraktornom kroničnom limfocitnom leukemijom koji nisu pogodni za liječenje purinskim analozima.

Zaključak za optimalnu duljinu trajanja liječenja ibrutinibom u odnosu na ostale dostupne načine

liječenja nije bilo moguće donijeti. Budući je ofatumumab u Kanadi trenutno dostupan samo kroz

poseban pristupni program proizvođača, a druge linije liječenja kronične limfocitne leukemije su

općenito toksičnije i maje učinkovite od tog lijeka, smatra se da bi ibrutinib pružio veliko poboljšanje

u kvaliteti života i kliničkoj učinkovitosti.

S obzirom na prikazanu troškovnu neučinkovitost, preporučeno je uvjetno financiranje ibrutiniba do

poboljšanja troškovne učinkovitosti na prihvatljivu razinu. Liječenje je potrebno odobriti za bolesnike

s kroničnom limfocitnom leukemijom/malim limfocitnim limfomom koji su primili barem jednu

prethodnu liniju terapije i kod kojih nije prikladno liječenje protokolima koji se temelje na

fludarabinu.

Ludwig Boltzmann Institut-HTA, 2014.

Sustavnim pregledom literature u procjenu zdravstvene tehnologije uključene su dvije kliničke

studije: jedno ispitivanje faze III (RESONATE) te jedna studija faze II.

Ispitivanje RESONATE je randomizirano, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze tri ibrutiniba u

odnosu na oftamumab, provedeno na 391 prethodno liječenom pacijentu s relapsnim ili

refraktornim KLL-om ili malim limfocitnim limfomom (SLL). Medijan broja prethodnih terapija iznosio

je tri u skupini koja je primala ibrutinib te dva u skupini koja je primala ofatumumab. Prethodne su

linije terapija uključivale alkilirajuće agense, analoge purina, bendamustin i terapiju anti-CD20

protutijelima. Medijan vremena proteklog od posljednje terapije iznosio je 8 mjeseci u

intervencijskoj skupini i 12 u kontrolnoj skupini. U obje skupine 45% pacijenata bilo je rezistentno na

analoge purina. Svi uključeni pacijenti imali su funkcionalni status istočne kooperativne onkološke

skupine (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 ili 1 te je 32% pacijenata u obje skupine

imalo rezultat na ljestvici za procjenu kumulativne bolesti (engl. Cumulative Illness Rating Scale,

CIRS) > 6. Kod 60 % pacijenata određene su kromosomske anomalije, ali stratifikacija se temeljila na

prisutnosti kromosomske delecije(17p) i rezistencije na kemoimunoterapiju purinskim analozima.

Primarni ishod, medijan preživljenja bez progresije bolesti nije još postignut u skupini koja je primala

ibrutinib prilikom kontrole za 9.4 mjeseca, ali je u skupini koja je primala ofatumumab bio 8.1

mjeseci. Omjer rizika iznosio je 0.22 (95% CI 0.15-0.32; p < 0.001). Te su prednosti uočene i kod

nekoliko analiza podskupina, uključujući, na primjer, bolest refraktornu na purinske analoge, broj

prethodnih terapija, prisutnosti masivne bolesti, kromosomske delecije te Rai stadija. Ukupno

preživljenje također je pokazalo statistički značajna poboljšanja u skupini koja je primala ibrutinib

(HR 0.43, 95% CI 0.24-0.79; p < 0.005). U 12 mjeseci, ukupna stopa preživljenja bila je u

71

intervencijskoj skupini 90% te 81% u kontrolnoj skupini. Međutim, rezultati ukupnog preživljenja

mogu biti pod utjecajem činjenice da je četiri mjeseca nakon što je zadnji pacijent randomiziran bio

dopušten prelazak u skupinu koja je primala ibrutinib te je 57 pacijenata iz skupine koja je prethodno

primala ofatumumab primilo inhibitor Brutonove kinaze, ibrutinib. 435 pacijenata iz skupine koja je

primala ibrutinib i 4% pacijenata iz skupine koja je primala ofatumumab postiglo je djelomični

odgovor, dok je 32% odnosno 78% pokazivalo znakove stabilne bolesti.

Štetni događaji bilo kojeg stupnja bili su prisutni kod gotovo svih pacijenata u obje skupine, te je

najmanje jedan ozbiljan neželjeni događaj uočen kod 57% pacijenata u skupini koja je primala

ibrutinib u odnosu na 47% u skupini koja je primala ofatumumab. Najučestaliji štetni događaji u

skupini koja je primala ibrutinib bili su: proljev, umor, mučnina i vrućica. Najučestaliji štetni događaji

u skupini koja je primala ofatumumab bili su: reakcije povezane s infuzijom, kašalj i umor. Prekid

liječenja zbog štetnih događaja kao i smrtonosni štetni događaji pojavili su se u sličnoj mjeri kod obje

skupine. Kožna sekundarna primarna maligna oboljenja (karcinom bazalnih stanica i karcinom

pločastih stanica) uočena su kod 4% i 2% pacijenata, a karcinomi koji nisu kožni kod 3% i 1%

pacijenata. Richterova transformacija tj. razvoj agresivnog limfoma velikih stanica izvan podloge

kronične limfocitne leukemije dogodio se kod dva pacijenta, po jednog iz svake skupine.

Temeljem rezultata privremene analize, neovisni odbor za nadzor podataka i sigurnosti preporučio je

da se ispitivanje zaustavi te da se pacijentima liječenim ofatumumabom ponudi liječenje

ibrutinibom.

Ispitivanje faze Ib-II, otvorenog tipa istraživalo je ibrutinib kod 85 pacijenata s KLL-om ili SLL-om.

Sudionici su dodijeljeni u tri kohorte. Prve dvije kohorte (27 i 24 pacijenata) primale su stalnu dnevnu

dozu od 420 mg ibrutiniba. Sudionici su primili barem dvije prethodne terapije, uključujući analoge

purina. U trećoj skupini, 32 pacijenta primala su 840 mg dnevno sve do početka progresije bolesti ili

neprihvatljive toksičnosti. Kohortu su činili pacijenti visokog rizika jer nisu odgovarali na

kemoimunoterapiju ili su imali progresiju unutar 24 mjeseca nakon završetka režima liječenja. 65%

pacijenata imalo je uznapredovalu bolest, oko 70% ih je imalo deleciju u kromosomskoj regiji 17 ili

11, a medijan broja prethodnih terapija bio je 4. U prve dvije kohorte primarni ishod bila je sigurnost.

Najučestaliji neželjeni događaji bili su: proljev (49%), infekcija gornjih dišnih puteva (33%), umor

(32%) i kašalj (31%). Najučestaliji neželjeni doogađaj stupnja ≥3 bio je upala pluća (12%), dehidracija

(6%) i neutropenija (15%). Ukupna stopa odgovora iznosila je 71% bez obzira na dozu. Na odgovor

nisu utjecali čimbenici visokog rizika uz iznimku nemutirane varijabilne regije gena za teški lanac

imunoglobulina. Procjena preživljenja bez progresije bolesti u 26 mjeseci bila je 75%, a stopa

ukupnog preživljenja 83% nakon medijana praćenja od 20.9 mjeseci.

Komentari autora procjene zdravstvene tehnologije

Pozitivno mišljenje EMA-e primarno je temeljeljeno na rezultatima kliničkog ispitivanja RESONATE.

S obzirom da se čini da bolesnici pokazuju odgovor na kontinuirano liječenje, te je ponekad uočena

brza progresija kod pacijenata s relapsnom bolesti nakon što je terapija ibrutinibom završena,

ibrutinib se može uzimati dulje vrijeme, ali se ističe potreba daljnjeg utvrđivanja profila nuspojava.

Za razliku od drugih dostupnih lijekova za KLL, mijelosupresivni potencijal ibrutiniba je nizak; dakle,

dijareja, umor i mučnina bili su najučestalije nuspojave uočene u ispitivanju RESONATE. Ti štetni

događaji uglavnom su bili blagi do umjereni te su smatrani rješivima u dnevnim bolnicama.

72

Međutim, za razliku od privremenih ograničenih nuspojava povezanih s kemoterapijom, te

nuspojave mogu umanjiti kvalitetu života u duljem razdoblju kada se ibrutinib dugotrajno uzima.

Međutim, podaci koji se odnose na te ishode nisu dostupni.

Zbog kratkog vremena promatranja kod terapije ibrutinibom, dugoročne nuspojave nisu još poznate.

Sekundarni karcinomi pojavili su se u skupini liječenoj ibrutinibom kod 4% pacijenata u usporedbi s

2% kod skupine liječene ofatumumabom tijekom ispitivanja RESONATE.

Pitanje kombinacijske terapije, osim potencijala da poboljšava kliničke ishode, objašnjenje za

davanje prednosti kombinacijskoj terapiji nad monoterapijom ibrutinibom je izbjegavanje razvoja

rezistencije. Mehanizam nije još razjašnjen: de-novo mutacije, kao i izbor iz podfrakcija pretežno

prisutnih malignih klonova još su predmet rasprava. Frekvencija rezistentnosti na monoterapiju

lijekom smatra se niskom, ali zbog kratkog perioda praćenja, značajan broj pacijenata može razviti

rezistenciju nakon nekog vremena. Kombinacijska terapija s različitim modalitetima djelovanja mogu

biti sredstvo za sprečavanje razvoja rezistencije. Zabrinjavajuće je pitanje vezano uz rizik

transformacije bolesti. Iako pacijenti kod kojih je došlo do progresije bolesti tijekom terapije

ibrutinibom i dalje pokazuju odgovor na ostale dostupne opcije liječenja, Richterova transformacija

nakon liječenja ibrutinibom povezana je lošom prognozom i samo su kratki periodi odgovora uočeni

kod daljnjih linija terapije. Kod ispitivanja treće faze samo je po jedan pacijent iz svake skupine

doživio transformaciju KLL u agresivni limfom velikih stanica. Zabrinutost izaziva pitanje troškova

liječenja vezanih uz ibrutinib. U interesu je prikaz usporedbi troškova povezanih s različitim

terapijskim protokolima, uzimajući u obzir ne samo utvrđene protokole nego i nove lijekove.

Potrebne su nove opcije liječenja za KLL, prvenstveno za pacijente koje je teže liječiti jer imaju

relapsnu ili refraktornu bolest ili one s lošim prognostičkim karakteristikama kao što su del(17p) ili

p53 mutacija. Za većinu tih bolesnika ibrutinib predstavlja moguću opciju.

Sažetak preporuka HTA ustanova kao npr. Velike Britanije (NICE), Škotske, Francuske ili Australije za

primjenu ibrutiniba nije bilo moguće prikazati jer procjene nisu završene.

Završetak procjena ibrutiniba u obje indikacije sa strane NICE-a očekuje se u 2016. godini. Naime

sam proizvođač u veljači 2015. zatražio je odgodu početka procjene kako bi se što više dokaza

uključilo u navedene procjene. Kod bolesnika s KLL koji su prethodno primili barem jednu terapiju

ibrutinib će biti uspoređen s fludarabinom u kombinaciji s ciklofosfamidom i rituksimabom;

bendamustinom s/bez rituksimaba; klorambucilom s/bez rituksimaba; idelalisibom u kombinaciji s

rituksimabom; rituksimabom; najboljom potpornom terapijom. Za bolesnike prethodno neliječene s

17p delecijom ili TP53 mutacijom kod kojih kemoimunoterapija nije moguća, ibrutinib će biti

uspoređen s alemtuzumabom s/bez kortikosterpida; idelalisibom u kombinaciji s rituksimabom kao i

s najboljom potpornom terapijom.

Kod bolesnika s relapsnim/refraktornim limfomom plaštenih stanica ibrutinib će biti uspoređen s

FCR, R-CHOP, R-CVP, bortezomibom u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom,

doksorubicinom i prednizonom; temsirolimusom; bendamustinom + rituksimabom te klorambucilom

+ rituksimab.

73

8. Zaključak i preporuke

Klinička učinkovitost i sigurnost

Kronična limfocitna leukemija



Pri medijanu praćenja od 9.4 mjeseci, ibrutinib je značajno poboljšao preživljenje bez progresije;

medijan trajanja nije dosegnut u skupini na ibrutinibu (sa stopom preživljenja bez progresije od 88%

nakon 6 mjeseci), u usporedbi s medijanom od 8.1 mjeseci u skupini na ofatumumabu (HR za

progresiju ili smrt u skupini na ibrutinibu 0.22; P<0.001). Ibrutinib je također značajno poboljšao

ukupno preživljenje (HR za smrt 0.43; P=0.005). Nakon 12 mjeseci, ukupna stopa preživljenja bila je

90% u skupini na ibrutinibu, a 81% u skupini na ofatumumabu. Ukupna stopa odgovora bila je

statistički značajno veća u skupini na ibrutinibu nego u skupini na ofatumumabu (42.6% vs. 4.1%,

P<0.001).

Slični učinci nađeni su neovisno o tome jesu li bolesnici imali 17p13.1 deleciju ili rezistenciju na

analoge purina. Najučestalije nehematološke nuspojave bile su proljev, umor, pireksija i mučnina u

skupini na ibrutinibu, te umor, infuzijske reakcije te kašalj u skupini na ofatumumabu.

Ibrutinib, u usporedbi s ofatumumabom, značajno je poboljšao preživljenje bez progresije, ukupno


Trogodišnjim praćenjem 132 bolesnika oboljelih od relapsne/refraktorne kronične limfocitne

leukemije ili malog limfocitnog limfoma pokazalo je kako je duže liječenje ibrutinibom povezano s

boljom kvalitetom odgovora i dužom remisijom. Sigurnost liječenja ibrutinibom procjenjivala se

učestalošću, posebice nuspojava stupnja ≥3, ozbiljnih nuspojava, te nuspojava koje su zahtjevale

smanjenje doze ili prekid liječenja. Najčešće nuspojave bile su hipertenzija (23% u prethodno

neliječenih bolesnika - TN, te u 20% bolesnika s relapsnom/refraktornom bolesti – R/R) i pneumonija

(6% TN, 25% R/R). Neutropenija (3% TN, 18 % R/R), trombocitopenija (3% TN, 10% R/R) i pneumonija

bile su učestalije u R/R pacijenata. Za nuspojave stupnja ≥3, koje su se dogodile u ≥5% bolesnika

tijekom prve, druge i treće godine liječenja ibrutinibom, učestalost pneumonije, neutropenije,

trombocitopenije, dijareje i umora općenito se smanjila tijekom vremena, dok je učestalost

hipertenzije i atrijske fibrilacije bila nepromijenjena. Prethodno neliječeni bolesnici (TN) imali su

općenito manje nuspojava stupnja ≥3, osobito infekcija i hematoloških neželjenih događaja, u

usporedbi s prethodno liječenim bolesnicima. Smanjenje doze lijeka zbog nuspojava zabilježeno je

kod 13 bolesnika i dogodilo se primarno za vrijeme prve godine liječenja. Jedina nuspojava koja je

dovela do modifikacije doze u ≥1 bolesnika bila je dijareja (n=2). Primarni razlozi za prestanak

terapije za sve bolesnike uključivali su progresiju bolesti u 22 bolesnika (17%) i nuspojave u 17

bolesnika (13%).

Prethodno neliječeni bolesnici imali su ukupnu stopu odgovora (ORR) 84% (23% potpunog odgovora,

55% djelomičnog odgovora i 6% uz prolongiranu limfocitozu).

Kod bolesnika s relapsom/refraktornom bolesti, nađen je ORR 90% (7% bolesnika koji su postigli

potpuni odgovor, 80% djelomični odgovor i 3% uz prolongiranu limfocitozu).

74

Razdoblje preživljenja bez progresije bolesti (PFS) variralo je prema citogenetskim abnormalnostima

(48% za bolesnike s del (17p), 74% za bolesnike s del (11q) i 87% za bolesnike bez navedenih

abnormalnosti).

S trogodišnjim praćenjem, medijan ukupnog preživljenja (OS) nije dostignut za sve bolesnike. Kod

prethodno neliječenih bolesnika procijenjeni OS bio je 97% (95% CI, 78-99.5%) nakon 30 mjeseci.

U prethodno liječenih bolesnika procijenjeni OS nakon 30 mjeseci bio je 79%. OS varirao je prema

citogenetskim abnormalnostima (65% za bolesnike s del (17p), 85% za bolesnike s del (11q) te 90%

za bolesnike bez navedenih abnormalnosti).

Završeno je i randomizirano kontrolirano ispitivanje faze 3 (RESONATE-2, NCT01722487), u kojem je

ispitivana klinička učinkovitost i sigurnost ibrutiniba u usporedbi s klorambucilom. Rezultati još nisu

javno dostupni.

Osim kao monoterapija, ibrutinib je ispitivan, ili su ispitivanja u tijeku, u kombinaciji s





Nema završenih randomiziranih kontroliranih ispitivanja faze 3 kliničke učinkovitosti i sigurnosti

ibrutiniba u bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica.


stanica (MCL) ispitana je u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 na 111 bolesnika

(NCT01236391). Ukupna stopa odgovora bila je 69%, sa stopom kompletnog odgovora od 21% i sa

stopom djelomičnog odgovora od 48%. Medijan trajanja odgovora bio je 19,6 mjeseci.

Ukupan odgovor na ibrutinib bio je neovisan o prethodnom liječenju, uključujući bortezomib



Dugotrajnim praćenjem 115 ispitanika, ukupna stopa odgovora (ORR) bila je 67% (23% bolesnika

imalo je potpuni odgovor) s medijanom trajanja odgovora 17.5 mjeseci. 24-mjesečni PFS i OS iznosili

su 31% (95% CI, 22.3-40.4) i 47% (95% CI, 37.1-56.9). Najčešći neželjeni događaji bili su dijareja

(54%), umor (50%), mučnina (33%) i dispneja (32%). Najčešće infekcije stupnja 3 bile su pneumonija

(8%), infekcija urinarnog trakta (4%) i celulitis (3%). Krvarenja stupnja 3 pojavila su se u 2% bolesnika

(hematurija i subduralni hematom). Najčešći hematološki neželjeni događaji svih stupnjeva bili su

trombocitopenija (22%), neutropenija (19%) i anemija (18%). U prvih 6 mjeseci liječenje česte su bile

infekcije, dijareja, krvarenja, no s nastavkom liječenja njihova prevalencija se smanjivala. Dužim

periodom praćenja, pokazalo se kako liječenje ibrutinibom rezultira trajnim odgovorom i


Brojne kliničke studije ibrutiniba, primijenjenog kao monoterapija kao i u kombinacijama s drugim

lijekovima nalaze se u tijeku.

75

Troškovna učinkovitost

Rezultati primarnih analiza troškovne učinkovitosti u Europi još nisu dostupni. Rezultati primarnih

ekonomskih analiza naravno ovise o nacionalnim podatcima. Kada se radi o skupim lijekovima,

ukoliko je uspješno provedeno smanjenje cijene lijekova različitim mehanizmima ili ugovorima s

proizvođačima pojedinih lijekova, lijekovi mogu postati troškovno učinkoviti, a prema granicama

isplativosti određene države. Primarna ekonomska analiza u Hrvatskoj nije učinjena iz objektivnih

razloga, zbog čega nije moguće dati odgovor je li ibrutinib troškovno učinkovito liječenje u Hrvatskoj.

Kliničke smjernice

Najnovije europske, američke i hrvatske kliničke smjernice preporučuju primjenu ibrutiniba u obje

bolesti, sukladno odobrenim indikacijama; za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim

limfomom plaštenih stanica (engl. Mantle cell lymphoma, MCL) kao i za liječenje odraslih bolesnika s

kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u

prvoj liniji liječenja kod prisustva 17p delecije ili TP53 mutacije u bolesnika kod kojih

kemoimunoterapija nije prikladno liječenje.

Ibrutinib je potrebno staviti na listu lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje, u

odobrenim indikacijama; za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL)

koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja kod prisustva 17p

delecije ili TP53 mutacije u bolesnika kod kojih kemoimunoterapija nije prikladno liječenje te za

liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica, zbog

dokazane kliničke učinkovitosti, a uz nedostatak drugih ciljanih terapijskih mogućnosti na listama

lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje. Ibrutinib značajno poboljšava preživljenje

bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom, kontrolu bolesti i kvalitetu života, a učinkovit je u

bolesnika s del 17p i onih s neadekvatnim odgovorom na liječenje purinskim analozima. Ibrutinib

se pokazao učinkovit u liječenju relapsnog/refraktornog limfoma plaštenih stanica, dakle kod

bolesnika kod kojih ne postoji standarno liječenje. Prednost je i njegova peroralna primjena.


podataka. Približna okvirna ciljna populacija odraslih bolesnika shodno odobrenoj indikaciji koji


proizvođača.

Primarna ekonomska analiza u Hrvatskoj nije učinjena iz objektivnih razloga, te nije moguće dati

odgovor je li ibrutinib troškovno učinkovito liječenje u Hrvatskoj.

Procjene relativne učinkovitosti i sigurnosti ibrutiniba kao i primarne ekonomske analize u tijeku

su u mnogim zemljama EU, tako da preporuke europskih HTA ustanova još nisu dostupne.

Najnovije europske i američke smjernice preporučuju primjenu ibrutiniba u odobrenim

indikacijama.

76

9. Literatura

1. Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Loscalzo J.Lymphoid malignancies. Harrison’s

manual of medicine. 18th ed. New York: McGraw-Hill; 2013. p. 414-28.

2. Gallagher CJ, Lister TA, Smith M. Malignant disease. In: Kumar P, Clark M, eds. Clinical Medicine

2012 8th edition. Edinburgh: Elsevir 2012:431-492.

3. Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, Ghia P, Hillmen P, Hallek M, Buske C, on behalf of the ESMO

Guidelines Committee. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for

diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2015;26: v78–v84.

4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical pratice Guidelines in Oncology (NCCN

Guidelines). Non-Hodgkin Lymphomas. Version 2.2015, http://www.nccn.org/

5. SMJERNICE ZA DIJAGNOZU, ISTRAŽIVANJE I LIJEČENJE KRONIČNE LIMFOCITNE LEUKEMIJE

Britanski odbor za hematološke standarde (BCSH), 2013., http://www.bcshguidelines.com/documents/Revised_CLL_guideline_july_13.pdf

6. Jaksic B, Pejsa V, Ostojić Kolonić S, Kardum-Skelin I, Bašić Kinda S, Coha B et al. KROHEM CLL

Working Group. Guidelines for diagnosis and treatment of chronic lymphocitic leukemia. KROHEM B-

CLL v.1 2015. Dostupno na:

http://www.krohem.hr/Documents/GUDELINES%20FOR%20DIAGNOSIS%20AND%20TREATMENT%20OF%20CLL%20-

%20KROHEM%202015%20AMENDMENT.pdf (pristupljeno 4. rujna 2015)

7. Dreyling M, Geisler C, Hermine O, Kluin-Nelemans HC, Le Gouill S, Rule S, et al, on behalf of the

ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO

Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology.

2014;25(3):iii83-iii92.

8. Britanski odbor za hematološke standarde (BCSH), SMJERNICE ZA DIJAGNOZU I LIJEČENJE

LIMFOMA PLAŠTENIH STANICA, 2012.

9. Aurer I, Gašparov S, Kralik M, Balenović A, Huić D, Šantek F i sur. Dijagnostika i liječenje limfoma –

konsenzus. Liječ Vjesn. 2013;135:63-76.

10. Tucker D, Rule S. A critical appraisal of ibrutinib in the treatment of mantle cell lymphoma and

chronic lymphocytic leukemia. Therapeutics & Clinical Risk Management. 2015;11:979-990.

11. De Angelis R, Sant M, Coleman MP, Francisci S, Baili P, Pierannunzio D, et al. EUROCARE-5

Working Group. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE--5-a

population-based study. Lancet Oncol. 2014;15(1):23-34.

12. Bosetti C, Bertuccio P, Malvezzi M, Levi F, Chatenoud L, Negri E, La Vecchia C. Cancer mortality in

Europe, 2005-2009, and an overview of trends since 1980. Ann Oncol. 2013;24(10):2657-71.

13. Znaor A, van den Hurk C, Primic-Zakelj M, Agius D, Coza D, Demetriou A, et al. Cancer incidence

and mortality patterns in South Eastern Europe in the last decade: gaps persist compared with the

rest of Europe. Eur J Cancer. 2013;49(7):1683-91.

http://www.nccn.org/

http://www.bcshguidelines.com/documents/Revised_CLL_guideline_july_13.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=De%20Angelis%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24314615

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sant%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24314615

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Coleman%20MP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24314615

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Francisci%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24314615

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Baili%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24314615

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pierannunzio%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24314615

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=EUROCARE-5%20Working%20Group%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=EUROCARE-5%20Working%20Group%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24314615

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bosetti%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23921790

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bertuccio%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23921790

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Malvezzi%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23921790

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Levi%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23921790

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chatenoud%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23921790

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Negri%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23921790

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=La%20Vecchia%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23921790


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Znaor%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23265703

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=van%20den%20Hurk%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23265703

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Primic-Zakelj%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23265703

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Agius%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23265703

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Coza%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23265703

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Demetriou%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23265703


77

14. Sant M, Minicozzi P, Maunier M, Anderson LA, Brenner H, Holleczek B, et al; the EUROCARE-5

Working Group. Survival for haematological malignancies in Europe between 1997 and 2008 by

region and age: results of EUROCARE-5, a population-based study. Lancet Oncology. 2014;15:931-

942.

15. Abrisqueta P, Pereira A, Rozman C, et al. Improving survival in patients with chronic lymphocytic

leukemia (1980–2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience. Blood. 2009;114:2044-50.

16. Europska agencije za lijekove. Sažeti opis svojstva lijeka Imbruvica. 2015.

17. Janssen, Johnson&Johonson. Imbruvica, 2015.

18. Micromedex Drugdex Database. Truven Health Analytics Inc., 2015.

19. Francetic I i sur. Farmakoterapijski priručnik. Medicinska naklada, Zagreb 2015.

20. Woyach JA, Smucker K, Smith LL, Lozanski A, Zhong Y, Ruppert AS, et al. Prolonged lymphocytosis

during ibrutinib therapy is associated with distinct molecular characteristics and does not indicate a

suboptimal response to therapy. Blood. 2014;123(12):1810-17.

21. Woyach JA, Furman RR, Liu TM, Ozer HG, Zapatka M, Ruppert AS, et all. Resistance Mechanisms

for the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib. N Engl J Med. 2014; 370(24): 2286–94.

22. Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, et al: Ibrutinib versus

ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213-223.

23. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Burger JA, Blum KA, Coleman M, et al. Three-year follow-up of

treatment-näıve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib.

Blood. 2015;125(16):2497-2506.

24. Brown JR, Barrientos JC, Barr PM, Flinn IW, Burger JA, Tran A, et al. The Bruton tyrosine kinase

inhibitor ibrutinib with chemoimmunotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood.

2015;125(19):2915-22.

25. Maddocks K, Christian B, Jaglowski S, Flynn J, Jones JA, Porcu P, et al. A phase 1/1b study of

rituximab, bendamustine, and ibrutinib in patients with untreated and relapsed/refractory non-

Hodgkin lymphoma. Blood. 2014;125(2):242-8.

26. Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, Aue G, Saba N, Niemann CU, et al. Ibrutinib for previously

untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations: a phase

2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2015;6(2):169-76.

27. Wang ML, Rule S, Martin P, Goy A, Auer R, Kahl BS, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed

or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(6):507-16.

28. Wang ML, Blum KA, Martin P, Goy A, Auer R, Kahl BS, et al. Long-term follow-up of MCL patients

treated with single-agent ibrutinib: updated safety and efficacy results. Blood. 2015;126(6):739-745.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Farooqui%20MZ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25555420

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Valdez%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25555420

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Martyr%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25555420

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Aue%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25555420

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Saba%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25555420

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Niemann%20CU%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25555420

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Farooqui%2C+M.+Z.+ibrutinib

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang%20ML%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23782157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rule%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23782157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Martin%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23782157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Goy%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23782157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Auer%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23782157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kahl%20BS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23782157


78

29. pCODR Final Economic Guidance Report–Ibrutinib (Imbruvica) for Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma. 2015.

30. Shanafelt TD, Borah BJ, Finnes HD, Chaffee KG, Ding W, Leis JF et al. Impact of ibrutinib and

idelalisib on the pharmaceutical cost of treating chronic lymphocytic leukemia at the individual and

societal levels. J Oncol Pract. 2015 May;11(3):252-8.

31. Pan – Canadian oncology drug review (pCODR). Ibrutinib (Imbruvica) for Chronic Lymphocytic

Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma, ožujak 2015.; https://www.cadth.ca/sites/default/files/pcodr/pcodr-ibrutinib-cll-sll-fn-egr.pdf

32. Ibrutinib (Imbruvica®) for relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia. Horizon

Scanning in Oncology. DSD: Horizon Scanning in Oncology Nr. 47. LBI-HTA, 2014.

https://www.cadth.ca/sites/default/files/pcodr/pcodr-ibrutinib-cll-sll-fn-egr.pdf

79

Dodatak I Kliničke studije u tijeku - primjena ibrutiniba u KLL i MCL - Registar WHO ICTRP Search

Portal

Kliničke studije u tijeku - primjena ibrutiniba u KLL - Registar WHO ICTRP Search Portal na dan 18.09.2015.

NCT ID Naziv istraživanja Sponzor Broj ispitanika

Početak Planirani završetak

NCT01611090 Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study of Ibrutinib, a Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, in Combination With Bendamustine and Rituximab (BR) in Subjects With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma

Janssen Research & Development, LLC

580 Rujan 2012

Ožujak 2018

NCT01886859 A Dose Escalation Study of Ibrutinib With Lenalidomide for Relapsed and Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma

National Cancer Institute (NCI)

50 Travanj 2013

Prosinac 2015

NCT01886872

Rituximab and Bendamustine Hydrochloride, Rituximab and Ibrutinib, or Ibrutinib Alone in Treating Older Patients With Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia


523 Prosinac 2013

Ožujak 2018

Estimated Primary Completion Date

NCT02048813

Ibrutinib and Rituximab Compared With Fludarabine Phosphate, Cyclophosphamide, and Rituximab in Treating Patients With Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma


519 Veljača 2014

Travanj 2017

NCT02427451 Public title: Bcl-2 Inhibitor GDC-0199 in Combination With Obinutuzumab and Ibrutinib in Treating Patients With Relapsed, Refractory, or Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia

Jeffrey Jones 68 Srpanj 2015

Kolovoz 2019

NCT02420912 Nivolumab Combined With Ibrutinib for Relapsed, Refractory or High-rRsk Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)

M.D. Anderson Cancer Center

48 Rujan 2015

Rujan 2021

NCT02251548 A Phase II Study of Ibrutinib in Combination With Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab (iFCR) in Previously Untreated, Younger Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia

Dana-Farber Cancer Institute

35 Listopad 2014

Rujan 2020

NCT01589302 A Phase 2 Study of the Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor, PCI-32765(Ibrutinib), in Relapsed and Refractory Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) and B-cell Prolymphocytic Leukemia (B-PLL)

Kami Maddocks

78 Svibanj 2012

Prosinac 2015

80

NCT02437019 An Early Access Program (EAP) for Ibrutinib (PCI-32765) in Subjects With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)

Janssen-Cilag Farmaceutica Ltda.

N/A N/A N/A

NCT02303392 A Dose Escalation Study of Selinexor (KPT-330), a Selective Inhibitor of Nuclear Export, and Ibrutinib, a Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Relapsed and Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia or Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma

Jennifer Woyach

92 Travanj 2015

Kolovoz 2017

NCT01973387 A Randomized, Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study of the Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor PCI-32765 (Ibrutinib) Versus Rituximab in Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma


150 Listopad 2013

Siječanj 2016

NCT02301156

Ublituximab in Combination With Ibrutinib Versus Ibrutinib Alone in Patients With Previously Treated High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)

TG Therapeutics, Inc.

330 Siječanj 2015

Kolovoz 2018

NCT01578707 A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Versus Ofatumumab in Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma


391 Lipanj 2012

Prosinac 2017

NCT02160015

Lenalidomide, Ibrutinib, and Rituximab in Treating Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma


28 Svibanj 2014

Lipanj 2015

NCT01744691 An Open-label, Single Arm, Multicenter Phase 2 Study of the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 (Ibrutinib) in Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma With 17p Deletion (RESONATE™-17)

Pharmacyclics 111 Siječanj 2013

Ožujak 2016

NCT01500733 A Phase II Study of PCI-32765 for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) Who Need Therapy and Are Older Than 65 or Have a 17p Deletion

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

86 Studeni 2011

Rujan 2017

NCT01105247 A Phase 1b/2 Fixed-dose Study of Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor, PCI-32765, in Chronic Lymphocytic Leukemia

Pharmacyclics 133 Svibanj 2010

Veljača 2013

NCT01109069 A Long-term Safety Study of Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor PCI-32765 in B Cell Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia.

Pharmacyclics 200 Lipanj 2010

Travanj 2016

NCT01292135 A Phase 1b, Multicenter, Open-label, Parallel-group Safety Study of a Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor, PCI 32765, in Combination With Chemotherapy in Subjects With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma

Pharmacyclics 33 Veljača 2011

Svibanj 2013

NCT02007044 Randomized Study of Ibrutinib Versus Ibrutinib Plus Rituximab (i Versus iR) in Patients With

M.D. Anderson

208 Prosinac 2013

Prosinac 2017

81

Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Cancer Center

NCT01724346 An Open-label Extension Study in Patients 65 Years or Older With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) Who Participated in Study PCYC-1115-CA (PCI-32765 Versus Chlorambucil)


Veljača 2018

NCT01722487 A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 Versus Chlorambucil in Patients 65 Years or Older With Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma (RESONATE™-2)


Veljača 2016

NCT02232386

Phase 2 Study to Assess Activity & Safety of Front-line Ibrutinib + Rituximab in Unfit Chronic Lymphocytic Leukemia

Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto

156 Veljača 2015

Svibanj 2021

NCT02264574

A Multi-Center Study of Ibrutinib in Combination With Obinutuzumab Versus Chlorambucil in Combination With Obinutuzumab in Patients With Treatment naïve CLL or SLL

Pharmacyclics 212 Listopad 2014

Siječanj 2020

NCT02406742 Phase 1/2 Study to Determine the Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of Single Agent CC 122 and the Combinations of CC-122 and Rituximab, CC-122 and Ibrutinib, and CC-122 and Obinutuzumab in Subjects With Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma

Celgene Corporation

440 Ožujak 2015

Lipanj 2020

NCT01520519 A Phase 2 Study of the Combination of the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 and Rituximab in High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) Patients


40 Veljača 2012

Veljača 2017

NCT02388048 A Phase II Study of the Combination of Ofatumumab and Ibrutinib Followed by Allogeneic Bone Marrow Transplant or Consolidation for Pretreated High Risk Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia

Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto

79 Svibanj 2015

Studeni 2010

NCT02268851

A Phase I/Ib Safety and Efficacy Study of the PI3K-delta Inhibitor TGR-1202 and Ibrutinib in Patients With CLL or MCL


60 Studeni 2014

Listopad 2020

NCT01804686 A Phase 3b, Multicenter, Open-label, PCI-32765 (Ibrutinib) Long-term Extension Study


200 Rujan 2013

Prosinac 2019

NCT02381080 A Drug-drug Interaction Study of Ibrutinib With Moderate and Strong CYP3A Inhibitors in Patients With B-cell Malignancy


49 Svibanj 2015

Srpanj 2017

NCT01217749 An Open-label, Phase 1b/2, Safety and Efficacy Study of the Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor, PCI-32765, and Ofatumumab in Subjects With Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic

Pharmacyclics 71 Prosinac 2010

Svibanj 2014

82

Lymphoma and Prolymphocytic Leukemia

NCT02267590 Clinical Validation of Biomarkers Determining Resistance to BTK Inhibition With Ibrutinib in Mantle Cell Lymphoma & Chronic Lymphocytic Leukaemia - Stage 1

Royal Marsden NHS Foundation Trust

120 Listopad 2014

Listopad 2016

NCT02315768 A Phase Ib/II Study of Ibrutinib in Combination With GA101 - Obinutuzumab in Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients Over 65 Years of Age or With Comorbidities That Preclude the Use of Chemotherapy Based Treatment. GA101+Ibrutinib

University of California, San Diego

32 Siječanj 2015

Studeni 2016

NCT01752426 A Pilot Study to Determine the Effects of the Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor PCI-32765 on Leukemia Cell Kinetics and Trafficking, Using Heavy Water Labeling in Subjects With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Small Lymphocytic Lymphoma (SLL)


30 Prosinac 2012

Prosinac 2016

NCT02345863 A Prospective, Open-label, Multicenter Phase-II Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of a Sequential Regimen of B Followed by GA101 and I Followed by I and GA101 Maintenance in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia [CLL]

German CLL Study Group

62 Siječanj 2015

Rujan 2019

NCT02109224 Phase I and Pharmacokinetic Study of Ibrutinib in HIV-Infected Patients With Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma or Multiple Myeloma


72 Rujan 2014

Kolovoz 2017

NCT02200848

Phase I Study of Lenalidomide, Rituximab and Ibrutinib in Relapsed/Refractory CLL

Georgetown University

28 Travanj 2014

Lipanj 2016

NCT02013128 A Multi-center Phase II Study With Safety Run-in Evaluating the Efficacy and Safety of Ublituximab in Combination With Ibrutinib in Patients With Select B-Cell Malignancies


60 Prosinac 2013

Studeni 2015

NCT02006485 A Phase I/Ib Study Evaluating the Efficacy and Safety of Ublituximab, a Third-Generation Anti-CD20 Monoclonal Antibody, in Combination With TGR-1202, a Novel PI3k Delta Inhibitor; and Ibrutinib, in Patients With B-cell Malignancies.


80 Prosinac 2013

Siječanj 2016

NCT02414022 A Prospective Economic Analysis NCIC CTG CLC.2/ALLIANCE A041202: A Randomized Phase III CLL Study of Bendamustine Plus Rituximab Versus Ibrutinib Plus Rituximab Versus Ibrutinib Alone in Untreated Older Patients (≥65 Years of Age) With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)

NCIC Clinical Trials Group

30 Travanj 2015

Prosinac 2020

NCT00849654 Phase I Dose-Escalation Study of Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor PCI-32765 in Recurrent B Cell Lymphoma

Pharmacyclics 66 Veljača 2009

Srpanj 2012

NCT02329847 A Phase 1/2a Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Preliminary Efficacy of the Combination of Ibrutinib With Nivolumab in Subjects With Hematologic Malignancies


108 Ožujak 2015

Svibanj 2018

NCT02141282 A Phase 2 Open-Label Study of the Efficacy and Safety of ABT-199 (GDC-0199) in Chronic Lymphocytic Leukemia Subjects With Relapse or

AbbVie 60 Rujan 2014

Srpanj 2016

83

Refractory to B-Cell Receptor Signaling Pathway Inhibitor Therapy

NCT02514083 A Phase II Study Using Ibrutinib and Short-Course Fludarabine in Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL)

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

33 Srpanj 2015

Srpanj 2017

EUCTR2014-003056-31-AT

A clinical study to determine how the drug CC-122 works in the body and to see if it is safe and if it works, when given alone, or in combination with the drug Rituximab, or in combination with Ibrutinib, or in combination with Obinutuzumab, for people who have Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma and for which the disease came back or does not respond to other drugs

Celgene Corporation

440 Svibanj 2015

U tijeku

EUCTR2014-000569-35-DE

A prospective, open-label, multicentre phase-II trial to evaluate the efficacy and safety of a sequential regimen of bendamustine followed by GA101 and ibrutinib (BIG) followed by ibrutinib and GA101 maintenance in CLL patients (CLL2-BIG protocol)

University of Cologne

62 Prosinac 2014

Prosinac 2019

ISRCTN01844152

FLAIR: Front-Line therapy in CLL: Assessment of Ibrutinib + Rituximab

University of Leeds (UK)

754 Kolovoz 2014

Kolovoz 2018

EUCTR2013-003211-22-DE

A clinical study to compare the effect of Ibrutinib or placebo on prolongation of event free survival in patients with early stage Binet A CLL with a high risk for disease progression defined by various clincial and laboratory risk factors

University of Cologne

311 Ožujak 2014

Ožujak 2020

EUCTR2012-003608-11-GB

Assessing how the drug ibrutinib works in Chronic Lymphocytic Leukaeamia.

University of Birmingham

40 Veljača 2014

Veljača 2020

*N/A=nije dostupno

Kliničke studije u tijeku - primjena ibrutiniba u MCL - Registar WHO ICTRP Search Portal na dan 18.09.2015.

NCT ID Naziv istraživanja Ustroj istraživanja

Sponzor Broj ispitanika

Početak Planirani završetak

NCT02242097 Ibrutinib After Intensive Induction in Treating Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma

A Phase II Clinical Trial

Northwestern University

36 January 2015 June 2018

NCT01880567 Phase 2 Ibrutinib + Rituximab in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma (R/R MCL)

A Phase II Study M.D. Anderson Cancer Center

50 July 2013 December 2019

NCT01833039 An Open Label Treatment Use Protocol for Ibrutinib in Subjects With Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma

An Open-Label Treatment Use Protocol

Janssen Biotech, Inc.

154 May 2013 May 2016

NCT02269085 A Phase I/II Trial of PCI-32765 (BTK Inhibitor) in Combination With

A Phase I Trial M.D. Anderson Cancer Center

35 April 2015 April 2018

84

Carfilzomib in Relapse/Refractory Mantle Cell Lymphoma

NCT01646021 Study of Ibrutinib (a Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor), Versus Temsirolimus in Patients With Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma Who Have Received at Least One Prior Therapy

A Randomized, Controlled, Open-Label, Multicenter Phase 3 Study


282 December 2012

November 2016

NCT01599949 A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ibrutinib, in Patients With Mantle Cell Lymphoma Who Progress After Bortezomib Therapy

A Phase 2, Multicenter, Single-Arm, Study


120 August 2012 April 2015

NCT02356458 Combination of Ibrutinib and Bortezomib to Treat Patients With Mantle Cell Lymphoma

Multicenter Phase I/II Trial

Swiss Group for Clinical Cancer Research

73 August 2015 March 2021

NCT02460276 A Trial of Ibrutinib, Lenalidomide and Rituximab for Patients With Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma (PHILEMON)

A Phase II Trial Lund University Hospital

50 April 2015 March 2017

NCT01776840 A Study of the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib Given in Combination With Bendamustine and Rituximab in Patients With Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study


524 May 2013 October 2019

NCT02169180 Study of the Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib in Participants With Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma

A Phase 2 Study Janssen Pharmaceutical K.K.

16 August 2014 June 2017

NCT02427620 A Study of Ibrutinib Plus Rituximab With Hyper-CVAD Consolidation in Newly Diagnosed Young Patients With Mantle Cell Lymphoma

A Phase II Study M.D. Anderson Cancer Center

50 June 2015 June 2021

NCT02341781 Observational Study of Lenalidomide in Subjects With Mantle Cell Lymphoma Who Failed Ibrutinib Treatment

A Multicenter, Observational Study

Celgene Corporation

30 January 2015 June 2015

NCT02419560 Optimal Dose Finding Study ABT-199 and Ibrutinib in MCL

Multi-institution Phase I/Ib Study

Craig Portell, MD

28 April 2015 December 2018

NCT02446236 Dose Finding Study of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, Ibrutinib (PCI-32765) Plus Lenalidomide / Rituximab in Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma

Phase Ib Dose Finding Study

Hackensack University Medical Center

38 May 2015 November 2017

85

(MCL)

NCT02268851 A Phase I/Ib Safety and Efficacy Study of the PI3K-delta Inhibitor TGR-1202 and Ibrutinib in Patients With CLL or MCL

A Multi-center Phase I/Ib Study


60 November 2014

October 2020

NCT02159755 Ibrutinib and Palbociclib Isethionate in Treating Patients With Previously Treated Mantle Cell Lymphoma

A Phase I Trial National Cancer Institute (NCI)

34 May 2014 February 20

NCT01479842 Rituxan/Bendamustine/PCI-32765 in Relapsed DLBCL, MCL, or Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma

phase I trial Kristie Blum 45 December 2011

December 2015

NCT02471391 ABT-199 & Ibrutinib in Mantle Cell Lymphoma (AIM)

A Phase 2 Study Peter MacCallum Cancer Centre, Australia

24 June 2015 June 2018

NCT02267590 Tissue Collection for Biomarkers Determining Resistance to Ibrutinib (CLARITY)

Observational, Prospective, Stage 1

Royal Marsden NHS Foundation Trust

120 October 2014 October 2016

NCT02455297 Phase IIa Study of Copanlisib in Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma (MCL)

A Single-arm, Open-label Phase IIa

Bayer 12 August 2015 February 2018

NCT01804686 A Long-term Extension Study of PCI-32765 (Ibrutinib)

A Phase 3b, Multicenter, Open-label


200 September 2013

December 2019

NCT02013128 Ublituximab + Ibrutinib in Select B-cell Malignancies

A Multi-center Phase II Study


60 December 2013

March 2016

NCT01955499 Lenalidomide and Ibrutinib in Treating Patients With Relapsed or Refractory B-cell Non-Hodgkin Lymphoma

A Phase I Study National Cancer Institute (NCI)

35 September 2013

December 2015

NCT02303392 Selinexor and Ibrutinib in Treating Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia or Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma

phase I trial Jennifer Woyach

92 April 2015 August 2017

NCT02055924 Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibition in B-cell Lymphomas (BIBLOS)

open label, multicenter, dose escalation, phase Ib study

The Lymphoma Academic Research Organisation

60 May 2014 April 2016

NCT01109069 Safety and Tolerability Study of PCI-32765 in B Cell Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia

Interventional, Non-Randomized, Safety Study, Single Group Assignment, Open Label

Pharmacyclics 200 June 2010 April 2017

https://clinicaltrials.gov/ct2/bye/7QoPWw4lZX-i-iSxuBc5udNzlXNiZiJ.




86

NCT02381080 Interaction Study of Ibrutinib and Cytochrome P450 (CYP) 3A Inhibitors in Participants With B-cell Malignancy

Interventional, Non-Randomized, Pharmacokinetics Study, Parallel Assignment, Open Label


49 May 2015 July 2017

EUCTR2013-005541-36-SE

A phase II trial of ibrutinib, lenalidomide and rituximab for patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma.

Interventional, Non-Randomized,

Nordic Lymphoma Group

50 November 2014

November 2016

EUCTR2012-004056-11-SE

A Study of the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib Given in Combination with Bendamustine and Rituximab in Patients With Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma

Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study

Janssen-Cilag International NV

520 January 2014 January 2020

EUCTR2012-004225-24-GB

A Long-term Extension Study of PCI-32765 (Ibrutinib)

A Phase 3b, Multicenter, Open-label, PCI-32765 (Ibrutinib) Long-term Extension Study



EUCTR2012-000601-74-SE

A Study of Ibrutinib (a Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor), Versus Temsirolimus in Patients With Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma Who Have Received at Least One Prior Therapy

A Randomized, Controlled, Open-Label, Multicenter Phase 3 Study



87

Dodatak II Kliničko stupnjevanje KLL i procjena rizika: Binet i Rai sustav

Binet sustav klasifikacije stadija KLL i medijan preživljenja

Stadij Definicija Medijan preživljenja

A Hb ≥10.0 g/dl, trombociti ≥100·109/l, < 3 regije s

povećanim limfnim čvorovima >10 godina

B Hb ≥10.0 g/dl, trombociti ≥100·109/l, ≥3 regije s

povećanim limfnim čvorovima >8 godina

C Hb <10.0 g/dl, trombociti <100·109/l 6.5 godina

Rai sustav klasifikacije stadija KLL

Stadij Definicija Medijan preživljenja

Nizak rizik

Rai 0

Limfociti > 15·109/l

>10 g.

Umjeren rizik

Rai I

Rai II

Limfocitoza i limfadenopatija

Limfocitoza i hepatomegalija i/ili splenomegalija uz ili bez limfadenopatije

>8 g.

Visoki rizik

Rai III

Rai IV

6.5 g.

Limfocitoza i Hb <11.0 g/dl uz/bez

limfadenopatije/organomegalije

Limfocitoza i trombociti <100·109/l uz/bez

limfadenopatije/organomegalije

88

Dodatak III Određivanje stadija prema sustavu Ann Arbor

Sustav određivanja stadija limfoma plaštenih stanica jednak je modificiranom sustavu Ann Arbor za određivanje stadija koji se koristi kod Hodgkinovih limfoma i većine ostalih tipova ne-Hodgkinovih limfoma.

Stadij Područje zahvaćenosti I (IE) Jedna regija limfnih čvorova ili jedan organ koji nije limfni (IE) II (IIE) Dvije ili više regija lifnih čvorova ili najmanje jedna regija limfnih

čvorova uz jedno lokalizirano zahvaćanje nelimfnog organa (IIE) s iste strane dijafragme

III (IIIE, IIIS) Regije limfnih čvorova ili limfoidne strukture (npr. prsna žlijezda, Waldeyerov limfni prsten) s obje strane dijafragme uz mogućnost lokaliziranog zahvaćanja nelimfnog organa (IIIE) ili slezene (IIIS )

IV Difuzna ili proširena bolest sa zahvaćanjem jednog ili više ne-limfnih organa

A - bez simptoma B - neobjašnjiva temperatura >38°C, obilna noćna znojenja, gubitak <10% tjelesne težine u 6 mjeseci

89

Dodatak IV Međunarodni proognostički indeks za limfom plaštenih stanica (Mantle cell limphoma

International Prognostic Index, MIPI)

Za određivanje prognoze utvrđen je Međunarodni proognostički indeks za limfom plaštenih stanica

(Mantle cell limphoma International Prognostic Index, MIPI).

Bodovi Dob ECOG LDH (ULN) WBC (109/l)

0 < 50 0-1 < 0.67 <6700 1 50-59 - 0.67-0.99 6700-9999 2 60-69 2-4 1.00-1.49 10000 -14999 3 >70 - ≥1.5 ≥15000

Za svaki prognostički faktor, daju se 0-3 boda pojedinom pacijentu te se bodovi zbrajaju te zajedno

čine najveću moguću vrijednost 11. Pacijenti sa zbrojem bodova 0-3 smatraju se niskog rizika,

pacijenti sa zbrojem bodova 4-5 imaju umjereni rizik dok se smatra da oni sa zbrojem bodova 6-11

bodova imaju visoki rizik. Funkcionalni status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)

procjenjen je na 2 boda ukolliko pacijenti ne mogu raditi ili su iznemogli (ECOG 2-4). Vrijednost LDH

je određena u odnosu na gornju normalnu granicu (ULN). Za ULN 240U/l, granične vrijednosti su bile

180, 240 i 360 U/l.