Farmakološki pristup u liječenju boli

Pregled uobičajene opioidne, neopioidne i dodatne terapije u

liječenju boli

Epidemiologija

Umjerena do jača bol javlja se u 60-90% onkoloških bolesnika s uznapredovalom bolesti

Uzroci boli kod malignoma

• Lokalizacija tumora i odnos s okolnim strukturama • Vezana uz liječenje - kemoterapija, radioterapija • Vezana uz komplikacije liječenja

SZO Ljestvica boli(1986.)

• WHO – “three steps model “• I. Periferno djelujući analgetici +

adjuvantna terapija• II. Opioid za srednje jaku bol + perif.

Djelujući analgetik + adjuvantna terapija • III. Opioid za jaku bol + periferno djelujući

analgetik + adjuvantna terapija

Neopioidni lijekovi• “Efekt stropa” u

analgetskom efektu• Ne izazivaju

toleranciju i fizičku ovisnost

• Antipiretsko djelovanje

I i II stepenica

• NEOPIOIDNI analgetici • Paracetamol• NSAIDs

• NE! Acetilsalicilna kiselina,

• metamizol, propifenazon

• OPIOIDNI

• Tramadol• Kodein• Oxycontin

PARACETAMOL

• Analgetik• Antipiretik • Centralno inhibira prostaglandin sintetazu• Ne inhibira agregaciju trombocita• Smanjuje potrebe za opioidima

Paracetamol• Nejasan je mehanizam djelovanja • Nema protuupalno djelovanje• Izaziva oštećenje jetre u visokoj dozi• Maks. doza 4 g/dan, kod zdrave jetre• Nove preporuke 2,6 gr/dan

TRAMADOL

• Centralno djelujući analgetik• Slabo vezivanje za μ-receptore, inhibitor

prihvata noradrenalina i serotonina• Analgetsko djelovanje 1/10 morfina, manje

sedacije i respiratorne depresije• Putovi primjene per os,per rectum, IV,

infuzija,PCA

IBUPROFEN I DIKLOFENAK

• NSAIDs – analgetici, antipiretici, protuupalno djelovanje

• Periferna inhibicija ciklooksigenaze• Reverzibilna disfunkcija trombocita• Akutno bubrežno zatajenje,GI krvarenje • DOZE ibuprofen 5-10 mg/kg per os,max

dnevna 40 mg/kg, diclofenac 1 mg/kg,do 3 mg/kg dnevno

Salicilati

Aspirin (ASK)• Djelotvoran kao acetaminofen za akutnu bol u

jednakim dozama• Ima više nuspojava nego APAP

NSAIDsnesteroidni protuupalni lijekovi

• Djelotvornost je približno jednaka unutar grupe NSAIDs

• Različita je potentnost, vrijeme nastupa i duljina djelovanja

• Nuspojave:– GI krvarenja– renalna disfunkcija– trombocitna disfunkcija

NSAIDs

Ibuprofen• početni izbor za akutnu bol uzimajući u obzir

odnos cijene i učinkovitosti• GI sigurnost u odnosu na placebo jednka je

kod doza<1200 mg/dan• maksimalna dnevna doza~ 3200 mg/dan

COX-2 Inhibitori• Selektivno inhibira ciklooksigenazu-2

– manja GI iritacija; manji efekt na agregaciju trombocita

– Druge nuspojave slične kao kod ostalihNSAIDs

• Celecoxib(Celebrex)– Uloga: pacijenti sa kardiovaskularnim rizikom

koji zahtjevaju terapiju sa NSAID, a imaju povišen rizik od GI nuspojava

Opioidi• Izvorno ekstrakti maka• Tijelo sadrži endogene

opioide– enkefaline– endorfine

• Opioidni receptori– mu ()– delta ()– kappa ()– sigma ()

Papaver somniferum

Farmakologija opioida• 1: inhibiraju prijenos boli• 2: respiratorna depresija, euforija, konstipacija, fizička ovisnost• : inhibiraju prijenos boli• : inhibiraju prijenos boli• : autonomni efekti, disforija, halucinacije

Uobičajene nuspojave opioida Konstipacija• uobičajena, malo vjerojatan razvoj

tolerancije na terapiju• Sredstva za omekšanje stolice+/-

metoklopramid Mučnina/Povraćanje• Ponekad razvoj tolerancije• Profilaksa klorpromazinom ili

haloperidolom

Uobičajene nuspojave opioidaUrtikarija/Svrbež kože• zbog oslobađanja histamina• tretiranje antihistaminicimaSedacija • obično se razvija tolerancijaDelirij• rijedak u bolesnika sa normalnom

bubrežnom funkcijom

Nuspojave opioida Respiratorna depresija• prethodi joj somnolencija• razvija se tolerancija• Oprezna primjena opioida kod bolesnika

sa pogoršanom resp. funkcijom• Ako je frekvencija disanja <8 resp. /

min, razmotrite upotrebu naloksona (Narcanti)

Morfin• Zlatni standard opioidne terapije• Poluživot: 1.5 -2 sata• Trajanje: 3 - 5 sati• Metabolizira se u jetri, a izlučuje

bubrezima i žuči– U renalnoj insuficijenciji potrebna je

korekcija postojeće doze

Morfin• U različitim terapijskim oblicima

– kapsule/tablete sa produljenim otpuštanjem• MSTContinus-svakih 12 sati

– tablete sa brzim otpuštanjem(Sevredol)– oralne suspenzije– supozitoriji– parenteralni pripravci

Hidromorfon• Alternativa morfinu

– siguran u bubrežnoj insuficijenciji– više topljiv od morfina– kahektični bolesnici

• Oblici: parenteralni, tabete, supozitoriji

Kodein • Indiciran u srednje jakoj boli

– djeluje kao slabi opioid– obično se kombinira sa acetaminofenom

• Metabolizira se u jetri• Nuspojave mu ograničavaju korištenje

– Učestali mučnina/povračanje i konstipacija

Derivati kodeina• Koriste se u srednje jakoj i jakoj boli• Oksikodon

– tablete sa produljenim oslobađanjem (OxyContin)

– kapsule/tablete sa brzim oslobađanjem– otopine za oralnu primjenu

Fentanil• Topljiv u mastima• Izaziva manje oslobađanje histamina u odnosu

na druge opioide• Više terapijskih oblika

– bukalne tablete(Fentora)– transmukozni film –fentanyl citrat– transdermalni naljepak TTS

Fentanil transdermalni flaster

Prednosti:– kontinuirano otpuštanje opioida– dobar kod jako oslabljelih bolesnika – dobar izbor kod potencijalne zloporabe opioida

Mane:– odgođeni nastup djelovanja– ostatno djelovanje nakon uklanjanja flastera– SKUP!

OPREZ! Zagrijavanje povećava otpuštanje aktivne supstance iz flastera!

Tramadol• Dvostruki mehanizam djelovanja• Koristi se za srednje jaku bol (VAS 5-7)• Manja respiratorna depresija nego jaki opioidi• Može povećati rizika nastanka konvulzija

– Maksimalna doza: 400mg/24 sata– Smanjite dozu kod oštećenja bubrega i starijih osoba

Komedikacija u liječenju boli

“lijekovi koji se primarno koriste za liječenje drugih stanja osim boli, ali u posebnim situacijama mogu djelovati analgetski ”

Komedikacija u liječenju boli

• Adjuvantni analgetik je lijek čija primarna indikacija nije liječenje boli, ali u nekim bolnim stanjima ima analgetsko djelovanje. Primjer su kortikosteroidi, nesteroidni antireumatici, triciklički antidepresivi, antikonvulzivi, te neki antiaritmici.

Komedikacija u liječenju boli• Antidepresivi• Antikonvulzivi• Kortikosteroidi• Topički anestetici• Bisfosfonati

Komedikacija u liječenju boli• Triciklički antidepresivi su djelotvorni u

olakšavanju neuropatske boli.• U liječenju neuropatske boli djelotvorni su

antikonvulzivi gabapentin i pregabalin.• Kod pacijenata s neuropatskom boli

trebalo bi učiniti probu tricikličkim antidepresivom ili antikonvulzivom.

• Antidepresivi i antikonvulzivi mogu se propisivati istodobno.

Terminalna bol

• Bol koja se pojavljuje u završnoj fazi letalne bolesti na kraju života teškog bolesnika

• Palijativna medicina ublažava simptome, prvenstveno bol

• Omogućava najbolju kvalitetu života do kraja

• Život dostojan čovjeka

Primjena analgetika • Prema trostupanjskoj ljestvici SZO• 1986.deklaracija SZO –bolesni od karcinoma

ne smiju trpjeti bolPRAVILA :• Odgovarajućim putem- na usta,transdermalno,supkutano,iv.• Pravilni razmaci• Titracija • Rotacija i konverzija opioida

Liječenje boli• MORFIN –zlatni standard• bol,dispnea,anksioznost

• Put primjene – oralni• per os 0,2 – 0,4mg/kg• iv 0,1 mg/kg• infuzija 0,01 mg/kg/h• supkutano 0,15 mg/kg • intravenski kontinuirano, supkutano-pumpe

• Titracija kratkodjelujućim morfinom• Dugodjelujući morfin-svakih 12h • kratkodjelujući za probijajuću bol - 1/6 dnevne doze

• Tablica ekvianalgetskih doza – rotacija i konverzija

OPIOIDI• Transdermalno – fentanil i buprenorfin• Fentanil - naljepci a 12, 25,50 i 100 µg/h• Buprenorfin -naljepak dva puta tjedno 35,52,5; 70µg/h

• Metadon -1x dnevno, 0,2 mg/kg per os,kumulativni efekt

• Oksikodon - bifazične tablete a 10 i 20 mg, per os 0.2mg/kg Morfin:oksikodon = 2:1 ( 20 mg morfina =10 mg oxycodona) • Hidromorfon – caps a 4 i 8mg morfin:hidromorfon 7,5:1 30mg oralnog morfina = 4mg oralnog hidromorfona

• Ketamin 0,1 mg/kg/h infuzija

OPIOIDI• TRANSTEC -buprenorphin - agonist-antagonist

naljepak, u matrixu,može se rezati , svaki 4.dan - jakost 35 μg/h, 52,5 μg/h, 70 μg/h

• OxyContin – oksikodon, dvofazno otpuštanje brzo za 1h, traje 12h

jakost od 10,20,40,80 mg

• PALLADONE SR - hidromorfon - jakost od 4,8,16 mg svakih 12h, za malignu bol i rotaciju opioida

opioidi

• TITRACIJA opioid kratkog djelovanja, pretvorba u dugodjelujući • ROTACIJA mijenjanje puta primjene opioida zbog nuspojava

• KONVERZIJA zamjena opioida drugim zbog umanjenja nuspojava i razvoja tolerancije

• TOLERANCIJA prilagodba receptora, progresija bolesti• EKVIANALGETSKE DOZE

Ekvianalgetske dozeTRAMADOL per os

100 mg 200 mg 400mg

MORFIN per os Im,iv :3Sevredol a 10 i 20 mgMSTContin 30,60,100 mg

20 mg 40 mg15mg

80 mg30 mg

120 mg40 mg

160 mg50 mg

DUROGESIC matrix12; 25;50;100 mcg/h

25 mcg/h 37,5 mcg/h 50 mcg/h

TRANSTEC(buprenorfin)a 35;52,5 i 70 mcg/h

8,75 mcg/h 17,5 mcg/h 35 mcg/h 52,5 mcg/h 70 mcg/h

OKSIKODON per os (Oxycontin)a 10 ,20 ,40,80 mg

10 mg 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg

HIDROMORFONper os (Palladone)a 4,8,16 mg

4 mg=30 mg morfina

10 mg 16 mg 21 mg

METADON per os odnos 2:1Parenteralno

20 mg10 mg

15mg 30 mg 40 mg

KODEIN per os 240 mg

Nuspojave opioida

• Depresija disanja• Hipotenzija• Pospanost,promjena stanja svijesti• Opstipacija• Retencija urina• Mučnina• Svrbež

WHO: suzbijanje boli u 3 koraka

1 blaga

2 umjerena

3 jaka

Morphine

Hydromorphone

Methadone

Levorphanol

Fentanyl

Oxycodone

A/Codeine

A/Hydrocodone

A/Oxycodone

A/Dihydrocodeine

TramadolASA

Acetaminophen

NSAIDs

Tolerancija i ovisnost• Tolerancija-fizikalni fenomen -Očekivana neuroadaptacija u trajnijoj

upotrebi opioida–Djelotvornost/trajanje analgezije

smanjeno je kroz duže vrijeme, pa su potrebne i veće doze lijekova

–U dugotrajnoj terapiji opioida, potreba za smanjivanjem doze sa vremenom se smanjuje, a potom u potpunosti isčezne

Tolerancija i ovisnost• Tolerancija-fizikalni fenomen -Očekivana neuroadaptacija u trajnijoj

upotrebi opioida–Djelotvornost/trajanje analgezije

smanjeno je kroz duže vrijeme, pa su potrebne i veće doze lijekova

–U dugotrajnoj terapiji opioida, potreba za smanjivanjem doze sa vremenom se smanjuje, a potom u potpunosti isčezne

Fizička ovisnost- Ovisnost - fizički fenomen

-Prirodna prilagodba tijela na dugotrajno uzimanje opioida

-Razvoj apstinencijskog sindroma kod naglog prekida uzimanja opioida ili uzimanjem antagonista

- Izbjegavanje apstinencijskog sindroma kroz postupno ukidanje opioida, prije ukidanja lijeka

Zapreke za uspješno liječenje boli: Zdravstveni radnici

• Nedostatak znanja i razumijevanja o fiziologiji i liječenju boli

• Nedostatak dobre procjene

• Nedostatna terapija

Zapreke za uspješno liječenje boli: Zdravstveni radnici

• Neadekvatno znanje o lijekovima ili drugim terapijskim rješenjima

• Strah od ovisnosti

• Pravne zapreke-razumijevanje propisa

• Kriva procjena bolesnika

Zapreke za uspješno liječenje boli: Zdravstveni radnici

• Zabrinutost oko opioida: Ovisnost: žig na koji pristajemo unatoč mogućoj

šteti koja se može pojaviti Depresija disanja: “Nijedan bolesnik nije

podlegao depresiji disanja dok je bio budan” (APS), 1999)

Sedacija: prethodi depresiji disanja; Sedacija je važan dio monitoringa i procjene bolesnika sa PCA.” (Hagle et al, 2004)

PCA-patient controled analgesia

Opioidi koje treba izbjeći u KBB

meperidin morfin propoksifen

Zatvor. . .

Svi opioidi Učinak opioida na CNS, leđnu moždinu, mijenterički pleksus crijeva Lakše je spriječiti nego liječiti Treba istovremeno davati laksative uz opioide– Senna– Casanthranol

EPEC Module 4, 1999

Lijekovi

• Moguće povisivanje doza liojekova do praga tolerancije- NE ovisnosti

• Moguće korištenje više vrsta analgetika• Dugodjelujući lijekovi• Kratkodjelujući lijekovi

Doziranje opioida• Doza opioida za probijajuću bol, trebala bi

biti 10-15% ukupne dnevne doze opioida

• Za određivanje dnevne doze opioida koristiti izračun ekvivalentne doze opioida korištene za probijajuću bol

Kliničko iskustvo: Unatoč dobrom izračunu ekvivalentnih doza očekivane su varijacije u djelotvornosti doza kod

različitih bolesnika.

Ako adekvatnim dozama ne postižemo zadovoljavajući uspjeh u liječenju boli, treba razmišljati o konverziji opioida.

Uobičajene greške

• Apstinencijski sindrom• Neusklađena terapija• Predoziranje• Hipodoziranje• Istodobna upotreba dva dugodjelujuća opioida

Liječenje nuspojava

• Konstipacija• Mučnina• Mamurluk• Svrbež• druge…

Zatvor. . .

Svi opioidi Učinak opioida na CNS, leđnu moždinu, mijenterički pleksus crijeva Lakše je spriječiti nego liječiti Treba istovremeno davati laksative uz opioide– Senna– Casanthranol

Doziranje opioida• Doza opioida za probijajuću bol, trebala bi

biti 10-15% ukupne dnevne doze opioida

• Za određivanje dnevne doze opioida koristiti izračun ekvivalentne doze opioida korištene za probijajuću bol

Kliničko iskustvo: Unatoč dobrom izračunu ekvivalentnih doza očekivane su varijacije u djelotvornosti doza kod

različitih bolesnika.

Ako adekvatnim dozama ne postižemo zadovoljavajući uspjeh u liječenju boli, treba razmišljati o konverziji opioida.

Uobičajene greške

• Apstinencijski sindrom• Neusklađena terapija• Predoziranje• Hipodoziranje• Istodobna upotreba dva dugodjelujuća opioida

Liječenje nuspojava

• Konstipacija• Mučnina• Mamurluk• Svrbež• druge…

Bol u onkoloških bolesnika

Bol u onkoloških bolesnika• bol je jedan od češćih simptoma malignih

bolesti

• za same bolesnike jedan od izrazito neugodnih i zastrašujućih simptoma

• bol mogu izazvati i onkološki terapijski postupci (kirurški zahvati, citostatici i radioterapija).

Bol u onkoloških bolesnika• bol definitivno negativno mijenja kvalitetu života

bolesnika

– dolazi do remećenja svakodnevnih aktivnosti bolesnika– utječe na njegovo raspoloženje (prevladava depresivnost)– utječe na spavanje (neispavanost)– na prehranu (gubi se apetit)– na komunikaciju bolesnika s drugim osobama (samoizolacija)

i slično.

Liječenje boli• s liječenjem boli u onkoloških bolesnika treba započeti u

najkraćem mogućem roku– tj. pri prvom spominjaju pojave boli

• liječenje, odnosno ublažavanje boli ne treba odgađati

• kada god je to moguće treba pokušati ustanoviti i „etiološki“ uzrok boli– jer se uklanjanjem poremećaja koji uzrokuje bol može očekivati

nestanak boli ili kvalitetnija i dugoročnija kontrola boli.

Liječenje boli

• Liječenje boli treba biti individualizirano

– prilagođeno općem stanju bolesnika– etiopatogenezi– karakteristikama boli

Literatura1. Pain Management Part 1: Overview of Physiology, Assessment, and Treatment. Chicago, IL,

American Medical Association, 2003.2. Li JM. Pain management in the hospitalized patient. Med Clin N Am 2002; 86: 771-95.3. Sachs CJ. Oral analgesics for acute nonspecific pain. Am Fam Physician 2005; 71: 913-18.4. Frampton JE, Keating GM. Celecoxib: A review of its use in the management of arthritis and acute

pain. Drugs 2007; 67: 2433-72.5. Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H. Opioid pharmacology. Pain Physician 2008; 11: S133-53.6. Emanuel LL, von Gunten CF, Ferris FD, eds. The Education for Physicians on End-of-life Care

(EPEC) Curriculum. EPEC Project, The Robert Wood Johnson Foundation, 1999, Module 4.7. Inturrisi CE. Clinical pharmacology of opioids for pain. Clin J Pain 2002; 18 : S3-S13.8. Lexi-Drugs (Comp + Specialty) [computer program]. Lexi-Comp. October 24, 2008.9. Nickel EJ, Smith T. Analgesia in the intensive care unit: pharmacologic and pharmacokinetic

considerations.Crit Care Nurs Clin North America 2001; 13: 207-17.10. Gardner-Nix J. Principles of opioid use in chronic noncancer pain. Can Med Assoc J

2003; 169: 38- 43.11. Baker DE. Meperidine: a drug past its prime. Hosp Pharmacy 2001; 36: 1131-32.12. Auret K, Schug SA. Underutilization of opioids in elderly patients with chronic pain.

Drugs Aging 2005; 22: 641-54.13. Walsh D. Pharmacological management of cancer pain. Semin Oncol 2000; 27: 45-63.14. Toombs JD, Kral LA. Methadone treatment for pain states. Am Fam Physician 2005; 71:

1353-8.15. Rapp CJ, Gordon DB. Understanding equianalgesic dosing. Orthop Nurs 2000; 19: 65-72.16. Cleary JF. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of breakthrough pain.

Semin Oncol 1997; 24: S16-13 – S16-19.