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I JORNADA SOBRE LAS ENFERMEDADES DE TAY-SACHS Y SANDHOFF

Madrid, 22 de abril de 2016

Organiza:

I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016

QUIÉNES SOMOS

Asociación española de pacientes afectados por las enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff. Creada en 2014.

OBJETIVOS

«  Promover la investigación científica de una cura para Tay-Sachs y Sandhoff,

«  Crear una red de soporte para las familias afectadas,

«  Sensibilización de la sociedad sobre Tay-Sachs y Sandhoff y en general sobre enfermedades raras,

«  Promoción y desarrollo de sistemas de prevención, diagnóstico y detección temprana de las enfermedades.


INVESTIGACIÓN: LA TERAPIA GÉNICA Dos problemas a resolver:

«  Insuficiente producción enzimática (HEX-A)

«  Acumulación de toxinas en el cerebro (GM2)

Resultado: el centro de reciclaje de las células en el cerebro no funciona:


CONTENIDO

Les voy a hablar sobre nuestro proyecto de investigación en Cambridge, pero antes un par de incisos:

«  FASES DE UN ENSAYO

«  De especial importancia para entender los tiempos del proyecto

«  OTROS PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN

«  En Estados Unidos


FASES DE UN ENSAYO

Desarrollo de un nuevo fármaco o terapia.

«  Ensayo clínico: etapa final del proceso de investigación. Previamente: 1.  Ensayos en laboratorio de nuevas ideas 2.  Ensayos en animales, evaluación de efectos tóxicos,

metabolismo y absorción y velocidad de eliminación del cuerpo

3.  Solicitud de nuevo fármaco de investigación a la autoridad reguladora competente

4.  Ensayo clínico en muestra seleccionada de pacientes a)  Fase I: Farmacología humana b)  Fase II: Exploración terapéutica c)  Fase III: Confirmación terapéutica d)  Fase IV: Uso terapéutico

5.  Solicitud de nuevo fármaco ante autoridad reguladora «  Promedio temporal de todo el proceso: 12 años

ESTUDIO: ETAPA

PRECLÍNICA

FASE I-II-II: ENSAYOS CLÍNICOS

FASE IV: COMERCIALIZACIÓN


¿QUÉ ES LA TERAPIA GÉNICA? «  Técnica que corrige un defecto genético causante de

una enfermedad, en su origen.

«  Enfoque más usado: insertar una copia corregida del gen defectuoso a través de un vector que suele ser un virus genéticamente alterado para poder portar ADN humano.

«  En Tay-Sachs y Sandhoff: vector que transporta un gen terapéutico (VAA) hasta las células enfermas del cerebro para producir hexosaminidasa > Reanudación de un desarrollo neurológico normalizado.

«  Concepto efectivo, pero todavía es una terapia EXPERIMENTAL.

«  Beneficios (tto de otras enfermedades) y desafíos (riesgos).


CONSORCIO INTERNACIONAL DE TERAPIA GÉNICA PARA TAY-SACHS (2007 - 2014) Programa de investigación en modelos naturales de animales. Trabajo en red entre:

Estados Unidos: «  Hospital General de Massachusetts

«  Facultad de Medicina de Harvard

«  Universidad de Massachusetts

«  Universidad de Auburn

«  The Boston College

«  Universidad de New York

Reino Unido: «  Universidad de Cambridge


INVESTIGACIÓN EN ESTADOS UNIDOS: MASSACHUSETTS

«  Fase de investigación clínica y en laboratorio hasta 2007: “Natural History of Infantile GM2 Gangliosidosis” (AAP).

«  2007: creación del Consorcio Internacional de Terapia Génica para compartir experiencias.

«  2008-2010: desarrollo en modelos de animales pequeños (ratones) y grandes (gatos y oveja de Jacob) con éxito: esperanza de vida aumentada 8 veces. Correcto funcionamiento del vector.

«  2010-2012: Ensayo en primates, cerebro similar al humano. Etapa previa al ensayo en humanos (niños).

«  Marzo de 2013: preparación para ensayo en niños.


INVESTIGACIÓN EN ESTADOS UNIDOS: OBSTÁCULOS

«  Obstáculos: reacción adversa a los vectores de los 8 primates en ensayo (enero 2013)

«  Cambio del esquema inicial de ejecución. Nuevo esquema de ensayo en primates, en 4 etapas (2013-14):

1.  Replicar los resultados observados en los monos en el modelo “Nude Mice”.

2.  Desarrollar nuevos vectores con variaciones.

3.  Ensayar de nuevo en primates (6) y selección de vectores (3).

4.  Observación de los primates en un período de tiempo mayor.

«  No se avanzará en planificar ensayos clínicos hasta que no se complete cada etapa con éxito.


INVESTIGACIÓN EN ESTADOS UNIDOS: ACTUALIDAD 1.  desarrollo de nuevos vectores

2.  test en modelos animales pequeños para probar eficacia

3.  test y seguimiento en primates para evaluar toxicidad

«  Mediados 2015: reunión con la FDA para establecer hoja de ruta hacia pruebas clínicas: requisitos a cumplir + nuevo presupuesto + esquema temporal de trabajo

«  Nuevos ensayos clínicos en humanos: 2017

«  Últimas noticias 2016: aún hay dudas con el vector

«  Nuevo proyecto para estudiar VAA para aplicación IV en Tay- Sachs: beca de 3 millones de USD a 5 años.

2015:


INVESTIGACIÓN EN ESTADOS UNIDOS: Universidad California DAVIS

«  Similar al proyecto del Instituto San Rafael de Milán en leucodistrofia metacromática y Síndrome Wiskott-Aldrich: terapia génica combinada con trasplante de médula ósea.

«  Financiación 100% Fundación Cure Tay-Sachs.

«  Extracción de células hematopoyéticas de la médula ósea para hacer corrección genética en laboratorio y transfundir células genéticamente modificadas al paciente con la capacidad de producir HEX-A y HEX-B.

«  Vehículo: vector con un lentivirus (larga incubación).

«  Esquema temporal: 2014-2016.


INVESTIGACIÓN EN ESTADOS UNIDOS: U. California DAVIS «  Objetivo 1: Construcción de vectores. Evaluación de la

seguridad y funcionalidad mediante ensayos humanos in vitro y en modelos de animales pequeños: •  2014: construcción de vectores y cultivo in vitro correcto. Al trasladarlo al modelo animal

los resultados no fueron los esperados, de modo que incorporaron asesoría veterinaria para estudiar las razones.

«  Objetivo 2: Evaluación de la eficacia en función de la extensión de vida y de la recuperación de sus facultades psicomotrices: •  2015: vector corregido y animales trasplantados en observación. Pruebas in vitro en

fibroblastos humanos.

•  Resultados: eliminación exitosa de GM2 pero con baja expresión de HEXA y HEXB

«  Objetivo 3: Evaluación de la toxicidad y expresión en la producción enzimática: •  2016: logrando aumentos en la expresión enzimática

«  En principio van encaminados para poder llegar a resultados que los sienten en 2016 a negociar con la FDA inicio de ensayos clínicos en humanos.


INVESTIGACIÓN EN REINO UNIDO: DEPTO. DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE CAMBRIDGE

«  Desarrollo de transferencia genética al cerebro de los mamíferos durante los últimos 18 años: Dra. Begoña Cachón- Gonzalez y Prof. Timothy Cox.

«  Desarrollo de modelos animales en ratones y gatos: restauración de actividad enzimática en enfermedades lisosomales.

«  Mayo de 2013: El Consejo de Investigación Médica de Reino Unido otorga una subvención que les permite organizar los trabajos de investigación para terapia génica en Tay-Sachs y Sandhoff para un esquema inicial de 2/3 años (2014 – 2016).


INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: PREMISAS El desarrollo de un programa enfocado a la clínica en humanos entraña una serie de cuestiones:

«  ¿Qué se debe depositar en el cerebro humano?

«  ¿Dónde se debe efectuar cada inyección?

«  ¿A qué tipo de pacientes?

«  ¿En qué momento?

«  Y sobre todo: ¿Cómo debe medirse el efecto de la terapia?

Necesidad de establecer objetivos realistas:

«  ¿Restaurar la función enzimática, detener la enfermedad o atenuar el deterioro neurológico?


INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: ESQUEMA Hoja de ruta para trasladar la transferencia genética a ensayos en pacientes humanos en Cambridge:

«  Desarrollo y caracterización del vector.

«  Transferencia genética in vitro.

«  Transferencia genética en animales: eficiencia, persistencia, toxicidad y reacciones inmunológicas.

«  Proof of concept: ensayos pre clínicos en modelos animales (la UE no exige traslado a modelos grandes, primates).

«  Definición de las áreas objetivo de la terapia.

«  Establecimiento de los ensayos clínicos: fases 1 y 2.


INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: DISEÑO DEL ESTUDIO

«  Selección de 12 pacientes durante un período de 6 meses: 6 variante infantil y 6 con variante juvenil.

«  Pacientes infantiles: •  Seleccionados en una etapa inicial del desarrollo de la

enfermedad.

•  La mitad de los infantiles recibirán el tratamiento durante 1 año y la otra mitad durante 6 meses. Se les hará un seguimiento de 2 años en el Hospital de Addenbrookes (Cambridge).

•  Se hará una comparativa de la evolución respecto a la historia natural de la enfermedad.

«  Los pacientes juveniles:

•  Serán tratados en un estadio más avanzado de la enfermedad.

•  Seguimiento durante 5 años.

•  Se hará una comparativo con respecto a la historia natural, pero también con respecto a las particularidades de cada paciente.


INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: SELECCIÓN

Criterios de inclusión:

«  Pacientes infantiles: edad entre 3 y 36 meses.

«  Pacientes juveniles: hasta los 18 años.

«  Diagnóstico genético de la enfermedad y demostración bioquímica de la ausencia de hexosaminidasa.

«  Mutaciones patológicas en los genes HEXA y HEXB.

Criterios de exclusión:

«  Regresión neurológica severa o evidencia de ceguera.

«  Comorbilidad significativa tal como portador de HIV o hepatitis.

«  Evidencia de reacciones adversas al VAA.


INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: 2014

«  2014 se inicia el desarrollo de la etapa preclínica:

•  organización de recursos y equipo,

•  selección de vectores (3): con el University Collegue de Londres.

•  inicio de protocolo administrativo (EMA): permisos clínicos legales y éticos.

«  Objetivo de 2014: seleccionar el vector apropiado para los ensayos a final de año.

«  Alcance del proyecto: sentar las bases para iniciar la etapa clínica en humanos (fase I y II) evaluación de seguridad y eficacia del tratamiento en 2016.


INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: 2015 - PROBLEMAS

«  2015: inicio del proceso de evaluación de los vectores.

«  Solicitud a las asociaciones (CATS y ACTAYS) de la elaboración de un Registro Europeo de Pacientes de GM2.

«  Encuentro científico en la RSM Londres mayo: comunicación de problemas con los vectores en desarrollo al ser probados en modelos animales > retraso en el esquema inicial de 2 años.

«  Revisión de todo el trabajo previo.

«  Conclusión: el problema se dio en la producción del vector y no en el proceso de administración al animal del virus genéticamente modificado.


INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: NUEVA HOJA DE RUTA

«  Esquema previsto para 2016 – 2018.

«  Septiemnre 2015: desarrollo de un nuevo vector.

«  Mayo 2016: selección del nuevo vector con el nuevo productor aprobado por el Consejo Superior de Investigaciones Medicas (MRC) de Reino Unido.

«  Objetivos: •  El vector debe distribuir de la forma más universal posible por todo

el cerebro humano. En los modelos animales se ha conseguido cubrir todo el SNC.

•  Se apunta a que la intervención sea necesaria solamente una vez.

•  Síntomas: en modelos animales se han podido revertir, en pacientes se espera al menos estabilizarlos. Se puede reducir el acúmulo de GM2, pero no los síntomas ya presentes.


REFLEXIÓN FINAL

Existen numerosos argumentos a favor y en contra de la terapia génica. Actualmente es la vía más promisoria para hallar la cura a enfermedades como Tay-Sachs y Sandhoff. No obstante también existen numerosos riesgos que pueden retrasar los plazos inicialmente previstos y abordar cuestiones técnicas y éticas de larga tramitación ante las autoridades reguladoras. Es importante tener en cuenta que el riesgo no puede ser eliminado de ninguna iniciativa de este tipo, pero puede ser reducido a niveles aceptables.

No hacer nada no es una opción.


¡MUCHAS GRACIAS!

Beatriz Fernández Domínguez

Directora de Acción y Cura para Tay-Sachs

[email protected]

+ 34 646 695 675

www.actays.org

@ACTAYS

facebook.com/acciontaysachs

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