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INTRODUCCCIÓNLa Hipertensión arterial Pulmonar (HAP), es una

enfermedad de las arterias pulmonares pequeñasque se caracteriza por una proliferación vascular ysu remodelado . Esto implica un progresivo aumen-to de las resistencias vasculares pulmonares y al finalun fallo ventricular derecho y la muerte.

Tres factores son los que caracterizan los hallaz-gos patológicos: vasoconstricción, remodelado dela pared de los vasos y trombosis in situ.

A pesar de los últimos avances en el tratamientono existe ninguno curativo pero en los últimos añoshan aparecido opciones terapéuticas que prolon-gan la supervivencia y mejoran la calidad de vidade los enfermos afectos de esta patología1,2.

DEFINICIÓNElevación sostenida de la presión arterial pul-

monar mayor de 25 mm Hg en reposo o más de30 mm Hg con el ejercicio, con una presión mediapulmonar –capilar enclavada y presión del ventrí-culo izquierdo al final de la diástole menor de 15mm Hg.

EPIDEMIOLOGÍA, HISTORIA NATURAL YSUPERVIVENCIA

La incidencia de la Hipertensión arterial pul-monar primaria oscila entre uno y dos casos pormillón de habitantes en países occidentales. Es más

frecuente en mujeres (ratio 1,7:1) y la edad mediade presentación es entre los 30 y 40 años. En ladécada de los ochenta la supervivencia media erade 2,8 años tras el diagnóstico. En estudios publi-cados en 1997 la supervivencia actuarial era del68-77%, 40-56% y del 22-38% a uno, tres y cincoaños respectivamente. El mal pronóstico estabaasociado a la historia de fallo cardíaco derecho, clasefuncional de la NYHA ( New York Heart Association) III o IV (Tabla I), elevada presión en aurícula dere-cha, disminución del gasto cardíaco, resistenciaspulmonares elevadas y baja saturación venosa mixta.

CLASIFICACIÓN Se han propuesto múltiples clasificaciones de

la HTP. Los últimos avances en el conocimiento desu etiopatogenia han dado lugar a una última rea-lizada en junio de 2003 en Venecia y avalada porla Organización Mundial de la Salud. (Tabla II)

MECANISMOS MOLECULARESEl aumento de la resistencia vascular pulmo-

nar (RVP) está relacionada con distintos mecanis-mos1, tales como la vasoconstricción, el remode-lado obstructivo de la pared de los vasos pulmo-nares con proliferación de células del músculo lisoy endoteliales, la inflamación y la trombosis. Estoshallazgos sugieren la presencia de alteraciones enla normal relación entre: factores vasodilatadores y

Hipertensión arterial pulmonar J. Sánchez Gómez

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vasoconstrictores; inhibidores del crecimiento y fac-tores mitogénicos y moléculas protrombóticas yantitrombóticas. Estos cambios son probablemen-te consecuencia de daño o disfunción de las célu-las endoteliales pulmonares.

La disfunción endotelial conduce a la reduc-ción crónica de la producción de vasodilatadores,como el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina, altiempo que aumenta la expresión de vasocons-trictores, como el tromboxano A2 (TxA2) y la endo-telina (ET-1). Muchos de estos procesos anorma-les elevan el tono vascular y promueven el remo-delado.

Prostaciclina y tromboxano A2Son derivados del metabolismo del ácido ara-

quidónico de las células vasculares. La prostacicli-na es un potente vasodilatador, inhibe la activaciónplaquetaria y tiene propiedades antiproliferativas.Por el contrario el Tromboxano A2 es un potentevasoconstrictor y agonista de la activación plaque-taria. En la HAP el balance está desplazado haciael tormboxano A2.

Endotelina-1Es un potente vasoconstrictor que además esti-

mula la proliferación de las células musculares delas arterias pulmonares. Los niveles de endotelina-1 están aumentados en la HAP.

Óxido nítricoVasodilatador, inhibidor de la activación pla-

quetaria y de la proliferación de las células mus-culares de lisas vasculares. Su síntesis es cataliza-da por la familia de las enzimas nitro-óxido-sinta-sas. Se han observado niveles disminuidos de laisoforma endotelial en la vasculatura de pacientescon HAP, sobre todo en los pacientes del grupoidiopático. Además se han observado nivelesaumentados en las lesiones plexiformes de la HAPen su forma idiopática, donde probablemente pro-mueve la proliferación celular endotelial.

SerotoninaVasoconstrictor que además induce prolifera-

ción e hiperplasia de las células musculares lisas.Se han detectado niveles elevados en plasma y dis-minuidos en plaquetas en pacientes con la formaidiopática de HAP. La dexenfluramina aumenta laliberación e impide la recaptación de serotoninapor las plaquetas.

AdrenomedulinaNiveles elevados de esta sustancia se han

detectado en pacientes con HAP y en Hipertensiónpulmonar asociada con hipoxemia. Este factor pro-duce dilatación de los vasos pulmonares e incre-menta el flujo sanguíneo. Es un marcador de HAPmás que una causa.

434 J. Sánchez Gómez

Clase DescripciónI Pacientes con hipertensión pulmonar que no presentan limitación de la actividad física normal; la

actividad física normal no causa un aumento de la disnea, fatiga, dolor torácico o presíncope.II Pacientes con hipertensión pulmonar que presentan una limitación leve de la actividad física. No

sienten malestar en reposo, pero la actividad física normal provoca el aumento de la disnea, fatiga, dolortorácico o presíncope.

III Pacientes con hipertensión pulmonar que presentan una marcada limitación de la actividad física. Nosienten malestar en reposo, pero la mínima actividad física provoca un aumento de disnea, cansancio,dolor torácico o presíncope.

IV Pacientes con hipertensión pulmonar incapaces de desarrollar cualquier actividad física y que puedenpresentar signos de insuficiencia ventricular derecha en reposo. También la disnea y el cansanciopueden estar presentes en reposo y los síntomas aumentan con la mínima actividad.

Tomada de Barst et al3

Tabla I. Clasificación del estado funcional de la NYHA/WHO de los pacientes con hipertensión pulmonar.

Péptido Intestinal VasoactivoPotente vasodilatador sistémico. Inhibe la acti-

vación plaquetaria y la proliferación de células mus-culares lisas de los vasos.

Factor de crecimiento vascularendotelial

En la hipoxia crónica este factor así como sureceptor están aumentados en el tejido pulmonar.

Ninguna de estas sustancias está implicadadirectamente en la patogénesis primaria de laenfermedad pero existe un disbalance que favo-rece la vasoconstricción, la proliferación vasculary la trombosis.

FACTORES AMBIENTALES ASOCIADOS

HipoxiaLa hipoxia aguda produce vasoconstricción en

la vasculatura pulmonar, regulada en parte por laserotonina y la endotelina y por los cambios en laactividad de los canales de potasio que incremen-tan la concentración citoplásmica de calcio. La hipo-xemia crónica induce remodelado de la estructu-ra vascular.

AnorexígenosAminorex, fenfluramina y dexenfluramina. La

incidencia de HAP aumenta con el tiempo de expo-

1. Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP)1.1. Idiopática (anteriormente primaria) (HAPI)1.2. Familiar (HAPF)1.3. Asociadas a (HAPA): Enfermedades colágeno-vasculares, Shunts congénitos sistémicos- pulmonares,

Hipertensión Portal, Infección VIH, Drogas o tóxicos ( anorexígenos, L- triptófano, metanfetamina,cocaína), otras condiciones: enfermedades del tiroides, enfermedades por depósito de glucógeno,Enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, enfermedadesmieloproliferativas, esplenectomía

1.4. Asociadas con afectación importante de la circulación venosa o capilar pulmonar1.4.1. Enfermedad pulmonar veno-oclusiva (EVOP)1.4.2. Hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP)

1.5. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido2. Hipertensión Pulmonar asociada con enfermedades del corazón izquierdo

2.1. Enfermedad cardíaca ventricular o auricular izquierdas2.2. Enfermedad valvular de cavidades izquierdas

3. Hipertensión pulmonar asociada con enfermedades respiratorias pulmonares y/o hipoxia.3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica3.2. Enfermedades del intersticio pulmonar3.3. Enfermedades respiratorias durante el sueño3.4. Enfermedades con hipoventilación alveolar3.5. Exposición crónica a grandes alturas3.6. Anormalidades del desarrollo

4. Hipertensión Pulmonar debido a enfermedad trombótica y/o embólica crónica4.1. Obstrucción trombo-embólica de las arterias pulmonares proximales4.2. Obstrucción trombo-embólica de las arterias pulmonares distales4.3. Embolismo pulmonar no trombótico ( tumor, parásitos, material extraño)

5. MisceláneaSarcoidosis, Histiocitosis de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, compresión de los vasospulmonares (adenopatías, tumores, mediastinitis fibrosante) .

Tabla II. Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar. Venecia 2003.

435Hipertensión arterial pulmonar

sición, pero se han podido observar elevaciones dela presión pulmonar con sólo 3-4 semanas de suutilización.

Estimulantes del sistema nerviosocentral

Cocaína y metanfetamina. Producen hipertro-fia de la capa media de las arterias pulmonares.

OTRAS CONDICIONES ASOCIADAS

Enfermedades de tejido conectivoEn la esclerodermia, especialmente la variante

CREST, se observan cambios histopatológicos simi-lares a los de la HAP en la mayoría de los pacien-tes pero sólo se observan Hipertensión pulmonarsignificativa en un 10-15%. También en el Lupus,Enfermedad mixta del tejido conectivo y artritis reu-matoide sobre todo si se asocian a fenómeno deRaynaud.

Infección por VIHRelacionada con la duración de la infección.

Afecta al 0.5%, con una incidencia 6-12 vecesmayor que en la población general. Muchos deellos tienen cuerpos extraños vasculares, o hiper-tensión portal debido a co-infección por VHB oVHC.

Herpes virus echoEs la causa del sarcoma de Kaposi. Se obser-

van similitudes entre las lesiones plexiformes deestas dos patologías. Se ha encontrado este virusen biopsias de pacientes con HAP.

Hipertensión portalEn aproximadamente un 4% de los pacien-

tes con cirrosis y aún más en los pacientes remiti-dos a transplante de hígado se observa HAP.

Trombocitosis y hemoglobinopatíasSe ha descrito esta entidad en pacientes con

Síndromes mielodisplásicos crónicos asociados contrombocitosis y en enfermos con Beta-talasemiajunto a pacientes con crisis hemolíticas por anemiade células falciformes.

Telangiectasia hemorrágica hereditariaEn un 15% de los pacientes con esta enfer-

medad se observa HAP con características histo-patológicas iguales a las de la HAP primaria.

ANORMALIDADES GENÉTICASASOCIADAS

Las formas familiares suponen un 6% de todoslos pacientes con HAP y las características son simi-lares a las de la forma esporádica. Parece existir unaherencia autosómica dominante con una forma deanticipación generacional.

En el 60% de los casos con hipertensión arte-rial pulmonar familiar y en un 10-26% de los espo-rádicos se presentan mutaciones en el gen BMPR2(receptor 2 de la proteína morfogenética ósea) sinque todavía se hayan aclarado las relaciones bio-patológicas entre esta anormalidad y el desarrollode enfermedad vascular pulmonar. Por otra parte,su alta frecuencia en los casos de HAPI esporádicay su penetrancia reducida en los casos de HAP fami-liar (sólo el 20% de los portadores de esta muta-ción manifiesta la enfermedad), nos hace pensarque son necesarios mecanismos adicionales parael desarrollo de esta condición (Fig. 1).

Se han observado también mutaciones en losreceptores beta del TGF, en la cinasa 1 análoga alreceptor de la activina (ALK-1) y en la endoglina.Otros polimorfismos de genes relacionados con laHAP afectan al gen transportador de la serotonina5-HTT, al gen de la sintasa del óxido nítrico (ec-NOS) y al gen de la carbamilfosfato sintasa (CPS),todos ellos relacionados con la interrupción del con-trol del crecimiento de las células vasculares pul-monares1-3.

PATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓNPULMONAR

Los cambios histopatológicos2,4 vasculares envarias formas de la HAP son cualitativamente simi-lares, pero con diferencias cuantitativas en cuantoa la distribución y prevalencia de las alteracionespatológicas en los distintos componentes del lechovascular pulmonar (arteriolas, capilares o vénulas).Estas variaciones topográficas pueden ser impor-tantes para entender la patogénesis de los distin-


tos subtipos de HAP. En el Tercer Simposio Inter-nacional sobre HAP celebrado en Venecia se pro-pueso la siguiente clasificación patológica actuali-zada (Tabla III).

Dentro de la arteriopatía pulmonar las lesionespueden ser:

1. ARTERIOPATIA PULMONARResultado del disbalance entre proliferación

y apoptosis de los distintos tipos celulares queconforman las paredes vasculares, son difusas ypueden ser hemodinámicamente importantes siafectan a sus propiedades vasorelajantes o por-que produzcan excesiva cantidad de vasocons-tricción.

Hipertrofia de la capa media de lasarterias pulmonares

Aumento del área seccional de la media de lasarterias pulmonares preacinares e intraacinares. Sedebe a la hipertrofia e hiperplasia de las fibras demúsculo liso y aumento de la matriz conectiva y defibras elásticas, en la capa media de arterias mus-culares.

Engrosamiento de íntima Puede ser concéntrico, laminar, excéntrico y

concéntrico no laminar

Engrosamiento de la adventiciaSe observa en la mayoría de los casos de HAP

y en casos de HTP por persistencia de la circula-ción fetal del recién nacido

Lesiones complejasIncluye la lesión plexiforme (proliferación focal

de canales endoteliales alineados por miofibro-blastos, células de músculo liso y matriz de tejidoconectivo). Dilatación y arteritis (caracterizada porla necrosis de la pared arterial con insudación fibri-noide e infiltración de células inflamatorias).

2. VENOPATIA OCLUSIVA PULMONARLa venopatía oclusiva pulmonar representa un

porcentaje pequeño de los casos de HP; las prin-cipales características histopatológicas consisten enla oclusión extensa y difusa de vénulas y venas pul-monares de distinto tamaño. Se encuentran gran-des cantidades de hemosiderina, tanto en macró-fagos como en neumocitos tipo II y no se descri-ben en esta entidad las lesiones plexiformes ni laarteritis fibrinoide.

3. MICROVASCULOPATIA PULMONAR.Es una enfermedad caracterizada por la proli-

feración capilar localizada en el pulmón. La distri-bución de la microvasculopatía es normalmentepanlobar y parcheada.

SINTOMATOLOGÍALa disnea de esfuerzo es el síntoma inicial más

frecuente (60%) y está presente en todos lospacientes cuando la enfermedad progresa. Debili-dad, fatiga con el ejercicio, dolor tipo anginoso, sín-cope, ortopnea, edemas en piernas, distensiónabdominal se pueden observar dentro del cortejosintomático a lo largo de la presentación de la enfer-medad.

INDICACIONES DE CRIBAJE PARA HTPEn pacientes a los que potencialmente les

beneficiaría el tratamiento de esta condición.1. Historia familiar de HP o predisposición gené-

tica conocida (mutaciones gen BMPR2)2. Enfermedades del tejido conectivo

Figura 1. Interacción de carga genética y factores externosen el desarrollo de HAP.

Carga genética primaria

Carga genética primaria

Agentes externosprecipitantes

Genesmodificadores


3. Enfermedades cardíacas congénitas o shuntsistémico-pulmonar

4. Hipertensión portal en pacientes en evaluaciónpara transplante ortotópico de hígado

5. TEP no resuelto6. Otras (VIH, toma previa de anorexígenos,)

EVALUACIÓN DE UN PACIENTE CONSOSPECHA DE HIPERTENSIÓNPULMONAR

Los pasos a seguir en el diagnóstico apare-cen esquematizados en la figura 2.• Sospecha de paciente2,3 con HTP: Historia clí-

nica, síntomas, factores de riesgo, historia fami-liar, exploración, Rx de tórax, EKG.

• Si es probable, entonces realizar Ecocardio-grafía transtorácica con doppler:Medir Dilatación del ventrículo derecho, Pre-

sión sistólica del ventrículo derecho, Dilatación dela aurícula derecha.

Medir: Velocidad pico de regurgitación tricus-pídea (VRT), a partir de la cual se calcula la presiónsistólica en la arteria pulmonar(PAPs):- VRT<2,8m/s (PAPs <36 mmHg): se descarta

HTP.

- VRT entre 2,8 y 3,4 m/s (PAPs entre 36 y 50mmHg): Actuar en función de la clínica. Si laclase NYHA es buena repetir a los 6-12 mesessi es mala completar evaluación.

- VRT>3,4m/s (PAPs>50 mmHg): continuar estudio.Evaluar si la Hipertensión pulmonar pudiera ser

debida a Enfermedades de cavidades cardíacasizquierdas: Disfunción sistólica o diastólica y enfer-medades valvulares.

Valorar si es debida a enfermedades cardíacascongénitas (shunt): mejor con Ecocardiografía concontraste y/o transesofágica. • Valoración de enfermedades del tejido conec-

tivo asociadas y VIH.• Evaluar si es debida a enfermedad trombo-

embólica con Gammagrafía de Ventila-ción/Perfusión; Si existe, realizar angiografíapara valorar operabilidad.

• Evaluar si la HTP es debida a enfermedad pul-monar o trastorno hipoxémico relacionado condesórdenes respiratorios durante el sueño:Pruebas de función pulmonar, Estudio poli-somnográfico.

• Valorar la limitación que ocasiona la HTP: Clasefuncional NYHA, Test de la marcha de los


1. Arteriopatía pulmonaria (arterias pre e intra-acinares). Subgrupos:

• Arteriopatía pulmonar con hipertrofia aislada de la íntima.• Arteriopatía pulmonar con hipertrofia de la media y engrosamiento de la íntima (celular, fibrótica)

- Laminar concéntrica- Excéntrica, concéntrica no laminar

• Arteriopatía pulmonar con lesiones plexiformes y/o dilatación o arteritis• Arteriopatía pulmonar con arteritis aislada

1a. Como arriba pero con cambios venosos y venulares coexistentesa (engrosamiento celular y/o fibrótico de laíntima, muscularización).

2. Venopatía oclusiva pulmonarb (venas de distinto tamaño y vénulas) con/sin arteriopatía coexistente3. Microvasculopatía pulmonarc con/sin arteriopatía y/o venulopatía coexistente4. Inclasificable

Características histopatológicas atípicas o muestreo inadecuado de vasos sanguíneos

aEstos cambios son típicos de los grupos 1.1 (HAPI), 1.2 (HAPF) y 1.3 (HAPA), de la clasificación clínica (Tabla II).bEstos cambios son típicos del grupo 1.4.1(enfermedad venoclusiva pulmonar) de la clasificación clínica (Tabla II).cEstos cambios son típicos del grupo 1.4.2 (hemangiomatosis capilar pulmonar) de la clasificación clínica (Tabla II).

Tabla III. Clasificación patológica de las vasculopatías de la hipertensión pulmonar.


Figura 2. Esquema diagnóstico en hipertensión arterial pulmonar.

Sospecha de HAPHistoria clínica (síntomas,factores de riesgo). Historiafamiliar, exploración, EKG

Valorar disfunción sistólica y diastólica y Enf. valvular:tratamiento apropiado y si es necesaria evaluaciónposterior: cateterismo derecho

Diagnóstico de Enf. Pulmonar, hipoxemia o trastornodel sueño: Tratamiento médico, oxígeno, ventilaciónno invasiva. Evaluación posterior con Cateterismoderecho si es necesario

Documentar presiones en aurícula derecha y arteriapulmonar. Presión pulmonar capilar enclavada.Gradiente transpulmonar, gasto cardíaco, resistenciavascular pulmonar, saturación venosa mixta de O2,respuesta a vasodilatadores*. Confirmar HAP(idiopática sino existen otras causas).Valorar investigación genómica y consejo genético sies familiar

VRT, PSVD, DVD, Disfunción VD¿Es probable HAP? Ecocardiografía

No másevaluaciones

No

No

¿Es debida a Enf. decavidades izquierdas? Eco

Valorar Enf cardíacas congénitasEco con contraste o transesofágica

Es debida a Enf. deltejidoconectivo o VIH?; Serologías

Si se confirma. ¿Es operable? Angiografía pulmonarSospecha de Embolismo pulmonarcrónico?: Gammagrafía V/Q

Es debida a Enf. Pulmonar ohipoxemia?: Pruebas de funciónpulmonar, Pulsioximetría

Qúe limitación provoca la HAP?:Clase funcional NYHA, Test de lamarcha de los 6 minutos

Cómo es exactamente lahemodinámica pulmonar?:Cateterismo derecho

Morfología anormal? Shunt? Cirugía y tratamientomédico. Otras pruebas evaluadoras si son necesarias

Definición anatómica: TAC, RNMTromboendarterectomía o Tratamiento médico,anticoagulación

Establecer nivel basal, pronóstico y para documentarprogresión y respuesta al tratamiento. Realizar deforma seriada

Esclerodermia, lupus, otras, VIH. Tratamiento de laHAP. Otras evaluaciones si son necesarias, incluidocateterismo derecho

6 minutos, además serán útiles para estable-cer pronóstico, progresión de la enfermedad yrespuesta al tratamiento.

• Medir la hemodinámcia pulmonar: Cateteris-mo cardíaco derecho con determinación de:

- Presión arterial pulmonar, presión auricular, pre-sión capilar pulmonar enclavada, gradiente depresión transpulmonar, gasto cardíaco, resis-tencia vascular pulmonar, Saturación de O2venosa mixta;

- Respuesta aguda a test vasodilatador• Confirmar la hipertensión pulmonar, estable-

cer diagnóstico específico y determinar la seve-ridadGuía terapéutica( grado de recomendación B)

• La biopsia pulmonar no está rutinariamenterecomendada debido su riesgo excepto encasos seleccionados en los que una lesión espe-cífica pueda ser únicamente evaluada por laexaminación del tejido.

• Valorar consejo genético• El test agudo vasodilatador se realiza con diver-

sos fármacos (prostaciclina, adenosina, óxidonítrico.) y permite identificar a los pacientes res-pondedores (alrededor de un 6-8%), que seránaquellos que se beneficien de tratamiento conantagonistas del calcio. Estos pacientes requie-ren: a) una respuesta positiva, definida comoreducción de presión pulmonar media mayora 10 mm o una reducción de PAPm por deba-jo de 40 mmHg, con gasto cardíaco normal; b)verificar la eficacia sostenida en la reducciónde las presiones pulmonares tras varios mesesde tratamiento con antagonistas del calcio.

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS

1. Recomendaciones generales yterapia básica

Realizar tareas físicas apropiadas a su capaci-dad física aconsejando sobre los síntomas que pue-den aparecer para evitar cuadros sincopales. Ya queel embarazo puede suponer un estrés sobre el sis-tema cardiovascular debe evitarse con medidas decontracepción seguras y efectivas. La oxigenotera-pia domiciliaria es útil y está indicada para mante-

ner la Saturación de O2 por encima del 90%.Los diuréticos pueden mejorar a los pacientes

con fallo ventricular derecho. La digoxina se empleaen casos de cor pulmonale y cuando existen sín-tomas de fallo cardíaco izquierdo.

La utilización de tratamiento anticoagulanteespecífico no está basada en estudios controladospero la predisposición de estos pacientes a even-tos trombóticos como el fallo cardíaco, la vida seden-taria o la trombofilia y el hallazgo de trombosis enlas autopsias de estos pacientes favorecen su reco-mendación. El objetivo es mantener un INR(ratiointernational normalizada) entre 1,5 y 2,5 (en lamayoría de recomendaciones americanas y de 2.0a 3.0 (guías europeas)2-6.

En los pacientes con un test de vasorreacti-vidad agudo positivo, pueden utilizarse bloquea-dores de los canales del calcio a dosis elevadaspero sólo en la mitad de ellos la respuesta esmantenida (la bradicardia favorece el uso de nife-dipino y la taquicardia relativa el diltiazem). Lasdosis que han demostrado ser eficaces son muyaltas, hasta 120-240 mg/día para nifedipino y240-720 mg de diltiazem. En los pacientes vaso-rreactivos se recomienda empezar por dosis redu-cidas (como 30 mg de nifedipino de liberaciónlenta 2 veces al día o 60 mg de diltiazem 3 vecesal día) para ir aumentando con cuidado las dosisen semanas siguientes hasta alcanzar el régimenmáximo tolerado. Normalmente, los factores quelimitan el incremento de la dosis son la hipo-tensión ortostática y el edema periférico de lasextremidades. No existen trabajos randomizadosque apoyen su empleo y en la formas no prima-rias de HAP no son útiles y deben usarse con pre-caución en caso de insuficiencia cardíaca dere-cha prefiriéndose en este último caso el amlo-dipino aunque no hay informes acerca de tole-rancia, eficacia y dosis efectivas.

Los pacientes 2,4 incluídos en el grupo I de laclasificación clínica (Tabla II), son subsidiarios delmismo tratamiento médico y en general puedentener la misma respuesta, aunque en los estudiosrealizados siempre responden mejor los las formasidiopáticas.


2. Prostaglandinas

Prostaciclina intravenosa (Flolan)La prostaglandina I2 ( prostaciclina) es un deri-

vado del metabolismo del ácido araquidónico delendotelio vascular. Produce relajación de la mus-culatura lisa vascular estimulando la producción deAMP cíclico (c-AMP), inhibe el crecimiento de lascélulas musculares lisas e inhibe la agregación pla-quetaria. El epoprostenol (prostaciclina sintética) seutiliza desde principios de los 80 y la ausencia derespuesta hemodinámica en el test de vasorreacti-vidad no presupone su falta de respuesta en el tra-tamiento a largo plazo.

De hecho es el único tratamiento que hademostrado en ensayos clínicos controlados unamejora en la supervivencia de los pacientes. Ade-más mejora los síntomas, la capacidad de ejercicioy respuesta de las variables hemodinámicas tantoen pacientes con la forma primaria de la HAP comoen las formas asociadas a esclerodermia.

El tratamiento prolongado se inicia con unadosis de 2-4 ng/kg/min y se incrementa gradual-mente dependiendo de los efectos secundarios. Ladosis que se debe alcanzar durante las 2-4 pri-meras semanas es, normalmente, de alrededor de10-15 ng/kg/min; entonces es preciso el incre-mento periódico de la misma para maximizar la efi-cacia y mantener los resultados debido a la posi-ble tolerancia al fármaco. La dosis óptima varía segúnlos indivíduos y en la mayoría de los casos se sitúaentre 20 y 40 ng/kg/min.

Las limitaciones con esta droga son que tieneuna vida media de 3 minutos, se inactiva con pHbajo, debe administrarse por un catéter centralde forma continua con bomba de infusión(p. ej.,bomba CADD y catéteres permanentes tuneliza-dos Hickman). Los efectos secundarios más fre-cuentes son dolor mandibular, cefalea, náuseas,enrojecimiento cutáneo, diarrea que están rela-cionados con la dosis y suelen ser aceptable-mente tolerados. El mayor riesgo lo supone lasepsis relacionada con el catéter (0,1-0,6/pcien-te y año). También pueden llevar a peligro parala vida el fallo de la bomba o la deslocalizacióndel catéter.

Teprostinil (Remodulin)Análogo sintético de la prostaciclina que se

administra por vía subcutánea en infusión continua,utilizándose para ello bombas de microinfusión(Mini-Med). Existe un ensayo clínico controladosobre 470 pacientes en el que se observó unamejoría en la capacidad de ejercicio, eventos clí-nicos y parámetros hemodinámicos7. La mejor res-puesta se obtuvo en pacientes con la forma pri-maria y los que toleraron mayores dosis. En el 85%de los casos se produce dolor local en el punto deinfusión, con lo que se debe disminuir la dosis ylleva hasta en un 8% a la interrupción del trata-miento. Pacientes que han tenido complicacionesgraves con epoprostenol pueden ser tratados conesta sustancia.

Iloprost inhalado (Ventavis)Es un análogo de la prostaciclina que se admi-

nistra por vía inhalada. Existe un ensayo controla-do con 207 pacientes en los que se observó unamejoría en el test de la marcha de los 6 minutos yde la clase funcional de la NYHA8. El mayor incon-veniente proviene de su vida media corta por loque debe inhalarse entre 6 y 12 veces al día. Losefectos secundarios más frecuentes son la tos y lossíntomas ligados a la vasodilatación sistémica queproduce.

BeraprostEs el único análogo de la prostaciclina oral que

se utiliza. Alcanza su pico de concentración séricaen 30 minutos y tiene una vida media de 40 minu-tos. La dosis utilizada suele ser de 80mg cuatroveces al día. Existen dos ensayos controlados enlos que se ha demostrado un aumento de la capa-cidad de ejercicio en pacientes con la forma pri-maria de HAP9, que no fue mantenida más allá delos primeros 6 meses. Los efectos adversos másfrecuentes son los ligados a la vasodilatación sis-témica que produce.

3. Antagonistas de los receptores de laendotelina-1

La endotelina 1 (ET-1), péptido producido fun-damentalmente por células endoteliales vascula-


res, se caracteriza por su poder vasoconstrictor ymitógeno para el músculo liso. La ET-1 se une ados tipos de receptores, ETA que causan vaso-constricción y proliferación vascular y ETB, que pro-duce un aclaramiento de la endotelina y aumentala síntesis de óxido nítrico y prostaciclina por lascélulas endoteliales.

Bosentan (Tracleer)Es un antagonista dual de los receptores de

la endotelina(ETA y ETB) y se administra por víaoral. Existen dos ensayos clínicos controlados enlos que se demuestra una mejoría de la capacidadde ejercicio, de las variables hemodinámicas, y dela clase funcional. Es metabolizado en el hígado ypuede producir un aumento de la ALT, dosis depen-diente. Con las cantidades utilizadas, 125mg dos

veces al día, se produce una elevación hasta 8 vecesde la ALT entre un 3 y un 7% de los pacientes.Se recomienda un control mensual de las enzimashepáticas. No se han detectado lesiones hepáticaspermanentes o fallo hepático en más de 12000pacientes tratados con esta sustancia10.

Sixtasentan y ambrisextanBloqueadores selectivos del receptor de la

endotelina 1 (ETA), mientras mantiene los efec-tos positivos de los receptores ETB. No existen estu-dios amplios y parece que también pueden pro-ducir hepatitis2-6.

4. Inhibidores de la fosfodiesterasa VEl sildenafilo (VIAGRA), produce un efecto vaso-

dilatador, mejorando la actividad del óxido nítrico


Grado de recomendaciónTratamiento I IIa IIb Nivel de evidencia Medidas generales X CAnticoagulantes oralesa X CDiuréticos X CDigoxina X COxígenob X CBloqueadores de los canales de calcio X CEpoprostenol X ATreprostinil X BIloprost (inhalado) X BIloprost (intravenoso) X CBeraprost X BBosentán Xd ASitaxestáne BAmbrisentáne CSildenafilo Xd ATerapia combinada X CSeptostomía auricular con balón X CTrasplante pulmonar X C

a. IIa para HAPI, IIb para otros tipos de HAPb. Si la saturación arterial de oxígeno < 90%c. Sólo en pacientes que responden a la prueba de reactividad aguda, I para la HAPI, IIb para otros tipos de HAPd. IIa B en la clase IV de NYHAe. Por el momento, estos fármacos sólo están disponibles para pacientes participantes en ensayos clínicos aleatorizados ycontrolados: por tanto, no se establece el grado de recomendación

Tabla IV. Grado de recomendación y nivel de evidencia para la eficacia en la hipertensión arterial pulmonaridiopática (HAPI).

endógeno, a través del GMP-c, impidiendo la rup-tura de éste por la fosfodiesterasa V. Existen algu-nos ensayos controlados donde se demuestra sueficacia en la mejoría de parámetros cardiovascu-lares y capacidad d ejercicio. Existen estudios enmarcha para valora su efecto aditivo a otros trata-mientos.

5. Óxido nítricoVasodilatador endógeno, que relaja la muscu-

latura lisa vascular. Se administra por vía inhalada.No existen estudios de uso continuado.

6. Terapia combinadaEs una posibilidad atrayente ya que los distin-

tos fármacos actúan por mecanismos distintos. Laadición de bosentan o sildenafilo en algunos estu-dios a terapias ya existentes parece que mejora los

parámetros de efectividad aunque no existen estu-dios con peso hasta ahora para afirmarlo.

La evidencia disponible de todas las medidasterapéuticas comentadas aparece reflejada en latabla IV. Así mismo en la figura 3 se expone un algo-ritmo terapéutico en esta enfermedad.

INDICACIONES DE CIRUGÍALos pacientes en clase III y IV y aquellos que

tienen mal pronóstico a pesar del tratamiento médi-co deben se referidos para evaluación de trans-plante bipulmonar (TB)o cardio-pulmonar (TCP).Otra posibilidad es considerar la septostomía atrial.En los casos de HAP con tromboembolismo cró-nico que sean catalogados de operables el proce-dimiento de elección es la tromboendarterectomía(Evidencia B). En adultos con lesiones congénitassimples el tratamiento consistiría en su reparación

Figura 3. Algoritmo terapeéutico de la hipertensión pulmonar.

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

Test de vasorreactividad aguda

Positivo Negativo

Respuesta sostenida

NoSi

Continuar

Antagonistas de los canalesdel calcio orales (C)

Clase III NYHA Clase IV NYHA

Terapia convencional (C)(Anticoagulantes orales+diuréticos+óxigeno

Antagonistas de losreceptores de la

endotelina: Bosentan (A)o

Epoprostenol (A) oBosentan (B)Teprostinil (C)Iloprost i.v. (D)

o Análagos de losprostanoides Iloprost (B);Teprostinil (B); Beraprost

(B) o Epoprostenol i.v. (A)

Septostomía atrialo

Trasplante pulmonar

Inhibidores PDE5


y TB(Evidencia C), si las lesiones son complejashabría que realizar el TCP.

HIPERTENSIÓN PULMONAR ENPACIENTES CON PATOLOGÍARESPIRATORIA

En los pacientes con trastornos respiratoriosdurante el sueño e HAP el tratamiento debe serCPAP o ventilación no invasiva y si hiciera falta aña-dir oxigenoterapia.

Los pacientes EPOC raramente tienen cifras depresión arterial pulmonar por encima de 50 mmHg,si esto ocurre habrá que valorar si existen otrasenfermedades asociadas. El diagnóstico medianteecocardiografía de HAP, es muchas veces poco fia-ble, sobreestimando las cifras en más del 50%de los casos. Aparte de los tratamientos habitualesen la EPOC avanzada no hay estudios que hayanavalado de forma clara el uso de nuevos fármacos.

Hay algunos estudios, sin nivel de evidenciasuficiente, en los que el uso de análogos de la pros-taciclina y sildenafilo mejoran a los pacientes confibrosis pulmonar idiomática que tienen HAP.

No hay evidencias suficientes para tratar, ade-más del propio de la enfermedad, con el arsenalterapéutico comentado, aunque parece que algu-nos pacientes seleccionados y con cifras de HAPelevadas pueden obtener una mejoría.

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