cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü

• C-erbB2, EGFR Ailesinin bir üyesidir¹.• Meme Kanserlerinin %20 sinde c-ErbB2 aşırı ekspresyonu görülür1

Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8

SOS

Grb2 Shc

Grb2

Ras

Bad

FasL

HER2 HER3, HER1, HER 4

Ligand

PI3K

Akt PTEN

Raf

MEK 1/2

MAPK

Proliferation Progression in cell cycle

mTOR FKHR GSK-3

p27

Cyclin D1

Survival

HER family Proliferation and SurvivalSignaling Patways

Lin and Winer. Breast Cancer Res. 2004;6:204.

cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü

Trastuzumab, cErbB2’nin hücre dışında kalan bölümüne bağlanarak sinyal iletim yolaklarını inhibe eder¹

Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8

HER1 - HER1HER1 - erbB2

HER1 - HER3 erbB2 - erbB2

erbB2 - HER4 erbB2 - HER3

HER1 - HER4

PTENPTEN

SOSSOSSOSSOS

RASRASRASRAS

RAFRAFRAFRAF

MEKMEKMEKMEKMAPKMAPKMAPKMAPK

Hücre çoğalmasıHücre sağkalım

Hücre hareketliliği ve invazivlik

PI3KPI3KPI3KPI3K

AktAktAktAkt

p95

PI3K

Akt

SOSSOS

RASRAS

RAFRAF

MEKMEKMAPKMAPK

PTEN

Transkripsiyon

MUC4

Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8

Trastuzumab Direnci

2.Vogel et al. J. Clin. Oncol. 20 (2002) 719–726 ; 3-Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–92; 4- Arribas et al. Cancer Res 2011;71:1515-1519

ErbB2+ metastatik meme kanserli hastaların %30’dan azı tek ajan

trastuzumab tedavisine yanıt verir²

ErbB2+ metastatik meme kanserli hastaların %50’ye yakını ilk

seçenek trastuzumab/taksan tedavisine cevap vermiyor³

Başlangıçta yanıt veren metastatik hastalarda ortalama 9 ay içinde progresyon gelişir.

Ortalama yanıt süresi: 9 ay³

Lapatinib Etki Mekanizması

• EGFR (ErbB1) ve ErbB2 (HER2)

reseptörlerinde:

– Kinazların hücre içi ATP bağlanma

yerine bağlanarak reseptör

fosforilasyonunu önler

• EGFR ve ErbB2'nin homodimer ve

heterodimerleri yoluyla aşağı yönde

iletişimlerini bloke eder

• Trastuzumaba dirençli ErbB2+ meme

kanseri hücre serilerinde aktiftir

5. Xia et al. Oncogene. 2002;21:6255-6263;6. Konecny et al. Cancer Res. 2006;66:1630-1639

1+1 2+2 1+2

LapatinibAşağı yönde iletişim kaskadı

GEYER Çalışması Tasarımı

7-Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

Kapesitabin 2500 mg/m2/gün po 1-14. gün, 3 haftada bir

Kapesitabin 2500 mg/m2/gün po 1-14. gün, 3 haftada bir

ErbB2+ Metastatik , veya lokal ileri

meme kanseri

Daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab* ile tedavi

edilmiş

Daha önce kapesitabin kullanmamış

RECIST ile ölçülebilir hastalık

LVEF ≥ kurum LLN (normalin alt limiti)

Hedef N=528

Lapatinib 1250 mg po 1x1 sürekli +

Kapesitabin 2000 mg/m2/gün po 1.-14. gün, 3 haftada bir

*Trastuzumab metastatik hastalık için verilmişti.

Lapatinib + Kapesitabin Progresyona Kadar Geçen Süre 4 ay arttırmıştır

7-Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

20

40

60

80

0

100

0

İlerl

eme

olm

ayan

has

tala

r (%

)

10 20 30 40 50 60Zaman (hafta)

70

KapesitabinLapatinib + Kapesitabin

<.001P değeri (log-sıra, 1-yönlü)

72 49Progrese ya da ölen4.48.4Medyan TTP, ay

161163Hasta sayısı

0.49 (0.34, 0.71)Risk oranı (%95 GA)

KapesitabinLapatinib + kap

Genel Sağkalım Sonuçları

8-Cameron D, et al. Oncologist 2010; 15:924–34

HR: 0.87 (95% CI: 0.71, 1.08)

Olaylar Median OS P-değeri

Lapatinib + kapesitabin (n=207)

168 (%81) 75.0 hafta0.210

Kapesitabin (n=201) 172 (%86) 64.7 hafta

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

Cum

ulati

ve S

urvi

val (

%)

Zaman (hafta)

8. Cameron et al. Oncologist 2010; 15: 924-34.

Genel Sağkalım Sonuçları

Analiz

Ortalama Sağkalım (hafta)

Hazard ratio (95% CI) P-değeri

Lapatinib + kapesitabin

(n=198)

Kapesitabin(n=165)

Cross over yapılan hastalar, çalışma dışında bırakıldığında 75.0 56.4 0.78

(0.62-0.97) 0.023

9- Crown L, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:5082

Yapılan Alt Grup Analizinde, Metastatik 2. Sıra Lapatinib Kullanan Hastalarda TTP 11.3 Ay Olarak Bulunmuştur

15

10

5

0

RO:0.37 (0.18-0.77)p=0.006

TTP

(ay)

1 veya 2 sıratrastuzumab tedavi

RO:0.59 (0.43-0.82)p=0.001

n=164n=164n=169n=169n=37n=37n=29n=29

Lapatinib + kapesitabinTek başına kapesitabin

3 veya daha fazla sıratrastuzumab tedavi

4,5 4,5 ayay

4,2 4,2 ayay

11,3 11,3 ayay

5,8 5,8 ayay

Lapatinib Erken Sıra Kullanımı Genel Sağkalım Avantajı Sağlar

9- Crown L, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:5082

HR (95%CI): 0.51 (0.30, 0.86)p=0.009

HR (95%CI): 0.95 (0.76, 1.21)p=0.698

Öncesinde <3 sıra tedavin=31 n=37

Öncesinde ≥3 sıra tedavin=176 n=164

KapesitabinLapatinib + kapesitabin

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Gen

el s

ağka

lım (h

afta)

71.471.466.666.6

87.387.3

55.155.1

GEYER Çalışmasının Yaşam Kalitesi Analizinde, Lapatinib + Kapesitabin Kombinasyonunun

Q-TWIST’i anlamlı Derecede Arttırdığı Görülmüştür

10-Zhou X, et al. Breast Cancer Res Treat 2009;117:577–589.11- Sherill et al. British Journal of Cancer (2008) 99, 711 – 715

Başlangıç 6 Hafta 12 Hafta 18 Hafta 24 Hafta

8

7

6

5

4

3

2

–1

0

–2

1

Kapesitabin (n=166)Lapatinib + kapesitabin (n=163)

FACT

-B to

tal s

korla

mas

ı

Daha kötü

Daha iyi

12-Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28: 803-814.

Ardışık Kullanım Preklinik Kanıt

Bu sayede trastuzumab tedavisine duyarlılık artar

Lapatinib tedavisi sırasında inaktif ErbB2 reseptörlerinin yeniden hücre yüzeyindeki biriktiği

gösterilmiştir

Trastuzumab tedavisi sırasında ErbB2 reseptörleri inaktive olup hücre içine göç edebilir

Lapatinib, ErbB2+ Hücrelerini Sonraki Trastuzumab Tedavisine Duyarlılığını

Arttırır

NK cellNK cellTrastuzumab inaktif ErbB hücrelere bağlanır

KK KK KK KK KK KK

ErbB2ErbB2 ErbB2ErbB2 ErbB2ErbB2 ErbB2ErbB2

KK KK KK KK KK KK

KK KK KK KKKK KK KK KKKK KK KK KKLapatinib

12-Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28: 803-814.

Hücredışı alan

Hücreiçi alan

7- Geyer CE et al. N Engl J Med 2006; 355: 2733-2743.13- Crown, Annals of Oncology 21 (supplement 8): viii96-viii121,2010

Post-Hoc Analiz Sonuçlarına göre En Yüksek Genel Sağkalım Verisine Lapatinib Sonrası Tedaviye

Trastuzumab ile Devam Eden Hastalarda Ulaşılmıştır1-5

Lokal ilerlemiş Lokal ilerlemiş ya da ya da

metastatik metastatik meme kanseri meme kanseri

(n=408)(n=408)

Lapatinib+ Lapatinib+ KapesitabinKapesitabin

(n=207)(n=207)

KapesitabinKapesitabin(n=201)(n=201)

ErbB2 tedavisi ErbB2 tedavisi almış almış (n=80)(n=80)

ErbB2 tedavisi ErbB2 tedavisi almamış almamış

(n=70)(n=70)

ErbB2 tedavisi ErbB2 tedavisi almamış almamış

(n=57)(n=57)

ErbB2 tedavisi ErbB2 tedavisi almış almış

(n=102)(n=102)

109,1109,1

68,168,1

9696

5656

%38

%34

%50

%28

The first demonstration that continuing HER2 inhibition after 1st line MBC trastuzumab treatment is a valid option

Geyer et al. Von Minckwitz et al.

ErbB2 + Metastatik Meme Kanserinde Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları

Hedef hasta sayısıAlınan hasta sayısı

• 324• 324 (2 yıl)

• 482• 156 (3,5 yıl)

Hasta özellikleri• Daha önce 3 sıra

trastuzumab, antrasiklin ve taksan tedavisi almış ileri seviye hastalardır.

• Hastalar metastatik dönemde 1 veya 2 sıra trastuzumab tedavisi almışlardır.

• Son trastuzumab dozundan sonraki 6 hafta içerisinde çalışmaya dahil olmuşlar ve uzun süre tedavisiz kalmamışlardır.

Kombinasyon kolu kapesitabin dozu • 2000 mg/m22 • 2500 mg/m22

Beyin met. verisi • %6 (K) %2 (L+K); p=0,045

• %8,3 (K) %13,8 (T+K); p=N/A

1. sonlanım noktası TTP • 4,4 ay (K) 8,4 ay (L+); p<0,001

• 5,6 ay (K) 8,2 ay (L+K); p=0,0338

Yayınlanma tarihi • 2006 (NEJM) • 2009 (JCO)

19--Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1999-2006.

7-Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

ErbB2 + Metastatik Meme Kanserinde Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları

Hedef hasta sayısıAlınan hasta sayısı

Geyer çalışmasında hedeflenen hasta sayısı belirtilen süre içerisinde tamamlanmıştır. GBG çalışması 3,5 yılda hedeflediği hasta sayısına ulaşamadığı için Bağımsız İzleme Komitesi hasta alımını erken sonlandırmıştır

Hasta özellikleri

Geyer çalışmasındaki hastalar ortalama 3 sıra tedavi aldıkları için geç basamaklarda Lapatinib kullanmışlardır. Çalışmaya katılmadan önce tedavisiz kaldıkları süre daha uzundur.Buna rağmen çalışma sonuçları pozitif bulunmuştur.

Kombinasyon kolu kapesitabin dozu Geyer çalışmasındaki kullanılan kap dozu düşük olmasına rağmen kombinasyon kolu etkilidir

Beyin met. verisi GBG Çalılşmasında karşılaşılan beyin metastazlı hasta sayısı kombinasyon kolunda fazla olmasına rağmen istatistiksel analiz yapılmamıştır

7-Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743 19- Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1999-20020- Cameron . Breast Cancer Rest Treatment 2008

.

Lapatinib+ Kap kombinasyonu Beyin Metastazlı hastalarda Trastuzumab’a göre anlamlı sağkalım farkı

yaratmıştır

N:150Ardışık Kullanım – Trastuzumab ve Lapatinib ardarda kullanılmıştır

(p 0,04)

21- Kaplan et al. Oncology 2012;83:141–150

Ardışık Kullanım

50

40

30

20

10

0

23,6

TYKERB+kap. Herceptin+KT

19,1

12

OS (ay)

22- Bachelot et al. ASCO 2011 Presentation

LANDSCAPE Çalışmasının Sonuçlarına Göre Lapatinib, Beyin Metastazlı Hastalarda Tüm Beyin Radyoterapisine (WBR)

Kadar Geçen Süreyi 8,3 Ay Uzatmıştır

Tedavi görmemiş beyin metastazlı hastalardaki ortalama sağkalım yaklaşık 1 aydır ve radyoterapi ile tedavi sağkalımı 3 ila 6 ay arasında uzatır.

*Landscape çalışmasında beyin metastazı olan ErbB2 + meme kanserli 43 hastada Lapatinib+kapesitabin’in etkinliği değerlendirilmiştir.

(%95 CI, 51-81)

Has

ta o

ranl

arı (

%)

8070605040302010

0

SSS-Objektif Yanıt Oranı*: %67

Geyer Çalışmasının Post-Hoc Analizine Göre Lapatinib, CNS Metastazlarının Gelişmesini Engeller

20- Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat 2008;112:533–43.

p=0.045

n=127 n=102

KapesitabinLapatinib + kapesitabin

Brai

n m

etas

tase

s as

site

of

first

pro

gres

sion

, %10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

%2.0

%6.0

VAKA # 1

• 53 yaşında kadın, postmenopozal

• Nisan 2010- Sağ MRM

• IDC, grade III,

• ER (-), PR (-),

• IHC: c-erb B2 (3+)

• T3 N3 (37/46) M0

VAKA # 1Adjuvan Kemoterapi Seçenekleri?

• TAC x 6 + 9 hafta trastuzumab

• TAC x 6 + trastuzumab x 52 hafta

• AC x 4 + paklitaksel x 12 veya docetaxel x 4 + trastuzumab

x 52 hafta

• AC x 4 +paklitaksel x 12 veya docetaxel x 4 + trastuzumab x

9 hafta

• CEF X 3 +Docetaxel x 3 + trastuzumab x 52 hafta

• Docetaxel x3 + 9 hafta trastuzumab + CEF X3

• Docetaxel + karboplatin + trastuzumab

Perez et al. ASCO 2005

VAKA # 1

• Adjuvan Kemoterapi:

AC x 4 + Docetaxel x 4 +

trastuzumab x 1 yıl

• Adjuvant radyoterapi almış.

VAKA # 1

• Ocak 2012

– BT de Multipl Akciğer metastazları

Dawood et al. J Clin Oncol 2009

1 Yıllık Sağkalım OranlarıHER-2 negatif: % 75HER-2 pozitif + trastuzumab yok: % 80HER-2 pozitif + trastuzumab var: % 86

VAKA # 1Tedavi seçenekleri?

• Docetaxel + Trastuzumab• Docetaxel + Karboplatin + Trastuzumab• Paklitaksel haftalık + Trastuzumab• Paklitaksel 3 haftada bir + Trastuzumab• Paklitaksel + Karboplatin + Trastuzumab• Kapesitabin + Lapatinib • Vinorelbin + Trastuzumab• Kapesitabin + Trastuzumab• Gemsitabin + Trastuzumab

VAKA # 1

• 14 kez haftalık paclitaxel-karboplatin-trastuzumab

ile tam cevap

• Takiben trastuzumab tek başına alıyor

• Eylül 2012– Beyinde multipl metastazlar

– Eksternal radyoterapi

VAKA # 1Tedavi seçenekleri?

• Kapesitabin + Lapatinib • Lapatinib + Trastuzumab• Docetaxel + Trastuzumab• Docetaxel + Karboplatin + Trastuzumab• Vinorelbin + Trastuzumab• Kapesitabin + Trastuzumab• Gemsitabin + Trastuzumab• Gemistabin + Cisplatin• İlaçsız takip

VAKA # 1• Ekim 2012

– Lapatinip + Kapesitabin başlandı

• Ocak 2013

– Beyin MRI: metastazların sayı ve boyutunda belirgin

regresyon- Tedaviye devam

• Eylül 2013

– Beyin MRI: Stabil metastatik lezyonlar

TEŞEKKÜRLER