genética médica news. newsletter 1

Genética Médica News

En este número:

MedigenePress S.L. Volumen 1 Número 1 1 Julio 2014

Imagen cortesía de www.bcd3d.com

• Longitud de los telómeros: nuevas implicaciones para la salud humana Pág. 3

• Identificado un factor de riesgo para la diabetes en poblaciones latinoamericanas 4

• Una inyección para reducir los niveles de colesterol en sangre 5

• Un código de barras genético para detectar el origen geográfico de la malaria 7

• PAX5: un interruptor para el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda 8

• Un fármaco utilizado para la enfermedad del sueño revierte síntomas del autismo en ratones 9

• El analisis de ADN libre en sangre permite diagnosticar el rechazo tras un trasplante de corazón 10

• Mutaciones en el gen APOC3 reducen el riesgo de enfermedad coronaria 11

• Clec19a, gen de susceptibilidad a la diabetes tipo 1, regula la autodestrucción de las mitocondrias 13

• Nueva vía por la que las células cancerosas sobreviven a su dependencia del gen KRAS 14

• Diferencias poblacionales en la respuesta a un fármaco recetado tras un ataque al corazón 15

• El transportador iónico neuronal KCC2 implicado en epilepsia 16

• Un microARN para el tratamiento de la osteoporosis o metástasis óseas 17

• Confianza y competencia en genética y genómica clínicas 18

Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 2014

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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 2014



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terminar el tratamiento adecuado para un paciente es responsabilidad de los médicos y facultativos. El contenido de la publicación Genética Médica News no es, en

modo alguno, sustituto del consejo proporcionado por personal profesional de la salud cualificado. MedigenePress S.L. recomienda consultar de forma indepen-

diente otras fuentes, así como a otros profesionales antes de confiar en la fiabilidad de un tratamiento.

El equipo de Genética Médica News se complace en iniciar una nueva etapa de comunicación cien-

tífica en el campo de la Biomedicina con la publicación de su primera newsletter.

Genética Médica News nace con el objetivo de comunicar los últimos avances en el área de la Ge-

nética Médica y Medicina Genómica: novedades en el desarrollo de técnicas genéticas de diagnós-

tico, estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas, métodos

de información y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi-

tario, cursos y congresos.

Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensión y el interés por la genética médica entre

los profesionales de la salud, así como entre los investigadores del área de la Biomedicina. Del mis-

mo modo, invitamos a los investigadores y centros de investigación a difundir sus resultados y

compartir información sobre cursos y congresos del área, utilizando este canal de comunicación.


La presente obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 4.0 Internacional.

3

La longitud de los telómeros y su relación con la sa-

lud humana han sido objeto de intenso estudio du-

rante los últimos años. En general, la presencia de

telómeros más largos se ha asociado a una mayor

longevidad, además de proteger frente a enfermeda-

des cardiovasculares. Desafortunadamente, las célu-

las cancerosas también promueven su longevidad

manteniendo la longitud de sus telómeros.

Un estudio de la Universidad de California San Fran-

cisco, dirigido por Margaret Wrensch y publicado en

Nature ha encontrado que variantes genéticas cerca

de dos genes relacionados con la longitud de los teló-

meros están asociadas con el riesgo a padecer glio-

ma, el cáncer más común del sistema nervioso, re-

planteando nuevamente la relación de los telómeros

con el desarrollo de enfermedades.

Los dos genes son TERT (telomerase reverse transcrip-

tase) y TERC (telomerase RNA component) y ambas

variantes genéticas, que no sólo están asociadas al

riesgo a desarrollar gliomas, sino también a una ma-

yor longitud de los telómeros, se encuentran en una

elevada proporción de la población, más del 50%.

Esto plantea una paradoja molecular en la que un

mismo factor genético puede resultar beneficioso y

perjudicial al mismo tiempo.

Los autores sugieren la existencia de fuerzas selecti-

vas opuestas que derivan en un equilibrio entre los

beneficios y desventajas de tener los telómeros lar-

gos. De este modo, tanto una reducción como un

aumento en la longitud de los telómeros pueden de-

rivar en procesos patológicos en función de la enfer-

medad considerada. En este sentido, es posible que

la implicación de TERT, TERC y su relación con la lon-

gitud de los telómeros vaya más allá del riesgo a

desarrollar un glioma, puesto que variantes de am-

bos genes también han sido asociadas con otros ti-

pos de cáncer, así como a la fibrosis pulmonar idiopá-

tica.

Referencia: Walsh KM, et al. Variants near TERT and

TERC influencing telomere length are associated with

high-grade glioma risk. Nat Genet. 2014 Jun 8. doi:

10.1038/ng.3004.

Estructura de la telomerasa. Imagen :Jiansen Jiang, Edward J. Miracco,

Z. Hong Zhou and Juli Feigon, University of California, Los Angeles;

Kathleen Collins, University of California, Berkeley

Longitud de los telómeros: nuevas implicaciones para

la salud humana


Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 3, 2014


4

La diabetes tipo 2, forma más común de diabetes,

afecta a millones de personas en todo el mundo. En

algunas poblaciones, como la latinoamericana, la

prevalencia de la enfermedad es mayor, llegando a

alcanzar el doble de la que existe en las poblaciones

europeas. Sin embargo, la mayor parte de los estu-

dios de asociación realizados hasta la fecha única-

mente incluyen pacientes europeos o americanos de

ascendencia europea, lo que dificulta establecer las

causas de la mayor frecuencia de la enfermedad en la

población latinoamericana.

Un estudio colaborativo del Consorcio SIGMA

(Iniciativa Slim en Medicina Genómica para las Amé-

ricas, por sus siglas en inglés) de la Diabetes Tipo 2

en el que han participado equipos del Instituto de

Investigaciones Biomédicas de la Universidad Autó-

noma de México y el Instituto Nacional de Medicina

Genómica de México, ha permitido esclarecer en par-

te las causas de la diferente frecuencia de la enfer-

medad, al identificar una variante genética que au-

menta el riesgo de diabetes tipo 2 en poblaciones

latinoamericanas.

Los investigadores llevaron a cabo la secuenciación

del exoma completo de aproximadamente 1800 pa-

cientes con diabetes tipo 2 y 2000 controles, todos

ellos de origen latino, y encontraron una variante en

el gen HNF1A (HNF1 homeobox A) asociada a la pre-

sencia de la enfermedad. Esta variante, un cambio de

nucleótido que da lugar a una sustitución aminoacídi-

ca, de mayor frecuencia en población latinoamerica-

na y poblaciones con ascendencia americana nativa,

se presentaba casi 5 veces más en los pacientes que

en los controles latinoamericanos. Ningún estudio

previo había indicado una asociación con la diabetes

tipo 2, en otros tipos de poblaciones.

El gen HNF1A no es desconocido para las enfermeda-

des del metabolismo de la glucosa. Su carencia causa

una forma hereditaria de diabetes denominada MO-

DY3 (Diabetes de comportamiento adulto en jóvenes

tipo 3, por sus siglas en inglés). En el caso de la va-

riante identificada en el estudio, pE508K, ésta no

pierde completamente su funcionalidad, como en el

caso de MODY3, sino que su actividad disminuye.

Los resultados del trabajo explican la prevalencia de

la enfermedad en las poblaciones latinoamericanas,

dada la menor frecuencia de la variante en otras po-

blaciones, y plantean la posibilidad de terapias espe-

cíficas para los pacientes con diabetes de tipo 2 que

contienen la versión menos activa de HNF1A. Para

estos pacientes, los tratamientos aplicados a los pa-

cientes con MODY3 podrían resultar más adecuados

que los tratamientos convencionales para la diabetes

tipo 2.

Referencia: The SIGMA Type 2 Diabetes Consortium.

Association of a low-frequency variant in HNF1A with

type 2 diabetes in a Latino population. JAMA. 2014

Jun 11;311(22):2305-14. doi: 10.1001/jama.2014.6511.

Identificado un factor de riesgo para la diabetes en

poblaciones latinoamericanas




5

La elevada concentración de colesterol en sangre es

uno de los principales factores de riesgo para las en-

fermedades cardiovasculares, por lo que existe un

elevado interés en el desarrollo de tratamientos que

reduzcan sus niveles. El gen PCSK9 (proprotein con-

vertase subtilisin/kexin type 9), de expresión específica

en el hígado, codifica para una proteína activa en la

corriente sanguínea, que previene la eliminación del

colesterol de la sangre. Ciertas mutaciones de ganan-

cia de función en PCSK9 son responsables de casos

familiares de hipercolesterolemia. De forma opuesta,

individuos con mutaciones de pérdida de función del

gen, presentan no sólo una reducción importante de

los niveles de colesterol, sino también en el riesgo a

tener enfermedades cardiovasculares, sin consecuen-

cias para la salud. Por esta razón, se considera a

PCSK9 como una diana importante para reducir la

concentración de colesterol en sangre.

Siguiendo esta vía de investigación y aprovechando

las últimas tecnologías de edición del genoma, inves-

tigadores de la Universidad de Harvard y la Universi-

dad de Pennsylvania han desarrollado una técnica

que permite mediante una única inyección, reducir

permanentemente los niveles de colesterol en sangre

en ratón.

El equipo, dirigido por Kiran Musunuru y Daniel R.

Rader, utilizó adenovirus diseñados para expresar en

el hígado los componentes del sistema CRISPR-Cas9

(Clustered, Regularly Interspaced, Short Palindromic

Repeat-Cas9) necesarios para inducir la mutagénesis

del gen Pcsk9 de ratón: un ARN guía específico que

reconoce y se une al gen Pcsk9 y el gen que codifica

para la proteína Cas9, enzima que corta el ADN don-

de le indica el ARN guía. La rotura del ADN por parte

de Cas9 es reparada por la célula, no obstante come-

te errores, dando lugar a una copia no funcional del

gen, es decir, generando células hijas hepáticas

“knockout” para el gen. Cuatro días después de una

única inyección de los virus, los investigadores anali-

zaron los niveles de Pcsk9 en plasma y observaron

Una inyección para reducir los niveles de colesterol en

sangre

Cristales de colesterol. Imagen: Ed Uthman, MD, pathologist, Houston, Texas, USA


Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 5-6, 2014


6

que eran 10 veces menores a los obtenidos en con-

troles. Respecto a los niveles de colesterol, éstos se

habían reducido aproximadamente en 2 tercios.

Este trabajo demuestra el potencial de la edición del

gen PCSK9 para reducir el riesgo de enfermedades

cardiovasculares asociadas al aumento de la concen-

tración del colesterol en sangre. Algo que la naturale-

za ya había realizado en los individuos que presentan

mutaciones que reducen la funcionalidad del gen.

De momento, el estudio presentado constituye una

prueba de concepto, que demuestra que se puede

modificar el genoma de una población celular de un

organismo adulto, en este caso las células hepáticas,

y disminuir la concentración de una proteína en san-

gre. La técnica tiene limitaciones, como la posible

respuesta inmune creada por los adenovirus, o la ne-

cesidad de mejorar la precisión de la mutagénesis a

niveles clínicos, sin embargo, podría resultar ventajo-

sa frente a otras aproximaciones como la utilización

de anticuerpos para PCSK9 que tienen el inconve-

niente de distribuirse por todo el organismo y ser

temporales. También es necesario comprobar hasta

qué punto resulta permanente, puesto que en el es-

tudio se midieron los niveles de colesterol hasta 4

días después del experimento. Posiblemente, toda-

vía queden décadas para la aplicación de esta tecno-

logía en humanos, sin embargo, los científicos ya ha-

blan de la posibilidad de modificar múltiples genes

con una sola inyección.

Referencia: Ding Q, et al. Alteration of PCSK9 With In

Vivo CRISPR-Cas9 Genome Editing. Circ Res. 2014 Jun

10. pii: CIRCRESAHA.114.304351.




7

Cada año se producen casi 400 millones de casos de

malaria o paludismo en el mundo. La enfermedad,

causada por algunas especies del género Plasmo-

dium, utiliza como vehículo el mosquito Anopheles

facilitando la transmisión entre personas cercanas. A

pesar de los esfuerzos para controlar esta enferme-

dad, el reciente aumento de la movilidad humana,

ha propiciado su propagación a nuevas regiones, así

como su regreso a zonas donde había sido erradica-

da.

Un equipo de la London School of Hygiene and Tropi-

cal Medicine, dirigido por Taane Clark, ha identifica-

do una firma genética para la especie Plasmodium

falciparum, la más agresiva del género en cuanto a la

mortalidad causada por la malaria, que permite de-

terminar el origen geográfico y monitorizar la propa-

gación de la enfermedad.

Para ello, los investigadores analizaron los genomas

mitocondrial y del apicoplasto (orgánulo necesario

para la supervivencia del parásito, que contiene ma-

terial genético relacionado con su metabolismo y

biosíntesis), de 700 especies de Plasmodium falcipa-

rum de 14 países diferentes. Ambos orgánulos, mito-

condrias y apicoplastos, se transmiten por vía ma-

terna, lo que hace que el ADN se mantenga más es-

table y contenga pocos polimorfismos. Esto permi-

tió seleccionar una firma o código de identificación

genética de 23 SNPs (polimorfismos de un solo nu-

cleótido) que predice con confianza (>90% de valor

predictivo) el origen geográfico del parásito a partir

de muestras de sangre de personas infectadas.

Esta nueva herramienta de caracterizar cepas de

Plasmodium falciparum permitirá detectar focos de

infección de malaria, monitorizar el avance geográfi-

co de la enfermedad y mejorar los programas de

eliminación o contención de cepas resistentes al tra-

tamiento.

Referencia: Preston MD, et al. A barcode of organel-

lar genome polymorphisms identifies the geographic

origin of Plasmodium falciparum strains. Nat Com-

mun. 2014 Jun 13;5:4052. doi: 10.1038/ncomms5052.

Un código de barras genético para detectar el origen

geográfico de la malaria


Glóbulo rojo infectado con parásitos de la malaria (en azul).

Imagen: National Institutes of Health, NIH, EEUU.



8

Alrededor de un tercio de los casos de leucemia linfo-

blástica aguda de precursores B (leucemia que afecta

a los linfocitos B) muestran mutaciones en el gen

PAX5 (paired box 5), la mayor parte de ellas no here-

dadas de los padres, que bien alteran su capacidad de

unión al ADN o su función de regulador transcripcio-

nal durante la diferenciación de las células B. Diferen-

tes estudios han definido a PAX5 como un gen supre-

sor de tumores, sin embargo, los mecanismos de có-

mo su pérdida contribuye a la leucemia se descono-

cen.

Un estudio del Walter and Eliza Hall Institute y la Uni-

versidad de Melbourne, Australia, dirigido por Ross

Dickings y Grace Liu y publicado en Genes and Deve-

lopment da un paso hacia adelante en la caracteriza-

ción del papel de PAX5, al mostrar, no sólo que su

eliminación produce cáncer, sino que al recuperar su

actividad las células regresan a un desarrollo normal.

Los investigadores utilizaron un modelo de ratón en

el que eliminaron la actividad del gen Pax5 en el

compartimento hematopoyético del que derivan las

células B. Esta eliminación causó una alteración en el

desarrollo de estas células, que quedaron atrapadas

en un estado inmaduro, equivalente al producido en

la leucemia. La restauración de la expresión del gen,

provocó la regresión del cáncer, así como cambios en

la expresión génica similares a los producidos duran-

te la diferenciación normal de las células B. Además,

la recuperación de la actividad de Pax5 redujo la ca-

pacidad leucemiogénica de las células.

Los resultados obtenidos indican que PAX5 no sólo

está relacionado con el inicio de la leucemia sino que

también es crítico para que las células cancerígenas

mantengan su estado indiferenciado. Además, plan-

tean la posibilidad de desarrollar terapias que pro-

muevan que las células que quedan atrapadas en un

estado inmaduro recuperen su desarrollo normal. Sin

embargo, debido a su carácter de gen supresor de

tumores, la activación de Pax5 como tratamiento es

complicada. En palabras del Dr. Dickins “Es difícil

desarrollar fármacos que restauren la función de ge-

nes que se pierden en el desarrollo del cáncer, sin

embargo, al comprender los mecanismos por los que

la pérdida de PAX5 causa leucemia, se puede empe-

zar la búsqueda de formas de obtener compuestos

que tenga el mismo efecto”.

Referencia: Liu GJ, et al. Pax5 loss imposes a reversi-

ble differentiation block in B-progenitor acute lympho-

blastic leukemia. Genes Dev. 2014 Jun 15;28(12):1337-

50. doi: 10.1101/gad.240416.114.


PAX5: un interruptor para el desarrollo de leucemia

linfoblástica aguda



9

Investigadores de la Universidad de California San

Diego han conseguido revertir algunos de los sínto-

mas del autismo en un modelo de ratón mediante

una única inyección de suramina, un fármaco utiliza-

do desde hace cien años para tratar la enfermedad

del sueño.

El trabajo, dirigido por Robert K Naviaux, estaba

destinado a contrastar la hipótesis de que los sínto-

mas observados en su modelo de autismo en ratón

se producen debido a una alteración en el metabolis-

mo y la señalización mediada por purinas, que da

lugar a la activación metabólica alterada de las célu-

las, impidiendo que se comuniquen entre sí de for-

ma normal. En el caso de las células nerviosas, esto

puede traducirse a cambios en las conexiones neuro-

nales.

La suramina es un potente inhibidor de la señaliza-

ción mediada por compuestos purinérgicos, que, al

ser inyectado en los ratones modelo, bloqueó la res-

puesta celular de activación metabólica, permitien-

do a las células recuperar su comportamiento nor-

mal. Esto derivó en la corrección de los síntomas y la

restauración del metabolismo en los animales anali-

zados.

Además de demostrar el papel del metabolismo de

las purinas y la importancia de su señalización para

la correcta comunicación y función celular, los resul-

tados del estudio muestran cómo compuestos que

no pueden atravesar la barrera hematoencefalica

que da acceso al cerebro, pueden tener efectos en el

sistema nervioso central. A pesar de los resultados

prometedores, el tratamiento con suramina no es

adecuado para un uso permanente debido a su ele-

vada toxicidad a largo plazo. Sin embargo, y a pesar

de que se trata de un modelo de animal que replica

únicamente algunos de los síntomas presentes en

humanos, el estudio apunta a investigar el desarrollo

de compuestos antipurinérgicos que puedan restau-

rar el metabolismo y la función neuronal en determi-

nadas patologías.

Las enfermedades complejas como el autismo, pre-

sentan múltiples factores de riesgo, tanto genéticos

como ambientales que interaccionan entre sí. El tra-

bajo dirigido por Robert K. Naviaux encaja con esta

idea de interconexión. En sus propias palabras: “Es

un error pensar en genes y ambiente como factores

separados e independientes. Los genes y el ambien-

te interaccionan. El resultado de la interacción es el

metabolismo”.

Referencia: Naviaux JC, et al. Reversal of autism-like

behaviors and metabolism in adult mice with single-

dose antipurinergic therapy. Transl Psychiatry. 2014

Jun 17;4:e400. doi:10.1038/tp.2014.33.


Un fármaco utilizado para la enfermedad del sueño

revierte síntomas del autismo en ratones



10

Un equipo de la Universidad de Stanford dirigido por

Stephen R. Quake y Kiran K. Khush ha desarrollado

un método no invasivo, basado en el análisis de ADN,

para detectar el rechazo a un trasplante de corazón

mucho antes que los métodos utilizados en la actuali-

dad.

El test, que analiza el ADN libre presente en la circu-

lación sanguínea, se basa en el hecho de que durante

el rechazo, las células del corazón son atacadas y

destruidas por el sistema inmune del huésped, libe-

rando su material genético al torrente sanguíneo. En

pacientes que no experimentan rechazo, la propor-

ción de ADN libre del donante del corazón en la san-

gre es de un 1%. Sin embargo, en el caso de haber

rechazo, la proporción aumenta a un 3-4%.

Para poder diferenciar el ADN del corazón trasplan-

tado del ADN del paciente, los investigadores recu-

rrieron a los SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms),

posiciones polimórficas de un único nucleótido en el

ADN, cuya combinación caracteriza a cada individuo.

El equipo analizó el ADN del paciente receptor del

corazón antes del trasplante para determinar su fir-

ma genética o combinación de los estados de los

SNPs. Tras el trasplante, la proporción de nucleóti-

dos diferentes en estas posiciones del ADN indicaba

la proporción de ADN del donante respecto al recep-

tor. De momento, el test está todavía lejos de su apli-

cación clínica, aunque la Universidad de Stanford ha

solicitado la patente.

La técnica, de metodología idéntica al analisis de

ADN fetal en la sangre materna, permitiría reducir el

número de biopsias a las que tienen que someterse

las personas con trasplante de corazón, además de

poder plantear y programar el protocolo clínico ante

el rechazo al trasplante mucho antes. Además, el

principio básico es compatible para ser utilizado en

otros tipos de trasplantes de órganos sólidos.

Referencia: De Vlaminck I, et al. Circulating cell-free

DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant

rejection. Sci Transl Med. 2014 Jun 8;6(241):241ra77.

doi: 10.1126/scitranslmed.3007803.


El analisis de ADN libre en sangre permite diagnosticar

el rechazo tras un trasplante de corazón

Imagen: Andrew Eick (CC BY 2.0)



11

La enfermedad coronaria constituye una de las prin-

cipales causas de muerte en el mundo, la primera en

muchos países. Cada año más de 6 millones de per-

sonas mueren en todo el mundo debido a esta pato-

logía, causada por la disminución de la sangre rica en

oxígeno que llega al músculo cardíaco, que con el

tiempo puede desencadenar una angina o ataque al

corazón.

Los niveles de triglicéridos en sangre están asocia-

dos a la presencia de la enfermedad coronaria. Sin

embargo, aunque se sabe que un 50% de la variabili-

dad en los niveles de triglicéridos se debe a causas

genéticas, se desconoce hasta qué punto una varian-

te genética puede afectar a la concentración de tri-

glicéridos o contribuir al riesgo de enfermedad coro-

naria.

Planteando esta cuestión, un estudio colaborativo

entre laboratorios de todo el mundo dirigido por el

National Heart, Lung and Blood Institute del Instituto

Nacional de Salud de EEUU ha descubierto que mu-

taciones que alteran la función del gen APOC3

(apolipoprotein C-III) están implicadas en la reduc-

ción de los niveles de triglicéridos y el riesgo de en-

fermedad coronaria.

En la primera fase del trabajo, los investigadores

buscaron mutaciones que estuvieran relacionadas

con la concentración de triglicéridos en plasma, para

lo que secuenciaron el exoma completo (parte del

genoma que contiene la información que se traduce

en proteínas) de cerca de 4000 personas y testaron

la asociación de las mutaciones que encontraron con

los niveles de triglicéridos. De este modo, identifica-

ron 4 mutaciones de pérdida de función en el gen

APOC3 asociadas a una reducción en los niveles de

triglicéridos. La implicación de estas mutaciones fue

confirmada en otra muestra de mayor tamaño, con

40000 participantes, en la que se observó que los

individuos con cualquiera de las 4 mutaciones pre-


Mutaciones en el gen APOC3 reducen el riesgo de

enfermedad coronaria

Imagen: Patrick J. Lynch, ilustrador médico (CC BY 2.5)



12

sentaban una concentración de triglicéridos en plas-

ma casi 40% menor que aquellos participantes que

no tenían ninguna de las mutaciones.

En la última fase del estudio, destinada a determinar

si los polimorfismos relacionados con los menores

niveles de triglicéridos estaban también asociados

con un menor riesgo a padecer enfermedad corona-

ria, se analizó una muestra de más de 100.000 indivi-

duos, procedentes de diferentes trabajos y se obser-

vó que el riesgo de enfermedad coronaria disminuía

en un 40% en los portadores de cualquiera de las mu-

taciones de perdida de función del gen APOC3, res-

pecto de los individuos que no tenían ninguna. De

este modo, los autores concluyen que las cuatro mu-

taciones de pérdida de función en el gen APOC3 re-

ducen la concentración de triglicéridos en sangre y

además disminuyen el riesgo a desarrollar enferme-

dades coronarias.

El gen APOC3 codifica para la apolipoproteína C-III,

producida principalmente en el hígado y liberada en

el torrente sanguíneo, donde se piensa que retrasa el

metabolismo de las partículas de la sangre ricas en

triglicéridos. Basándose en esta información, los in-

vestigadores plantean la hipótesis de que la falta de

función de APOC3 a largo plazo, producida por la pre-

sencia de las mutaciones identificadas, hace que el

metabolismo de los triglicéridos sea más rápido, im-

pidiendo su acceso a las arterias coronarias. No obs-

tante, todavía serán necesarios más estudios para

caracterizar completamente el mecanismo por el que

la pérdida de APOC3 es protectora.

Otro aspecto a tener en cuenta es que, aunque la

presencia de lipoproteínas ricas en triglicéridos está

asociada al riesgo de enfermedades coronarias, sigue

sin determinarse si es esa la causa de la enfermedad

coronaria, o si es un efecto secundario de otro proce-

so. En este sentido, los tratamientos para rebajar los

niveles de triglicéridos no han demostrado ser efi-

cientes en reducir el riesgo a enfermedades corona-

rias en ensayos clínicos y algunos pacientes conti-

núan desarrollando ataques al corazón, lo que se co-

noce como riesgo residual. La reducción de triglicéri-

dos que se observa en las personas con mutaciones

en el gen APOC3 es mayor que la obtenida con los

tratamientos actuales, por lo que APOC3 se ha con-

vertido en una diana muy prometedora para rebajar

los niveles de triglicéridos y disminuir el riesgo de

enfermedades coronarias, minimizando el riesgo re-

sidual.

Por último, además de las implicaciones para el tra-

tamiento de las enfermedades coronarias, los resul-

tados del estudio resaltan la importancia de identifi-

car mutaciones presentes en la naturaleza que dirijan

a los investigadores hacia dianas moleculares que

tengan aplicaciones terapéuticas para el tratamiento

y la prevención de enfermedades humanas.

Referencia: The TG and HDL Working Group of the Exo-

me Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood

Institute. Loss-of-Function Mutations in APOC3, Tri-

glycerides, and Coronary Disease. N Engl J Med. 2014

Jun 18.




13

En 2007, un estudio dirigido por el Centro de Genó-

mica Aplicada y The Children’s Hospital of Philadel-

phia en EEUU identificaba, por primera vez en un

estudio de asociación del genoma completo, al

gen Clec16a (C-Type lectin domain family 16, member

A) como implicado en el desarrollo de la diabetes de

tipo 1.

Siete años después, los mismos centros de investi-

gación, en colaboración con la Universidad de Pen-

silvania, EEUU, y la Universidad de Lund, Suecia,

publican en la prestigiosa revista Cell la caracteriza-

ción funcional de Clec16a y su importancia para el

correcto funcionamiento de las células productoras

de insulina.

Las células beta pancreáticas contienen un elevado

número de mitocondrias, orgánulos celulares pro-

ductores de energía, lo que refleja la gran cantidad

de energía que necesitan para mantener la produc-

ción y liberación de insulina en respuesta a los nive-

les de glucosa. Los investigadores han descubierto

que Clec16a participa en la regulación de la mitofa-

gia, un proceso de destrucción y reciclado de las mi-

tocondrias que no funcionan adecuadamente para

sintetizar otras nuevas. Clec16a ejerce dicha función

a través de su interacción con Nrdp1 (Neuregulin re-

ceptor degradation protein 1), proteína que controla

la degradación de Parkin, regulador maestro de la

mitofagia.

Además de observar el efecto de la eliminación del

gen Clec16a en el tejido pancreático de ratón, donde

observaron una acumulación de mitocondrias enfer-

mas que daba lugar a la secreción de menor canti-

dad de insulina por las células beta, los investigado-

res analizaron el impacto de rs12708716, el polimor-

fismo identificado en el trabajo publicado en 2007,

en la función de las células beta y la homeostasis de

la glucosa, en células humanas. En estas, la variante

genética asociada a la diabetes de tipo 1 daba lugar

a una menor expresión del gen Clec16a en células

pancreáticas y una ligera mayor concentración de

glucosa en sangre.

Con estos resultados, los autores concluyen que

Clec16a mantiene la homeostasis de glucosa y pre-

viene la aparición de la diabetes mediante la regula-

ción de la mitofagia de las células productoras de

insulina. Finalmente, siete años después de su iden-

tificación como gen implicado en el desarrollo de la

diabetes tipo 1, la función del gen Clec16a ha sido

caracterizada.

Referencia: Soleimanpour SA, et al. The diabetes

susceptibility gene clec16a regulates mitophagy. Cell.

2014 Jun 19;157(7):1577-90. doi: 10.1016/

j.cell.2014.05.016.


Clec19a, gen de susceptibilidad a la diabetes tipo 1, regula la

autodestrucción de las mitocondrias



14

Las mutaciones en el interruptor molecular KRAS

(Kirsten rat sarcoma viral oncogen homolog) están

asociadas a diferentes tipos de cáncer, como el ade-

nocarcinoma de pulmón, el cáncer pancreático o el

carcinoma colorectal, en los que la expresión conti-

nuada de las formas mutantes del gen se convierte

en una necesidad para la supervivencia de las células

cancerosas.

Esta semana, dos artículos, publicados en la revista

Cell identifican un nuevo mecanismo que permite a

las células cancerosas sobrevivir a su dependencia en

ausencia del gen KRAS.

Uno de los trabajos, realizado en el Dana-Farber Can-

cer Institute y el Instituto Tecnológico de Massachu-

setts, EEUU, describe la búsqueda a gran escala y en

un contexto celular, de genes que promuevan la su-

pervivencia de las células cancerosas dependientes

de KRAS, tras la eliminación del gen. Entre los 147

genes identificados para este proceso, los investiga-

dores, dirigidos por William C. Hahn y Tyler Jacks,

encontraron que la actividad del coactivador trans-

cripcional Yap1 (Yes associated protein 1) no sólo era

capaz de rescatar a las células cancerosas, sino que

también era necesaria para la transformación inicial

de las células normales a un estado patogénico.

Un resultado similar es obtenido en el trabajo de la

Universidad de Texas, dirigido por Ronald A. DePin-

ho, que analiza un modelo en ratón para el adenocar-

cinoma ductal de páncreas. En éste,tras la elimina-

ción de la actividad de KRAS, la expresión de Yap1

permite la reactivación del tumor, al promover junto

con otros factores la activación del ciclo celular.

Ambos estudios muestran la compleja regulación de

los tumores dependientes de KRAS y la importancia

de tener en cuenta, no solo a KRAS sino a todos los

componentes de la red de interacciones a la hora de

plantear posibles terapias. En palabras de William

Hahn, director de uno de los trabajos: “Esto nos dice

que si podemos desactivar KRAS, los tumores encon-

trarán una vía de activar el programa de resistencia;

es una ayuda anticipar qué moléculas deben conside-

rarse como dianas además de KRAS”.

Referencias:

Shao DD, et al. KRAS and YAP1 Converge to Regulate

EMT and Tumor Survival. Cell. 2014 Jun 17. pii: S0092-

8674(14)00725-9. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.004.

Kapoor A, et al. Yap1 Activation Enables Bypass of

Oncogenic Kras Addiction in Pancreatic Cancer. Cell.

2014 Jun 17. pii: S0092-8674(14)00724-7. doi:

10.1016/j.cell.2014.06.003.


Nueva vía por la que las células cancerosas sobreviven a

su dependencia del gen KRAS



15

El clopidogrel es un fármaco inhibidor de la agrega-

ción de las plaquetas que se receta a los pacientes

tras un ataque al corazón, con el fin de prevenir que

éste se repita. Para ejercer su función, el clopidogrel

es metabolizado en el hígado, donde enzimas del

grupo citocromo P-450 lo transforman en un meta-

bolito activo. Los genes que codifican estas enzimas

presentan variantes de frecuencia común en la po-

blación, algunas de las cuales dan lugar a una fun-

ción reducida. Por tanto, en pacientes portadores de

estas variantes, la efectividad del clopidogrel se ve

alterada, pudiendo aumentar el riesgo de mortali-

dad.

Un equipo de la Universidad de Washington, en St.

Louis, EEUU, ha estudiado la diferente respuesta al

clopidogrel en función de la variabilidad genética de

los citocromo P450 introduciendo un nuevo factor:

la estructura genética de la población. Según el tra-

bajo, las variantes genéticas que alteran la respuesta

al fármaco, lo hacen de forma diferente en la pobla-

ción afroamericana respecto a la caucásica.

Tras analizar las variantes genéticas de los citocro-

mo P-450 en cerca de 2000 pacientes caucásicos y

700 afroamericanos, los investigadores observaron

que un año después del ataque al corazón y del inicio

del tratamiento con clopidogrel, la tasa de mortali-

dad era el doble en los pacientes afroamericanos

que en los caucásicos.

Además, en las distintas poblaciones, las variantes

de los citocromo P-450 que disminuían la respuesta

al fármaco eran diferentes. En el caso de los pacien-

tes caucásicos, la variante CYPC19*2 confería un

mayor riesgo de muerte o un nuevo ataque al cora-

zón. En cambio, en los pacientes afroamericanos, el

riesgo permanecía intacto en los portadores de CY-

PC19*2 y la menor efectividad del clopidogrel venía

determinada por la presencia de otras variantes: CY-

P1A2*1C o CYP2C19*17.

Los resultados obtenidos en este estudio indican la

necesidad de tener en cuenta la población de origen

del paciente y llevar a cabo su caracterización gené-

tica antes de establecer el tratamiento más adecua-

do. La mayor parte de los analisis realizados sobre la

variabilidad genética de los citocromo P450 en res-

puesta al tratamiento de fármacos son realizados en

población caucásica de ascendencia europea. Sin

embargo, cada es más obvia la necesidad de ampliar

los analisis y ensayos clínicos a grupos poblacionales

cuyo entramado genético sea diferente. El objetivo

final, una vez obtenidas las evidencias genéticas y

clínicas, es la terapia individualizada basada en la

composición genética de cada individuo.

Referencia: Cresci S et al. Cytochrome p450 gene var-

iants, race, and mortality among clopidogrel-treated

patients after acute myocardial infarction. Circ Cardi-

ovasc Genet. 2014 Jun;7(3):277-86. doi:

CIRCGENETICS.113.000303.


Diferencias poblacionales en la respuesta a un fármaco

recetado tras un ataque al corazón



16

La epilepsia generalizada idiopática se considera fun-

damentalmente de origen genético, incluyendo ca-

sos de herencia monogénica mendeliana (un 2-8%

del total) y casos de herencia compleja. La mayor

parte de los casos monogénicos se deben a mutacio-

nes en genes de canales iónicos que controlan el gra-

diente electroquímico de las células y median la exci-

tabilidad de las neuronas, de forma que su alteración

da lugar a la generación y propagación de potencia-

les anormales.

En esta línea, un estudio internacional dirigido por

Guy A Rouleau, director del Hospital e Instituto Neu-

rológico de Montreal, de la Universidad McGill, en

Canadá, ha encontrado que mutaciones en el gen

KCC2 aumentan el riesgo a padecer epilepsia.

KCC2, también conocido como SLC12A5 (solute ca-

rrier family 12, potassium/chloride transporter, mem-

ber 5) codifica para un cotransportador de Cl- y K+ que

mantiene los niveles de iones cloruro en las neuro-

nas, regulando su excitación e inhibición. En los últi-

mos años, esta proteína ha ganado interés debido a

su papel en la señalización neuronal y posible impli-

cación en enfermedades neurológicas, pero no se

había relacionado con la epilepsia en humanos.

Los investigadores buscaron variaciones genéticas en

una región reguladora específica del gen en cerca de

400 pacientes y 1200 controles, y observaron que 2

variantes funcionales del gen estaban asociadas a la

enfermedad. Aunque las dos variantes comprome-

tían la función normal de la proteína por mecanismos

diferentes, coinciden en presentar una disminución

en la fosforilación de un mismo residuo aminoacídi-

co, lo que sugiere un papel de esa posición concreta

en la patología de la epilepsia generalizada idiopáti-

ca. Los resultados del trabajo son compatibles con un

estudio previo en el que una mutación en el gen

KCC2 cosegregaba con un cuadro clínico de convul-

siones febriles en una familia australiana.

El estudio genético y funcional de las variantes apun-

ta hacia un papel de KCC2 en el desarrollo de la epi-

lepsia generalizada idiopática. No obstante, la pre-

sencia de las variantes genéticas en una reducida

proporción de controles indica que, aunque las va-

riantes de KCC2 estén involucradas en la epilepsia, el

riesgo es pequeño y debe de haber otros factores

involucrados. En cualquier caso, el estudio de KCC2 y

los mecanismos que regulan su función suponen un

avance en la investigación de la patogénesis de la

epilepsia generalizada idiopática, además de plan-

tear la modulación de la actividad del canal iónico

como posible tratamiento para la aparición de con-

vulsiones u otras patologías.

La mayor parte de los genes involucrados en epilep-

sia están todavía por identificar, y los genes de sus-

ceptibilidad conocidos son escasos, por lo que su uti-

lización diagnóstica no está extendida. Cada nuevo

gen identificado proporciona un poco más de infor-

mación de los procesos que originan la enfermedad y

las aproximaciones que pueden utilizarse para su

diagnóstico y tratamiento.

Referencias:

Kahle KT, et al. Genetically encoded impairment of

neuronal KCC2 cotransporter function in human idio-

pathic generalized epilepsy. EMBO Rep. 2014 Jun 13.

pii: e201438840.

Hübner CA. The KCl-cotransporter KCC2 linked to epi-

lepsy. EMBO Rep. 2014 Jun 13. pii: e201439039.


El transportador iónico neuronal KCC2 implicado en

epilepsia



17

Los microARNs son moléculas de ARN no codifican-

te que participan en la regulación de la expresión de

los genes en múltiples procesos biológicos. Un estu-

dio, publicado en la revista Nature señala a una de

estas moléculas de ARN, denominada miR-34a, co-

mo un nuevo supresor de la formación de osteoclas-

tos y absorción ósea, lo que conlleva importantes

implicaciones para el tratamiento de la osteoporosis

o metástasis óseas.

El trabajo, dirigido por la Dra. Yihong Wan, miembro

del UT Southwestern Harold C. Simmons Cancer Cen-

ter, muestra que ratones con niveles aumentados de

miR-34a tienen una mayor densidad ósea y menor

tasa de rotura de huesos. Además, la inyección de

nanopartículas que contienen el microARN, reduce

tanto la pérdida de masa ósea en ratones con osteo-

porosis post-menopaúsica, como la metástasis ósea

en modelos de ratón de cáncer de pecho o piel.

Los osteoclastos son células encargadas de reabsor-

ber el tejido óseo y que, junto a los osteoblastos,

que lo sintetizan, mantienen en equilibrio la masa

ósea. Cuando hay un exceso de osteoclastos, au-

mentan los niveles de reabsorción ósea, y los huesos

se vuelven más frágiles. En el caso de las metástasis

óseas, las células cancerosas procedentes de otros

tumores viajan al hueso donde establecen un nuevo

nicho, en un proceso mediado por los osteoclastos.

El microARN miR-34a ejerce su función bloqueando

el desarrollo de los osteoclastos y reduciendo ambos

efectos, la reabsorción del hueso y la supresión de la

metástasis ósea.

Los resultados obtenidos en ratón tienen el poten-

cial de ser trasladados a humanos, ya que la secuen-

cia de miR-34a está conservada entre ambas espe-

cies y además se ha observado que miR-34a inhibe la

diferenciación a osteoclastos en células mononu-

cleadas humanas de sangre periférica. Los investiga-

dores confían en que este descubrimiento conduzca

al desarrollo de moléculas que mimeticen a miR34a

para el tratamiento de la osteoporosis y de cánceres

que cursen metástasis del hueso.

Referencia: Krzeszinski JY, et al. miR-34a blocks oste-

oporosis and bone metastasis by inhibiting osteoclas-

togenesis and Tgif2. Nature 2014 doi:10.1038/

nature13375


Un microARN para el tratamiento de la osteoporosis

o metástasis óseas



Osteoclasto. Imagen: Robert M. Hunt

18




El avance de las nuevas tecnologías de secuenciación

y la identificación de múltiples genes que presentan

alteraciones en el cáncer han propiciado la creación

de circunstancias únicas para la aplicación de técni-

cas genómicas en el ámbito clínico de la oncología:

precisión en el diagnóstico y pronóstico de diferentes

tipos de tumores y reducción en los costes económi-

cos.

Una vez se dispone de los medios, sólo cabe pregun-

tarse la opinión, actitud y, por qué no, también la

aptitud de los oncólogos clínicos ante la utilización

de información genómica en clínica. Con esta idea en

mente, un estudio publicado en el Journal of Clinical

Oncology evalúa la percepción de los oncólogos

del Dana-Farber Cancer Institute, instituto estadouni-

dense especializado en la investigación y tratamiento

del cáncer, ante la incorporación para uso clínico

de OncoMap, un test genético que detecta 471 altera-

ciones en 41 genes relacionados con el cáncer.

El estudio evalúa la confianza de los profesionales

sanitarios en las herramientas genómicas como una

medida de la seguridad de los participantes en sus

conocimientos en genómica, la capacidad de explicar

los conceptos a los pacientes y la habilidad de hacer

recomendaciones basadas en información genómica.

Los resultados del análisis mostraron que a pesar de

una actitud general positiva, muchos de los encues-

tados reconocieron poca seguridad en sus conoci-

mientos en genómica, así como dudas a la hora de

establecer tratamientos basados en información pro-

porcionada por test genómicos. A mayores conoci-

mientos, mayor era la probabilidad de decidir utilizar

estos test para el diagnóstico o pronóstico de los pa-

cientes. Parte de estos resultados pueden deberse a

lo heterogéneo de la muestra utilizada, en la que se

incluían oncólogos médicos, radiólogos o cirujanos,

algunos de los cuales habían tenido poco contacto

con el uso de test genéticos en el momento del estu-

dio.

Confianza y competencia en genética y genómica clíni-

cas

Imagen: National Cancer Institute, EEUU.

Las conclusiones finales del estudio indican la presen-

cia de una elevada variabilidad en la intención y modo

de incorporar los test genómicos en la práctica clínica

por parte de la comunidad médica encuestada, así co-

mo en la cantidad de información ofrecida al paciente.

La integración de la genómica en el ámbito clínico

constituye un paso clave en el camino hacia la medicina

personalizada, tanto en el campo de la oncología como

en otras ramas de la medicina. Es por tanto crítico evi-

tar tanto la omisión de test genómicos que podrían

contribuir a un mejor diagnóstico, tratamiento o pro-

nóstico de un paciente, por falta de conocimiento, co-

mo la sobreutilización de herramientas genómicas, con

el consiguiente gasto para el paciente o la institución,

por un exceso de confianza sin evidencias científicas

que permitan hacer recomendaciones para el manejo

de la enfermedad en el paciente.

Dada la falta de conocimiento en genómica de algunos

de los profesionales encuestados, los autores del estu-

dio señalan la necesidad de dedicar esfuerzos tanto a la

elaboración de protocolos de uso basados en eviden-

cias, como a la formación en genómica de los profesio-

nales involucrados.

Las conclusiones obtenidas en el estudio no resultan

del todo sorprendentes. A pesar de la rápida evolución

de la genética y genómica médicas y el potencial de su

aplicación en el manejo de las enfermedades humanas,

la genética médica sigue siendo la materia pendiente

de un número de profesionales de la salud. Afortunada-

mente, los centros superiores de educación han co-

menzado a ofrecer formación específica, con la incor-

poración de asignaturas relacionadas con la utilización

de la genética en la medicina en los grados específicos

de ciencias biomédicas o genética, y especialmente,

con la creación de másteres y cursos de postgrado des-

tinados a complementar la formación de manera más

especializada. En España, por ejemplo, existen

el Máster en Aproximaciones Moleculares a las Ciencias

de la Salud de la Universitat de Valéncia, el Máster en

Genética y Genómica o el Postgrado en Farmacogenéti-

ca, Farmacogenómica y Medicina Personalizada, de la

Universitat de Barcelona, el Máster en Asesoramiento

Genético de la Universitat Pompeu Fabra de Barcelona,

y el Máster en Medicina y Genética Reproductivas de la

Universidad Miguel Hernández de Elche, entre otros.

Además, algunas universidades, van más allá y comien-

zan a incorporar cursos de especialización disponibles,

no solo de forma presencial sino también online, con el

objetivo de que el proceso de formación esté adaptado

a los horarios y necesidades de los alumnos. Es el caso

de la Universitat de València, que imparte de forma

presencial los cursos Certificado en Técnicas de Diagnós-

tico Genético y Certificado en Genética Médica, y que

desde hace un año ha incorporado la versión online de

este último.

Ahora que las herramientas de conocimiento en genéti-

ca y genómica médica están disponibles, sólo queda

esperar un rápido avance en su desarrollo e incorpora-

ción a la práctica clínica.

Referencias:

Gray SW, et al. Physicians'attitudes about multiplex tu-

mor genomic testing. J Clin Oncol. 2014 May 1;32

(13):1317-23. doi: 10.1200/JCO.2013.52.4298. Epub 2014

Mar 24.

Hall MJ. Conflicted confidence: academic oncologists'

views on multiplexpharmacogenomic testing. J Clin On-

col. 2014 May 1;32(13):1290-2. doi:10.1200/

JCO.2013.54.8016. Epub 2014 Mar 24.

http://www.ub.edu/web/ub/ca/

http://postgrado.adeit-uv.es/es/cursos/salud-7/genetica

-medica/datos_generales.htm#.U7FG1pR_tA0

http://www.upf.edu/es/

http://umh.es/




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