genética médica news newsletter 3

Genética Médica News

MedigenePress S.L. Volumen 1 Número 3 29 Julio 2014

• Seguridad de las técnicas de edición del genoma

• Mutaciones en el ADN mitocondrial

• Células tumorales circulantes y terapia personalizada para el cáncer

• Terapia génica para la retinosis pigmentaria

• Diagnóstico preimplantatorio de alteraciones cromosómicas

2014 | Núm.3 | Vol. 1 | Genética Médica News | 1

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Taq polimerasa (Imagen cortesía de www.bcd3d.com)

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terminar el tratamiento adecuado para un paciente es responsabilidad de los médicos y facultativos. El contenido de la publicación Genética Médica News no es, en

modo alguno, sustituto del consejo proporcionado por personal profesional de la salud cualificado. MedigenePress S.L. recomienda consultar de forma indepen‐

diente otras fuentes, así como a otros profesionales antes de confiar en la fiabilidad de un tratamiento.

Genética Médica News nace con el objetivo de comunicar los últimos avances en el área de la Ge‐nética Médica y Medicina Genómica: novedades en el desarrollo de técnicas genéticas de diagnós‐tico, estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas, métodos de información y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐tario, cursos y congresos. Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensión y el interés por la genética médica entre los profesionales de la salud, así como entre los investigadores del área de la Biomedicina. Del mis‐mo modo, invitamos a los investigadores y centros de investigación a difundir sus resultados y compartir información sobre cursos y congresos del área, utilizando este canal de comunicación.


La presente obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 4.0 Internacional.

Comité Editorial

Dra. Mª José Calasanz Abinzano Catedrática de Universidad Departamento de Bioquímica y Genética Directora del Servicio de Análisis Genéticos Universidad de Navarra Dr. Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogenética Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncológi‐cas Dra. Roser González Catedrática de Genética Departamento de Genética Universitat de Barcelona Dr. Adolfo López de Munain Arregui Jefe de sección del Servicio de Neurología Hospital Universitario Donostia Director de Investigación del Área de Neuro‐ciencias del Instituto Biodonostia

Dr. José Antonio López Guerrero Jefe Clínico del Laboratorio de Biología Mole‐cular Fundación del Instituto Valenciano de Oncolo‐gía (IVO) Dr. José María Millán Facultativo de la Unidad de Genética del Insti‐tuto de Investigación Sanitaria IIS‐La Fe. Director Adjunto del CIBERER‐Biobank. Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Dra. Mª Dolores Moltó Profesora titular de Universidad. Departamento de Genética de la Universitat de València Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

2 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 3 | 2014



En este número:


• Las técnicas de edición del genoma no aumentan la cantidad de muta‐

ciones en las células modificadas | 5

• Las mutaciones patogénicas del ADN mitocondrial son comunes en las

personas sanas | 7

• La terapia personalizada para el cáncer, más cerca gracias a las células

tumorales circulantes | 8

• Un simple test genético discrimina entre psoriasis y eczema | 9

• Hacia la terapia personalizada de la retinosis pigmentaria | 10

• Un perfil genético podría definir la resistencia al tratamiento en el cáncer

de mama | 12

• Diagnóstico preimplantatorio con técnicas de secuenciación de última

generación | 13

• La terapia génica crea marcapasos biológicos en cerdo | 14

• Algunas mutaciones del gen CFTR definen un nuevo subtipo de fibrosis

quística que no afecta a los pulmones | 15

• El mapa epigenético de una célula al alcance | 17

• Nuevas piezas en el puzle genético de la esquizofrenia | 19

• Un modelo en gusano identifica un potencial tratamiento para una en‐

fermedad letal | 20

• Caracterizada una nueva enfermedad autoinmune de base genética | 21

• Noticias Breves | 22




http://www.medicinagenomica.com

Las últimas tecnologías de edición del genoma han

revolucionado el estudio de las enfermedades huma‐

nas, así como el desarrollo de terapias celulares para

combatirlas. La teoría es simple: modificar el geno‐

ma de las células del paciente para corregir directa‐

mente un error, o hacerlo con fines terapéuticos, co‐

mo por ejemplo, para sintetizar una proteína ausente

o defectuosa en el paciente.

Los principales métodos para introducir cambios en

el genoma son dos: la utilización de virus modifica‐

dos que liberan el ADN en la célula o tejido diana,

donde es incorporado y expresado; o bien sistemas

basados en enzimas programadas para cortar el ADN

en sitios específicos, que se combinan con fragmen‐

tos de ADN utilizados como parche e integrados en

el genoma por los mecanismos celulares de repara‐

ción del ADN.

Ambos métodos han demostrado ser altamente es‐

pecíficos, tanto en células madre pluripotenciales

inducidas, como en modelos animales. Sin embargo,

existe cierta preocupación sobre la estabilidad de las

células tras la edición de su genoma y la posibilidad

de que como consecuencia del proceso se genere un

número elevado de mutaciones que pueda dar lugar

a cáncer u otras patologías.

Dos estudios publicados en Cell Stem Cell han abor‐

dado este tema y concluido mediante diferentes

aproximaciones que las técnicas de edición del geno‐

ma son específicas y que la cantidad de mutaciones

que presentan las células sometidas a ellas no es ma‐

yor que las de células control.

En el estudio dirigido por Juan Carlos Izpisúa Bel‐

monte, del Salk Institute for Biological Studies los

investigadores editaron el genoma de células madre

obtenidas de un paciente con anemia falciforme con

los diferentes métodos posibles: mediante virus, un

sistema basado en nucleasas programadas o una

combinación de ambas. A continuación, secuencia‐

ron el genoma completo de las células modificadas y

lo compararon con el genoma original de antes de la

Las técnicas de edición del genoma no aumentan la cantidad de mutaciones en las células modificadas




Imagen: National Human Genome Research Institute


edición genética. Por último, compararon los resulta‐

dos obtenidos con los derivados de la secuenciación

de una porción de células madre del paciente que no

habían sido modificadas pero sí habían sido manteni‐

das en cultivo. Tras el análisis, el equipo de Izpisúa

encontró que las células con el material genético co‐

rregido habían adquirido pocas mutaciones al azar

durante el experimento y que además el número to‐

tal no superaba al de las células mantenidas en culti‐

vo. “Concluimos que el riesgo de mutación no está

conectado de forma inherente a la edición de genes”,

indica Mo Li, uno de los autores del trabajo. “Estas

células presentan los mismos riesgos que otras célu‐

las manipuladas para terapia celular o genética”.

En el estudio dirigido por Kiran Musunuru, de la Uni‐

versidad de Harvard, los investigadores llegan a una

conclusión similar. En este trabajo, el equipo editó el

genoma de células pluripotenciales humanas me‐

diante dos métodos basados en nucleasas, el sistema

CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short

Palindromic Repeats) y el sistema TALENs

(Transcription Activator‐Like Effector Nucleases), se‐

cuenciaron el genoma completo de las células resul‐

tantes y observaron que el número de mutaciones

atribuibles a la edición genética era muy pequeño.

Los resultados obtenidos en ambos trabajos tienen

importantes implicaciones para la aplicación clínica

de células madre modificadas mediante técnicas de

edición del genoma. Como ha manifestado Juan Car‐

los Izpisúa Belmonte: “La habilidad de modificar de

forma precisa el ADN de las células madre ha acele‐

rado de forma grandiosa la investigación en enfer‐

medades humanas y terapia celular. Para trasladar

esta tecnología a su uso clínico con éxito, primero

necesitamos escrutinizar la seguridad de las células

madre modificadas, la estabilidad genómica y la car‐

ga mutacional.” Sin duda, los primeros pasos ya es‐

tán siendo dados.

Referencias:

Suzuki K, et al. Targeted gene correction minimally impacts whole‐genome mutational load in human‐

disease‐specific induced pluripotent stem cell clones. Cell Stem Cell. 2014 Jul 3;15(1):31‐6. doi:http://

dx.doi.org/10.1016/j.stem.2014.06.016

Veres A, et al. Low Incidence of Off‐Target Mutations

in IndividualCRISPR‐Cas9 and TALEN Targeted Hu‐

man Stem Cell Clones Detected by Whole‐Genome

Sequencing. Cell Stem Cell. 2014 Jul 3;15(1):27‐30.

doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2014.04.020

Fuente: h p://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=2036





Las mutaciones patogénicas del ADN mitocondrial son comunes en las personas sanas


Cada célula de nuestro organismo contiene una po‐

blación de mitocondrias, con sus correspondientes

moléculas de ADN mitocondrial. Como consecuen‐

cia, es posible que una misma célula tenga mitocon‐

drias cuyo material hereditario incluya una o más

mutaciones y mitocondrias que mantengan su geno‐

ma intacto. A este fenómeno de heterogeneidad en

la composición del ADN mitocondrial se le denomina

heteroplasmia y está implicado en un amplio abanico

de enfermedades humanas. En éstas, para que se

manifieste el fenotipo en cuestión, las mitocondrias

portadoras de mutaciones patogénicas deben alcan‐

zar un número determinado. Así, se han encontrado

mutaciones en el ADN mitocondrial con elevada fre‐

cuencia, no sólo en pacientes con enfermedades mi‐

tocondriales, sino también en cáncer, en enfermeda‐

des neurodegenerativas o durante el envejecimiento.

La presencia de heteroplasmia en la población sana

es también un hecho contrastado, sin embargo, su

potencial patogénico no ha sido totalmente caracte‐

rizado.

Con esta perspectiva un estudio de la Universidad de

Cornell en EEUU, dirigido por Zhenglong Gu, ha

cuantificado la heteroplasmia en individuos sanos y

encontrado la presencia, a baja frecuencia, de muta‐

ciones mitocondriales altamente patogénicas.

Los investigadores analizaron el genoma mitocon‐

drial de más de 1000 individuos, obtenido del proyec‐

to 1000 Genomas, y encontraron que un 90% de la

población es portadora de al menos un cambio en

heteroplasmia y, lo que es más importante, al menos

un 20% de los individuos son portadores de cambios

heteroplásmicos implicados en enfermedades.

Además, el equipo generó un modelo con todas las

variaciones posibles del genoma mitocondrial y eva‐

luó computacionalmente su posible efecto patogéni‐

co. Encontraron que la selección purificadora (aquella

encargada de eliminar los cambios deletéreos) que

actúa sobre los cambios en heteroplasmia es débil, lo

que puede tener importantes implicaciones clínicas,

ya que eleva el potencial patogénico de la hetero‐

plasmia. Los modelos computacionales establecen

que la vida de un individuo es más que suficiente para

que a través de las divisiones celulares, con la consi‐

guiente multiplicación de mitocondrias y su corres‐

pondiente ADN, las mutaciones heteroplásmicas a

baja frecuencia puedan alcanzar el límite crítico para

la manifestación de una enfermedad.

Los planes de futuro para el grupo de investigado‐

res están encaminados al estudio del fenómeno de la

heteroplasmia en células individuales y en muestras

de diferentes tejidos. “Entender cómo cambia la fre‐

cuencia de los cambios heteroplásmicos a lo largo de

la vida de una persona podría ayudar a controlar la

progresión de la enfermedad o del envejecimiento”,

indica Gu.

Referencia: Ye K, et al. Extensive pathogenicity of mi‐

tochondrial heteroplasmy in healthy human indivi‐duals. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 7.

pii: 201403521.doi:http://dx.doi.org/10.1073/

pnas.1403521111




Desde su desarrollo en el organismo, el cáncer está

en continua evolución, lo que provoca que los trata‐

mientos para los pacientes tengan que ser revisados

y adaptados de forma constante. Las células tumora‐

les circulantes son células procedentes de tumores

sólidos, que se desprenden de estos y terminan en la

circulación sanguínea. Aunque se presentan en muy

pequeña cantidad, estas células proporcionan una

imagen en tiempo real del estado del tumor, que

puede ser utilizada para identificar las mutaciones

que han tenido lugar desde el inicio del cáncer o para

determinar qué tratamiento farmacológico es el más

adecuado.

Un reciente estudio, dirigido por el Massachussets

General Hospital Cancer Center de la Universidad de

Harvard, EEUU, demuestra que las células tumorales

circulantes en sangre pueden ser capturadas y culti‐

vadas para establecer líneas celulares con las que

llevar a cabo test genéticos y rastreos farmacológi‐

cos.

El trabajo constituye la prueba de concepto del CTC‐

iChip (CTC, de célula tumoral circulante) desarrollado

por el mismo equipo, que consiste en una plataforma

basada en microfluidos que retiene, según las molé‐

culas de reconocimiento especificadas, a las células

tumorales circulantes y deja pasar al resto de células

de la sangre. Los investigadores optimizaron el pro‐

tocolo hasta poder no sólo aislar sino también culti‐

var las células tumorales circulantes de pacientes con

cáncer de pecho del tipo positivo para el receptor de

estrógenos. Las células cultivadas, compartían ras‐

gos con las células circulantes purificadas, por lo que

podían ser utilizadas para realizar diferentes análisis,

con la ventaja de tener mucha más cantidad disponi‐

ble que la purificada directamente de la sangre. Te‐

niendo material suficiente para llevar a cabo múlti‐

ples análisis, en primer lugar los investigadores ras‐

trearon la presencia de mutaciones en un panel de

1000 genes relacionados con el cáncer, y detectaron

tanto mutaciones ya existentes en el gen PIK3CA

(phosphatidylinositol‐4,5‐bisphosphate 3‐kinase, ca‐

talytic subunit alpha), como mutaciones recientes en

PIK3CA, el gen del receptor de estrógenos (ESR1), y

el gen codificante del receptor del factor de creci‐

miento de fibroblastos (FGFR2), entre otros genes.

Para comprobar que las mutaciones no habían sido

adquiridas durante el establecimiento del cultivo, se

usaron controles consistentes en líneas celulares ob‐

tenidas de células tumorales circulantes extraídas en

tres momentos diferentes de un mismo paciente.

Por último, el equipo testó la sensibilidad a diferen‐

tes combinaciones de fármacos en las líneas celula‐

res obtenidas de células tumorales circulantes e iden‐

tificaron combinaciones que inhibían el tanto el creci‐

miento de las líneas celulares como el de los tumores

inducidos por su inoculación en modelos de ratón.

Como reconoce Shyamala Maheswaran, uno de los

autores del artículo, la capacidad de cultivar células

tumorales circulantes, llevar a cabo un análisis ex‐

haustivo de las nuevas mutaciones, determinar cuá‐

les pueden ser utilizadas como diana e identificar las

combinaciones de fármacos más efectivas, tiene un

elevado potencial para desarrollar estrategias tera‐

péuticas verdaderamente individualizadas. De ese

modo, los tratamientos derivados dependerían de la

evolución del tumor en cada paciente. En la actuali‐

dad, el método se encuentra todavía fase de investi‐

gación, sin embargo los autores confían que con tras

su optimización pueda estar disponible en la práctica

clínica en unos años.

Referencia: Yu M et al. Cancer therapy. Ex vivo cultu‐

re of circulating breast tumor cells for individualized

testing of drug susceptibility. Science. 2014 Jul 11;345

(6193):216‐20. doi: http://dx.doi.org/10.1126/

science.1253533

Fuente:http://www.massgeneral.org/about/

pressrelease.aspx?id=1721


La terapia personalizada para el cáncer, más cerca gracias a las células tumorales circulantes




La psoriasis y el eczema son enfermedades inflama‐

torias de la piel cuya respuesta a un mismo trata‐

miento puede tener consecuencias muy dispares. En

la actualidad, el diagnóstico se lleva a cabo en base a

la examinación de muestras de tejido, lo que sin ex‐

periencia suficiente puede resultar complicado debi‐

do a su similar apariencia.

En un intento de encontrar vías más sencillas para

discriminar entre ambas enfermedades, diferentes

estudios han abordado su caracterización molecular.

Sin embargo, en estos estudios las diferencias entre

individuos enmascaraban los rasgos moleculares

específicos de las dos enfermedades, imposibilitan‐

do obtener información fiable.

Un equipo de la Universidad Técnica de Munich, Ale‐

mania, ha utilizado una aproximación diferente e

identificado una firma genética que discrimina entre

las dos enfermedades y permitiría llevar a cabo el

diagnóstico mediante un análisis sencillo.

En este caso, los investigadores analizaron muestras

de psoriasis y eczemas procedentes de pacientes

afectados por ambas condiciones, evitando así la

influencia de la variación interindividual. De este

modo, la comparación de los perfiles moleculares de

expresión en psoriasis y eczema dentro del mismo

individuo reveló genes y rutas regulados de forma

común y específica en cada enfermedad. Los genes

específicos de la psoriasis incluían mediadores inmu‐

nes y reguladores del metabolismo, mientras que los

genes relacionados con el eczema incluyen compo‐

nentes relacionados con la barrera epidérmica y ac‐

tivación del inflamasoma.

Con la información obtenida, los investigadores se‐

leccionaron una firma molecular constituida por los

genes NOS2 (nitric oxide synthase 2) y CCL27

(chemokine, C‐C motif, ligand 27), la cual, hipotetiza‐

ron, permitiría el diagnóstico diferencial de las dos

enfermedades estudiadas. En efecto, la combina‐

ción del análisis de expresión de ambos genes fue

probada con éxito en una muestra adicional de 25

pacientes.

Los resultados del estudio confirman que la psoriasis

y el eczema son enfermedades dirigidas por res‐

puestas inmunes diferentes y también presentan a

la psoriasis como una enfermedad metabólica aso‐

ciada a múltiples procesos relacionados con el meta‐

bolismo de la glucosa, aminoácidos y lípidos. Ade‐

más, la obtención de una firma molecular que per‐

mite diferenciar de forma sencilla y precisa entre

ambas condiciones, proporciona una herramienta de

gran utilidad diagnóstica. Un diagnóstico preciso es

el primer paso hacia el tratamiento óptimo de una

enfermedad. Dada la dificultad para diferenciar en‐

tre psoriasis y eczema en algunos casos, y el peligro

que puede suponer un tratamiento erróneo, el test

basado en los genes NOS2 y CCL27 podría resultar

de gran utilidad para su aplicación en la práctica clí‐

nica.

Referencia: Quaranta M et al. Intraindividual genome

expression analysis reveals a specific molecular signa‐

ture of psoriasis and eczema.Sci Transl Med. 2014 Jul

9;6(244):244ra90. doi: http://dx.doi.org/10.1126/

scitranslmed.3008946


Un simple test genético discrimina entre psoriasis y eczema




La retinosis pigmentaria engloba un conjunto de de‐

fectos hereditarios de la retina y constituye la princi‐

pal causa hereditaria de pérdida de visión en huma‐

nos, afectando a alrededor de millón y medio de per‐

sonas en todo el mundo. En la actualidad, más de 60

genes se han asociado a la aparición de la enferme‐

dad, que debido a su heterogeneidad genética se

presenta con diferentes patrones de transmisión:

dominante, recesivo, ligado al X o incluso asociada a

herencia mitocondrial. Esta misma heterogeneidad

dificulta tanto el estudio de la enfermedad, como el

desarrollo de tratamientos terapéuticos. Las células

madre pluripotenciales inducidas pueden ofrecer al‐

gunas ventajas en este contexto, ya que se pueden

obtener de los propios pacientes, y tras la diferencia‐

ción en el tipo celular afectado, permiten no sólo el

análisis de la patología, sino también la búsqueda de

soluciones de una manera más específica.

Un equipo de la Universidad de Columbia, EEUU,

dirigido por Stephen H. Tsang, ha diseñado un méto‐

do que podría permitir el desarrollo de terapias per‐

sonalizadas en pacientes con retinosis pigmentaria,

mediante la utilización de células madre humanas

pluripotenciales inducidas.

En concreto, el equipo de Tsang concentró su trabajo

en el gen MFRP (membrane frizzled related protein),

que codifica para un receptor de membrana específi‐

co del epitelio de la retina y para el que se ha obser‐

vado que mutaciones deletéreas provocan retinosis

pigmentaria. Los investigadores generaron células

madre pluripotenciales inducidas a partir de fibro‐

blastos de la piel de pacientes con mutaciones en el

gen MFRP y las transformaron en células retinianas.

En ellas observaron que la falta de MFRP resultaba

crítica para la regulación de la actina, componente


Hacia la terapia personalizada de la retinosis pigmentaria



Capas de células nerviosas en la retina.

Imagen: Wei Li, National Eye Institute, National Institutes of Health, EEUU


principal del citoesqueleto. En las células retinianas

inducidas de los pacientes el citoesqueleto aparecía

desorganizado, alterando la función normal de la

célula. La terapia génética mediante adenovirus mo‐

dificados que contenían el gen MFRP intacto rescató

el fenotipo, recuperando la estructura interna de las

células. Utilizando las mismas células, los investiga‐

dores lograron demostrar la relación antagonista de

la proteína MFRP con CTRP5 (C1q tumour necrosis

factor‐related protein‐5) con la que colocaliza en el

epitelio pigmentario retiniano, así como determinar

que los niveles de ambas moléculas son críticos para

la correcta polimerización de la actina.

Tras llevar a cabo la terapia génica en células deriva‐

das de pacientes, los investigadores trasladaron el

resultado a un modelo preclínico de retinosis pig‐

mentaria en ratón, consistente en una línea de rato‐

nes que carecen de copias funcionales del gen mfrp y

desarrollan la pérdida de fotorreceptores con la

edad. Al igual que en las células, la infección con

adenovirus portadores del gen mfrp de ratón rescató

el fenotipo mutante, mejorando la función y supervi‐

vencia de los fotorreceptores.

De forma tradicional muchas enfermedades utilizan

modelos animales para revelar las bases molecula‐

res subyacentes o rastrear posibles tratamientos.

Frente a estos, la utilización de células humanas

ofrece una imagen más real al no estar limitada por

las diferencias propias de cada especie, además de

otras ventajas como la posibilidad de monitorizar su

morfología y función de forma precisa, minimizando

la variabilidad entre experimentos. Los resultados

del estudio demuestran la viabilidad de utilizar célu‐

las madre pluripotenciales para estudiar la retinosis

pigmentaria. Como indican los autores del trabajo,

la creación de modelos celulares de la enfermedad

específicos para cada paciente permite estudiar las

propiedades moleculares de la enfermedad de for‐

ma personalizada, así como el desarrollo de posibles

tratamientos potenciales. Posteriormente, al igual

que en este estudio, los resultados se pueden trasla‐

dar a otros modelos más complejos, donde analizar

la respuesta fisiológica. De esta forma se optimizan

los recursos y se obtiene la máxima información so‐

bre la enfermedad en cada individuo. Esta aproxima‐

ción puede utilizarse también en otras enfermeda‐

des, aunque en el caso de enfermedades con eleva‐

da heterogeneidad genética como la retinosis pig‐

mentaria, es donde podría resultar especialmente

relevante.

Referencia: Li Y et al. Gene Therapy in Patient‐

specific Stem Cell Lines and a Preclinical Model of Re‐

tinitis Pigmentosa With Membrane Frizzled‐related

Protein Defects. Mol Ther. 2014 Jun 4. doi: http://

dx.doi.org/10.1038/mt.2014.100





La mayor parte de los cánceres de mama son positi‐

vos para el receptor de estrógenos α y dependen del

mismo para su proliferación. En este tipo de cáncer

es muy común la utilización del fármaco tamoxifeno

como adyuvante, para disminuir el riesgo tras el tra‐

tamiento primario de que el cáncer vuelva. Sin em‐

bargo, a pesar de la efectividad de este compuesto

en la mayoría de los pacientes, aproximadamente un

tercio desarrolla resistencia, con la consiguiente

reaparición de la enfermedad.

Con el objetivo de determinar las bases genéticas

responsables de la resistencia al tamoxifeno un equi‐

po del Instituto Holandés del Cáncer ha descubierto

que la pérdida del gen USP9X (ubiquitin specific pepti‐

dase 9, X‐linked) en las células del cáncer de ma‐

ma confiere resistencia al tamoxifeno e identificado

un perfil genético con valor pronóstico para el trata‐

miento de la enfermedad con éste fármaco.

El primer paso de los investigadores fue determinar

si la resistencia al tamoxifeno estaba asociada a la

pérdida de ciertos genes. Para ello utilizaron una lí‐

nea de células de cáncer de mama positivas para el

receptor de estrógenos y llevaron a cabo un rastreo

de pérdida de función mediante RNA de interferen‐

cia, en el que infectaron las células con fragmentos

de ARN diseñados para silenciar genes específicos.

Las células en las que se silenció el gen USP9X proli‐

feraron tras el tratamiento con tamoxifeno (que in‐

duce el arresto celular) indicando la función del gen

USP9X como necesaria para evitar resistencia al tra‐

tamiento.

A continuación, el equipo analizó el efecto de ate‐

nuar la función de USP9X en presencia de tamoxi‐

feno y observó que la disminución de la función del

gen aumenta la interacción del receptor de estróge‐

nos α con la cromatina modificando la expresión de

un grupo particular de genes. El análisis de expresión

de los genes tras la disminución de la actividad de

USP9X permitió diseñar un perfil genético de expre‐

sión diferencial en las células de cáncer de ma‐

ma positivas para el receptor de estrógenos respecto

a su resistencia al tamoxifeno.

Finalmente, probaron el perfil genético obtenido en

muestras de una base de datos pública con informa‐

ción sobre 250 pacientes con cáncer de pecho positi‐

vo para el receptor de estrógenos y evolución conoci‐

da de la enfermedad. La clasificación en base a la

firma genética separó los pacientes en dos grupos,

identificando uno de ellos como aquellos pacientes

con una respuesta pobre ante el tratamiento con ta‐

moxifeno.

Los resultados del estudio desvelan un nuevo papel

para USP9X como mediador de la respuesta al ta‐

moxifeno en el cáncer de mama positivo para el re‐

ceptor de estrógenos y proporcionan una herramien‐

ta para identificar pacientes que vayan a desarrollar

una respuesta no adecuada al tratamiento con este

fármaco. Una limitación es que la firma genética ob‐

tenida no permite predecir la respuesta al tratamien‐

to en pacientes que no han recibido terapia con dicho

fármaco, lo que hace pensar que el perfil es específi‐

co una vez iniciado el tratamiento. No obstante de

probarse su eficacia, podría permitir el planteamien‐

to de tratamientos alternativos antes de un desarro‐

llo de la resistencia avanzado.

En la actualidad el equipo está validando los resulta‐

dos, con datos de un ensayo clínico prospectivo y

confían en completar la validación a finales de año. Si

resulta positiva, el siguiente paso podría ser su imple‐

mentación clínica.

Referencia: Oosterkamp HM, et al. USP9X Downre‐

gulation Renders Breast Cancer Cells Resistant to Ta‐

moxifen. Cancer Res. 2014 Jul 15;74(14):3810‐20. doi:

http://dx.doi.org/10.1158/0008‐5472.CAN‐13‐1960

Fuente: http://www.aacr.org/Newsroom/Pages/

News‐Release‐Detail.aspx?

ItemID=567#.U8vbIrHUXjh


Un perfil genético podría definir la resistencia al tratamiento en el cáncer de mama




Aproximadamente un cuarto de los ovocitos de las

mujeres de poco más de 30 años contienen aneu‐

ploidías, anormalidades en el número de cromoso‐

mas. Esta cifra que se eleva más del doble a partir de

los 40 años. La presencia de estas alteraciones cro‐

mosómicas tiene consecuencias importantes en la

viabilidad de los embriones que se obtienen con di‐

chos ovocitos, acabando la mayor parte en embara‐

zos interrumpidos. En los tratamientos de reproduc‐

ción asistida, como la fecundación in vitro, la calidad

de los embriones supone un paso crítico, debido a

que el número de embriones que se pueden transfe‐

rir está limitado con el objetivo de evitar embarazos

múltiples u otras complicaciones. Por lo tanto, para

aumentar las probabilidades de que el tratamiento

tenga éxito, es importante llevar a cabo una selec‐

ción adecuada de los embriones.

En la fecundación in vitro, la selección de embriones

se basa principalmente en su apariencia, lo que im‐

plica no tener en cuenta su composición cromosómi‐

ca, a pesar del mayor impacto de este factor en el

desarrollo embrionario y embarazo.

Bajo la perspectiva de que la detección de aneu‐

ploidías podría proporcionar una forma útil de iden‐

tificar los embriones viables en las técnicas de repro‐

ducción asistida, un estudio de la Universidad de

Oxford, publicado en el Journal of Medical Genetics

ha adaptado las técnicas de secuenciación de última

generación para el diagnóstico de aneuploidías en

embriones humanos antes de su implantación.

Las limitaciones a las que se tuvieron que enfrentar

los investigadores para llevar a cabo la caracteriza‐

ción cromosómica de embriones incluyen la escasa

cantidad de material disponible para el análisis, el

tiempo necesario para realizar un diagnóstico y los

costes de analizar múltiples embriones en cada ciclo

de fertilización.

En un primer paso, los investigadores optimizaron

un protocolo de secuenciación de última generación

para obtener la máxima información a partir de célu‐

las individuales y observaron que se podían detectar

aneuploidías en células de conocida composición

cromosómica. Entonces, modificaron el método pa‐

ra que fuera lo suficientemente rápido para poderlo

utilizar en biopsias de embriones o protocolos de

transferencia y además introdujeron la posibilidad

de analizar múltiples muestras a la vez, minimizando

así los costes a dos tercios de los actuales.

Tras la validación mediante un análisis doble ciego

de 54 muestras, los investigadores llevaron a cabo la

aplicación clínica del método en dos ciclos de fecun‐

dación in vitro, que dieron lugar a niños sanos.

El trabajo demuestra la posibilidad de utilizar técni‐

cas de secuenciación de última generación para de‐

tectar aneuploidías en el diagnóstico preimplantato‐

rio de embriones humanos, de forma precisa y redu‐

ciendo los costes actuales, además de evitar la

criopreservación.

Por último, aunque para la detección de aneu‐

ploidías únicamente fue necesario secuenciar un

0.1% del genoma de cada embrión, los autores indi‐

can la compatibilidad del protocolo utilizado para

llevar a cabo un análisis del genoma completo. En

caso de aplicarse esta opción, no sólo aumentaría

considerablemente el coste del análisis, sino que

habría que tener en cuenta otras consideraciones,

como la existencia de hallazgos inesperados o las

consideraciones éticas y legales de obtener toda la

información genética detallada de los embriones.

Referencia: Wells D, et al. Clinical utilisation of a ra‐

pid low‐pass whole genome sequencing technique for

the diagnosis of aneuploidy in human embryos prior to

implantation. J Med Genet. 2014 Aug;51(8):553‐62.

doi: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet‐2014‐

102497


Diagnóstico preimplantatorio con técnicas de secuenciación de última generación







Los marcapasos electrónicos se han utilizado con

éxito durante las últimas décadas. No obstante, algu‐

nas complicaciones como las infecciones de las cone‐

xiones del dispositivo, han llevado a plantear el desa‐

rrollo de marcadores biológicos como alternativa.

Un equipo del Cedars Sinai Heart Institute, en EEUU,

ha diseñado un procedimiento de terapia genética,

mínimamente invasivo, que convierte a las células

cardíacas ordinarias en células marcapasos que man‐

tienen el ritmo de los latidos del corazón. Aunque la

prueba de concepto ha sido llevada a cabo en cerdo,

todo parece indicar su adaptabilidad a humanos.

El grupo de investigadores, dirigido por Eduardo

Marbán, ya había demostrado que la expresión del

gen TBX18 (T‐box 18) convertía cardiomiocitos hu‐

manos en células marcapasos y que esta aproxima‐

ción podría utilizarse en animales pequeños in vivo.

El objetivo del nuevo trabajo era utilizar esa misma

aproximación para proporcionar una solución tempo‐

ral para pacientes con infecciones asociadas a marca‐

pasos y que necesitaran con urgencia regular el ritmo

de los latidos del corazón. Debido a la imposibilidad

de trasladar directamente el modelo de ratón a hu‐

manos, los investigadores utilizaron el cerdo, más

similar en tamaño y fisiología a la especie humana

que el modelo de ratón, como modelo representati‐

vo.

La administración de la terapia génica se llevó a cabo

mediante inyección percutánea para conseguir obte‐

ner la reprogramación in vivo, en el mismo organis‐

mo. De ese modo, al trasladar el método a humanos,

la técnica sería lo menos invasiva posible.

Tras la inyección y expresión del gen TBX18, los car‐

diomiocitos del ventrículo del corazón de los cerdos

tratados se convirtieron en células del nodo sinoatrial

inducidas, constituyendo un marcapasos biológico

que proporcionaba el suficiente apoyo para la activi‐

dad diaria, sin efectos secundarios como la aparición

de arritmias o toxicidad.

“Con este trabajo, se inicia una nueva etapa para la

terapia génica en la que los genes no sólo corrigen un

desorden, sino que transforman un tipo celular en

otro”, afirma Shlomo Melmed, decano de la Facultad

de Cedars‐Sinai.

Dado el éxito del experimento los investigadores

plantean convertir lo que se sugería como una solu‐

ción temporal como un tratamiento a largo plazo

para curar enfermedades.

Eugenio Cingolani, coautor del trabajo ha planteado

también que en el futuro el procedimiento pueda ser

utilizado en niños con enfermedades congénitas del

corazón: “Esperamos trabajar con especialistas en

medicina fetal para crear un tratamiento para niños

con bloqueo cardíaco congénito basado en catéteres.

Es posible que un día seamos capaces de salvar vidas

reemplazando las herramientas con una inyección de

genes.”

Eduardo Marbán indica que si la investigación prosi‐

gue de forma satisfactoria, el procedimiento podría

estar preparado para iniciar estudios clínicos en hu‐

manos en alrededor de tres años.

Referencia: Hu YF, et al. Biological pacemaker created

by minimally invasive somatic reprogramming in pigs with complete heart block.Sci Transl Med. 2014 Jul

16;6(245):245ra94. doi: http://dx.doi.org/10.1126/

scitranslmed.3008681

Fuente: http://cedars‐sinai.edu/About‐Us/News/

News‐Releases‐2014/Transplanting‐Gene‐into‐

Injured‐Hearts‐Creates‐Biological‐Pacemakers.aspx

La terapia génica crea marcapasos biológicos en cerdo


La fibrosis quística, desorden hereditario que afecta

a los pulmones, glándulas sudoríparas, hígado, in‐

testino y sistema reproductor masculino, está causa‐

da por la presencia de mutaciones agresivas en el

gen CTFR (cystic fibrosis transmembrane conductance

regulador), el cual codifica para un canal iónico en‐

cargado de regular el flujo de iones cloruro y bicar‐

bonato a través de la membrana celular. Cuando la

función de CFTR está comprometida se produce un

desequilibrio en la concentración de sales de la célu‐

la que puede desembocar en una alteración en la

absorción y secreción de fluidos en los tejidos afec‐

tados. En la actualidad, existen más de 1.500 muta‐

ciones descritas en el gen CFTR, las cuales pueden

utilizarse para predecir la severidad de la enferme‐

dad en función de su localización en la proteína.

Un reciente estudio de la Universidad de Pittsburg,

EEUU, sugiere que la fibrosis quística podría ser con‐

siderada como dos enfermedades, una en la que

múltiples órganos, incluyendo los pulmones, están

afectados, y otra en la que éste órgano no está afec‐

tado en absoluto.

El equipo, dirigido por David Whitcomb y Min Goo

Lee, había descrito previamente una mutación en el

gen, que a pesar de ser considerada benigna apare‐

cía implicada en un caso de pancreatitis crónica es‐

porádica familiar. La variante en cuestión estaba

asociada a una alteración en el flujo de bicarbonato,

mientras que los niveles en el flujo de cloruro se

mantenían estables. Esto les llevó a plantear la hipó‐

tesis de que otras variantes relacionadas con el

transporte de bicarbonato compartieran el fenotipo

de pancreatitis sin afectar a la función pulmonar.

Para probar su hipótesis, en primer lugar, el equipo

llevó a cabo una búsqueda bibliográfica de todas las

variantes del gen asociadas a pancreatitis y creó un

panel de mutaciones en CFTR que incluía estas va‐


Algunas mutaciones del gen CFTR definen un nuevo subtipo de fibrosis quística que no afecta a los pulmones



Modelo de CFTR obtenido en el trabajo, en el que se muestran algunas de las mutaciones identificadas.

Imagen: http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1004376


riantes junto con las más comunes asociadas a la fi‐

brosis quística. A continuación, aplicaron este panel

para genotipar a los participantes de un estudio na‐

cional de pancreatitis. De este modo, identificaron 9

variantes de del gen CFTR asociadas a pancreatitis. El

análisis funcional de dichas variantes en modelos

celulares indicó que la ruta molecular WNK1‐SPAK

está alterada en ellas. Está ruta actúa como un inte‐

rruptor molecular que hace que los canales CFTR se‐

creten bicarbonato en lugar de cloruro, reforzando la

hipótesis de que la desregulación del flujo de bicar‐

bonato por mutaciones específicas en CFTR causa

una enfermedad diferente de la fibrosis quística típi‐

ca.

Además, la elaboración de modelos informáticos de

la estructura de la proteína y sus posibles alteracio‐

nes debido a las 9 mutaciones indicaron que aunque

las mutaciones se distribuyen a lo largo del gen, to‐

das se localizan en posiciones que pueden interferir

en el paso de iones a través del canal.

Por último, los investigadores observaron que las

mutaciones que afectaban la función del canal de

bicarbonato aumentaban el riesgo de sinusitis y es‐

terilidad masculina.

Los resultados del trabajo apuntan a una nueva clase

de variantes funcionales de CFTR que afectan a la

activación de la permeabilidad al bicarbonato media‐

da por la ruta WNK1‐SPAK. Estas variantes aumenta‐

rían el riesgo a pancreatitis y a patologías en otros

órganos donde esta función de CFTR es necesaria.

Además, la identificación de estas variantes podría

ser de gran utilidad para determinar las mejores op‐

ciones de tratamiento o diseñar terapias adecuadas a

la etiología molecular de la enfermedad. Según Da‐

vid Whitcomb, uno de los directores del trabajo, la

identificación de los mecanismos que causan las dife‐

rentes manifestaciones de las mutaciones en el gen

CFTR podrían hacer posible el desarrollo de trata‐

mientos o el diseño de ensayos que determinen si la

medicación utilizada por pacientes con fibrosis quís‐

tica tenga beneficios en aquellos que no tienen enfer‐

medad pulmonar pero tienen otras mutaciones que

afectan la función del gen.

Referencia: LaRusch J, et al. Mechanisms of CFTR Functional Variants That Impair Regulated Bicar‐bonate Permeation and Increase Risk for Pancreatitis but Not for Cystic Fibrosis. PLoS Genet. 2014 Jul 17;10

(7):e1004376. doi: http://dx.doi.org/10.1371/

journal.pgen.1004376

Fuente: http://www.upmc.com/media/

NewsReleases/2014/Pages/pitt‐led‐study‐suggests‐

cystic‐fibrosis‐two‐diseases‐one‐doesnt‐affect‐

lungs.aspx





Las marcas epigenéticas son etiquetas químicas o

proteicas en el ADN que se van añadiendo a lo largo

de la vida de una célula y que, sin modificar la se‐

cuencia de ADN, proporcionan un registro histórico

de las experiencias de la célula, y la influencia del

ambiente en ellas, confiriendo en cierta medida, una

memoria celular. Estas marcas informan a la célula

de qué genes expresar o qué genes deben mante‐

nerse “apagados”. La distribución de estas señales

sobre el ADN difiere entre poblaciones celulares o

en momentos del desarrollo. De todo ello se deduce

que su estudio tiene el potencial de aportar nueva

información sobre qué procesos ambientales afec‐

tan al desarrollo o a la expresión de genes así como

determinar su impacto en las enfermedades o pro‐

porcionar claves para el diseño de terapias.

Investigadores del Babraham Institute en colabora‐

ción con el Wellcome Trust Sanger Institute Single

Cell Genomics Center, en Reino Unido, han desarro‐

llado una técnica para mapear las huellas epigenéti‐

cas en el ADN de una célula individual.

El método desarrollado por los investigadores de‐

tecta la metilación del ADN, una de las estas marcas

epigenéticas, en el genoma de una única célula, ba‐

sándose en la conocida técnica del bisulfito. Este

compuesto transforma los nucleótidos de citosina

del ADN no metilados en otros nucleótidos que pue‐

den ser detectados al comparar la secuencia obteni‐

da con la secuencia original. Tras el tratamiento con

bisulfito, el ADN se marca y amplifica para su poste‐

rior secuenciación mediante técnicas de última ge‐

neración.

El método está todavía limitado por no poder obte‐

ner la total cobertura de metilación del genoma, no

obstante los experimentos con ovocitos y células

madre embrionarias indican que es preciso y repro‐

ducible.

Galvin Kelsey, uno de los directores del trabajo afir‐

ma que la capacidad de capturar el mapa completo

de marcas epigenéticas de células individuales será

crítico para entender de forma absoluta el desarrollo

embrionario temprano, la progresión del cáncer y

ayudar en el desarrollo de terapias con células ma‐

dre. “La investigación en epigenética se ha basado

principalmente en la utilización de ratón como orga‐

nismo modelo para estudiar el desarrollo temprano.

Nuestro nuevo método de células individuales nos

da la capacidad sin precedentes de estudiar proce‐

sos epigenéticos en el desarrollo humano temprano,

lo que estaba restringido por la limitada cantidad de

tejido disponible para su análisis” comenta el inves‐

tigador.

Con la herramienta presentada en el trabajo, publi‐

cado en Nature Methods, se espera ampliar la infor‐


El mapa epigenético de una célula al alcance



Código epigenético.

Imagen: National Institute of General Medical Sciences


mación sobre cómo los cambios epigenéticos contro‐

lan el desarrollo. Las aplicaciones, a largo plazo, pa‐

san por el diseño de tratamientos individualizados

para el cáncer o mejoras en las técnicas de reproduc‐

ción asistida, entre otros.

En paralelo a la publicación del método, dos estu‐

dios, publicados en Nature analizan la metilación en

embriones humanos durante las primeras fases em‐

brionarias. Ambos estudios, del Broad Institute of MIT

and Harvard y la Universidad de Pekín, revelan una

pronunciada pérdida de metilación tras la fecunda‐

ción similar a la observada en otras especies, lo que

indica que la reprogramación epigenética tras la fe‐

cundación es un proceso conservado.

Es de esperar que la posibilidad de obtener el patrón

de metilación de las células individuales aporte nue‐

va información sobre la reprogramación durante el

desarrollo y otros procesos.

Referencias:

Smallwood SA, et al. Single‐cell genome‐wide bisulfite

sequencing for assessing epigenetic heterogeneity. Nat

Methods. 2014 Jul 20. doi: 10.1038/nmeth.3035.

http://www.nature.com/nmeth/journal/vaop/ncurrent/

full/nmeth.3035.html

Guo H, et al. The DNA methylation landscape of hu‐man early embryos. Nature 2014. doi:

http://dx.doi.org/10.1038/nature13544

Smith ZD, et al. DNA methylation dynamics of the

human preimplantation embryo. Nature 2014. doi:

http://dx.doi.org/10.1038/nature13581

Fuente: http://www.babraham.ac.uk/

researchers‐develop‐new‐powerful‐single‐cell‐

technique‐to‐study‐environmental‐effects‐on‐

dna/





http://www.imegen.es

La esquizofrenia es un desorden neuropsiquiátrico

complejo, con un elevado componente hereditario.

El riesgo genético a padecer esquizofrenia es la su‐

ma del efecto de diferentes alelos o formas génicas,

un 33‐50% de los cuales son variantes comunes en la

población de forma que aunque por sí solos tienen

un efecto pequeño, al acumularse sobrepasan un

umbral invisible que aumenta las probabilidades de

desarrollar el desorden.

Los estudios de asociación del genoma completo

(GWAs en sus siglas en inglés) representan una he‐

rramienta ampliamente utilizada para la identifica‐

ción de estas variantes comunes. Mediante este mé‐

todo, hasta la fecha, se habían detectado 30 loci aso‐

ciados a la esquizofrenia. Sin embargo, una de las

limitaciones de los GWAs es la gran cantidad de

muestras necesarias para alcanzar el nivel de poder

estadístico necesario para detectar las variantes im‐

plicadas en una enfermedad determinada. Por esta

razón, muchos grupos de investigación establecen

colaboraciones bajo la forma de consorcios.

Un reciente estudio, publicado en Nature, muestra

los resultados obtenidos por el Grupo de Trabajo en

Esquizofrenia del Consorcio de Genómica Psiquiátri‐

ca en el mayor estudio de asociación de genoma

completo de una enfermedad psiquiátrica hasta la

fecha, donde se han identificado 108 loci asociados a

la esquizofrenia.

Para el trabajo, los investigadores utilizaron más de

36.000 casos y 113.000 controles. En contra de lo

esperado, el aumento en el número de muestras no

aumentaba la estratificación de la muestra y los re‐

sultados eran consistentes con una arquitectura po‐

ligénica para la enfermedad.

De las 108 localizaciones detectadas, 83 de ellas no

habían sido implicadas previamente con el desorden

neuropsiquiátrico por lo que el trabajo aumenta sig‐

nificativamente los loci a considerar en futuras inves‐

tigaciones. Dentro de las posiciones genómicas

identificadas se observó un enriquecimiento en ge‐

nes relacionados con la función neuronal y sináptica,

así como con procesos de inmunidad adquirida, lo

que apoya algunas teorías que relacionaban la esqui‐

zofrenia con el sistema inmune.

Los resultados del trabajo demuestran la efectividad

de los GWAs para identificar un elevado número de

loci de riesgo y proporcionan nuevas vías de investi‐

gación para esclarecer las bases moleculares de la

esquizofrenia y desarrollar nuevos tratamientos.

Referencia: Schizophrenia Working Group of the

Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights

from 108 schizophrenia‐associated genetic loci. Natu‐

re 2014. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature13595


Nuevas piezas en el puzle genético de la esquizofrenia







Un modelo en gusano identifica un potencial tratamiento para una enfermedad letal

La lipofuscinosis neuronal ceroide del adulto

(también conocida como Enfermedad de Kufs o Pa‐

rry) es un desorden neurodegenerativo que afecta a

una de cada 100.000 personas y que se caracteriza

por la progresiva pérdida de función neuronal y

muerte prematura. En la actualidad esta enfermedad

es incurable. No obstante, su causa hereditaria ha

sido recientemente identificada por distintos grupos

de investigación, que señalan al gen DNAJC5 (DnaJ‐

Hsp40‐ homolog, subfamily C, member 5) como res‐

ponsable, abriendo nuevas vías para el desarrollo de

tratamientos. Pacientes con lipofuscinosis neuronal

contienen mutaciones en el gen DNAJC5 que alteran

un motivo proteico importante para su función de

chaperona molecular sináptica.

El nematodo Caernohabditis elegans constituye un

modelo ampliamente utilizado en el estudio de en‐

fermedades neurodegenerativas. Con el objetivo de

identificar compuestos con actividad neuroprotecto‐

ra que prevengan o retrasen la neurodegeneración

observada en la lipofuscinosis, un equipo del Instituto

de Medicina Traslacional de la Universidad de Liver‐

pool ha desarrollado un modelo de la enfermedad en

C. elegans y encontrado un efecto neuroprotector en

la molécula de resveratrol.

C. elegans con mutaciones en el gen dnj‐14, homólo‐

go al gen DNAJC5 en humanos, presentaban un feno‐

tipo similar al de los pacientes, con una vida media

más corta, defectos menores dependientes de la

edad en la locomoción y neurotransmisión y altera‐

ciones en las neuronas sensoriales. Estos síntomas,

además, podían ser rescatados mediante la recupe‐

ración de la expresión del gen.

Una vez establecido el modelo, los investigadores

llevaron a cabo un rastreo para identificar compues‐

tos con potencial terapéutico para la enfermedad.

Probaron un conjunto de moléculas que habían sido

identificadas por sus efectos beneficiosos en otras

enfermedades degenerativas, o para las que se había

descrito un aumento en la longevidad de C. elegans.

De los compuestos analizados, únicamente el resve‐

ratrol aumentó significativamente y de modo repro‐

ducible la longevidad de los gusanos mutantes.

Alan Morgan, director del estudio se muestra muy

optimista con los resultados obtenidos:

“Afortunadamente, la lipofuscinosis neuronal ceroide

es rara. Sin embargo es intratable en la actualidad.

Esta investigación nos permite probar compuestos

de forma rápida que podrían ser utilizados para su

tratamiento. En el primer grupo de compuestos que

utilizamos para probar el modelo, uno ya ha mostra‐

do efectos alentadores”.

Aunque todavía queda tiempo hasta poder trasladar

los resultados a la práctica clínica, el trabajo del equi‐

po de Morgan muestra, una vez más, la utilidad de

los modelos animales para el estudio de enfermeda‐

des humanas y el rastreo de compuestos terapéuti‐

cos así como la importancia de seleccionar el modelo

más adecuado a la enfermedad de estudio.

Referencia: Kashyap SS, et al. Caenorhabditis elegans

dnj‐14, the orthologue of the DNAJC5 gene mutated in

adult onset neuronal ceroid lipofuscinosis, provides a

new platform for neuroprotective drug screening and

identifies a SIR‐2.1‐independent action of resveratrol.

Hum Mol Genet. 2014 Jun 19. pii: ddu316. doi: http://

dx.doi.org/10.1093/hmg/ddu316

Fuente:http://news.liv.ac.uk/2014/07/17/worm‐study‐

provides‐hope‐for‐deadly‐disease‐of‐the‐brain/





Caracterizada una nueva enfermedad autoinmune de base genética

En las enfermedades autoinmunes el sistema inmu‐

ne se activa sin motivo aparente y desencadena un

proceso de inflamación que en condiciones norma‐

les estaría destinado a sofocar una infección, pero

cuyo efecto prolongado puede derivar en daños para

el organismo.

Un equipo del NIAMS (Instituto Nacional de Artritis

y Enfermedades de la Piel y Musculoesqueléticas por

sus siglas en inglés) ha identificado la causa genética

de una nueva enfermedad autoinmune a la que ha

denominado SAVI (vasculopatía asociada a la proteí‐

na STING de aparición en la infancia).

El síndrome clínico se caracteriza por la inflamación

sistémica de aparición neonatal, con una elevada

tasa de sedimentación de eritrocitos, elevados nive‐

les de proteína C‐reactiva, y vasculopatía cutánea

severa, que lleva a la pérdida de abundante tejido.

La elevada expresión de genes estimulados por in‐

terferón, así como la presencia de altos niveles de

citoquinas inducidas por esta molécula en sangre

apuntó a los investigadores a considerar la proteína

STING (Stimulator of interferon genes) como involu‐

crada en la enfermedad. La comparación de la se‐

cuencia del gen TMEM173, que codifica para STING

entre los pacientes y sus padres reveló la presencia

de mutaciones de novo (no transmitidas por los pa‐

dres) en heterocigosis en los individuos con SAVI,

confirmando el papel del gen en la enfermedad.

Los análisis funcionales con células de pacientes y

los diferentes datos de expresión indican que las

mutaciones en TMEM173 observadas en la enferme‐

dad confieren ganancia de función de la proteína

STING, llevando a la inducción crónica de la señali‐

zación mediada por interferón de tipo 1.

Entonces el equipo, dirigido por Raphaela Goldbach‐

Mansky, planteó que fármacos de conocido efecto

bloqueante de la ruta de señalización del interferón

podrían ser efectivas en pacientes con SAVI. Al pro‐

bar el efecto de estos fármacos en células de los pa‐

cientes se observó una reducción en la activación de

la ruta, abriendo una vía de tratamiento.

“Cuando mutaciones que causan condiciones auto‐

inflamatorias alteran una ruta biológica importante,

el resultado puede ser funesto”, indica Goldbach‐

Mansky. “Sin embargo, debido a que SAVI está cau‐

sada por el defecto en un único gen y el interferón

tiene un papel tan importante, soy optimista de que

seremos capaces de usar la ruta como diana y mar‐

car una diferencia en las vidas de estos niños.”

Los investigadores están reclutando pacientes para

un programa destinado a proporcionar medicinas en

investigación a pacientes con enfermedades series o

condiciones que carecen de terapias alternativas

satisfactorias.

Por último, los investigadores indican que el bloqueo

de STING podría resultar efectivo, no sólo en el tra‐

tamiento de la nueva enfermedad, sino también en

otras enfermedades mediadas por el interferón de

tipo 1, como el lupus eritematoso.

Referencia: Liu Y, et al. Activated STING in a Vascu‐

lar and Pulmonary Syndrome. N Engl J Med. 2014 Jul

16. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1312625

Fuente: http://www.nih.gov/news/health/jul2014/

niams‐17.htm





Noticias Breves

Un trabajo del Cincinnati Children’s Hospital Medi‐

cal Center identifica una ruta molecular en el esó‐

fago responsable de la esofaguitis eosinofílica, un

desorden inflamatorio desencadenado por hiper‐

sensibilidad alérgica a ciertas comidas.

Kottyan LC, et al. Genome‐wide association analysis

of eosinophilic esophagitis provides insight into the

tissue specificity of this allergic disease. Nat Genet.

2014 Jul 13. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3033

Manuel Serrano, investigador del Centro Nacional

de Investigaciones Oncológicas, propone una nue‐

va visión sobre la senescencia, considerándola un

mecanismo para eliminar células no deseadas que

culmina con la remodelación de los tejidos.

Muñoz‐Espín D y Serrano M. Cellular senescence:

from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol.

2014. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nrm3823

Investigadores de la Universidad de Stanford,

EEUU, publican en Nature Medicine un nuevo siste‐

ma para el diagnóstico de la diabetes tipo 1, basa‐

do en la detección de anticuerpos.

Zhang B, et al. A plasmonic chip for biomarker discov‐

ery and diagnosis of type 1 diabetes. Nat Med. 2014

Jul 13. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nm.3619

Mutaciones en el gen ZBTB20 son responsables del

Síndrome Primrose, caracterizado por un mayor

crecimiento del cerebro, altura incrementada, hi‐

potonía, autismo y otros rasgos del comporta‐

miento.

Cordeddu V, et al. Mutations in ZBTB20 cause Prim‐

rose syndrome. Nat Genet. 2014 Jul 13. doi: http://

dx.doi.org/10.1038/ng.3035

Investigadores de la Universidad de Barcelona han

realizado la primera síntesis total de la madanga‐

mina D, una molécula policíclica de estructura

compleja aislada de esponjas marinas, que ha pre‐

sentado actividad frente a líneas celulares de cán‐

cer de colon humano y páncreas.

Ballette R, Pérez M, Proto S, Amat M, Bosch J. Total

synthesis of (+)‐madangamine D. Angew Chem Int

Ed Engl. 2014 Jun 10;53(24):6202‐5. doi: http://

dx.doi.org/10.1002/anie.201402263

Investigadores del Roswell Park Cancer Institute

identifican al gen FOXO4 como gen supresor de

metástasis. El trabajo, publicado en Plos One

muestra que el gen FOXO4 desactiva normalmente

genes que controlran el comportamiento metastá‐

tico en las células tumorales malignas.

Su B, et al. A Genome‐Wide RNAi Screen Identifies

FOXO4 as a Metastasis‐Suppressor through Counter‐

acting PI3K/AKT Signal Pathway in Prostate Cancer.

PLoS One. 2014 Jul 1;9(7):e101411. doi: http://

dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0101411

Investigadores de la Universidad de Oxford desa‐

rrollan un software para la aplicación clínica de di‐

versas herramientas genómicas.

Rimmer A, et al. Integrating mapping‐, assembly‐ and

haplotype‐based approaches for calling variants in

clinical sequencing applications. Nat Genet. 2014 Jul

13. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3036

Un estudio de la Universidad de Yale, en colabora‐

ción con la Universidad de California San Diego,

EEUU, concluye los amigos tienen similitudes ge‐

néticas. Las personas prefieren que sus amigos

sean genéticamente similares en los genes relacio‐

nados con el olfato y diferentes en los que afectan

al sistema inmunológico.

Christakis NA, Fowler JH. Friendship and natural se‐

lection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 22;111

Suppl 3:10796‐801. doi: http://dx.doi.org/10.1073/

pnas.1400825111





Una molécula diseñada por los investigadores del

grupo de Biomedicina Molecular y Celular de la

Universitat de les Illes Balears permite recuperar

en ratones los niveles de fosfatidiletanolamina y

ácidos poliinsaturados alterados por el Alzheimer

humano.

Torres M, et al. Membrane lipid modifications and

therapeutic effects mediated by hydroxydocosahex‐

aenoic acid on Alzheimer's disease. Biochim Biophys

Acta. 2014 Jun;1838(6):1680‐92. doi: http://

dx.doi.org/10.1016/j.bbamem.2013.12.016

Un estudio del Instituto de Biomedicina de Sevilla

desvela que la alteración de la neurexina en neu‐

ronas adultas de ratón provocan síntomas simila‐

res al autismo y demuestra que los síntomas pue‐

den revertirse en adultos mediante la eliminación

de la proteína mutante.

Rabaneda LG, et al. Neurexin Dysfunction in Adult

Neurons Results in Autistic‐like Behavior in Mice. Cell

Rep. 2014 Jul 9. pii: S2211‐1247(14)00491‐4. doi:

http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.06.022

Investigadores de la Universidad de Illinois en

Chicago descubren que el colesterol regula una

ruta molecular que promueve el cáncer.

Sheng R, et al. Cholesterol selectively activates ca‐

nonical Wnt signalling over non‐canonical Wnt signal‐

ling. Nat Commun. 2014 Jul 15;5:4393. doi: http://

dx.doi.org/10.1038/ncomms5393

Neuronas y células del cáncer comparten mecanis‐

mos de supervivencia a largo plazo: la proteína

PARC/CUL9 les permite sobrepasar los mecanis‐

mos que llevan a la muerte celular en otros tipos

celulares.

Gama V, et al. The E3 ligase PARC mediates the deg‐

radation of cytosolic cytochrome c to promote survival

in neurons and cancer cells. Sci Signal. 2014 Jul 15;7

(334):ra67. doi: http://dx.doi.org/10.1126/

scisignal.2005309

La receta para producir sangre en el laboratorio,

más cerca. Investigadores de la Universidad de

Wisconsin Madison descubren 2 programas gené‐

ticos responsables de la transformación de células

madre en eritrocitos y linfocitos de la sangre

Elcheva I, et al. Direct induction of haematoendotheli‐

al programs in human pluripotent stem cells by tran‐

scriptional regulators. Nat Commun. 2014 Jul

14;5:4372. doi: http://dx.doi.org/10.1038/

ncomms5372

¿Es la parálisis cerebral hereditaria? Un estudio de

la Universidad de Bergen, Noruega, indica que el

riesgo de parálisis cerebral aumenta con el grado

de parentesco. El patrón de riesgo indica herencia

multifactorial en la que múltiples genes interac‐

cionan entre sí y con el ambiente.

Tollånes MC, et al. Familial risk of cerebral palsy: pop‐

ulation based cohort study. BMJ. 2014 Jul

15;349:g4294. doi: http://dx.doi.org/10.1136/

bmj.g4294

Investigadores de la Universidad de Melbourne,

Australia secuencian el genoma de Opisthorchis

viverrini parásito del pescado que en humanos

causa enfermedades del hígado y cáncer.

Young ND,et al. The Opisthorchis viverrini genome

provides insights into life in the bile duct. Nat Com‐

mun. 2014 Jul 9;5:4378. doi: http://

dx.doi.org/10.1038/ncomms5378

Un estudio de Instituto RIKEN, Japón, publicado

en Human Molecular Genetics indica que defectos

en las Proteínas de Unión a Ácidos Grasos, com‐

ponentes del metabolismo de los lípidos, están

relacionados con la esquizofrenia y los trastornos

del espectro autista en humanos y comportamien‐

to disfuncional en ratón.

Shimamoto C, et al. Functional characterization of

FABP3, 5 and 7 gene variants identified in schizophre‐

nia and autism spectrum disorder and mouse behav‐



ioral studies. Hum Mol Genet. 2014 Jul 15. doi: http://

dx.doi.org/10.1093/hmg/ddu369

Los genes Msx activan la formación de depósitos

de calcio en las arterias en condiciones inflamato‐

rias como las presentes en la Diabetes de Tipo 2.

Cheng SL, et al. Targeted Reduction of Vascular Msx1

And Msx2 Mitigates Arteriosclerotic Calcification And

Aortic Stiffness In LDLR‐Deficient Mice Fed Diabeto‐

genic Diets. Diabetes. 2014 Jul 23. doi: http://

dx.doi.org/10.2337/db14‐0326

Un trabajo del Centro Nacional de Investigaciones

Oncológicas sobre la respuesta del cuerpo al tu‐

mor, descubre que la extrema delgadez y debilidad

que afecta a enfermos en fases avanzadas de nu‐

merosas enfermedades, acaba siendo la auténtica

causa de la muerte de un tercio de los enfermos de

cáncer.

Petruzzelli M, et al. A Switch from White to Brown Fat

Increases Energy Expenditure in Cancer‐Associated

Cachexia. Cel Metabolism. 2014. doi: http://

dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2014.06.011

Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐

ciones Oncológicas descubren que el gen Sox4 vin‐

cula células madre, envejecimiento y cáncer.

Foronda M, et al. Sox4 Links Tumor Suppression to

Accelerated Aging in Mice by Modulating Stem Cell

Activation. Cell Reports. 2014. doi: http://

dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.06.031

Investigadores del The Scripps Research Institute y

la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong

Kong descubren que las aminoacil tRNA sinteta‐

sas, enzimas implicadas en la traducción del ADN a

proteínas han desarrollado nuevas funciones en

organismos complejos, no relacionados con la tra‐

ducción.

Lo WS, et al. Human tRNA synthetase catalytic nulls

with diverse functions. Science. 2014 Jul

18;345(6194):328‐32. doi: http://dx.doi.org/10.1126/

science.1252943

Descubierto un nuevo gen implicado en el enveje‐

cimiento. Mutaciones en el gen Spns1 alteran el

desarrollo normal de la senescencia y afectan al

proceso de envejecimiento en el pez cebra.

Sasaki T, et al. Aberrant autolysosomal regulation is

linked to the induction of embryonic senescence: differ‐

ential roles of Beclin 1 and p53 in vertebrate Spns1 de‐

ficiency. PLoS Genet. 2014 Jun 26;10(6):e1004409.

doi: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1004409

Investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory

identifican el gen LIN‐42 como clave para la organi‐

zación temporal del desarrollo embrionario.

Perales R, et al. LIN‐42, the Caenorhabditis elegans

PERIOD homolog, Negatively Regulates MicroRNA

Transcription. PLoS Genet. 2014 Jul 17;10

(7):e1004486. doi: http://dx.doi.org/10.1371/

journal.pgen.1004486

El mal funcionamiento de los genes Dishevelled

provoca hidrocefalia en modelos de ratón, acer‐

cando la posibildad de determinar sus causas en

humanos.

Ohata S, et al. Loss of Dishevelleds Disrupts Planar

Polarity in Ependymal Motile Cilia and Results in Hy‐

drocephalus. Neuron. 2014. doi: 10.1016/

j.neuron.2014.06.022

Un 59% de los adenomas de pecho contienen mu‐

taciones somáticas en el exón 2 del gen MED12,

que codifica para una subunidad de Mediator,

complejo multiproteico implicado en la regulación

de la transcripción.

Lim WK, et al. Exome sequencing identifies highly re‐

current MED12 somatic mutations in breast fibroade‐

noma. Nat Genet. 2014 Jul 20. doi: http://

dx.doi.org/10.1038/ng.3037

Un estudio de la Carnegie Mellon University, EEUU,

analiza la arquitectura genética del autismo y con‐

cluye que la mayor parte del riesgo genético a te‐

ner este trastorno se debe a la presencia de varian‐

tes comunes en la población




Genética Médica News Gaugler T, et al. Most genetic risk for autism resides

with common variation. Nat Genet. 2014 Jul 20. doi:

http://dx.doi.org/10.1038/ng.3039

Un estudio de la Universidad de Kentucky, EEUU,

muestra que alteraciones en el gen MC1R que co‐

difica para un receptor presente en los melanoci‐

tos de la piel, aumenta la susceptibilidad a desa‐

rrollar melanoma, la forma más agresiva de cán‐

cer de piel.

Jarrett SG, et al. PKA‐Mediated Phosphorylation of

ATR Promotes Recruitment of XPA to UV‐Induced

DNA Damage. Mol Cell. 2014 Jun 19;54(6):999‐1011.

doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2014.05.030

La secuenciación del genoma del tití, primate na‐

tivo del continente americano, aporta informa‐

ción sobre su reproducción y fisiología.

The Marmoset Genome Sequencing and Analysis

Consortium. The common marmoset genome pro‐

vides insight into primate biology and evolution. Nat

Genet. 2014 Jul 20. doi: http://dx.doi.org/10.1038/

ng.3042

Investigadores del Howard Hughes Medical Institu‐

te desarrollan un método que permite observar

célula a célula el desarrollo en directo y en 3D del

embrión de la mosca de la fruta Drosophila mela‐

nogaster.

Amat F, et al. Fast, accurate reconstruction of cell

lineages from large‐scale fluorescence microscopy

data. Nat Methods. 2014 Jul 20. doi: http://

dx.doi.org/10.1038/nmeth.3036

Un estudio muestra el impacto de las modificacio‐

nes de la estructura tridimensional de la cromati‐

na en la función neuronal y comportamiento ani‐

mal.

Ito S, et al. Loss of neuronal 3D chromatin organiza‐

tion causes transcriptional and behavioural deficits

related to serotonergic dysfunction. Nat Commun.

2014 Jul 18;5:4450. doi: http://dx.doi.org/10.1038/

ncomms5450

La alteración de la señalización mediada por do‐

pamina provoca cambios de expresión en aproxi‐

madamente 2000 genes y conduce a la reprogra‐

mación epigenética de las neuronas corticales, en

un proceso potencialmente relacionado con la

aparición de desórdenes neuropsiquiátricos.

Brami‐Cherrier K, et al. Epigenetic reprogramming of

cortical neurons through alteration of dopaminergic

circuits. Mol Psychiatry. 2014 Jul 15. doi: http://

dx.doi.org/10.1038/mp.2014.67

Un estudio de la Universidad de Brown, EEUU,

analiza en detalle el Síndrome Christianson y pro‐

porciona los primeros criterios diagnósticos

(incluyendo información genética) para ayudar a

médicos y familias a entender y detectar la condi‐

ción.

Pescosolido MF, et al. Genetic and phenotypic diver‐

sity of NHE6 mutations in Christianson syndrome.

Ann Neurol. 2014 Jul 14. doi: http://

dx.doi.org/10.1002/ana.24225

Investigadores del Instituto de Investigación Bio‐

médica de Bellvitge (IDIBELL) y la Universidad de

Barcelona descubren la interacción entre la proteí‐

na HERC2 y la proteína p53 que se encuentra inac‐

tiva en más de la mitad de los tumores en huma‐

nos.

Cubillos‐Rojas M, et al. The E3 Ubiquitin Protein Lig‐

ase HERC2 Modulates the Activity of Tumor Protein

p53 by Regulating Its Oligomerization. J Biol Chem.

2014 May 23;289(21):14782‐14795. doi: http://

dx.doi.org/10.1074/jbc.M113.527978

Investigadores del Salk Institute for Biological Stu‐

dies, EEUU, identifican al gen DIXDC1 como gen

responsable de detener la metástasis del cáncer

de pulmón a otros tejidos

Goodwin JM, et al. An AMPK‐Independent Signaling

Pathway Downstream of the LKB1 Tumor Suppres‐

sor Controls Snail1 and Metastatic Potential. Mol

Cell. 2014 Jul 16. pii: S1097‐2765(14)00529‐2. doi:

http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2014.06.021





En ratones con diabetes inducida (equivalente a

diabetes de tipo 2 en humanos), una única inyec‐

ción de la proteína FGF1 es suficiente para restau‐

rar los niveles de azúcar a un rango normal durante

más de dos días.

Suh JM, et al. Endocrinization of FGF1 produces a neo‐

morphic and potent insulin sensitizer. Nature. 2014 Jul

16. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature13540

Investigadores del University College London,

Reino Unido, han identificado una variante genéti‐

ca rara en el gen GRM3 que podría aumentar el

riesgo a desarrollar dependencia del alcohol y es‐

quizofrenia.

O'Brien NL, et al. The functional GRM3 Kozak se‐

quence variant rs148754219 affects the risk of schizo‐

phrenia and alcohol dependence as well as bipolar dis‐

order. Psychiatr Genet. 2014 Jul 18. doi: http://

dx.doi.org/10.1097/YPG.0000000000000050

Investigadores del Temple University School of Me‐

dicine, EEUU, consiguen erradicar por primera vez

el VIH en cultivo celular.

Hu W, et al. RNA‐directed gene editing specifically

eradicates latent and prevents new HIV‐1 infection.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 21. doi: http://

dx.doi.org/10.1073/pnas.1405186111

Un trabajo de la Universidad de Iowa que utiliza la

mosca de la fruta como modelo de epilepsia,

muestra evidencias de que las convulsiones se pro‐

ducen a través de la alteración en el transporte ce‐

lular de vesículas. La misma ruta molecular afecta‐

da está relacionada con enfermedades neurodege‐

nerativas.

Ehaideb SN, et al. prickle modulates microtubule po‐

larity and axonal transport to ameliorate seizures in

flies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 14. doi: http://

dx.doi.org/10.1073/pnas.1403357111

El tratamiento con la enzima asfotasa‐α mejora el

crecimiento óseo, la mineralización y la fuerza en

modelos de ratón para la neurofibromatosis de

tipo 1.

de la Croix Ndong J, et al. Asfotase‐α improves bone

growth, mineralization and strength in mouse models

of neurofibromatosis type‐1. Nat Med. 2014 Jul 6. doi:

http://dx.doi.org/10.1038/nm.3583

Fallos en la degradación del microARN miR‐21 con‐

tribuyen a su aumento en enfermedades como el

cáncer o la psoriasis.

Boele J, et al.PAPD5‐mediated 3' adenylation and sub‐

sequent degradation of miR‐21 is disrupted in prolifera‐

tive disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 21.

doi: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1317751111

La incorporación de la herramienta OMIM (http://

www.omim.org/) en los estudios de medicina au‐

menta la confianza en los conceptos de genética

clínica.

Diehl AC, et al. Horizontal integration of OMIM across

the medical school preclinical curriculum for early rein‐

forcement of clinical genetics principles. Genet Med.

2014 Jul 17. doi: http://dx.doi.org/10.1038/

gim.2014.84

El genoma de Streptococcus mutans, una de las

bacterias responsables de la caries ha cambiado

durante los años, probablemente siguiendo cam‐

bios e la dieta del ser humano asociados a la ex‐

pansión de éste, según un estudio de la Universi‐

dad de Barcelona y del Laboratorio Nacional de

Genómica para la Biodiversidad de México.

Simón M, et al. Molecular analysis of ancient caries.

Proc Biol Sci. 2014 Sep 7;281(1790). pii: 20140586.

doi: http://dx.doi.org/10.1098/rspb.2014.0586

Un estudio liderado por la Universidad de Exeter,

Reino Unido, identifica una nueva causa monogé‐

nica de autoinmunidad: mutaciones activadores

del gen STAT3 son responsables de un cuadro clíni‐

co con enfermedad autoinmune temprana que in‐

cluye diabetes de tipo 1.

Flanagan SE, et al. Activating germline mutations in





STAT3 cause early‐onset multi‐organ autoimmune

disease. Nat Genet. 2014 Jul 20. doi: http://

dx.doi.org/10.1038/ng.3040

La eliminación genética de la metaloproteinasa

MMP‐9 rescata síntomas del Síndrome del X Frágil

en un modelo de ratón.

Sidhu H, et al. Genetic removal of matrix metallopro‐

teinase 9 rescues the symptoms of fragile x syndrome

in a mouse model. J Neurosci. 2014 Jul 23;34

(30):9867‐79. doi:

http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1162‐14.2014

El gen CTSH regula la función y supervivencia de

las células beta pancreáticas durante la progresión

de la Diabetes de Tipo 1

Fløyel T, et al. CTSH regulates β‐cell function and dis‐

ease progression in newly diagnosed type 1 diabetes

patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 15;111

(28):10305‐10. doi: http://dx.doi.org/10.1073/

pnas.1402571111

Dos ensayos clínicos validan un test epigenético

como herramienta en el diagnóstico del cáncer de

próstata.

Partin AW, et al. Clinical Validation of an Epigenetic

Assay to Predict Negative Histopathological Results in

Repeat Prostate Biopsies. J Urol. 2014 Apr 18. pii:

S0022‐5347(14)03341‐2. doi: http://dx.doi.org/

10.1016/j.juro.2014.04.013

Un estudio identifica más de 100 loci asociados a

la edad de la primera menstruación.

Australian Ovarian Cancer Study, The GENICA Net‐

work, kConFab, The LifeLines Cohort Study, The

InterAct Consortium & Early Growth Genetics (EGG)

Consortium. Parent‐of‐origin‐specific allelic associa‐

tions among 106 genomic loci for age at menarche.

Nature 2014. doi: http://dx.doi.org/10.1038/

nature13545

El análisis del microbioma del intestino en pacien‐

tes con cirrosis de hígado permite obtener 15 bio‐

marcadores para la enfermedad.

Qin N, et al. Alterations of the human gut microbiome

in liver cirrosis. Nature 2014. doi: http://

dx.doi.org/10.1038/nature13568

Investigadores del The Jackson Laboratory identi‐

fican un nuevo mecanismo de neurodegeneración.

La pérdida del ARNt que reconoce el aminoácido

arginina y de la proteína GTPBP2 que libera a los

ribosomas de los ARNm producen degeneración

neuronal en un modelo de ratón.

Ishimura R, et al. Ribosome stalling induced by muta‐

tion of a CNS‐specific tRNA causes neurodegenera‐

tion. Science 25 July 2014: Vol. 345 no. 6195 pp. 455‐

459 DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1249749

El análisis de ADN de muestras fecales revela la

presencia de un nuevo virus que habita en el intes‐

tino de la mitad de la población.

Dutilh BE, et al. A highly abundant bacteriophage

discovered in the unknown sequences of human faecal

metagenomes. Nat Commun. 2014 Jul 24;5:4498.

doi: http://dx.doi.org/10.1038/ncomms5498

Investigadores de la Duke University School of Me‐

dicine descubren el mecanismo inmunológico que

lleva a la inducción de anticuerpos neutralizantes

de amplio espectro en personas infectadas con

VIH‐1.

Gao F, et al. Cooperation of B Cell Lineages in Induc‐

tion of HIV‐1‐Broadly Neutralizing Antibodies. Cell

2014. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/

j.cell.2014.06.022

Mutaciones en el gen CC2D1A que limitan su ex‐

presión dan lugar a discapacidad intelectual, au‐

tismo y convulsiones.

Manzini MC, et al. CC2D1A Regulates Human Intel‐

lectual and Social Function as well as NF‐κB Signaling

Homeostasis. Cell Reports 2014. DOI: http://

dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.06.039




Genética Médica News Únicamente un 8.2% de nuestro ADN es funcional,

según un estudio de la Universidad de Oxford.

Rands CM, et al. 8.2% of the Human Genome Is Con‐

strained: Variation in Rates of Turnover across Func‐

tional Element Classes in the Human Lineage. PLoS

Genet. 2014 Jul 24;10(7):e1004525. doi: http://

dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1004525

Una variante genética en el gen GPER aumenta la

presión sanguínea y el riesgo asociado a tener pro‐

blemas cardíacos en mujeres post‐menopáusicas.

Feldman RD, et al. A common hypofunctional genetic

variant of GPER is associated with increased blood

pressure in women. Br J Clin Pharmacol. 2014 Jul 21.

doi: http://dx.doi.org/10.1111/bcp.12471




genética médica news newsletter 3

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