Hematologi

Mattias Mattsson, överläkare

Blodmottagningen/50C Akademiska sjukhuset

Benign hematologi

Anemier – Hemolys och Hemoglobinopatier

Blödningsbenägenhet-Trombocytopenier

Malign hematologi

M-komponenter (MGUS och Myelom)

Myeloproliferativa sjukdomar (Polycytemi och Trombocytos)

Kronisk lymfatisk leukemi

Maligna lymfom

Akuta leukemier,

Myelodysplastiska syndrom

Anemi

Hb Finns tidigare värden? Vad är patientens habituella Hb?

Anemisymtom Är patienten adapterad?

Lab.utredning blodstatus, diff, krea, retikulocyter

MCV

makrocytos normocytos mikrocytos

Makrocytär anemi

1: Megaloblastanemi B12, s-Folat, Metylmalonat, Homocystein

Perniciös anemi – gastrin, pepsinogen, gastroskopi

2: Hemolys Haptoglobin, LD, bilirubin, retikulocyter

3: Alkohol

4: Läkemedel Cytostatika, antiepileptika

5: Hypothyreos

6: Primära benmärgssjukdomar Myelom, MDS

Normocytär anemi

Retikulocytvärde

1: Höga retikulocyter Blödning? Hemolys?

2: Låga retikulocyter Kombinerad brist?

Sekundäranemi? – inflammation, malignitet

Njursjukdom?

Primär benmärgssjukdom?

Mikrocytär anemi

1: Järnbristanemi

2: Thalassemier α-thalassemi eller β-thalassemi (defekt globinproduktion)

Uttalad mikrocytos med bevarade järnförråd

3: Sekundäranemi. Kan ibland vara lätt mikrocytära

Hemolytiska anemier

Inre orsaker Enzymdefekter

Membrandefekter

Sickle-cell anemi

Thalassemier

Yttre orsaker Mekanisk hemolys

Autoimmun hemolys

Lab: Hb ↓ (om inte kompenserad hemolys)

Retikulocyter ↑ (vid adekvat benmärgssvar)

Bilirubin ↑ och Laktatdehydrogenas (LD) ↑

Haptoglobin ↓ (omätbart även vid måttlig hemolys)

DAT (Direkt antiglobulintest) påvisande av antikroppar mot röda blodkroppar

Enzymdefekter

Brist på något av de enzymer som behövs för erytrocytens metabolism.

När erytrocyten utsätts för stress klarar den inte detta och lyseras

Stress: Läkemedel

Födoämnen

Infektioner

Vanligast är: Glukos-6-fosfat-dehydrogenasbrist (G6PD-brist)

Afrikansk typ (A)

Medelhavstyp (M) = favism

Favabönor (bondbönor)

Membrandefekter

Brist på något av de proteiner som stabiliserar membranet.

Leder till hemolys främst i mjälten. Bildande av sfärocyter.

Vanligast: Hereditär sfärocytos

Symtom:

Hemolytisk anemi (DAT-negativ)

Mjältförstoring

Gallstensbildning

Lab: Hemolysbild

MCHC ↑

Thalassemi

Mutation i någon av generna för globin.

α-globin → α-thalassemi

β- globin → β-thalassemi

Diagnos: Uttalad mikrocytos utan järnbrist

”Hb-elfores” – HPLC

Thalassemia minor:

Anlagsbärare

Lätt sänkt Hb. Uttalad mikrocytos

Thalassemia major:

Svår hemolytisk sjukdom

Transfusionskrävande anemi

Tillväxthämning

Järninlagring m.m.

Sickle-cell anemi

Punktmutation i genen för β-globinkedjan.Heterozygoter – friska Homozygoter – Sickle cell sjukdomVanligast hos de med Centralafrikanskt ursprung. Skydd mot malaria.

Bildande av HbS som vid lågt syrgastryck bildar polymerer.

Detta leder till ”sickling”→ vaso-ocklusion

Symtom: HemolysSmärtkriserStrokeMjältinfarkter m.m.

Mekanisk hemolys

Mekanisk sönderslagning av röda blodkroppar:

Marschhemolys – ovanligt

Mekaniska hjärtklaffar vanligast.

Kan förstärka befintlig hemolys, t.ex vid Hereditär sfärocytos

Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA)

Antikroppar binds på ytan av erytrocyterna som fagocyteras i mjälten (extravasal hemolys)

eller faller sönder i blodet (intravasal hemolys).

Associerat med andra autoimmuna sjd. och lymfoproliferativa sjd

Varm hemolys (vanligast) – hemolys vid 37° C

Köldhemolys (ovanligt) - hemolys vid 31-32° C

Positiv DAT (direkt antiglobulintest)

Kan ge mycket snabb och dramatisk hemolys

Behandling (varm hemolys)

1: Kortison i högdos

2: Splenektomi

3: Rituximab

Högt Hb - Polycytemi

Polycytemi och Trombocytos är oftast sekundära fenomen: när reagera ?

1: Polycytemi (EVF > 52% hos män och > 48% hos kvinnor) som är kvarstående och

där annan orsak inte ger förklaring

Sekundär erytrocytos: Lungsjd Rökning

Hjärtsjd Hypertoni

Metabolt syndrom m.m.

2. Extrem polycytemi (EVF > 60% hos män och > 56% hos kvinnor)

3: Polycytemi med samtidig leuko- och/eller trombocytos

Trombocytos

Reaktiv trombocytos - Inflammation - Järnbrist

- Infektion - Aspleni

- Malignitet - Rebound efter märgsuppression (ex. alkohol)

Myeloproliferativa sjukdomar - Essentiell trombocytemi

- Polycytemia vera

- Myelofibros

. Kronisk myeloisk leukemi

När reagera? Inga orsaker till reaktiv trombocytos

Oförklarad polycytemi/leukocytos samtidigt

Tromboser som är ovanligt lokaliserade

Mikrocirkulatoriska fenomen

Vid tveksamhet – FÖLJ FÖRLOPPET!

Polycytemia vera

Stamcellssjukdom Erytrocytos + Leukocytos + Trombocytos

97% är pos. för JAK-2

Om neg. kan undersökas

mutation i exon 12

S-erytropoeitin lågt

Benmärgsbiopsi behövs ej för diagnos. Tas av andra skäl (fibrosgrad m.m.)

Polycytemia vera

Behandlingsmål: EVF < 45% TPK < 400 och symtomfrihet

1: Venesektio

Ger järnbrist som inte ska behandlas

2: ASA 75 mg/dag

3: Cytoreduktiv behandling

α-Interferon

Hydoxyurea (Hydrea®)

(Radioaktiv fosfor - P32)

(Anagrelide)

(Busulfan)

Bild: Nordiska museet

Blödningsbenägenhet

Anamnes !Hereditet

Typ av blödningar (primär – sekundär hemostas)

Tidigare kirurgi (tonsillektomi)

Förlossningar

Tandextraktioner

Läkemedel – ASA, NSAID, SSRI m.m.

Anemisering

Provtagning Hb LPK neutro. TPK (ev. i citratrör)

diff. (trombocytmorfologi)

krea leverstatus APTT PK-INR

ev. von Willebrandfaktor

Glöm blödningstid!

Trombocytopeni - genes

Laboratorieartefakt Pseudotrombocytopeni Ta prov i citratrör

Defekt produktion Primär benmärgssjukdom

Cytostatika

Infektion (Sepsis, HIV, Hepatit m.m.)

Hereditära - ovanliga

Ökad konsumtion Immunologisk trombocytopen purpura (ITP)

Disseminerad intravasal koagulation (DIC)

Hypersplenism

Trombocytfunktionsdefekter

Nästan alltid läkemedelsorsakade

Hereditära (Bernard-Souliers syndrom)

Trombocytopeni - symtom

Slemhinneblödningar

- Munslemhinna

- Näsblödning

- Menstruation

Hudblödningar

- Petechier

- Echymoser

Allvarligare blödningar

- CNS

- GI-blödning

Immunologisk trombocytopen purpura

Autoantikroppar mot trombocyter och megakaryocyter

Ofta snabb debut och grav isolerad trombocytopeni

Uteslutningsdiagnos

• infektion

• annan autoimmun sjukdom

• primär benmärgssjukdom

m.m.

Behandling

Steroider

Rituximab (Mabthera®)

Splenektomi

Trombopoeitinreceptoragonister (Nplate® eller Revolade®)

Övrigt: Cyklofosfamid, Azathioprin, Vinkristin m.m.

Trombocyttransfusion endast vid allvarlig blödning

Hematologiska maligniteter i Sverige

Medianålder vid diagnos Incidens

Lymfom Varierande 1600 fall/år

Myelom 71 år 600 fall/år

Kronisk lymfatisk leukemi 71 år 500 fall/år

Myeloproliferativa sjukdomar PV 70 år ET 68 år 450 fall/år

Akut myeloisk leukemi 71 år 340 fall/år

Myelodysplastiskt syndrom 75 år 330 fall/år

Kronisk myeloisk leukemi 61 år 90 fall/år

Akut lymfatisk leukemi 53 år 50 fall/år

Hur många studier görs på patienter > 70 år ???

Källa: Blodcancerregistret

P- (S-) elfores + immunfixationInflammatorisk reaktion

Hypogammaglobulinemi – IgA-brist primär hypogamma, sekundärt

Haptoglobinkonsumtion – hemolys

α1-antitrypsinbrist

Hypoalbuminemi

M-komponenter (85% av myelom)

Leverpåverkan m.m.

α1-antitrypsinbrist

Urin-elfores + immunfixation

Fria lätta kedjor i serum

Monoklonal gammopati av osäker signifikans - MGUS

• M-komponent < 30 g/l• Klonala plasmaceller < 10 %• Ingen myelomrelaterad organpåverkan (ROTI) eller tecken

till annan relaterad sjd

Prevalens ca. 3% > 50 år 10% > 80 år

Utredning• Anamnes: Skelettsmärtor, infektioner,

B-symtom• Status• Hb LPK Diff TPK krea korr-Ca P- och U-elfores

ev. FLC (fria lätta kedjor) i serum

Risk för myelomutveckling ca. 1% per år

Monoklonala gammopatier

Vilka ska remitteras ?

Avvikelser i anamnes, status eller lab. Bence-Jones proteinuri > 0,5 g/l M-komponent IgD eller IgE M-komponent IgM eller IgA > 10 g/l M-komponent IgG > 15 g/l

Uppföljning i primärvården minst 1 gång/år

Remiss om symtom, lab.avvikelser eller stegring av M-komponent > 25% på 3 mån.

Kom ihåg andra sjukdomar associerade med M-komponenter Lymfoproliferativa sjd Amyloidos Köldagglutininsyndrom

Myelom

M-komponent i serum (hög SR) ca. 85%

Endast Bence-Jones proteinuri (Bence-Jones myelom) 15%

Icke sekretoriska myelom ca. 1%

Fria lätta kedjor i serum (FLC)

- Anemi - Njursvikt (25% vid diagnos)

- Hyperkalcemi - Skelettsmärtor

- Infektioner

Behandlingskrävande myelom

M-komponent

Klonala plasmaceller

ROTI – Related Organ or Tissue Impairment

Myelom behandling

Steroider Dexamethason. Hög-intermediärdos grund i många behandlingar

Cytostatika Alkylerare

Melfalan (Alkeran) – ej om högdosbehandling planeras

Cyklofosfamid (Sendoxan)

Bendamustin

Immunmodulerare Thalidomid

Lenalidomid (Revlimid)

Pomalidomid (Imnovid)

Proteasomhämmare Bortezomib (Velcade)

Carfilzomib (Kyprolis)

Antikroppar Daratumumab (Darzalex)

Elotuzumab (Empliciti)

HDAC-hämmare Panobinostat (Farydak)

Myelom behandling

Primärbehandling Äldre MPT eller MPV eller Rev-Dex

Yngre Högdosbehandling med autologt stamcellsstödFörbehandling med CTD eller CVD (Cyklofosfamid+Thalidomide eller Velcade®+Dexametason)

Sviktbehandling Stort antal kombinationer

Bisfosfonat Vid aktiv skelettsjd. eller hyperkalcemiPamidronat eller Zolendronat

Leukocytos

Värdera sammanhanget

Maskindiff. Värdera absoluttal och relativa tal

Larm – blastlarm, immature, höga-låga värden m.m.

Manuell diff. Efter larm

Beställning Frågeställning!

Röd blodbild? Reaktiva lymf? etc.

Läs de olika bedömningarna !

Leukocytos

Blaster i perifert blod – kontakt med hematolog

OBS! Många patienter med akut leukemi har inte blaster i perifert blod

Aleukemisk leukemi

Vid tveksamhet kan idag ev. klonalitet påvisas med hjälp av

Flödescytometri i de flesta fall (undantag t.ex. vissa T-cellssjd)

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Vanligaste leukemisjd. Incidens ca. 500/år i Sverige.

Medianålder 71 år.

20% < 55 år vid diagnos

Glöm ”gammelmansleukemi”

Ackumulation av mogna, antigenpresenterade B-lymfocyter.

Kan indelas i muterade och omuterade efter mutationsstatus av IGVH-genen

Enkel diagnostik:

B-lymfocytos > 5 x 109/l + mogen morfologi + typisk flödescytometrisk bild

B-lymfcytos < 5 x 109/l men som ovan = MBL, monoklonal B-cellslymfocytos (MBL)

T

T-cellStödjecell

KLL-cell

Kronisk lymfatisk leukemi

Förstorade lymfkörtlar, mjälte

Anemi och/eller trombocytopeni

B-symtom (nattsvettningar, ofrivillig viktnedgång, långdragen feber utan infektion)

1/3 behöver aldrig behandlas.

Andra har mkt aggressiv sjd. med kort medianöverlevnad.

Många nya prognosmarkörer.

Stadieindelning (Binet, Rai) lymfadenopati, anemi, trombocytopeni

Genetiska markörer allt viktigare för behandlingsval (hittas hos >80%)

deletion 17p – TP53-mutation deletion 11q

deletion 13q

Var medveten om grava immundefekter även vid bra blodvärden och långt efter

given behandling

Hemolys (15%) - AIHA

Allogen SCT

Cytostatika

Antikroppar

T

T-cellStödjecell

KLL-cell

Allogen SCT

B-cellsreceptorhämmare Cytostatika

Immunmodulerare

CAR-T bcl-2 hämmare

Antikroppar

T

T-cellStödjecell

KLL-cell

Kronisk lymfatisk leukemi

Behandling Expektans (85% vid diagnos)

Cytostatika + CD20-antikropp

Klorambucil (Leukeran®) + CD20-antikropp

Fludarabin + Cyklofosfamid + CD20-antikropp

Bendamustin ± CD20 antikropp

B-cellsreceptorhämmare

Ibrutinib (Imbruvica)

Idelalisib (Zydelig)

bcl-2 hämmare

Venetoclax (Venclexto)

Allogen stamcellstransplantation

Maligna lymfom

Heterogen grupp sjukdomar utgångna från celler i lymfatiska systemet.

Sätt att dela upp

Hodgkins sjukdom - non-Hodgkinlymfom (resten…)

B-cellslymfom - T-cellslymfom

Högmaligna - Lågmaligna

Maligna lymfom

När misstänka lymfom? Sjukdomsimitatör

Lokaliserad eller generell lymfadenopati

oömma, rörliga, inga infektionstecken

Tänk på ev. leukemisering (enkel diagnos med morfologi + flödescytometri)

Allmänsymtom

Viktminskning > 10 % de senaste 6 månaderna

Uttalad trötthet (WHO performance status >2)

Feber > 38 grader i mer än 2 veckor utan påvisbar infektion

Nattsvettningar mer än 1 månad utan påvisbar infektion.

Vid stark misstanke är alltid lymfkörtelextirpation alt. mellannålsbiopsi att föredra (ej finnål)

Maligna lymfom

Diffust storcelligt B-cellslymfom 1014 33%

Follikulära lymfom 453 15%

Hodgkins lymfom 297 10%

Mantelcellslymfom 212 7%

Marginalzonslymfom 210 7%

Lymfoplasmocytiskt lymfom 200 7%

Småcelligt B-cellslymfom UNS 105 3,5%

T-cellslymfom – övriga 88 3%

Småcelligt lymfocytärt lymfom 80 2,6%

m.fl.

Data för 2015. Rapport från Svenska lymfomregistret 2016

Akuta leukemier

Akuta leukemier - symtom

Symtom Inga eller milda

Trötthet

Feber

Infektioner (hud, luftvägar) - ofta recidiv eller terapisvikt

Blödningar (tandkött, slemhinnor,hud)

Lymfadenopati (oftast ALL - ses inte speciellt vanligt)

Gingivahyperplasi (Monocytleukemier)

Anemi och/eller Trombocytopeni + Leukopeni/Normalt LPK/Leukocytos

BLASTER I ”DIFF.RÄKNING”

Akuta leukemier - diagnostik

Akut

Definitivt säkerställande av diagnosen akut leukemi

Benmärgsprov med flödescytometri, cytogenetiska och molekylärgenetiska analyser

Uppdelning

AML – Akut myeloisk leukemi (340/år, medianålder 71 år)

APL – Akut promyelocytleukemi (15/år, medianålder 60 år)

ALL – Akut lymfatisk leukemi (50/år, medianålder 53 år)

Värdera ev. organskada

Värdera risken för akuta komplikationer

Långsiktig

Subgruppering

Cytogenetisk riskvärdering

Molekylärgenetisk riskvärdering

MRD-analys (minimal residual disease)

AML - behandling

Induktion 3 + 5 (DA)

Daunorubicin 60mg/m2, iv inf 8 timmar, dag 1-3

Cytarabin 1000 mg/m2 x 2, iv inf 2 timmar, dag 1-5

Konsolidering

2 eller 3 st. konsolideringskurer

Samma princip som induktion

Minst en kur innehållande intermediärdos cytarabin

Allogen stamcellstransplantation

Alla som klassificeras som högrisk

Alla intermediärrisk bör övervägas

Ej lågriskpatient

Ålder

Komorbiditet

Riskgruppstillhörighet

Donatortillgång

AML - prognos

Källa: Rapport svenska AML-registret rapport 2014

Myelodysplastiska syndrom

En heterogen grupp av myeloiska stamcellssjukdomar

Klonal sjukdom

Mognadsstörning i benmärgen

Ineffektiv hematopoes

Cytopenier

Risk för utveckling till AML

MDS - diagnostik

Andra orsaker till dysplasier – cytopenier måste uteslutas

Bristtillstånd – B12, folat, järn

Intoxikationer – bly, alkohol

Läkemedel – cytostatika

Sekundäranemi

Diagnostik

Benmärg med dysplastiska förändringar i >10 % av cellerna

Uteslutande av andra orsaker

Kvarstående förändringar > 2 månader

Påvisande av klonala genetiska avvikelser

Diagnostik av hereditära blodsjukdomar aktuellt hos yngre (< 50 år)

MDS - behandling

1: Värdera alltid om allogen SCT är aktuell

Riskvärdering av MDS-sjukdom – patientens ålder och samsjuklighet

2: Understödjande behandling

- Tillväxtfaktorer: EPO, G-CSF

- Transfusioner: Blod- och trombocyter

- Kelatbehandling: Intravenös eller per oral

- Infektionsprofylax och behandling

3: Sjukdomsspecifik behandling

- Azacytidine (Vidaza®)

- Lenalidomide

- Lågdos cytostatika (Hydrea, Alkeran)

- Immunosuppressiv behandling (Anti-thymocytglobulin, Cyklosporin A)

- Intensiv cytostatikabehandling (AML-liknande)

- Allogen SCT

MDS - prognos

Myelodysplastiska syndrom är heterogena sjukdomar med varierande förlopp och prognos

Prognos baseras på

- Blastandel i benmärg

- Typ av cytogenetiska avvikelser

- Antal cytopenier

Källa: Rapport, svenska MDS-registret 2014