farmacotoxicologie si farmacoepidemiologie generala

- Farmacologie generală –

S C O A L A P O S T L I C E A L A D I M I T R I E C A N T E M I R T G - M U R E S I O A N R A D

FARMACOTOXICOLOGIE SI FARMACOTOXICOLOGIE SI FARMACOEPIDEMIOLOGIEFARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERALĂGENERALĂ

S U P O R T D E C U R S( t e o r i e s i l a b o r a t o r

t e h n o l o g i c )

2 0 0 8

1


C U P R I N S

CAPITOLUL I FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA........................................................... 31.1. Aspecte introductive..........................................................................................31.2. Efecte secundare................................................................................................41.2. Efecte secundare................................................................................................41.3. Efecte toxice......................................................................................................51.3. Efecte toxice......................................................................................................51.4. Reacţii adverse de tip mutagen..........................................................................81.4. Reacţii adverse de tip mutagen..........................................................................81.5. Reacţii adverse de tip teratogen.........................................................................91.5. Reacţii adverse de tip teratogen.........................................................................91.6. Efecte adverse de tip cancerigen......................................................................131.6. Efecte adverse de tip cancerigen......................................................................131.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă medicamentoasă).................131.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă medicamentoasă).................131.8. Reacţii adverse produse de medicamente imunosupresive.............................241.8. Reacţii adverse produse de medicamente imunosupresive.............................241.9. Toleranţa (tahifilaxia)......................................................................................271.9. Toleranţa (tahifilaxia)......................................................................................271.10. Farmacodependenţa (dependenţa medicamentoasă)......................................291.10. Farmacodependenţa (dependenţa medicamentoasă)......................................291.11. Intoxicaţiile medicamentoase.........................................................................321.11. Intoxicaţiile medicamentoase.........................................................................321.12. Dopajul medicamentos...................................................................................35

1.13. Reacţii adverse rezultate la întrerupereaFarmacoterapiei..............................351.13. Reacţii adverse rezultate la întrerupereaFarmacoterapiei..............................35CAPITOLUL II FARMACOEPIDEMIOLOGIA.............................................................................392.1. Generalităţi.......................................................................................................392.1. Generalităţi.......................................................................................................392.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind 2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind prevalenţa şi incidenţa reacţiilor adverse [9]..........................................................40prevalenţa şi incidenţa reacţiilor adverse [9]..........................................................402.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic.......................... 412.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic.......................... 412.4. Formele activităţii farmacoepidemiologice.....................................................432.4. Formele activităţii farmacoepidemiologice.....................................................432.5. Sistemul de farmacovigilenţă..........................................................................452.5. Sistemul de farmacovigilenţă..........................................................................45BIBLIOGRAFIE....................................................................................................47BIBLIOGRAFIE....................................................................................................47

2


CAPITOLUL I FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA

1.1. Aspecte introductiveEste ramura farmacologiei care studiază aspecte diverse legate

de manifestări nedorite nocive rezultate în urma administrării medicamentelor şi numite în general reacţii adverse, dar şi alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau răspuns al organismului la administrarea substanţelor medicamentoase.

Organizaţia Mondială a Sănătăţii defineşte reacţiile adverse ca reacţii nedorite, dăunătoare şi care apar la doze terapeutice.

Desigur, pentru apariţia reacţiilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, există anumiţi factori favorizanţi, dintre care amintim:

- polimedicaţia;- administrarea de substanţe medicamentoase cu indicaţii

terapeutice necunoscute;- diverşi poluanţi (chimici, fizici etc.);- stări fiziologice particulare (sarcină, alăptare, vârstă înaintată,

copii de vârstă mică etc.);- complianţă deficitară;- alţi factori (subnutriţia, fumatul, consumul de alcool, droguri

etc.). În funcţie de mecanismul incriminat în producerea lor, reacţiile adverse pot fi de mai multe tipuri, şi anume:- reacţii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect

farmacologic de bază;- reacţii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;- reacţii adverse produse prin mecanism imunologic (reacţii

alergice);

3


- reacţii adverse produse ca urmare a unei adaptări fiziologice, şi anume sensibilizare sau up regulation, şi desensibilizare sau down regulation. În continuare vom prezenta principalele manifestări nedorite sau

neaşteptate care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.

1.2. Efecte secundare1.2. Efecte secundare

Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic. Intensitatea şi frecvenţa de apariţie a acestora este în general dependentă de doză, factorul favorizant fiind supradozarea.

Ca exemple de efecte secundare amintim:- uscăciunea gurii, datorată reducerii secreţiei salivare, provocată

de parasimpatolitice;- hipotonicitate digestivă sau chiar constipaţie, produsă de

parasimpatolitice;- sindrom de blocare excesivă a S.N.C. cu manifestări depresive,

produse de simpatolitice etc.;- somnolenţă produsă de medicamente deprimante ale S.N.C., ca

de exemplu hipnotice;- sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele

clasice prin blocarea excesivă a transmisiei neuronale dopaminergice (D2);

- sindrom astmatic (bronhoconstricţie) provocat sau agravat de β- adrenolitice neselective (propranolol);

- insuficienţă cardiacă produsă de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de exemplu: β1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil);

- aritmii rezultate prin creşterea excitabilităţii miocardului contractil (efect batmotrop pozitiv), ca de exemplu :β1

adrenergice, glicozide cardiotonice etc.;- reacţia Herxheimer determinată de cantităţile mari de toxine

eli- berate prin moartea masivă a spirochetelor speciei Treponema

palidum în urma utilizării unor doze mari de atac, din antibioticul

4


utilizat;- carenţe vitaminice apărute în urma tratamentului cu antibiotice

cu spectru larg de tipul Tetraciclinei şi fără un tratament auxiliar cu vitamine din complexul B sau alte modalităţi,

- gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene în urma blocării prostaglandinelor E2 etc.

1.3. Efecte toxice1.3. Efecte toxice

Ca şi în cadrul efectelor secundare, acest tip de reacţii adverse cresc proporţional cu doza administrată.

Acest tip de reacţii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt situate în partea stângă a curbei Gauss, obţinută în urma înregistrării pe un grafic cartezian a modului de apariţie a efectului farmacodinamic, ca urmare a creşterii treptate a dozelor.

Dintre factorii favorizanţi putem sublinia pe cei amintiţi la început, la care putem adăuga substanţele medicamentoase cu toxicitate intrinsecă mare şi indice terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice, amonoglicozide etc.

Efectele toxice pot fi uşoare sau grave, până la efecte mortale, şi pot fi întâlnite în funcţie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme şi aparate din organism.

În continuare se va prezenta, în mod succint, modul în care diferite clase de medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale organismului, şi anume:

a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C.La nivelul S.N.C. pot apărea diferite tulburări de ordin neurologic

sau psihic, în funcţie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individuală a pacientului tratat, şi anume:

- efecte psihice de tip psihotic, în cazul supradozării corticosteroizilor;

- manifestări psihotice, halucinaţii, la administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S);

- tulburări de memorie la pacienţii trataţi cu anticolinergice.

5


b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascularLa acest nivel pot apărea:

- leziuni degenerative în urma administrării antibioticelor citostatice ( daunorubicina etc.);

- aritmii rezultate în urma administrării de cardiotonice etc.;- leucopenie şi trombopenie după administrarea de citostatice;- risc de tromboembolie sau tromboze datorate creşterii

coagulabilităţii sângelui în urma administrării de contraceptive perorale;

- methemglobinemie în urma administrării de substanţe cu caracter oxidant care transformă Fe2+ hemoglobinic în Fe3+

inactiv din punct de vedere al legării oxigenului, ca de exemplu: paracetamol, fenacetină etc.

- anemie megaloblastică provocată de antiepileptice de tip fenitoin etc.

c) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator

- alveolită, fibroză pulmonară în urma administrării de citotoxice (bleomicin, ciclofosfamidă etc.);

- sindrom astmatic etc.d) Reacţii adverse la nivelul aparatului digestiv- diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente

propulsive, iritante ale mucoasei tractului digestiv etc.;- ulcer gastric provocat de medicamentele care stimulează

secreţia acidă sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc.

e) Reacţii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul)

- citoliză produsă de medicamente cum sunt: rifampicina, izoniazida, paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.;

- steatoză hepatică provocată de: tetracicline, corticosteroizi etc.;- granulomatoză provocată de: chinidină, hidralazină etc.;- carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni;- sindrom de hepatită virotică produs de: IMAO, halotan etc., care

este rar întâlnit, dar letal în procent de până la 20%;- ciroză – produsă de metotrexat administrat în cantităţi mari;

6


- adenom şi tromboză suprahepatică produsă de contraceptive perorale;

- colestază intrahepatică şi icter produse de: contraceptive perorale, estrogeni, fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizanţi etc.;

- hepatită subacută şi acută cu leziuni cronice, produsă de: paracetamol, rifampicină, izoniazidă, sulfonamide, IMAO etc.;

f) Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiuluiLa nivelul rinichiului pot apărea diferite tipuri de reacţii adverse

în urma administrării unor medicamente, ca de exemplu:- cristaluria în urma administrării sulfamidelor cu eliminare rapidă;- nefropatii provocate de aminoglicozide, în special, dar şi de unele

cefalosporine, ca de exemplu: cefaloridina;- tubulopatii cronice însoţite de poliurie provocate de: tetracicline,

săruri de litiu etc.g) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor

g1) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul ochiuluiLa acest nivel s-au înregistrat efecte adverse de tip toxic cum

sunt:- glaucom, prin creşterea presiunii intraoculare în urma

administrării de glucocorticoizi;- retinită pigmentară – provocată de neuroleptice fenotiazinice, ca

de exemplu: tioridazina, clorpromazina etc.g2) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul urechii

- tulburarea auzului până la surditate, provocate de: aminoglicozide, glicopeptide (vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic în doze mari;

- tulburarea echilibrului şi vertij produse de aminoglicozide etc.h) Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului

muscular sau ţesutului conjunctiv- distrucţii musculare (rabdomiolize) – produse de: anestezice

generale de tip halotan, analgezice – antipiretice (paracetamol, salicilaţi), antiinflamatoare nesteroidiene, antiinflamatoare steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D2 , antibiotice (peniciline) etc.;

- miopatii fără mialgie, produse de corticosteroizi;

7


- miastenii – produse de polimixine, β-blocante, aminoglicozide, benzodiazepine etc.;

- miopatii cu mialgii – produse de: fluorochinolone etc.;- polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2

(ranitidina);- tremor, produs de neuroleptice etc.;- colagenoză la indivizi acetilatori lenţi datorită deficienţei de N

acetiltransferază în urma administrării de izoniazidă etc.i) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul pielii

Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la cele mai simple până la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermică toxică etc., unele chiar cu sfârşit letal.

Afecţiunile toxice la nivelul pielii sunt întâlnite cu frecvenţă mai mare la persoane în vârstă şi la femei. În continuare se vor prezenta câteva dintre reacţiile adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii, şi anume:

a. pruritul – poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee, contraceptive perorale etc.;

b. erupţii cutanate care sunt de mai multe feluri şi pot fi provocate de: contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilină, antihistamini-ce antimalarice, fenitoină, β-adrenolitice, fenilbutazonă etc.;

c. Eritem, care este de asemenea de mai multe feluri şi poate fi provocat de: barbiturice, acid acetilsalicilic, paracetamol, tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoină, pirazolone, salicilaţi, bromuri, ioduri etc.

d. Porfirie – produsă de: rifampicină, sulfamide, griseofulvină, barbiturice, fenitoină, androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.;

e. Tulburări pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoină etc.;

f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamidă etc.), contraceptive orale, retinol, săruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.;

8


g. Necroliză epidermică toxică, care poate fi produsă de barbiturice, cloramfenicol, rifampicină, sulfamide, fenilbutazonă etc.

1.4. Reacţii adverse de tip mutagen1.4. Reacţii adverse de tip mutagen

Reacţiile adverse de acest tip sunt rezultat al alterării genotipului care, mai rapid sau în timp, dau modificări fenotipice.

Modificările genotipului pot rezulta în urma acţiunii a diferiţi factori din mediul extern, şi anume:

- factori fizici, ca de exemplu: radiaţiile etc.;- factori chimici: substanţe mutagene.Dintre farmaconii incriminaţi în producerea reacţiilor adverse de tip

mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.

1.5. Reacţii adverse de tip teratogen1.5. Reacţii adverse de tip teratogen

Substanţele cu efect teratogen acţionează asupra dezvoltării biologice

intrauterine a fiinţei umane, afectând anumite organe, sisteme, ţesuturi

etc., în funcţie de faza de dezvoltare.

Substanţele cu efect teratogen produc malformaţii, cuvântul teraton derivă din limba greacă şi înseamnă monstru.

Foarte multe medicamente pot produce malformaţii la făt, chiar dacă pentru organismul matern nu sunt toxice.

Placenta este o membrană lipidică cu pori mari, care este uşor permeabilă pentru substanţe liposolubile cu GMR<1000, dar datorită prezenţei porilor şi a sistemelor membranare de transport activ spre făt pot penetra şi diferite substanţe hidrosolubile polare sau disociate. Riscul teratogen cel mai mare este în primele 3 luni, dar posibilitatea producerii reacţiilor adverse de tip teratogen există şi în alte faze ale dezvoltării intrauterine.

Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc în diferite

9


faze de dezvoltare şi anume:

a) Efecte adverse asupra gametogenezeiGametogeneza are loc în organele sexuale masculine şi

feminine. Există puţine informaţii privind reacţii adverse produse de medicamente care să afecteze în acest stadiu. b) Efecte adverse asupra blastogenezei

Această etapă are loc în primele 2 săptămâni de la fecundare. Substanţele toxice care afectează zigotul sau blastomerul în această fază au efect letal asupra acestuia, urmând expulzarea acestuia.

În această perioadă se diferenţiază din celulele mugurelui embrionar două straturi, şi anume: endoblastul şi ectoblastul, ulterior diferenţiindu-se şi mezoblastul.c) Reacţii adverse asupra embriogenezei

Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intraute-rină a embrionului cuprinsă între săptămânile 3 şi 8.

Diferitele substanţe toxice sau medicamentoase pot afecta embrio-nul, având ca urmare:

- efect letal şi expulzarea embrionului;- sau efect teratogen etc.

Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, în funcţie de perioada în care afectarea poate fi maximă.

În perioada embriogenezei, din cele trei membrane se diferenţiază diferitele organe, şi anume:

- din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele;

- din mezoblast: sistemul osos, ţesut conjunctiv, muscular, aparatul circulator, renal etc.;

- din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc.Afectarea maximă a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate

avea loc într-un anumit interval de timp, ca de exemplu:- S.N.C. – între zilele 15 – 25;- ochii – între zilele 24 – 42;- urechile – între zilele 20 – 36;- gonadele – între zilele 37 – 45 etc.

10


În continuare se vor prezenta câteva exemple de substanţe contraindicate pentru a fi administrate femeii însărcinate datorită riscului teratogen, şi anume:

- antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaţii cranio-faciale;

- androgeni şi progesteroni pot duce la masculinizarea fătului feminin;

- estrogeni care pot duce la feminizarea fătului masculin;- glucocorticoizi care pot da: malformaţii cardiovasculare, cranio-

faciale, ale membrelor etc.;- medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot

produce malformaţii: cardio-vasculare, cranio-faciale etc.;- medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaţii ale

membrelor;- litiul – malformaţii cardiace;- tranchilizantele benzodiazepinice;- anticoagulante cumarinice; - derivaţi de vitamina A (izotretinoina) d ) Efecte adverse produse în perioada fetogenezei

Fetogeneza este perioada de timp începând cu săptămâna a IX-a şi până la sfârşitul vieţii intrauterine. În această perioadă sunt posibile ur-mătoarele tipuri de efecte adverse:

- defecte fiziologice;- tulburări de histogeneză ale sistemului nervos;- malformaţii minore asupra aparatului genital extern;- efect letal etc.

În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente contraindicate la gravide (în timpul sarcinii), datorită potenţialului fetotoxic, şi anume:

- neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal, sedare etc.;

- anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect cronotrop negativ (bradicardie), convulsii etc.;

- salicilaţi - pot produce hemoragii;- antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism;- antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie;

11


- anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii;- β-adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie,

hipoglicemie etc.;- cloramfenicol - sindrom cenuşiu;- tetracicline - dentiţie anormală, colorată în galben;- aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestată prin surdi-

tate congenitală, tulburări vestibulare etc.;- antimalarice;- sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice

datorate deficitului de glucozo 6 fosfatdehidrogenază etc.e ) Efecte adverse produse în perioada prenatală şi obstetricală

Medicamentele care pot produce tulburări în această perioadă sunt substanţele medicamentoase cu efect ocitocic şi tocolitic.

Suferinţele produse în această perioadă pot afecta fetusul imediat sau tardiv.

Dintre medicamentele stimulante ale motilităţii uterine care pot produce accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, naştere prematură, amintim: ocitocina, ergometrina, prostaglandine, β1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative de contact (antrachinona etc.), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc.

Dintre medicamentele inhibitoare ale motilităţii uterine, care pot produce accidente obstetricale, ca iniţierea naşterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice (izoxuprina), β2-adrenomimetice (salbutamol etc.), antiinflamatoare nesteroidiene blocante ale sintezei prostaglandinei PGT2 (indometacin, fenilbutazonă etc.), anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc.f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor

Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mamă şi care sunt eliminate prin secreţia lactată.

Pentru a ajunge în laptele matern substanţele medicamentoase tre-buie să traverseze bariera sânge/lapte, care este o membrană semiper-meabilă lipidică cu pori mari, permiţând astfel pătrunderea multor sub-stanţe nedisociate atât lipo- cât şi hidrosolubile.

12


Datorită pH-ului laptelui matern de ~ 7, în lapte se pot concentra substanţe bazice.

Reacţiile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, şi anume:

- ca efect secundar al acţiunii farmacodinamice principale;- mecanism toxic;- mecanism imunoalergic etc.

Există medicamente care, în timpul administrării lor trebuie întreruptă alăptarea, şi anume:

- antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul, aminoglicozide, metronidazol (tulburări neurologice, deprimare medulară);

- antitiroidiene – pot produce hipotiroidism;- antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic),

care pot produce: acidoză, hemoragii, tulburări respiratorii, convulsii etc.;

- analgezice-antipiretice derivaţi de anilină (paracetamol), care pot produce methemglobinemie;

- anticoagulante orale – pot provoca sângerări;- glucocorticoizi – pot produce insuficienţă corticosuprarenală şi

încetinirea creşterii;- opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependenţă etc.;- purgativele antrachinonice pot produce diaree;- sedativele pot da somnolenţă;- antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee,

stimularea secreţiilor bronşice etc.; În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente care pot suprima lactaţia, şi anume:

- alcaloizii din ergot (bromocriptina);- contraceptive orale;- estrogeni;- diuretice (furosemid) datorită hipohidremiei;- parasimpatolitice produc hiposecreţie exocrină etc.

1.6. Efecte adverse de tip cancerigen1.6. Efecte adverse de tip cancerigen

13


Există substanţe care pot induce proliferarea şi dezvoltarea celu-lelor canceroase. Timpul de latenţă pentru apariţia tumorilor poate fi uneori de 20 – 30 de ani. Dintre substanţele cu potenţial cancerigen amintim: amine aromatice, nitrozamine, rezultate în urma transformării aminofena-zonei în pH-ul acidului gastric, azocoloranţi, aflatoxine produse de mucegaiuri, substanţe alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice conţinute în fumul de ţigară sau în gudronul de cărbune etc.

1.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic1.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă medicamentoasă)(intoleranţă medicamentoasă)

Intoleranţa este un gen de reacţie adversă caracterizată printr-un răspuns farmacodinamic anormal atât din punct de vedere calitativ, cât şi cantitativ, având la bază un deficit enzimatic, care poate caracteriza un individ sau chiar colectivităţi. Acest tip de reacţii adverse pot avea două tipuri de etiologii:- congenitală (înnăscută)- sau dobândită etc.

1.7.1. Intoleranţa congenitală

Acest tip de intoleranţă apare la prima doză administrată dintr-un medicament sau după primele administrări. Cauza determinantă este o enzimopatie (deficit enzimatic) care se datorează unei anomalii genetice (genă absentă). Această deficienţă enzimatică poate fi latentă mult timp, declanşarea intoleranţei manifestându-se în momentul în care se administrează un medicament care este biotransformat de către enzima deficitară sau absentă. În ultimii ani a apărut o nouă ştiinţă numită farmacogenetica, ştiinţă care studiază aceste aspecte cu determinare genetică. Când există un teren pentru manifestări idiosincrazice, pot fi evidenţiate două tipuri de manifestări, şi anume:

- manifestări farmacocinetice;- manifestări farmacodinamice etc.

1.7.1.1. Manifestări idiosincrazice de tip farmacocinetic

14


Manifestările farmacocinetice vizează devierea de la traseul normal pe care medicamentul îl are în organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape farmacocinetice. Consecinţele acestor manifestări pot fi datorate tipului de distribuţie respectiv metabolizare (rapidă sau lentă) şi modului de eliminare. Acest tip de manifestări sunt de două feluri şi anume:

- farmacoterapice, care pot conduce la ineficienţă terapeutică, când medicamentul se administrează la subiecţi metabolizatori rapizi;

- farmacotoxicologice, când medicamentul se administrează la subiecţi metabolizatori lenţi, când creşterea concentraţiei plasmatice poate atinge niveluri superioare domeniului terapeutic etc.În continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii

responsabile de reacţii adverse de tip idiosincrazic cu manifestări farmacocinetice, şi anume:

a. Deficit de pseudocolinesterază Această enzimă este biosintetizată în ficat şi este întâlnită în plasmă. Enzima are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Datorită structurii anormale a enzimei, capacitatea de metabolizare a acestei substanţe este mică, conducând la creşterea dozei plasmatice de suxametoniu până în domeniul toxic. Acest deficit enzimatic este întâlnit cu frecvenţă crescută în ţări din Asia Mică, de exemplu: Iran, Irak etc.

b. Tulburări de acetilareN-acetiltransferaza hepatică prezintă mai multe forme polimorfe

care diferă în privinţa vitezei cu care se acetilează diferitele medicamente în procesul biotransformărilor. Din acest punct de vedere, persoanele care prezintă anomalii genetice de acest tip se pot încadra în două grupe, şi anume:

- persoane la care acetilarea se face rapid;- persoane la care acetilarea se face lent etc.

Distribuţia celor două categorii este dependentă şi de apartenenţa rasială, procentul primei categorii fiind mai ridicat la rasa

15


galbenă, ajungând până la 90 % în Japonia sau 95 – 100 % la eschimoşii canadieni. Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu: izoniazida, hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc. Timpul de înjumătăţire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 – 3 ori mai mare la acetilare lentă, conducând la concentraţii plasmatice de până la 10 ori mai mari la această categorie de persoane. Datorită acetilării lente, procentul de izoniazidă nemetabolizată este de aproximativ 10 ori mai mare la acetilatorii lenţi decât la cei rapizi. Această anomalie de biotransformare are următoarele consecinţe farmacologice:

- dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria acetilatorilor rapizi;

- la acetilatorii lenţi, izoniazida şi alte medicamente din această categorie produc reacţii adverse puternice.

În continuare se vor prezenta câteva din reacţiile adverse prezente la indivizii acetilatori lenţi, după administrarea unor medicamente, ca de exemplu:

- la izoniazidă în urma asocierii cu rifampicina poate să apară hepatita iatrogenă, neuropatii periferice, sindrom de lupus eritematos etc.;

- la fenelazină, reacţii hepatice şi la nivelul S.N.C.;c. Tulburări de oxidare

Şi acest gen de tulburări idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor sisteme enzimatice dependente de citocromul P450. Această enzimopatie tip cu oxidare lentă este întâlnită la europeni în procent de 9 – 10 %. Dintre tulburările enzimatice cu repercusiuni asupra oxidării amintim cele determinate de:c.1. Existenţa de forme polimorfe ale hidroxilazelor Datorită existenţei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime, persoanele la care există această anomalie pot fi împărţite în trei grupe din punct de vedere al vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite substanţe medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, şi anume:

- metabolizatori lenţi;

16


- metabolizatori intermediari;- metabolizatori rapizi etc.

Enzima implicată în metabolismul substanţelor amintite este 4-hidroxilaza. Există medicamente asemănătoare debrisoquinului din punct de vedere al polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de exemplu:

- β-adrenolitice (metoprolol, timolol);- antidepresive triciclice (amitriptilina etc.);- sparteina etc.

Există medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin în ce priveşte enzimele oxidative implicate în metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina, tolbutamida etc.

c.2. Polimorfismul alchilazelor Există subiecţi la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul devine anormală, conducând la o creştere exagerată a methemoglobinei.

1.7.1.2. Manifestări idiosincrazice de tip farmacodinamic Reacţiile adverse de acest tip au manifestări farmacotoxicologice care pot fi de două feluri:

- reacţii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv;

- reacţii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecvenţă şi intensitate crescută chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament etc.În continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care

implică manifestări de ordin farmacodinamic.a) Reacţii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G-6-PD) Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaţii polimorfe ale acestei enzime.Incidenţa indivizilor având această enzimopatie este mai ales în zona în care este răspândită malaria, apariţia acestei deficienţe poate fi o modalitate de apărare împotriva parazitului. În deficienţă enzimatică, cantitatea de glutation redus este mică, rolul enzimei este menţinerea

17


concentraţiei normale în hematii. În deficienţa de glutation redus este defavorizată dezvoltarea protozoarului, dar totodată se reduce şi rezistenţa eritrocitului la substanţele oxidante care vor produce hemoliza accentuată, cum ar fi:

- antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin etc.Acest deficit enzimatic este întâlnit la aproximativ 3 % din

populaţia globului.Hemoliza rezultată în deficit enzimatic poate fi redusă sau de

proporţii, rezultând anemie gravă, uneori chiar cu consecinţe letale. Manifestarile clinice a deficienţelor ar fi următoarele:

- anemie acută hemolitică;- anemie cronică;- icter fiziologic provocat la nou-născut etc.

b) Reacţii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de uridin-difosfat-glucuroniltransferază (UDP-glucuroniltransferaza) Deficienţa acestei enzime afectează atât biotransformarea prin glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, având consecinţe creşterea concentraţiei plasmatice şi apoi icter, cât şi a unor substanţe medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare a stadiului II de metabolizare a metaboliţilor rezultaţi în urma metaboliză-rilor din stadiul I. Substanţele medicamentoase care suferă glucuronoconjugare sunt: sulfamide, barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretiece, hormoni steroizi etc.

c) AcatalaziaEritrocitele conţin catalazo-enzime care catalizează reacţii de

transformare a apei oxigenate (H2O2) în apă.Din punct de vedere al procentului în care se găseşte enzima la

diferite persoane, există:- indivizi acatalazici;- indivizi hipocatalazici;- indivizi normali etc.

La persoanele care manifestă acest deficit enzimatic, în urma contactului dintre apa oxigenată şi sânge nu rezultă efervescenţă. Răspândirea acestei afecţiuni este mică, fiind întâlnită în unele ţări ca: Elveţia, Japonia etc.

18


d) Reacţii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADH-methemoglobin-reductază

În lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobină, consecinţele fiind creşterea methemoglobiei la valori cu 20 – 50 de ori mai mult decât la indivizii normali. Frecvenţa enzimopatiei este mică, şi anume la aproximativ 1 % din persoane. Substanţele medicamentoase puternic oxidante sunt methemoglobinizate, iar prin deficit enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca rezultat scăderea capacităţii de oxigenare a ţesuturilor, deoarece methemoglobina nu transportă oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea, cianoza etc.

Dintre methemoglobinizante amintim: derivaţi de anilină din categoria analgezice-antipiretice (paracetamol, fenacetină), sulfamide, antimalarice etc.

e) Reacţii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de inducţie de δ-ALA sintetaza hepatică

Excesul enzimei este determinat genetic şi este responsabil deapariţia porfiriilor hepatice acute.

Aceste suferinţe sunt rezultat al dereglării metabolismului porfirinic, iar ca manifestări pot fi (ca rezultat al acumulării acestora în ficat): diferite tulburări gastro-intestinale dureroase sau diferite tulburări neurologice (nevrite periferice), tulburări psihice, fotodermatoze cutanate etc.

Substanţele medicamentoase care produc inducţia acestei enzime pot da la doze uzuale terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de medicamente inductoare enzimatice sunt:

- alcool etilic;- hipnotice barbiturice, glutetimida etc.;- sulfamide, antidiabetice (tolbutamid);- benzodiazepine (clordiazepoxid);- anticonvulsivante (fenitoina);- analgezice-antipiretice (aminofenazona);- contraceptive orale;- antimicotice (griseofulvina) etc.

f) HemoglobinopatiiHemoglobina normală este formată din 4 lanţuri peptidice:

19


- 2 lanţuri α- 2 lanţuri β

Există hemoglobinopatii în care apar hemoglobine anormale cu toate implicaţiile fiziologice şi fiziopatologice care derivă din această stare patologică, ca de exemplu:

- hemoglobina Zürich – are în lanţurile β o moleculă de histidină înlocuită cu o moleculă de arginină. Administrarea de medicamen-te din clasa sulfamidelor la aceste persoane poate conduce la anumite suferinţe ca: anemie prin hemoliză, hiperbilirubinemie cu icter.

- hemoglobina H care are 4 lanţuri beta. Persoanele care au acest tip de hemoglobină sunt sensibile la substanţe oxidante, manifestările fiind aproximativ identice cu cele întâlnite la administrarea sulfamidelor la persoane cu hemoglobină Zürich.g) Reacţii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienţei

genetice de fenilalanil-4-hidroxilază. Deficitul enzimei menţionate conduce la fenilcetonurie în urma metabolizării fenilalaninei la acid fenilpiruvic şi fenilacetic, nu în tirozină. Datorită acestei deficienţe de metabolizare, la bolnavii care au această suferinţă tirozina devine aminoacid esenţial, fiind necesară introducerea acestuia în organism prin aport exogen. La rândul său, tirozina este transformată de către enzimele corespunzătoare în catecolamine în dopa şi apoi în dopamină, adrenalină etc. Rolul catecolaminelor în organism este foarte important, deoarece sunt neurotransmiţători etc. Problema rezultată în urma acestei deficienţe este că atât fenilalanina, cât şi metaboliţii rezultaţi în urma oxidării sunt toxici pentru S.N.C. De aceea, când există acest deficit, pot rezulta deficienţe mintale la copii, manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvată prin regim dietetic lipsit de fenilalanină. La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor adrenergici (prin externalizare), ceea ce dă efecte hipertensive grave la administrarea unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul este datorat deficienţei unei cantităţi adecvate de mediatori.

h) Rezistenţa la medicament pe fondul unei condiţionări genetice

20


Rezistenţa la acţiunea diferitelor medicamente este o reacţie adversă pe fond genetic, care se manifestă printr-un răspuns farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea medicamentelor în doze uzuale terapeutice.

Ca exemple de afecţiuni care se încadrează în această grupă amintim:

- rahitismul rezistent la vitamina D, boală care presupune administrarea de doze superioare celor terapeutice uzuale;

- rezistenţa la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se caracterizează prin absenţa efectului anticoagulant la administrarea dozelor uzuale terapeutice etc.i) Glaucomul cortizonic

La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, în sacul conjunctival poate rezulta o creştere intensă a presiunii intraoculare, conducând chiar la apariţia glaucomului. Mecanismul de producere a bolii nu este bine cunoscut.

j) Hipertermia malignă Această suferinţă poate apărea în cursul anesteziei generale, având ca manifestări: hiperpirexie, rigiditate musculară etc., având drept cauză modificarea capacităţii de legare a ionilor de calciu de către musculatura striată.

1.7.2. Intoleranţa dobândită

1.7.2.1. GeneralităţiReacţiile adverse care sunt încadrate în această grupă sunt

numite în exprimarea curentă alergii şi apar ca rezultat al unei hipersensibilităţi produse de anumite substanţe medicamentoase, având un caracter temporar sau permanent. Producerea reacţiilor alergice presupune un mecanism imunologic care constă în:

- contactul organismului cu un medicament alergizant, în urma căruia rezultă anticorpi (imunoglobuline), sau produce o sensibilizare a limfocitelor;

21


- şi un contact ulterior al organismului cu aceeaşi substanţă, contact care poate duce la declanşarea reacţiei alergice.

Substanţele care determină formarea anticorpilor sunt:- antigeni compleţi: macromolecule proteice, polizaharide etc.;- şi antigeni incompleţi (haptene), care pot forma antigeni

compleţi după legarea de proteine etc.În continuare se vor prezenta câteva substanţe din a II-a

categorie (haptene) care sunt implicate în generarea de reacţii de tip alergic, şi anume: peniciline (ampicilina), cefalosporine, sulfamide, procaina, acid acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc.

Există situaţii în care se poate produce hipersensibilizarea încrucişată (co-sensibilizare), ca de exemplu paracetamolul, care poate induce hipersensibilizare faţă de sulfamide antibacteriene, procaină etc.

Apariţia reacţiilor alergice poate depinde de anumiţi factori care favorizează acest tip de reacţii adverse, ca de exemplu:

- factori dependenţi de medicament (potenţial alergic intrinsec al medicamentului şi frecvenţa contactului cu organismul;

- factori dependenţi de organism, în care putem aminti: reactivitatea individuală (mai intensă la femei), calea de administrare cu incidenţă crescută la preparatele administrate topic pe piele şi mucoase etc.

Reacţiile alergice au câteva particularităţi distincte şi anume:- absenţa relaţiei gradate doză/efect (doze foarte mici pot produce

alergii grave);- organismul sensibilizat prezintă un conţinut ridicat de anticorpi,

ca de exemplu: imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi puşi în evidenţă prin teste cutanate sau reacţii serologice etc.

1.7.2.2. Tipuri de reacţii alergice [9] Reacţiile alergice se împart, în funcţie de mecanismul imunologic implicat, în patru categorii, şi anume:

a) Reacţii alergice de tip I (tip anafilactic)Aceste reacţii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat şi

au la bază cuplarea antigenului cu IgE, de pe suprafaţa granulocitelor bazofile, mastocitelor, declanşând eliberarea unor mediatori ai inflamaţiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc.

22


Aceşti mediatori eliberaţi vor acţiona pe receptorii specifici situaţi la nivelul diferitelor organe, rezultând: - alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.

- sau alergii majore ca astmul bronşic sau şocul anafilactic etc.Medicamentele care pot determina reacţii alergice de tip I sunt:

penicilinele, dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc.b) Reacţii alergice de tip II

Acest tip de reacţii alergice de tip imediat apar în urma formării de anticorpi IgG sau IgH care acţionează împotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic.

Manifestări clinice rezultate în urma reacţiilor alergice de tip II sunt:

- anemia hemolitică imună (produsă de penicilină, rifampicină, sulfamide, fenacetină etc.);

- trombocitopenie imună, produsă de: sulfamide, rifampicină, tiazide diuretice etc.;

- granulocitopenie (produsă de peniciline, sulfamide, aminofenazo- nă, hipoglicemiante, fenilbutazonă etc.).Tot în această categorie pot fi încadrate şi hepatita cronică

imună produsă de: metildopa, fenilbutazonă sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc.

c) Reacţii alergice de tip III [9]Sunt tot reacţii alergice de tip imediat, rezultate în urma formării

unor complexe circulante între antigeni şi anticorpii IgG şi IgH, complexe care se fixează în vasele mici, producând inflamaţii ale acestora.

Manifestările clinice ale acestor procese sunt:- boala serului, care poate fi produsă de peniciline (forma retard),

sulfamide etc.;- eozinofilie pulmonară, care poate fi produsă de: sulfamide,

furazolidonă etc.;- glomerulonefrită cronică – poate fi produsă de sărurile de aur;d) Reacţii alergice de tip IV [9]

Sunt alergii întârziate datorate sensibilizării limfocitelor T, care eliberează limfokina, substanţă generatoare de infiltrate monocelulare. Manifestările clinice a acestui tip de reacţii alergice sunt:

23


- dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina etc.;

- eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazidă, acid acetilsalicilic etc.

e) Reacţii alergice autoimune [9]Din această categorie avem următoarele tipuri de manifestări de

tip alergic:- hepatite autoimune – pot fi produse de sulfamide, izoniazidă,

fenotiazine etc.;- miastenii autoimune – pot fi produse de D-penicilamina;- anemie hemolitică autoimună – poate fi produsă de α-metildopa

etc.f) Şoc alergic medicamentos [9]

Este mai frecvent la persoane cu polimedicaţie sau având diferite suferinţe, ca: nevroze, tulburări endocrine etc.

Şocul alergic medicamentos este cea mai gravă reacţie alergică, cu o frecvenţă de manifestare în continuă creştere.

Şocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are în general un debut rapid, o simptomatologie alarmantă, evoluţie rapidă şi un sfârşit care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin intervenţie de urgenţă asupra pacientului.1.7.2.3. Modalităţi profilactice de investigare şi tratament a manifestărilor de tip alergic Pentru a preveni manifestările alergice iatrogene, se propun câteva măsuri de ordin profilactic, şi anume:

- utilizarea cu mult discernământ a medicamentelor cu potenţial alergizant ridicat;

- evitarea utilizării topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante, ca de exemplu: peniciline, sulfamide etc.Ca metode de investigare a manifestărilor de tip alergic, există

următoarele modalităţi:- anamneza atentă a bolnavilor;- teste in vitro (test de hemaglutinare pasivă etc.);- teste cutanate (intradermoreacţie etc.)

Ca mod de tratament al manifestărilor de tip alergic se indică:- oprirea urgentă a administrării medicamentului;

24


- utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1, adrenalină sau corticosteroizi administrate i.v. lent).

1.8. Reacţii adverse produse de medicamente1.8. Reacţii adverse produse de medicamente imunosupresiveimunosupresive

1.8.1. Generalităţi

Reacţiile adverse de acest tip constau în deprimarea capacităţii de apărarea a organismului împotriva diferitelor particule cu rol antigenic. În terapie se utilizează medicamente cu rol de modulare a sistemului imunitar. Mecanismele implicate în producerea reacţiilor adverse imunosupresive pot fi diferite, şi anume:

- mecanism farmacodinamic secundar;- mecanism toxic;- mecanism imunoalergic.

1.8.2. Tipuri de reacţii adverse produse de imunosupresive [9]

În continuare vor fi amintite două tipuri de reacţii adverse datorate imunodepresiei, şi anume:

- agranulocitoza, cu manifestări clinice acute, cu o evoluţie rapidă spre exitus;

- şi deficienţa imunitară latentă, o formă cronică latentă care poate conduce la: infecţii foarte grave sau tumori maligne.

1.8.2.1. Agranulocitoza Agranulocitoza poate fi declanşată de numeroase medicamente, ca de exemplu:

- analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.);- antiinflamatoare nesteroidiene;- sulfamide, antibiotice şi chimioterapice (peniciline, cefalosporine,

cloramfenicol);- anestezice generale;- antiepileptice (carbamazepină, fenitoin etc.);

25


- neuroleptice fenotiazinice;- antiaritmice (propranolol);- antihistaminice H1 şi H2;- antitiroidiene;- antidepresive triciclice;- antihipertensive (alfa-metildopa etc.).

Viteza de instalare a bolii este dependentă de mecanismele implicate în producerea ei, mecanismul imuno-alergic având evoluţie foarte rapidă.

În continuare se va prezenta perioada de timp până la debutul bolii, produsă de diferite medicamente, în funcţie de mecanismul de producere implicat, şi anume:

- fenotiazinele pot produce agranulocitoză prin mecanism toxic, viteza de instalare fiind 3-12 săptămâni;

- metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient nesensibilizat, boala în 7-10 zile;

- metamizolul poate declanşa boala prin mecanism imunologic la persoană sensibilizată în 6-10 ore;Pentru tratamentul agranulocitozei se impun următoarele

măsuri:- oprirea imediată a tratamentului;- spitalizare în cameră sterilă;- tratament de urgenţă cu antibiotice în doze mari;- transfuzie de granulocite;- transplant medular, în cazul în care aplazia este ireversibilă.

1.8.2.2. Deficienţa imunitară latentă Această suferinţă poate avea cauze diverse, şi anume:

- infestări virale (HIV);- substanţe toxice;- diferite stări carenţiale;- medicamente.

În continuare se vor prezenta câteva medicamente care produc deficienţă imunitară latentă prin diferite mecanisme, şi anume: a. Medicamente ca sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele, cloramfenicolul, pot produce această boală prin acţiune hipoplazică-medulară pe seria albă sau generală.

26


b. Medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice feno-tiazinice, tranchilizante benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifam-picina, eritromicina, cotrimoxazol, digoxina pot produce această deficien-ţă imunitară prin deprimarea imunităţii celulare. c. Medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, antiepileptice (fenitoina), nicotina în exces, streptomicina, pot produce deficienţă imunitară latentă prin deprimarea imunităţii umorale (scăderea sintezei de anticorpi). d. Antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii şi citostaticele, pot induce această suferinţă prin inhibarea sintezei proteice, în limfocite etc.

1.8.3. Modalităţi de profilaxie a reacţiilor adverse de tip imunodepresiv [9]

Reacţiile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorită evoluţiei care se poate derula precum s-a arătat:

- rapidă, iminenţă de moarte rapidă, în cazul şocului toxiinfecţios;- sau lentă, când pot rezulta tumori maligne sau alte suferinţe

grave.Ţinând cont de cele afirmate, se impun, în primul rând, măsuri profilactice, ca de exemplu:

- o bună cunoaştere a medicamentelor cu potenţial farmacotoxicolo-gic imunodepresiv;

- limitarea utilizării medicamentelor care pot produce acest tip de reacţii adverse;

- utilizarea cu multă prudenţă a antibioterapiei profilactice în chirurgie;

- limitarea pe cât posibil a antibioterapiei în perioada copilăriei, perioadă în care se dezvoltă sistemul imunitar;

- utilizărea antibioticelor sau sulfamidelor numai după efectuarea antibiogramei;

- asocierea medicamentelor cu potenţial imunodepresiv cu imunostimulante la bolnavii cu risc.

1.9. Toleranţa (tahifilaxia)1.9. Toleranţa (tahifilaxia)

27


Acest tip de manifestare constă într-o sensibilitate scăzută a organismului la acţiunea diferitelor medicamente. Toleranţa poate fi de două tipuri:

- înnăscută (congenitală);- sau dobândită.

1.9.1. Toleranţa înnăscută

Poate fi de mai multe feluri, şi anume:- toleranţa de specie, ca de exemplu: iepurele, tolerează atropina

datorită faptului că posedă atropinesteraza, o enzimă care metabolizează acest alcaloid;

- sau toleranţa de grup – când anumite populaţii prezintă un anumit deficit enzimatic cu repercusiuni asupra metabolizării

diferitelor medicamente.

1.9.2. Toleranţa dobândită

Acest tip de manifestare constă în scăderea efectului medicamentului în urma administrării repetate, fiind nevoie de creşterea dozei pentru obţinerea aceloraşi efecte. Toleranţa dobândită este de două feluri, şi anume:

- acută (tahifilaxie);- cronică (obişnuinţă).

1.9.2.1. Toleranţa acută Toleranţa acută constă în scăderea treptată a efectului produs de medicamente prin administrări repetate, la intervale scurte de timp. Acest tip de toleranţă are următoarele caracteristici:

- fenomenul este reversibil, după întreruperea tratamentului;- toleranţa se instalează rapid;- efectul se diminuează treptat, până la dispariţie;- durata efectului este scurtă, după întreruperea tratamentului.

Tahifilaxia are următorul mecanism de producere:- epuizarea sau saturarea unor receptori;

28


- desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation).Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt:

- efedrina, β2-adrenomimetice, nitriţi organici coronarodilatatori etc.

1.9.2.2. Toleranţa cronică (obişnuinţa) Toleranţa cronică constă în scăderea efectului substanţelor medicamentoase după administrarea repetată, fiind necesară creşterea dozei pentru obţinerea aceluiaşi efect. Datorită obişnuinţei, organismul poate să suporte la un anumit moment chiar doze toxice fără probleme. Un tip de obişnuinţă este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates, regele Pontului, care a experimentat o astfel de toleranţă cronică dobândită. Toleranţa cronică are următoarele caracteristici:

- se instalează lent;- este necesară creşterea treptată a dozelor; - fenomenul este reversibil după o perioadă de timp mai

îndelungată.Şi în cazul acestui tip de toleranţă, mecanismul farmacodinamic

este desensibilizarea receptorilor prin down regulation.Acest tip de toleranţă poate fi dat de substanţe medicamentoase,

ca: hipnotice barbiturice, agonişti opioizi etc.

1.10. Farmacodependenţa (dependenţa1.10. Farmacodependenţa (dependenţa medicamentoasă)medicamentoasă)


Farmacodependeţa poate fi definită ca starea psihică sau/şi fizică care se instalează în organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o substanţă medicamentoasă, ducând, în funcţie de diferiţi factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substanţa respectivă în mod continuu sau periodic. Farmacodependenţa apare când în contextul existenţei persoanei apar anumite circumstanţe favorizante, dintre care amintim:

- mediul socio-cultural al persoanei;- particularităţile psiho-somatice individuale;- utilizarea de substanţe care produc farmacodependenţă.

29


1.10.2. Faze ale farmacodependenţei

În funcţie de perioada de timp şi de alţi factori prezentaţi anterior, se poate instala farmacodependenţa, care are mai multe stadii, pe care le vom prezenta în ordinea apariţiei după administrarea de substanţe care dau farmacodependenţă, şi anume:

a) Dependenţa psihică Acest tip de farmacodependenţă constă în dorinţa individului, dezvoltată pe un fond psihic alterat, de a procura substanţa incriminată, utilizând orice modalitate posibilă cu scopul de a înlătura disconfortul psihic şi de a crea senzaţia de bine, în pofida faptului că indivizii respectivi cunosc bine consecinţele acestui fapt în plan personal, familial şi social, cât şi prevederile legale care limitează utilizarea acestor substanţe cu scop protector asupra entităţilor amintite anterior.

b) Toleranţa – a fost studiată anterior şi reprezintă starea adaptativă a organismului, manifestată prin scăderea efectului substanţei respective la administrarea repetată a unor doze similare, pentru obţinerea aceloraşi efecte fiind necesară creşterea dozei. Scăderea efectului este rezultatul diminuării reactivităţii neuronilor la anumite doze din substanţa administrată.

c) Dependenţa fizică Este starea patologică care este evidenţiată în momentul întreruperii administrării unei substanţe care creează dependenţă, sau la o reducere semnificativă a dozelor. Dependenţa fizică este evidenţiată prin apariţia sindromului de abstinenţă sau sevraj. Mecanismul instalării acestui tip de dependenţă constă în hipersensibilizarea unui sistem care este dependent funcţional de sistemul asupra căruia acţionează drogul, ca de exemplu:

- la administrarea opioidelor sunt sensibilizaţi receptorii adrenergici, prin reglare ascendentă (up regulation), deoarece neurotransmisia adrenergică este modulată de neurotransmisia prin opioide endogene care inhibă eliberarea de catecolamine,

- sau, în cazul barbituricelor, sunt sensibilizaţi receptorii glutamatergici a căror modulare este realizată de sistemul GABA

30


prin inhibarea eliberării acidului glutamic, în urma stimulării îndelungate a neurotransmisiei inhibitoare.În cazul dependenţei fizice, sindromul de abstinenţă este

caracterizat atât prin tulburări psihice, cât şi somatice.d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaţie

cronică, caracterizat prin cele trei tipuri de dependenţă definite anterior, şi anume: fizică, toleranţa, psihică, conducând la tulburări majore de comportament de ordin psihic şi vegetativ, astfel încât tratamentul acestei suferinţe este dificil, presupunând condiţii speciale pentru readucere la starea normală. Există diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate după mai multe criterii:

d1) După numărul substanţelor administrate: - monotoxicomanii, când s-a administrat o singură substanţă;- politoxicomanii, când toxicomania apare ca urmare a

administrării îndelungate a mai multor substanţe euforizante. d2) În funcţie de substanţa administrată:

- toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice, tranchilizante, alcool etc.

- toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.

1.10.3. Substanţe care pot provoca farmacodependenţă

În continuare vom aminti categorii de substanţe care pot crea acest sindrom, şi anume:

- depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante);- opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.); - halucinogene (heroina, LSD);- canabis;- solvenţi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen

etc.).

1.10.4. Norme legislative privind farmacodependenţa

Datorită consecinţelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial, s-au luat măsuri prin organizaţii care reglementează regimul acestor substanţe, şi anume:

31


- Convenţia unică asupra stupefiantelor, elaborată de O.N.U.;- Convenţia unică asupra substanţelor psihotrope, elaborată de

O.N.U.La nivelul Organizaţiei Naţiunilor Unite funcţionează următoarele

comisii care reglementează circulaţia substanţelor incriminate în toxicomanii:

- Comisia pentru stupefiante;- O.I.C.S. (Organismul Internaţional de Control al Stupefiantelor);

La nivel european există:- Centrul European de monitorizare pentru medicamente şi adicţie

la medicamente, cu sediul la Lisabona (1994);- Centrul European de informare asupra medicamentelor şi adicţiei

la medicamente.În România, circulaţia stupefiantelor este reglementată de

prevederile Legii nr. 73/1969, cu alte completări ulterioare.

1.11. Intoxicaţiile medicamentoase1.11. Intoxicaţiile medicamentoase


Intoxicaţiile medicamentoase sunt stări patologice rezultate prin administrarea în mod accidental sau voit a unor substanţe toxice. Intoxicaţiile pot fi, în funcţie de modul în care apar, împărţite în: intoxicaţii acute (crime, sinucideri, intoxicaţii accidentale) sau cronice (toxicomanii, dopaj medicamentos etc.). Intoxicaţiile acute pot fi clasificate, în funcţie de doza administrată şi evoluţia clinică a stării pacientului, în: a.Intoxicaţii supraacute, în cazul în care sunt ingerate doze superioare celor letale. Evoluţia acestui tip de intoxicaţie este rapidă (minute, ore) spre exitus, dacă nu se intervine foarte urgent. b.Intoxicaţii acute propriu-zise, când pacientul a ingerat doze de substanţă superioare dozelor terapeutice (doze toxice), evoluţia bolnavului depinzând foarte mult de primul ajutor acordat.

32


c.Intoxicaţii subacute, rezultă în urma acumulării în organism a unor substanţe medicamentoase datorită supradozării, atât prin administrare, cât şi datorită unor probleme la nivelul organelor epuratoare.

1.11.2. Simptomatologia în intoxicaţii acute medicamentoase [24]

În caz de intoxicaţii acute, sunt monitorizaţi următorii parametri care preced o bună interpretare a rezultatelor investigaţiilor pentru a ajunge la concluzii corespunzătoare, şi anume:a) Statusul S.N.C.

Acest parametru este influenţat în mod diferit de anumite clase, şi anume:

- stimulantele S.N.C. – produc efecte ale stimulării, ca: agitaţie, tremor, euforie, cefalee, delir, convulsii etc.

- blocantele S.N.C produc: astenie, somnolenţă, miastenie, colaps, comă etc.;

- stimulare iniţială urmată de inhibiţie produsă de: anticolinesterazice, atropină, antidepresive triciclice etc.

b) Tensiunea arterială şi pulsulDiferitele categorii de medicamente pot influenţa tesiunea arterială

şi ritmul cardiac în diferite moduri, ca de exemplu: b1) Hipertensiune arterială şi tahicardie (anticolinergice, cocaina, derivaţi de amfetamină); b2) Hipotensiune arterială şi tahicardie (neuroleptice fenotiazinice, antidepresive triciclice, teofilina, antihipertensive cu efect periferic; b3) Hipotensiune cu bradicardie (β-blocante, blocante ale canalelor de calciu, agonişti ai receptorilor α2 presinaptici etc.).c) Frecvenţa respiratorie

Există următoarele modificări ale frecvenţei respiratorii, şi anume:

- tahipnee, care este produsă de medicamente care produc acidoză metabolică (salicilaţi etc.);

- dispnee, uneori chiar cu scurte perioade apneice, produsă de opioide etc.

33


d) Temperatura corpului.Acest parametru este influenţat de multe medicamente care

acţionează asupra S.N.C., ca de exemplu:- doze toxice de amfetamină, atropină, hormoni tiroidieni pot

provoca febră;- majoritatea deprimantelor S.N.C., ca de exemplu: barbiturice,

opioide, alcool provoacă hipotermie etc.e) Diametrul pupilei

Acest parametru poate da indicii asupra tipului de intoxicaţie în următoarele moduri, şi anume:

- mioză (micşorarea diametrului pupilei) este produsă de medicamente ca: opioide, anticolinesterazice, parasimpatomimeti-ce etc.;

- midriaza, produsă de parasimpatolitice, amfetamină etc.f) Tranzitul digestiv – poate fi modificat în următoarele moduri:

- tranzit accelerat în intoxicaţii cu colinomimetice, propulsive etc;- sau tranzit diminuat în intoxicaţii cu parasimpatolitice, opioide

etcg) Aspectul epiteliilor (piele şi mucoase)

Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei intoxicaţiei, ca de exemplu:

- cianoza poate sugera o methemoglobinemie;- icterul poate sugera o hepatită acută;- uscăciunea gurii, tegumente uscate, pot sugera o intoxicaţie cu

parasimpatolitice etc.;- hipersecreţia glandelor sudoripare sau a altor glande exocrine,

poate sugera o intoxicaţie cu anticolinesterazice sau parasimpatomimetice.

1.11.3. Modalităţile de intervenţie a personalului medical în intoxicaţii acute cu diferite substanţe

Conduita de urgenţă presupune următorii paşi:a) Măsuri pentru asigurarea menţinerii funcţiilor vitale, ca de

exemplu:- respiraţie artificială;- ventilaţie mecanică;

34


- masaj cardiac extern;- administrarea de substanţe simpatomimetice etc., pentru

menţinerea funcţiilor respiratorii;- oxigenoterapie, dacă este cazul.b) Măsuri de împiedicare a absorbţiei toxicului în mediul intern al

organismului, ca de exemplu:- spălături gastrice;- provocare de vomă;- administrare de purgative etc.c) Măsuri prin care este grăbită eliminarea toxicului:- modificarea pH-ului în mod corespunzător, încât să se realizeze

disocierea electrolitică a substanţei şi să fie împiedicată absorbţia tubulară din urina primară etc.

d) Hemodializa, dacă este cazul;e) Administrarea unui antidot general sau specific.

Până la obţinerea rezultatelor de laborator în urma investigaţiei pe anumite lichide biologice etc., se poate administra un antidot general, cum ar fi cărbune absorbant etc.

După descoperirea toxicului, se va recurge la un antidot specific.

1.12. Dopajul medicamentos1.12. Dopajul medicamentos

Dopajul medicamentos constă în utilizarea de substanţe medicamentoase pentru a mări randamentul în activităţi sportive sau intelectuale. Există convenţii internaţionale care combat dopajul pe considerente de ordin etic, şi anume:

- Comitetul Internaţional Olimpic (C.I.O.) din aprilie 1989;- Convenţia pentru dopaj din cadrul Consiliului Europei din

Strasbourg. În România, convenţia împotriva dopajului este ratificată prin Legea numărul 171 din 1998.

In continuare se vor prezenta în mod succint grupele de medicamente utilizate şi câteva substanţe din fiecare grupă care utilizate produc dopaj şi anume: a. Stimulante S.N.C.: amfetamina, efedrina, cocaina, amfepramona, stricnina, metilfenidat etc.

35


b. Analgezice morfinomimetice: codeină, morfină, dextropropoxifen, petidină, dionină, heroină etc.. c. Steroizi anabolizanţi: metiltestosteron, nandrolon, testosteron etc. d. β-blocante: atenolol, metoprolol, oxprenolol, propanolol etc. e. diuretice: furosemid, spironolactonă, clortalidonă hidroclortiazidă, acetazolamidă etc.

1.13. Reacţii adverse rezultate la1.13. Reacţii adverse rezultate la întrerupereaîntrerupereafarmacoterapieifarmacoterapiei


Când se întrerupe brusc administrarea unui medicament după o administrare îndelungată, pot rezulta reacţii adverse, uneori cu manifestări clinice grave, dezvoltate pe fondul adaptării fiziologice a pacienţilor respectivi la agresiunea medicamentoasă.

La întreruperea bruscă a unui tratament medicamentos pot apărea următoarele tipuri de reacţii adverse:

- reacţii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu antagonişti farmacologici;

- reacţii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu agonişti farmacologici;

- şi reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe funcţionale.

1.13.1.1. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului cu antagonişti farmacologici[9] Acest tip de reacţii se dezvoltă pe fondul receptorilor antagonizaţi de anumite substanţe medicamentoase, sensibilizare produsă în urma unui proces de externalizare a receptorilor respectivi. Ca exemple de reacţii adverse rezultate printr-un astfel de meca-nism amintim:

- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu antihistaminice H2 (ranitidină, cimetidină etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-intestinal până la perforare;

36


- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu β-adrenolitice (propranolol), care pot conduce la hipertensiune arterială sau angină pectorală;

- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu anticolinesterazice centrale (atropină, trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulburări extrapiramidale etc.Mecanismul implicat în producerea reacţiilor adverse de acest tip

este creşterea numărului de receptori disponibili prin externalizarea lor la suprafaţa membranei în urma blocării acestor tipuri de receptori timp îndelungat şi fixarea agonistului fiziologic pe un număr masiv de recep-tori în momentul întreruperii medicaţiei blocante, rezultând astfel efecte exagerate. Mecanismul producerii este prin sensibilizarea receptorilor. 1.13.1.2. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului cu agonişti farmacologici[9]

Acest tip de sindrom apare ca rezultat al întreruperii administrării (în urma unui tratament de lungă durată) cu substanţe medicamentoase din categoria agonişti ai receptorilor farmacologici aparţinând unui sistem modulator sau inhibitor al unei alte neurotransmisii. Ca exemple de agonişti din această categorie amintim:

- medicamente morfinomimetice care sunt agonişti ai receptorilor opioizi µ şi k, şi care modulează neurotransmisia adrenergică;

- medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agonişti ai neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru neurotransmisia glutamatergică sau adrenergică.La întreruperea administrării acestui tip de agonişti apare

sindromul de abstinenţă, de retragere, manifestat prin suprastimularea neurotransmisiilor modulate de către medicamente.

Mecanismul implicat în acest sindrom este următorul: medicamentele de tip agonist (morfină etc.) stimulează receptorii din sistemul modulator sau inhibitor, în cazul morfinei sistemul opioid sau sistemul GABA. În urma stimulării receptorilor modulatori în sistemele amintite, este deprimată eliberarea mediatorului la nivelul heterosinapsei în sistemul modulat adrenergic sau glutamatergic. Compensator, în sistemul modulator are loc externalizarea receptorilor cu o creştere a câmpului receptorilor prin mecanism hetero “up-

37


regulation”. În momentul întreruperii medicaţiei agoniste, pe sistemul modulator are loc o exacerbare a funcţionării sistemului modulator, având consecinţele clinice ale agonizării acestuia de către neurotransmiţătorul endogen.1.13.1.3. Reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe funcţionale [9]

Acest tip de reacţii adverse pot apărea pe fondul unor insuficienţe funcţionale ale unei glande endocrine, rezultate în urma administrării de hormoni pe cale exogenă. Funcţionarea glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este coordonată de concentraţia sanguină a produsului final de lanţ metabolic (hormoni corticosteroizi) prin retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, în urma acţiunii acestora la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus şi hipofiză.

Pe baza concentraţiei sanguine de hormon circulant, hipotalamu-sul secretă neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au rol de control a funcţionării endocrine a corticosuprarenalei.

În urma administrării de corticosteroizi timp îndelungat, se reduce secreţia de corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind dirijat prin feed-back negativ de lanţul hipotalamo-hipofizar. La întreruperea bruscă a administrării corticosteroizilor, apare fenomenul de insuficienţă, fenomen manifestat până la repunerea în funcţie a glandei periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelaşi mecanism, de către centrii nervoşi care controlează funcţionarea glandei. Pentru perioada de timp necesară pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiţii, apare fenomenul de insuficienţă funcţională, caracterizat prin reacţii adverse caracteristice carenţei hormonale.a) Medicamente care declanşează tulburări la oprirea bruscă a

administrării lor Din această categorie putem aminti: medicamente antiepileptice

(barbiturice, benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (cloni-dina), antiastmatice (β2 adrenomimetice), antianginoase (β2

adrenolitice), antiulceroase prin mecanism antihistaminice H2, anticolinergice centrale, corticosteroizi, opioide etc.

38


Medicamentele din această clasă nu se întrerup niciodată brusc, ci întreruperea tratamentului are loc după reducerea treptată a dozelor administrate.b) Medicamente care pot provoca tulburări la oprirea bruscă Din acest grup putem aminti:

- medicamente neuroleptice;- tranchilizante (benzodiazepine);- hipnotice (glutetimid);- simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante

nazale);- sedative (bromuri) etc.

Şi la acest grup de medicamente este bine ca dozele să se reducă treptat.

c) Medicamente care se presupune că ar determina tulburări la oprirea bruscă

Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.

Şi la întreruperea tratamentului cu medicamentele menţionate este important să fie luate toate măsurile pentru a îndepărta posibilele reacţii adverse de acest tip.

CAPITOLUL II FARMACOEPIDEMIOLOGIAFARMACOEPIDEMIOLOGIA

2.1. Generalităţi2.1. Generalităţi

Procesul epidemiologic medicamentos este un fenomen real, motiv pentru care medicamentul, ca focar epidemiologic trebuie luat în studiu, astfel apărând o nouă ramură a farmacologiei, cu denumirea de farmacoepidemiologie, aceasta fiind o ştiinţă de graniţă între farmacie şi epidemiologie. Farmacoepidemiologia, ca ramură cu caracter aplicativ a farmacologiei, este bazată pe farmacotoxicologie şi studiază contraindicaţiile şi precauţiile în practica farmacoterapică, respectiv farmacografică. Farmacoepidemiologia are următoarele categorii de obiective, şi anume:

39


a. Obiective cu caracter general, ca de exemplu:- studiul declanşării, manifestării şi sistării bolilor produse de medicamente;- instituirea unor măsuri corespunzătoare atât din punct de vedere profilactic, cât şi curativ, legate de procesul epidemiologic medicamentos. b.Obiective particulare

Dintre obiectivele particulare ale acestei ramuri amintim:- studiul tipurilor de reacţii adverse raportate la diferite condiţii, în contextul în care au apărut, ca de exemplu: categorie de vârstă, zonă geografică, grupa farmacologică etc.;- studiul modului în care creşte procentul reacţiilor adverse şi al intoxicaţiilor în corelaţie cu consumul de medicamente;- studiul, respectiv instituirea unor măsuri prin care să fie defavorizat procesul epidemiologic medicamentos;- respectarea contraindicaţiilor şi precauţiilor, respectiv instituirea celor mai drastice măsuri de ordin farmacoterapic şi farmacografic;- elaborarea unor legi generale privind procesul epidemiologic medicamentos.

2.2. Prezentarea din punct de vedere2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privindstatistic a rezultatelor unor studii privind

prevalenţa şi incidenţa reacţiilor adverse [9]prevalenţa şi incidenţa reacţiilor adverse [9]

În urma studiilor derulate în acest scop, s-a ajuns la următoarele concluzii:

- între 3 – 7 % din numărul total de bolnavi spitalizaţi au ajuns în această stare critică datorită unui proces epidemiologic medicamentos;- între 5 – 35 % dintre bolnavii internaţi în spital acuză diferite tipuri de reacţii adverse;- procentul de reacţii adverse creşte proporţional, cu numărul de medicamente administrate concomitent;- există diferenţe mari între medicamente privind efectele farmaco-toxicologice;- din numărul total de reacţii adverse înregistrate, există medicamente utilizate doar în procent de 1 % (din totalul

40


medicamentelor utilizate), dar procentul reacţiilor adverse produse de acestea se ridică la 30 % din total;- din totalul medicamentelor care produc reacţii adverse, locul de leader este ocupat de ampicilină, după care un loc important îl ocupă contraceptivele orale;- prin administrarea unui singur medicament s-a înregistrat un număr de 16 % reacţii adverse;- prin administrarea de 10 medicamente concomitent, procentul a crescut la 100 %;- s-a constatat că un procent de numai 1 % din medicamente au fost implicate în aproximativ 40 % din cazurile letale declarate;- cauzele cele mai frecvente de decese datorate reacţiilor adverse produse de medicamente sunt următoarele: hemoragii şi ulceraţii digestive (corticosteroizi, AINS etc.), hemoragii cu alte localizări (anticoagulante), anemie aplastică (cloramfenicol), şoc anafilactic (peniciline), infecţii (imunosupresive), leziuni hepatice (izoniazidă) etc.

2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologicprocesului epidemiologic

2.3.1. Definiţie

Procesul epidemiologic medicamentos este reprezentat de totalitatea tulburărilor produse în organism, cu implicaţii economico-sociale, rezultate în urma manifestării reacţiilor farmacotoxicologice ale unei substanţe medicamentoase.

2.3.2. Etapele procesului epidemiologic

Procesul epidemiologic are următoarele etape:a) Debut

Această etapă are loc de obicei la introducerea medicamentului în terapie;

41


b) Evoluţie, care poate fi ascendentă sau descendentă şi este dependentă de cantitatea de substanţă medicamentoasă ingerată, cât şi de anumiţi factori care pot fi determinanţi sau favorizanţi;

c) Stingerea focarului epidemiologicAceastă fază are loc în momentul scoaterii medicamentului

respectiv din terapie.În continuare vom prezenta câteva substanţe care au declanşat

procesul epidemiologic în anumite zone geografice, cât şi modul în care s-a soluţionat procesul respectiv, ca de exemplu:c1 – Talidomida, tranchilizant care a produs malformaţii în anumite zone din Europa de vest, procesul epidemiologic constând în inhibarea proceselor de creştere ale braţului şi antebraţului, afectarea producându-se în timpul vieţii uterine, rezultând copii cu braţ şi antebraţ foarte scurt. Stingerea focarului a avut loc prin scoaterea medicamentului din terapie.c2 – Acidul acetilsalicilic, medicament analgezic-antipiretic, dă reacţii adverse digestive (sindrom ulceros etc.). După descoperirea efectului antiagregant plachetar la administrarea în doze mici, dar prin folosirea continuă procesul epidemiologic medicamentos înregistrează o creştere.c3 – Aminofenazona, analgezic – antipiretic de tip pirazolonă are diferite reacţii adverse, ca de exemplu:

- modificări de tip alergic;- leucopenie;- favorizarea cancerului gastric prin eliberarea de nitrozamine etc.

În urma acestor observaţii, la recomandarea Centrului de Farmacovigilenţă al O.M.S., acest medicament s-a scos din terapie în multe ţări, iar în alte ţări se eliberează doar pe bază de prescripţie medicală. Ca urmare a acestor măsuri, procesul epidemiologic indus de aminofenazonă înregistrează o pantă descendentă.

2.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic medicamentos

Manifestarea acestui proces poate avea loc în diferite moduri, şi anume:

- sporadic, procesul se manifestă rar;

42


- endemic, manifestarea procesului epidemiologic este legată de o anumită zonă, de o anumită populaţie, se manifestă permanent, dar frecvenţa de apariţie este mică;- epidemic, procesul epidemiologic se manifestă limitat ca timp sau regiune geografică, dar frecvenţa de apariţie a bolii este mare;- pandemic, un tip de epidemie care afectează un teritoriu geografic sau populaţional mare, uneori extinzându-se la nivelul globului pământesc.

2.3.4. Factori care declanşează procesul epidemiologic medicamentos

Factorii incriminaţi în declanşarea procesului epidemiologic medi-camentos sunt împărţiţi în două grupe, şi anume:a) Factori determinanţi

Dintre factorii determinanţi amintim: - izvorul epidemiogen, care este dependent de structura chimică a substanţei medicamentoase care declanşează reacţia adversă;- şi particularităţile biologice ale populaţiei sensibile, unde se pot aminti; reactivitatea individuală, structura genotipului, diferite stări patologice etc.

b) Factori care favorizează apariţia procesului epidemiologic medicamen-tos

Dintre aceşti factori amintim:- consumul exagerat de medicamente, manifestat atât prin dozele administrate, cât şi prin frecvenţa administrării;- diferite asocieri medicamentoase urmate de interacţiuni;- alimentaţie;- zona climaterică;- factori socio-culturali (nivel de trai, stres, nivelul educaţiei sanitare etc.) etc.

2.4. Formele activităţii2.4. Formele activităţii farmacoepidemiologicefarmacoepidemiologice

Formele activităţii farmacoepidemiologice pot fi de două tipuri:- activităţi de prevenire a procesului (profilaxia);

43


- şi activităţi de combatere a procesului epidemiologic medicamentos.

2.4.1. Activitatea profilactică

Acest tip de activitate constă în:- cunoaşterea amănunţită a reacţiilor adverse, contraindicaţiilor şi precauţiilor care sunt necesare a fi ştiute încă înainte de introducerea în terapie a medicamentului;- fixarea cadrului legislativ de eliberare, depozitare şi circulaţie a medicamentelor cu potenţial farmacotoxicologic;- o educaţie sanitară adecvată etc.

Referitor la momentul apariţiei reacţiilor adverse ale unor medicamente, există următoarele două tipuri, şi anume:

- reacţii adverse cunoscute înainte de autorizare pe piaţa mondială;- reacţii adverse depistate după introducerea în terapie.

2.4.1.1. Reacţii adverse depistate înainte de autorizareReacţiile adverse de acest tip pot fi împărţite în două grupe:

- reacţii adverse previzibile – dependente de doză, durata administrării etc.;- şi reacţii adverse imprevizibile, independente de doză, şi anume: reacţiile de tip alergic şi idiosincrazice.

Dintre exemplele de reacţii adverse de acest tip amintim:- anemia aplastică, rezultată în urma tratamentului cu cloramfenicol; - anemia hemolitică – rezultată în urma administrării de antimalarice la bolnavi având deficientă enzima glucoză 6 fosfatdehidrogenaza G-6 PD.

Măsurile profilactice care se impun în cazul reacţiilor adverse cunoscute sunt:

- prescrierea de doze minime eficace;- monitorizarea concentraţiei plasmatice la medicamentele metabo-lizate de sisteme enzimatice care prezintă polimorfism, ca de exemplu în cazurile: izoniazidei, sulfamidelor, hipoglicemiantelor, propranol-olului etc.;- anamneza amănunţită a bolnavilor, pentru depistarea unor eventuale sensibilizări anterioare.

2.4.1.2. Profilaxia reacţiilor adverse necunoscute

44


Cunoaşterea întregului profil farmacotoxicologic al medicamentu-lui înainte de utilizarea în terapie nu este posibilă, deoarece:

- sunt reacţii adverse care nu se pot evidenţia în cadrul cercetării pe animale de laborator, ca de exemplu: ameţeală, greţuri, insomnie, depresie etc.;- există reacţii adverse cu incidenţă nouă;- există deosebire privind efectele terapeutice la om faţă de animale (ex. cazul talidomidei ) etc.

Din punct de vedere statistic, s-a observat că:- aproximativ 50 % dintre reacţiile adverse observate sunt evidenţiate numai în urma administrării la om;- există reacţii adverse cu incidenţă rară şi care sunt evidenţiate la 1/10 000 → 1/50 000 din indivizii trataţi cu o anumită substanţă medicamentoasă, care sunt depistate în urma activităţii de farmacovigilenţă;

Deoarece situaţia se prezintă astfel, este necesar să fie luate urmă-toarele măsuri:

- monitorizarea atentă a medicamentelor nou introduse în terapie;- utilizarea cu multă prudenţă a medicamentelor nou introduse;- neutilizarea medicamentelor nou introduse pentru tratamentul gravidelor şi copiilor până la vârsta de 15 ani.

2.4.2. Activităţi de combatere a procesului epidemiologic medicamentos [9]

Acest tip de activitate presupune:- depistarea cât mai rapid posibil a reacţiilor adverse şi intoxicaţiilor medicamentoase;- diagnosticarea corectă a reacţiilor adverse şi intoxicaţiilor produse de diferite medicamente.

Activitatea de combatere a procesului farmacoepidemiologic este organizată în cadrul sistemului de farmacovigilenţă, care presupune înregistrarea şi raportarea tuturor reacţiilor adverse sau a intoxicaţiilor iatrogene observate.

Reacţiile adverse rezultate în urma administrării medicamentelor pot fi de mai multe feluri din punct de vedere al gravităţii, şi anume:

- uşoare, care nu presupun administrarea de medicamente antidot sau alte măsuri terapeutice;

45


- moderate, care impun modificarea tratamentului şi pot prelungi timpul până la vindecare;- severe, care necesită întreruperea tratamentului, pe lângă alte măsuri terapeutice care se impun;- letale, care determină moartea bolnavului.

În funcţie de categoriile de reacţii adverse se impune un tratament cât mai adecvat, şi anume:

- în cazul reacţiilor adverse independente de doză trebuie neapărat sistat tratamentul şi totodată evitarea unei expuneri în viitor;- în cazul reacţiilor adverse dependente de doză, se reduce cantitatea administrată până la limitele minime posibile, astfel încât să se obţină un efect farmacoterapic.

2.5. Sistemul de farmacovigilenţă2.5. Sistemul de farmacovigilenţă

Acest sistem este organizat la nivel mondial şi naţional în următorul mod:

- există un sediu central în cadrul O.M.S. (Organizaţia Mondială a Sănătăţii care funcţionează din 1968;- există reţele naţionale de Farmacovigilenţă în cadrul diferitelor ţări, care trimit informaţii O.M.S. privind reacţiile adverse depistate în urma administrării unor medicamente.

Rolul sediului central din cadrul O.M.S. este de a prelucra informaţiile primite de la reţelele naţionale şi a întocmi anumite rapoarte, care sunt trimise reţelelor naţionale, care la rândul lor iau hotărâri privitor la anumite probleme de ordin farmacoepidemiologic.

În România sistemul de farmacovigilenţă este organizat în baza unui ordin al Ministerului Sănătăţii şi cuprinde următoarele entităţi:

- Comisia Medicamentului, care funcţionează în cadrul Ministerului Sănătăţii;- Centre în teritoriu la nivelul Universităţilor de Medicină şi Farmacie;- Nuclee de Farmacovigilenţă la nivelul clinicilor universitare şi spitalelor judeţene.

Factorii umani implicaţi în activitatea de farmacovigilenţă sunt: medici, farmacişti, cât şi personalul tehnic auxiliar.

Activitatea sistemului de farmacovigilenţă constă în depistarea, examinarea, înregistrarea reacţiilor adverse produse de medicamente.

46


Obiectivele activităţii de farmacovigilenţă sunt:- observarea cât mai rapidă şi completă a reacţiilor adverse produse de medicamente;- cunoaşterea măsurilor profilactice şi modalităţilor curative specifice pentru fiecare tip de reacţie adversă etc.

Metodele de investigare în farmacovigilenţă (FV) sunt:- farmacovigilenţă prin metoda spontană, care constă în raportări individuale realizate de medici, farmacişti sau alte persoane;- farmacovigilenţă prin metoda intensivă, care constă în studii bine organizate de către echipe de specialişti asupra unui număr mare de persoane, ca de exemplu: toţi bolnavii internaţi într-un spital, într-o anumită perioadă de timp.

Farmacovigilenţa la scara unei populaţii, care constă în înregistrarea reacţiilor adverse observate în urma unui consum cunoscut de medicamente, în cadrul populaţiei respective.

BIBLIOGRAFIEBIBLIOGRAFIE

47


1. Alexandrescu Lygia – Elemente de semiologie şi farmacologie, Editura Fundaţiei România de Mâine, 2007 ;2. Alecu M., Alecu Silvia, Reacţii alergice la medicamente, Ed. Medicală, 2002;3. Benga Gh., Biologie celulară şi moleculară, Editura Didactică şi pedagogică Bucureşti,1976;4. Bojiţă M., Săndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza şi controlul medicamentelor Vol.1, Editura Intelcredo Deva, 20025. Bojiţă M., Săndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza şi controlul medicamentelor Vol.2, Editura Intelcredo Deva, 20036. Cinca Rodica, Popovici Marinela şi colab., Curs de Farmacologie, Editura Mirton, Timişoara, 20067. Cotrău M., Stan T., Popa Lidia, Preda I., Kincsesz-Ajtay Maria, Toxicologie, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1991; 8. Cristea Aurelia-Nicoleta,Teodorescu Simona, Paraschiv-Bucur Laura, Petrilă-Ciobanu Alexandra, Darie Viorica - Cercetări farmacologice experimentale privind acţiunea diluţiilor homeopate de Chamomilla la nivelul sistemului nervos central - Farmacia, Bucureşti, 1994, 62 (1-2), p. 12-15.9. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie generală, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 199810. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, Editura Medicală, Bucureşti, 199911. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Ediţia 1, Editura Medicală, Bucureşti, 200512. Cristea I., Terapia durerii, Editura Medicală, Bucureşti,1996;13. Cucuiet Sorina - Farmacologie, 2007 ISBN 978-973-7665-43-0 – UMF - TG. MURES14. Cuparencu B., Pleşca Luminiţa –Actualităţi în farmacologie şi fiziopatologie, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1995;15. Cuparencu B., Timar M., The farmacological receptors, 2nd edition, Gloria Publishing House, Cluj-Napoca, 1998;16. Danciu Felicia, Kory M., Lupuţiu Georgeta, Structură chimică, Editura Dacia, Cluj-Napoca,1983;17. Diaconu E. şi Nechifor M., Antibiotice betalactamice, Ed. Poligrafică, Cluj, 1988

48

http://www.buybooks.ro/reactii-alergice-medicamente.html


18. Diaconu E., Nechifor, M., Antibiotice betalactamice, Editura Tehnică, Bucureşti, 198519. Dinu,V., Popa-Cristea E. Truţia,E., Popescu, A., Biochimie medicală, Ed. Medicala –Bucureşti, 1996;20. Dobrescu. D., Farmacodinamie, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti,1977;21. Dobrescu, D., Farmacoterapie, Ed. Medicală, Bucureşti, 198322. Dobrescu, D., Farmacoterapie practică, vol.I şi II , Ed. Medicală, Bucureşti, 198923. Dobrescu, D., Gerontofarmacologie, Editura Mondan, Bucureşti 1995;24. Dogaru T. Maria, Vari C.E., Compendiu de farmacologie generală, Editura University Press, 2003;25. Dogaru T. Maria Feszt G., Vari C.E., Măruşteri M., Farmacologie Experimentală, U.M.F. Tg-Mureş, 1998;26. Fulga, I., Farmacologie, Editura Medicală, Bucureşti, 200427.Fontaine Janine, Travaux pratiques de pharmacologie, Universite Libre de Bruxeles, Institute de Pharmacie, Edition 1995-1996;28. Gligor Virginia, Tudor Rodica, Popovici Marinela, Curs de farma-cologie, vol. I. Lito UMF 1993. 29. Gligor Virginia, Curs de farmacologie, vol. II Lito UMF 1994 ;30. Hăulică I., Fiziologie umană, Editura medicală,Bucureşti,199631. Haţieganu Elena, Dumitrescu Elena, Stecoza Camelia, Moruşciag L., Chimie terapeutică, vol.I., Editura Medicală, Bucureşti, 2006 ;32. Ionescu C., Biotransformarea medicamentelor, Editura Medicală Universitară ‚Iuliu Haţieganu” Cluj –Napoca, 2002;33. Ionescu-Varo, M., Biologie celulară, Editura Didactică şi Pedagogică Bucureşti, 1976;34. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, eight ed., 2000, 754-80335. Klaasen C.D.,(edited by), Casaret and Doull s Tosicology-The Basic Science of Poisons, 6th Editions, McGraw Hill, 2001;

36. Landry, Y., Gies J.P., Pharmocologie moléculaire-Mécanismes d’action des médiateurs et des médicaments. Edition Arnette, Paris, 1993;37. Leucuţa, S., Introducere în biofarmacie, Editura Dacia, Cluj-Napoca,1975;

49


38. Leucuţa, S., Pop, R.D., Farmacocinetică, Editura Dacia, Cluj-Napoca,1981;39. Leucuţa, S., Farmacocinetica în terapia medicamentoasă, Editura Medicală, Bucureşti, 1989;40. Leucuţa, S., Medicamente Vectorizate, Editura Medicală, Bucureşti, 1996;41. Leucuţa,S., Tehnologie farmaceutică industrială, Ed. Dacia, 2001; 42. Leucuţa Sorin, Biofarmacie si farmacocinetica, Ed. Dacia 200243. Loghin Felicia, Toxicologie generală, Editura Medicală Universitară „ Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, 2002;44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VIIth edition, Appleton & Lange, Stamford Press, Connecticut,USA, 1998;45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1984;46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medicală, Editura Medicală, Bucureşti,1986;47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrieş, A., Milica Enoiu, Biotehnologii utilizate în prepararea medicamentelor, vol. I. Editura Medicală,2001;48. Moţoc, I., Structura moleculelor şi activitatea biologică, Editura Facla, Timişoara, 1984;49.Mungiu ,O.C., Algeziologie generală, Editura Polirom, Iaşi, 1999;50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare farmacologică, Editura Polirom, Iaşi, 1999;51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamentală, Editura U.M.F. „Gr.T.Popa”, Iaşi, 1995;52. Mureşan Ana, Medicaţia în boli cardiovasculare, Ed. Medicală Universitară “Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, 2005; 53. Mycek H., Farmacologie ilustrată, Editura Callisto, 2000.54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala – Bucuresti, 1978;55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celulară, Edit.Univ. “Carol Davila” Bucureşti, 199656. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutică, Ed. Polirom, Iaşi, 2001; 57. Popovici, L., Hăulică, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ, Editura Medicală, Bucureşti, 1982;

50

http://www.librariacarter.ro/edituri.php?e_id=6

http://www.librariacarter.ro/detaliicarte.php?id=1079


58. Popovici Marinela, Ghid de studiu în Farmacologie, Editura Mirton, Timişoara, 2006;59. Popovici Marinela, Dumitraşcu,V., D. Ana, Ioana Ana, Chevereşan Adelina, Şuta,N., Şipoş Simona, Lengyel Dana, Maliţa Ioana, Barac Beatrice, Ghid practic de farmacologie, Ediţia a III-a, Editura Mirton, Timişoara, 2004;60. Raicu, P., Genetica generală şi umană, Editura Humanitas, Bucureşti, 1997 ;61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology, 2nd edition.Churchill Livingstone,1991 ;62. Restian,A., Medicina cibernetică, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ;63. Rosetti-Colţoiu Matilda, Oţeleanu, D., Biocatalizatorii în practica medicală şi farmaceutică,Editura Medicală Bucureşti,1980 ;64. Rusu, V., Baran, T., Brşteanu ????,D.D.,Biomembrane şi patologie. Editura Medicală Bucureşti,vol.I 1988,vol.II 1991 ;65. Simionovici, M., Cârstea, Al., Vladescu,V., Cercetarea Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala – Bucuresti, 1983;66. Schorderet, M., Pharmacologie- Des concepts fondamentaux aus applications therapeutiques, Edition Frision Roche,Paris, Slatkine Geneve, 1992;67. Rácz István, Gyógyszerformulálás, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1984;68. San-Marina, I., Danciu, I., Nedelcu, Al., Anatomia şi Fiziologia Omului, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1979; 69. Saragea ,M., Tratat de fiziopatologie, Editura Academiei, Bucureşti, vol. I,1985,vol. II,1987, vol.III 1994;70. Stănescu,V., Savapol E., Incompatibilităţi medicamentoase, Editura Medicală, Bucureşti,1980;71. Stroescu,V., Constantinescu Cociovei I., Fulga I., Ciubotaru, R., Indreptar pentru prescrierea medicamentelor, Editura All, Bucureşti, 1997;72.Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed. Medicala, Bucuresti, 1998.73. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medicală, Bucureşti, 1999, Ediţia a 6-a

51


74. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a, Ed.Medicală, Bucureşti, 200175. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. Curs si lucrări practice pentru Medicina Generala, Stomatologie si Farmacie, vol. I, II, Ed. Ex Ponto, Constanta, 1997.76. Simionovici,M., Carstea, Al., Vladescu, C., Cercetarea Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala – Bucuresti, 1983;77. Simiti,I.,(red.), Elemente de farmacie clinică, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1984;78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red), Fiziologia şi fiziopatologia sistemului endocrine, Editura Medicală, Bucureşti, 1989;79. Vizi E. Sz., Human farmakologia, Medicina Konyvkiado, Budapest, 2000;80. Voicu, V. A., Toxicologie clinică, Editura Albatros, Bucureşti, 1997;81. Voicu, V. A., Mircioiu, C., Mecanismele farmacologice la interfeţe membranare, Editura Academiei Române, Bucureşti, 1994;82. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Drug Intelligence Publications, Hamilton, 1971;83. Zăgrean, L., Elemente de neurobiology, Editura Universitară “Carol Davila”,Bucureşti, 1996;84. xxxx Agenda Medicală 2006-2007, Ed. Med., Buc., 200685. xxxx Agenda Medicală 2005-Ediţia de buzunar, Ed. Med., Buc., 200586. xxxx British Pharmacopoeia, Commission Office: London, 200487. xxxx European Pharmacopoeia, 4th, Council of Europe, Strasbourg, 200188. xxxx European Pharmacopoeia, 5th, Council of Europe, Strasbourg, 200489. xxxx European Pharmacopoeia, 6th, Council of Europe, Strasbourg, 200790. xxxx Farmacopeea Română, Ediţia a IX-a,Editura Medicală Bucureşti 197691. xxxx Farmacopeea Română, Ediţia a X-a, Editura Medicală Bucureşti 199392. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureşti, 2006;93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureşti, 2007;

52


94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman – 2007;95. xxxx Revista terapeutică, farmacologie şi toxicology clinică, nr. 3, vol. 7 – 200396. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville98. xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul Sănătăţii, titlul XVII: Medicamentul, Monitorul Oficial partea I nr. 372/200699. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanţelor şi preparatelor stupefiante şi psihotrope Monitorul Oficial partea I nr. 1095/2005100. xxxx Hotărârea Guvernului României nr. 1915/2006 pentru aprobarea normelor metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanţelor şi preparatelor stupefiante şi psihotrope, Monitorul Oficial partea I nr. 18/2007.

......................................................................261

53

farmacotoxicologie si farmacoepidemiologie generala

Documents