farmacocinetica - farmacodinamie -farmacotoxicologie

15

IINNTTRROODDUUCCEERREE NN FFAARRMMAACCOOLLOOGGIIEE

II.. 11.. CCoonnssiiddeerraaiiii ggeenneerraallee

Farmacologia se definete ca tiina care se ocup cu studiul medicamentelor cuprinznd cunotine privind originea, compoziia, proprietile fizice i chimice ale medicamentelor, soarta acestora n organism, aciunile utile i nocive, precum i utilizrile terapeutice ale acestora. Denumirea deriv de la cuvintele greceti: pharmakon (medicament, substan activ), logos (tiin).

Principalele ramuri ale farmacologiei sunt: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxicologia (cu caracter fundamental), precum i farmacografia, farmacoterapia, farmacoepidemiologia (cu caracter aplicativ).

Farmacocinetica studiaz evoluia medicamentelor n organism, de la administrare pn la eliminare; evalueaz modificrile cantitative i calitative, pe care le sufer n timp substana medicamentoas, n funcie de doz i de calea de administrare n procesele de absorbie, distribuie, metabolizare, eliminare.

Farmacodinamia studiaz aciunile i mecanismele de aciune ale agenilor chimici asupra biosistemelor la toate nivelele (molecular, celular, organ, organism, colectiviti de organisme) urmrind definirea relaiilor de cauzalizate i legitile n cadrul fenomenelor studiate.

Farmacotoxicologia se ocup cu studiul efectelor adverse i al intoxicaiilor acute i cronice. Farmacografia stabilete regulile de prescriere a medicamentelor, modul n care trebuie

formulate prescripiile medicale, dozele n care trebuie administrate medicamentele, modul de administrare a diferitelor forme farmaceutice (imcompatibiliti medicamentoase).

Farmacoterapia are ca obiect utilizarea medicamentelor n scopul prevenirii, vindecrii sau ameliorrii bolilor, precum i n scopul stabilirii diagnosticului.

Farmacoepidemiologia studiaz contraindicaiile, precauiile, precum i bolile de etiologie medicamentoas.

n funcie de caracterul general sau particular al noiunilor, farmacologia poate fi mprit n farmacologia general i farmacologia special.

Farmacologia general studiaz legile dup care se desfoar aciunile substanelor farmacologic active i elaboreaz bazele teoretice ale farmacologiei.

Farmacologia special studiaz individual substana activ, ncadrnd-o totodat ntr-o grup terapeutic n funcie de carcateristicile ei chimice, terapeutice, respectiv anatomice.

n funcie de caracterul aplicativ i domeniul de cercetare putem defini alte dou ramuri ale farmacologiei: farmacologia experimental i farmacologia clinic.

Farmacologia experimental efectueaz studii pe sisteme biologice vii (animale de laborator, organe izolate etc.) privind substanele medicamentoase noi, cu potenial terapeutic sau aprofundeaz studiile n legtur cu medicamentele intrate deja n terapeutic. Pentru a verifica efectele medicamentelor pe animalele de laborator, adesea se creeaz modele patologice (modele experimentale ale unor boli umane).

Farmacologia clinic verific pe subieci umani datele stabilite experimental n cazul medicamentelor noi, a unor medicamente intrate deja n terapeutic pentru care se preconizeaz i alte indicaii terapeutice, noi aspecte farmacocinetice, alte forme de condiionare sau diferite

Farmacologie general

16

posibiliti de asociere. Aceast ramur mai nou a farmacologiei a contribuit la creterea eficienei farmacoterapiei, la precizarea riscurilor inerente ale tratamentului medicamentos, la reconsiderarea utilitii terapeutice a unor medicamente mai vechi, stabilind valoarea terapeutic real i potenialul nociv al diferitelor medicamente.

II.. 22.. NNOOIIUUNNII FFUUNNDDAAMMEENNTTAALLEE DDEESSPPRREE MMEEDDIICCAAMMEENNTT II EEFFEECCTTUULL FFAARRMMAACCOOLLOOGGIICC

Prin medicament se nege orice produs sau substan biologic activ, care poate fi utilizat pentru prevenirea, ndeprtarea sau atenuarea unor simptome patologice, precum i n diagnosticarea unor boli.

Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) a dat pentru medicament mai multe definiii, una dintre acestea fiind urmtoarea: Medicamentele sunt substane sau amestecuri de substane biologic active, care potrivit datelor tiinelor medicale, atunci cnd sunt folosite conform regulilor permit:

recunoaterea, prevenirea, ndeprtarea sau atenuarea unor simptome patologice;

identificarea sau influenarea structurilor unor organe, a unor funcii organice sau a comportamentului, n msura n care toate acestea servesc unui scop medical n medicina uman sau veterinar. Noiunea de medicament este foarte larg i greu de delimitat fa de alte categorii de

substane cu semnicaie biologic. De exemplu, unele componente ale alimentelor - aminoacizi, glucide, sruri minerale etc. - n anumite mprejurri pot fi folosite ca medicamente. De asemenea, o serie de ageni fiziologici intrinseci ai organismului - hormoni, enzime, mediatori chimici - pot fi utilizai ca medicamente.

Prin toxic sau otrav se nelege orice substan conceput sau aleas n scopul de a cauza tulburri funcionale, leziuni organice sau moartea organismului cu care vine n contact.

De reinut c orice medicament, administrat n cantiate mai mare dect cea permis sau n condiii necorespunztoare poate deveni un toxic.

Clasicarea medicamentelor se face dup diferite criterii. Clasificarea ATC (care utilizeaz criteriile anatomic, terapeutic, chimic) st la baza farmacologiei, fiind utilizat de Organizaia Mondial a Sntii i adoptat de Romnia n 1992. Medicamentele se clasific n acest sistem, utiliznd criteriile amintite, n ordinea importanei:

n funcie de sistemul anatomic pe care acioneaz medicamentul; n funcie de efectul terapeutic; n funcie de structura chimic. Pentru a individualiza compuii utilizai terapeutic, acetia primesc i un numr de cod. De

exemplu, codul ATC al ondansetronului este A04AA01. Semnificaia acestui cod este: A - tract digestiv i metabolism (criteriul anatomic); 04 - antiemetice (criteriul terapeutic); AA- antagoniti ai serotoninei; 01 - individualizarea substanei n cadrul grupei chimice (care mai cuprinde i alte substane). O alt clasificare a medicamentelor se pate face utiliznd alte criterii: dup sursa de obinere se difereniaz : medicamente naturale (vegetale, animale); medicamente semisintetice (prin modificri aduse n structura chimic a substanei

naturale); medicamente de sintez (preparate prin sintez n laborator);

dup componen: medicamente simple (coninnd o singur substan activ); medicamente compuse (coninnd 2 sau mai multe substane active).

dup gradul de toxicitate putem deosebi: medicamente toxice - foarte active i cele care provoac toxicomanii; se pstreaz la

Venena i se supun unor reglementri speciale;


17

medicamente eroice - sunt substane active, se pstreaz la separanda i se elibereaz numai pe baza unei prescripii medicale; medicamente anodine - sunt medicamente obinuite, care au activitate moderat i

toxicitate redus. dup calea de administrare, medicamentele pot fi mprite n: medicamente de uz intern; medicamente de uz extern; medicamente de uz parenteral.

dup formulare : medicamente magistrale - preparate n farmacie, conform prescripiei medicale; medicamente oficinale - preparate conform normelor Farmacopeeei Romne; medicamente tipizate - preparate de fabricile de medicamente, prin procedee

industriale. Medicamentele tipizate se pot caracteriza prin 3 denumiri: denumirea comun internaional (D.C.I) - adoptat de Organizaia Mondial a Sntii, oficializat de Farmacopee. denumirea comercial - este numele depus de firma productoare, protejat de legislaia internaional privind drepturile de autor; denumirea chimic - corespunztoare formelei chimice, conform normelor IUPAC. Exemplu: preparatul Bronhodilatin (denumire comercial) conine clorhidrat de

izoprenalin (D.C.I.) care este clorhidrat de (R,S)-1-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-(izopropilamino)etanol (denumire chimic).

Efectul farmacologic reprezint totalitatea modificrilor produse n starea morfofuncional a organismului ca rspuns la un farmacon (este rezultatul observat ca rspuns al organismului). Aciunea este procesul prin care se ajunge la obinerea efectului.

Pentru producerea efectului farmacologic sunt necesare dou condiii fundamentale: pharmakonul s aib proprieti fizico-chimice adecvate pentru a putea interaciona cu o structur biologic; asigurarea unei concentraii adecvate la nivelul structurilor respective. n ceea ce privete proprietile fizico-chimice ale farmaconului un rol hotrtor l are structura

chimic care influeneaz decisiv definirea caracterelor farmacocinetice, farmacodinamice i farmaco-toxicologice.

Proprietile fizico-chimice sunt influenate de felul i poziiile relative ale atomilor n molecul, de natura legturilor ntre atomi, de conformaia spaial (stereochimia) moleculei, de forma i mrimea acesteia.

n general, o molecul cuprinde nucleul i gruprile funcionale. Din punct de vedere farmacologic, importan deosebit au trei proprieti fizico-chimice ale moleculelor medicamentelor: solubilitatea (n lipide i n ap), constanta de ionizare (pKa), masa molecular.

Solubilitatea n lipide este favorizat de prezena n molecul a componentelor lipofile (nepolare). Solubilitatea n ap este favorizat de prezena gruprilor hidrofile (polare). Majoritatea medicamentelor sunt electrolii organici, fiind, n proporii diferite, n acelai timp, lipo- i hidrosolubile. Fiecare medicament este caracterizat printr-un coeficient de repartiie lipide/ap, definit ca raportul concentraiei n 2 faze nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) i o soluie tampon apoas, la pH 7,4.

Coeficientul de repartiie exprim afinitatea relativ a unei molecule pentru lipide i ap, fiind dependent de numrul i felul gruprilor lipo- i hidrofile din molecul.

Constanta de ionizare (disociere) este caracteristic fiecrei molecule medicamentoase n parte, influennd n mod hotrtor solubilitatea n lichidele biologice. Moleculele ionizate sunt mai hidrosolubile, cele neionizate sunt liposolubile.

Masa molecular caracterizeaz fiecare compus chimic, conferindu-i totodat i particulariti farmacocinetice, care sunt importante n caracterizarea medicamentului.


18

Asigurarea unei concentraii adecvate la locul de aciune al medicamentului presupune administrarea acestuia ntr-o anumit cantitate, care reprezint doza util pentru obinerea efectului farmacologic. Exist relaii cantitative ntre doz i efectul produs, cea mai general dintre ele fiind:

f- factor de corecie; P- proprietile fizico-chimice; D - doza administrat; rInv - rata de invazie (absorbie, distribuie); rEpr - rata de epurare (biotransformare, eliminare); R - reactivitatea individual;

II.. 33.. SSOOAARRTTAA MMEEDDIICCAAMMEENNTTUULLUUII DDEE LLAA AADDMMIINNIISSTTRRAARREE PPNN LLAA AAPPAARRIIIIAA EEFFEECCTTUULLUUII

FFAARRMMAACCOOLLOOGGIICC

Fenomenele ce urmeaz dup administrarea medicamentului decurg n 3 faze, care se

desfoar n parte simultan: I. Faza biofarmaceutic intervine la locul de administrare a medicamentului i decurge n

dou etape: eliberarea substanei active din preparatul medicamentos, respectiv dizolvarea acesteia n lichidele biologice, fcnd-o disponibil pentru absorbia n organism.

II. Faza farmacocinetic se desfoar la nivelul ntregului organism, cuprinznd procesele de absorbie, distribuie, biotransformare i eliminare a medicamentului.

III. Faza farmacodinamic are loc n biofaz (locul de aciune a medicamentului), constnd n fixarea i interaciunea substanei active cu structura receptoare, urmat de producerea aciunii farmacodinamice.

RrEpr

rInvDPfE =


19

NNOOIIUUNNII DDEE FFAARRMMAACCOOCCIINNEETTIICC GGEENNEERRAALL

Farmacocinetica ca ramur a farmacologiei studiaz evoluia medicamentelor n organism,

de la administrare pn la eliminare; evalueaz modificrile cantitative si calitative, pe care le sufer n timp substanta medicamentoas, n funcie de doz i calea de administrare n procesele de absorbie, distribuie, biotransformare i eliminare.

Etapele farmacocinetice se deruleaz simultan realiznd un sistem unitar ADME (absorbie, distribuie, metabolizare, eliminare) componentele sale fiind interdependente.

Absorbia reprezint procesul de trecere a medicamentului de la locul administrrii n snge. Distribuia reprezint transportul medicamentului n snge i trecerea lui n esuturi. Biotransformarea (metabolizarea) const n modificarea structurii chimice a moleculei

iniiale a medicamentului, cu apariia de metabolii (fenomen predominant de ordin biochimic). Eliminarea medicamentului precum i a metaboliilor acestuia este ultima etap a proceselor

formacocinetice. Viteza de parcurgere a etapelor farmacocinetice, proporiile moleculelor care particip la

fiecare etap sunt caracteristice fiecrui medicament deosebindu-se de la o substant la alta. Deci fiecare medicament are un profil farmacocinetic propriu, fiecare etap fiind dependent de o serie de factori, respectiv particulariti.

IIII.. 11.. PPRROOCCEESSEE FFUUNNDDAAMMEENNTTAALLEE AALLEE CCIINNEETTIICCIIII MMEEDDIICCAAMMEENNTTEELLOORR

Studiul farmacocineticii implic procese care intervin n diferite etape ale circulaiei medicamentelor n organism. Printre acestea de mare importan sunt: trecerea prin membrane, legarea de proteinele plasmatice i transformarea biochimic a moleculelor medicamentelor.

II II .. 11 .. 11 .. TT RR EE CC EE RR EE AA PP RR II NN MM EE MM BB RR AA NN EE

Procesul de trecere prin membrane este implicat n absorbia, distribuia i eliminarea medicamentelor, traversarea membranelor biologice reprezentnd un proces cheie limitant pentru ntreg ciclul farmacocinetic.


20

De la absorbie pn la eliminare, medicamentele traverseaz diferite membrane biologice ale sistemului multicompartimental al organismului, n funcie de acest lucru fiecare medicament avnd un profil farmacocinetic propriu.

Membranele biologice reprezint un sistem complex semipermeabil polienzimatic, cu o grosime de 80-100 , care acoper celulele i organitele intracelulare, separnd i controlnd schimburile dintre diferitele compartimente ale materiei vii. Singer i Nicolson (1972) au propus un model n care membrana are o structur n mozaic, format din straturi lipidice bimoleculare cu proprieti fluide. Aceast matri fosfolipidic nglobeaz glicoproteine i lipoproteine, grupri ionice i polare proeminente pe una sau ambele fee ale membranei. Membrana poate suferi schimbri locale rapide, cu modificarea geometriei spaiale a proteinelor componente, formnd canale sau pori, cu dimensiuni mai mici la nivelul membranelor celulare (8 ) i mai mari la nivelul capilarelor (60-80 ). Membrana celular reprezint i o matrice pentru enzime i farmacoreceptori.

Potenialul de trecere prin membrane este frecvent exprimat prin coeficientul de partaj lipide/ap, care este raportul concentratiei medicamentului n 2 faze nemiscibile.

Trecerea medicamentului prin membrane este dependent de mai muli factori: factori dependeni de membran (coninutul lipidic, starea fiziologic sau patologic a

membranei, prezena porilor, existena unor sisteme speciale de transport, polarizarea). factori dependeni de medicamente (masa molecular, doza, structura chimic care

determin lipo- i hidrosolubilitatea, constanta de ionizare-pKa). factori dependeni de mediul de pe cele dou fee ale membranei (pH-ul, legarea de

proteine, vascularizaia, debitul circulator local). Transportul prin membrane implic modaliti de trecere prin membrane: procese de transport pasiv

procese de transport specializat.

AA.. PPRROOCCEESSEE DDEE TTRRAANNSSPPOORRTT PPAASSIIVV

Filtrarea sau penetrarea intervine n cazul moleculelor cu dimensiuni mici i hidrosolubile, astfel ele sunt dizolvate n ap i trec prin pori mpreun cu apa. Trecerea de pe o parte a membranei pe cealalt, determinat de diferena de presiune hidrostatic sau osmotic i este un fenomen pasiv. Diametrul mic al porilor membranelor celulare (8) permite trecerea doar a moleculelor hidrosolubile mici (fiind o situaie de excepie pentru medicamente). Moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru mai mare al porilor (60-80) factorul limitant fiind legarea de proteinele plasmatice (macromolecule care nu trec obinuit prin porii capilari).

Difuziunea simpl are loc datorit diferentei de concentraie la nivelul celor dou fee ale membranei, deplasarea moleculelor fcndu-se n sensul gradientului de concentraie, viteza de difuziune fiind exprimat prin legea lui Fick:

v - viteza de difuziune; dc - diferena de concentraie dintre cele 2 fee ale membranei; dt - intervalul de timp n care are loc procesul de difuziune: c1, c2 - concentraiile pe cele 2 fee ale membranei; k - constanta de difuziune. Capacitatea de difuziune a substanelor prin membrane este definit printr-o constant de

permeabilitate dependent att de proprietile membranei, ct i de proprietile moleculei medicamentului.

Rata transportului depinde de:

( )21 cckdt

dcv ==

( )dc


21

dimensiunea moleculelor;

gradul de liposolubilitate;

gradul de ionizare;

difuzibilitatea substantei; Moleculele cu dimensiuni mici difuzeaz mai repede (datorit interveniei micrilor browniene

mai active dect pentru moleculele mari) Liposolubilitatea reprezint condiia esenial pentru traversarea membranelor lipidice,

substana medicamentoas trebuie s aib un coeficient de partiie lipide/ap mare. Substanele difuzeaz cu att mai mult cu ct sunt mai solubile n lipide, dar trebuie s aib i o oarecare solubilitate n ap.

Gradul de ionizare, polaritatea moleculei reprezint de asemenea o importan deosebit. Ionii au o solubilitate mic n grsimi deoarece n jurul sarcinilor electrice se aglomereaz dipoli de ap, de aceea moleculele ionizate au dificultate n traversarea membranelor lipidice.

De reinut este faptul c numai moleculele nelegate de proteinele plasmatice sau tisulare i din acestea numai cele neionizate i liposolubile sunt difuzibile.

Majoritatea medicamentelor sunt electrolii slabi, soluia apoas constnd dintr-un amestec de ioni i molecule neionizate.

Capacitatea de a difuza prin membrane n cazul acizilor slabi sau a bazelor slabe este n funcie de constanta de ionizare pKa proprie moleculei. Cu ajutorul acestei constante se poate calcula proporia formei ionizate n funcie de diferite valori ale pH-ului folosind ecuaia Henderson- Hasselbach:

Pentru medicamente cu caracter acid (acizi slabi):

n care: [AH]-reprezint concentraia molar a formei neionizate; [A-]- reprezint concentraia molar a formei ionizate. Pentru medicamente cu caracter bazic (baze slabe):

n care : [BH+] -reprezint concentraia molar a formei ionizate; [B] -reprezint concentraia molar a formei neionizate Cnd pH=pKa, concentraiile celor dou forme (ionizat i neionizat) sunt egale(50%). Un pH alcalin pentru medicamentele acide i un pH acid pentru medicamentele bazice,

crete proporia formei ionizate, micornd consecutiv capacitatea de trecere prin membrane. De aceea, n mediul acid din stomac se absorb bine acizii slabi, care nu sunt ionizai la acest pH, iar bazele slabe, aproape n totalitate ionizate, nu se absorb (figura nr. 1).

pH - pKa = ionizate formei a conc.molar

neionizate formei a molar conc.log

pH - pKa =][A

[AH] log

-

pH - pKa =[B]

][BH log

+


22

BB.. PPRROOCCEESSEE DDEE TTRRAANNSSPPOORRTT SSPPEECCIIAALLIIZZAATT Unele molecule nu pot traversa membrana prin difuziune, acestea pot fi transportate prin

intervenia unor mecanisme specifice. Difuziunea facilitat se face numai n sensul gradientului de concentraie i nu necesit

consum de energie. Mecanismul transportor se caracterizeaz printr-o nalt specificitate steric, substanele

transportate trebuind s aib o anumit structur chimic. Compuii cu structur asemntoare pot concura pentru substratul respectiv.

Capacitatea de transport este limitat de disponibilul de molecule transportoare, existnd un maxim de transport.

Transportul activ este un proces care decurge cu consum de energie n sens contrar gradientului de concentraie, necesitnd prezena unui sistem transportor i avnd o nalt specificitate steric.

Molecula substanei medicamentoase este preluat de pe o parte a membranei i este transportat pe cealalt parte. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de transport n unitatea de timp n funcie de saturarea locurilor de legare.

Substanele cu structuri asemntoare pot concura pentru sediile de legare ale proteinei transportoare prin competiie.

Ionii de calciu sunt transportai activ n afara celulei (mpotriva gradientului de concentraie) prin ATP-aza calcic membranar (pompa de Ca2+).

ATP-aza Na+/K+-dependent transport ionii de sodiu n afara celulei (n stare de repaus) prin schimb cu ionii de potasiu pe baza energiei furnizate de ATP.

Ionii de I- din plasma sanguin sunt concentrai cu precdere la nivelul glandei tiroide printr-un mecanism de transport activ. De asemenea, ptrunderea unor aminoacizi i hexoze (glucoza) la nivelul sistemului nervos central prin traversarea membranei hemato-encefalice se face prin transport activ.

Influena pH-ului gastric asupra disocierii medicamentelor i absorbiei acestora din stomac

membrana

celular

bifosfolipidic

medicament

sub form de

baz slab

B + H+

medicament

sub form de

acid slab

AH AH

SUC GASTRIC pH=1-2

PLASM SANGUIN pH=7,4

A H+

+ A H+

+

BH+


23

Anumite condiii sau chiar anumii compui chimici (inhibitori metabolici) pot ncetini sau chiar bloca procesul de transport activ prin inhibarea formrii de energie necesar (ceea ce denot dependena acestui proces de integritatea mecanismelor celulare de producere a energiei, care alimenteaz procesele de formare a complexelor substan transportor (purttor).

Sistemele de trasport activ cu specificitate redus intervin n transferul unor acizi i baze din plasm n tubii renali, influennd excreia unor medicamente (de exemplu, penicilina).

Astfel de sisteme intervin i n secreia biliar a medicamentelor. Transportul prin ioni pereche Reprezint o modalitate de a traversa membranele, de ctre unii compui puternic ionizai

(acizi sulfonici, sruri cuaternare de amoniu) i explic absorbia din tubul digestiv n cantitti mici a acestor substae .

Compleci de tip ioni-pereche pot forma unele medicamente puternic hidrofile cu unii compui endogeni (de exemplu mucina din lumenul intestinal) care n felul acesta traverseaz membrana lipidic prin difuziune.

Pinocitoza este tot o modalitate de transport i const n nglobarea de ctre celule a unor picturi care conin substaa dizolvat. Pictura este nconjurat de o poriune de membran formnd o vezicul, care apoi se detaeaz n citoplasm. Acest tip de transport se ntlnete n cazul lipidelor, vitamine liposolubile (A, D, E, K).

Unele medicamente pot fi absorbite prin mai multe mecanisme: de exemplu glicozidele tonicardiace se absorb parial prin difuziune pasiv, parial prin transport activ. La nivelul diferitelor organe i esuturi sunt disponibile mai multe mecanisme de transport. Astfel n cavitatea bucal predomin difuziunea i filtrarea; n stomac difuziunea pasiv; n intestinul subire toate tipurile de transport; n intestinul gros i rect difuziunea, filtrarea i pinocitoza; la nivelul tegumentelor difuziunea i filtrarea (pentru molecule mici).

II II .. 11 .. 22 .. LL EE GG AA RR EE AA DD EE PP RR OO TT EE II NN EE LL EE PP LL AA SS MM AA TT II CC EE

Majoritatea medicamentelor circul n snge sub dou forme: molecule libere (dizolvate n plasm) i molecule legate de proteinele plasmatice. Aceste proteine care au capacitate de legare att pentru medicamente, ct i pentru unele substane endogene sunt: albuminele serice, alfa1-acid glicoproteina, lipoproteinele.

Albuminele plasmatice reprezint aproximativ 50% din proteinele serice, ele prezentnd minimum 6 situsuri de legare. Exist locuri de legare specifice acizilor grai i bilirubinei, dar i 2 poziii specifice de legare pentru medicamente, mai ales pentru cele cu caracter acid, care sunt intens ionizate la pH-ul plasmatic (pH=7,4). De aceea, fixarea de albumine se face adesea prin legturi ionice. Medicamentele cu caracter bazic, precum i cele neionizate beneficiaz de mai multe situsuri de legare, nespecifice, dar legturile formate sunt slabe (fore Van der Waals, puni de hidrogen).

Alfa 1- acid glicoproteina leag cu precdere molecule de medicament cu caracter bazic. Medicamentele se leag de proteinele plasmatice formnd un complex medicament-

protein conform legii aciunii maselor :

unde simbolurile reprezint: M -moleculele libere de medicament; P -moleculele de protein; MP -complex format medicament-protein; k1 - constanta de asociere; k2 - constanta de disociere. Aceast reacie e reversibil existnd un echilibru dinamic ntre cele 2 forme.

M + P MPk1

k2


24

Legarea medicamentului de proteine se face de regul prin legturi polare (puni de hidrogen, fore van der Waals), foarte rar intervin legturi covalente, stabile.

Ea se caracterizeaz prin doi parametri: -afinitatea; -procentul de fixare. Afinitatea care se exprim printr-o constant Ka reprezentnd raportul dintre constantele

vitezei de asociaie i disociaie a complexului medicament-protein: unde:

k1 - constanta de asociere; k2 - constanta de disociere; Procentul de fixare reprezint raportul dintre fracia liber i cantitatea total de

medicament din plasm, conform formulei:

fn= fracia nelegat Forma legat (de proteinele plasmatice) - este inactiv, deoarece moleculele de

medicament n aceast form nu vor putea trece prin membrane (forma legat nu poate difuza n esuturi, nu poate filtra glomerular, deci influeneaz distribuia medicamentului n organism).

Albuminele serice scad n boli hepatice i renale. La astfel de bolnavi, capacitatea de legare a medicamentului scade, rezultnd creterea aciunilor farmacodinamice i adverse. n uremie (uree > 200 mg %, insuficien renal stadiul IV) este sczut capacitatea de legare a unor medicamente acide (salicilai, barbiturice, sulfamide).

La administrarea mai multor medicamente n procesul de legare de proteinele plasmatice, acestea pot intra n competiie pentru acelai loc de legare, avnd loc "interaciuni de deplasare".

Acest fenomen se ntlnete mai ales la substanele cu caracter acid, ionizate la pH ul sanguin i care se leag n proporie mare de albumine (fenilbutazona, anticoagulantele cumarinice, acidul nalidixic, antidiabeticele). Medicamentele slab acide pot intra n competiie, pentru sediile de legare de proteine, cu moleculele endogene de acelai tip. Astfel, sulfamidele i fenilbutazona pot deplasa bilirubina de pe albumine, crescnd concentraia de bilirubin liber pn la un potenial neurotoxic pentru nou nscut (icter nuclear). Aceste aspecte sunt importante pentru practica terapeutic, deoarece nivelul fraciei nelegate poate crete mult, determinnd n mod corespunztor creterea efectelor farmacodinamice i farmacotoxicologice.

IIII.. 22.. EETTAAPPEELLEE FFAARRMMAACCOOCCIINNEETTIICCEE

ABSORBIA

DISTRIBUIA

METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA)

ELIMINAREA

2

1

k

k=Ka

ia totalconcentrat

nelegatuluimedicamentiaconcentratfn

=


25

Un medicament parcurge etapele farmacocinetice prezentate, care se succed i se suprapun parial, fiecare etap avnd un rol important n caracterizarea farmacologic a acestuia. Cel mai adesea, medicamentul este administrat pe cale oral, iar absorbia se desfoar la nivelul intestinului subire. Imediat dup absorbie, substana activ este preluat de circulaia portal i ajunge la nivelul ficatului unde poate suferi un proces de metabolizare presistemic (efectul primului pasaj hepatic, first pass effect), apoi fracia neextras hepatic a medicamentului este distribuit la nivelul ntregului organism. Eliminarea substanei active ca atare i/sau a metaboliilor se realizaz, n majoritatea cazurilor, la nivel renal. O prezentare schematic a acestor procese este prezentat n figura alturat.

Etapele farmacocinetice parcurse de un medicament dup administrare pe cale oral


26

II II .. 22 .. 11 .. AA BB SS OO RR BB II AA

Prin absorbie, traversnd membranele biologice, moleculele medicamentului ptrund de la locul de administrare n mediul intern al organismului. Absorbia este procesul prin care substana activ ajunge n circulaia sanguin, fiind influenat de:

A. Factori dependeni de substana medicamentoas sau forma farmaceutic

Proprietile fizico-chimice ale substanei (pH-ul) Solubilitatea (influenat de dimensiunile particulelor i forma cristalin, coeficientul de lipo/hidrosolubilitate); Difuzibilitatea (gradul de ionizare, masa molecular, gradul de dispersie); Forma medicamentoas administrat, determinnd disponibilitatea farmaceutic adic disponibilul de molecule active pentru procesul de absorbie; Cedarea substanei active din forma medicamentoas (anumite substane auxiliare, de exemplu excipienii macromoleculari ntrzie absorbia).

B. Factori dependeni de organism

Calea de administrare; Mrimea suprafeei de contact cu medicamentul; Circulaia sangvin local; Funcia fiziologic a suprafeei de contact; Modificri patologice (inflamaie, leziuni); Timpul de contact cu membranele absorbante.

Lundu-se n considerare proprietile fizico-chimice ale medicamentului, scopul terapeutic i starea bolnavului, se va alege calea de administrare:

Ci naturale: Ci artificiale:

calea oral; intravasculare: intravenos, intaarterial;

calea sublingual sublingual propriu-zis calea bucal

extravasculare: intramuscular

calea rectal; subcutanat

calea intravaginal; intraradihidian

calea intrauretral; intraarticular,

calea nazal; intraperitoneal

calea ocular; intrapleural

calea cutanat; intrapericardic

calea pulmonar; intraventricular

IIII.. 22..11..11.. AADDMMIINNIISSTTRRAARREEAA PPEE CCAALLEE OORRAALL

Aceast cale de administrare este cea mai frecvent ntlnit n practica medical fiind comod i avnd avantajul autoadministrrii.

Absorbia pe cale oral este influenat de o serie de factori, care pot contribui n mod decisiv la reuita sau eecul tratamentului medicamentos. Printre acetia, deosebim factori fiziologici cu caracter local (pH-ul, sistemele enzimatice, motilitatea gastro-intestinal, circulaia sanguin local), factori fiziologici particulari (vrsta, starea de graviditate), strile patologice (hipo- i aclorhidria, hiperaciditatea gastric, tulburrile de motilitate, febra).

Un alt factor care influeneaz absorbia oral a medicamentelor este reprezentat de asocierea medicamentelor care poate duce la interaciuni medicamentoase sau la modificarea factorilor fiziologici mai sus prezentai.


27

aa)).. AAbbssoorrbbiiaa ddiinn ssttoommaacc

La aces nivel, absorbia este influenat de sucul gastric acid, de existena alimentelor n stomac. La pH acid (1,0-2,0) se absorb medicamentele cu caracter acid. Mucoasa gastric are o suprafa de aproximativ 0.15 m2), iar substanele medicamentoase liposolubile i cele puin ionizate se absorb nc din stomac. Acizii organici slabi, puini ionizai n mediul acid din stomac, se pot absorbi (de exemplu derivaii barbiturici), n timp ce bazele slabe, intens ionizate, nu se absorb (de exemplu diazepamul, alcaloizii).

Unii factori pot modifica rata absorbiei gastrice: administrarea de antiacide, alcalinizarea mediului reduc absorbia substanelor acide, facilitnd absorbia substanelor bazice. pH-ul poate interveni n modificarea absorbiei prin modificarea solubilitii. Astfel o cretere a pH-ului mediului gastric faciliteaz absorbia acidului acetilsalicilic (AAS), deoarece este mai solubil sub form de sare.

bb)).. AAbbssoorrbbiiaa ddiinn iinntteessttiinn

Locul principal de absorbie este intestinul. Mucoasa intestinului subire are o suprafa de aproximativ 100 m2. Pe lng factorii fizico-chimici, aici intervin procese biochimice i mecanisme fiziologice active. pH-ul variabil de-a lungul intestinului (slab acid n duoden 4,8-7.0 i slab alcalin n jejun 7.5-8) favorizeaz difuziunea a numeroase medicamente. Deci n intestin absorbia este facilitat prin:

suprafaa mare vascularizaia bogat pH-ul aproximativ neutru prezena unor sisteme solubilizante, respectiv mecanisme transportoare specializate. Se absorb bine att substanele cu caracter bazic, ct i cele cu caracter slab acid, care sunt

nedisociate i liposolubile n proporie suficient. n proporii mici, se absorb substanele puternic disociate - de exemplu compuii cuaternari de amoniu (curarizantele, butilscopolamina, neostigmina, guanetidina). De asemenea substanele neutre cu liposolubilitate redus (de exemplu ftalilsulfatiazolul), se absorb n proporie foarte mic. Anumite substane ca: aminoacizii, vitaminele, bazele purinice, pirimidinice, se absorb prin intervenia unor mecanisme transportoare specializate (pinocitoz).

O serie de factori pot influena absorbia substanelor pe cale intern, unii fiind dependeni de proprietile fizico-chimice ale substanei, alii depinznd n acest caz de funcionalitatea tubului gastro-intestinal. Modificarea motilitii stomacului i intestinului pot avea drept consecin favorizarea absorbiei sau micorarea acesteia. ncetinirea golirii stomacului, face ca medicamentele s ajung mai trziu n intestin, ducnd la ntrzierea absorbiei la acest nivel. Creterea motilitii intestinale (tranzit intestinal crescut) de asemenea duce la scderea absorbiei.

Alimentele de regul scad absorbia medicamentelor fie prin modificarea tranzitului, fie prin formare de complexe greu absorbabile (de exemplu, produsele lactate cheleaz tetraciclina)

Unele substane medicamentoase sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac (de exemplu benzilpenicilina), altele cu structur polipeptidic sau polizaharidic sunt hidrolizate de enzimele digestive (insulina, heparina).

Srurile biliare formeaz cu unele medicamente (neomicina, kanamicina) compleci insolubili. Datorit proprietilor lor tensioactive, srurile biliare pot duce la creterea vitezei de dizolvare a unor medicamente greu solubile, uurnd absorbia lor intestinal.

IIII.. 22..11..22.. AADDMMIINNIISSTTRRAARREEAA BBUUCCAALL SSAAUU SSUUBBLLIINNGGUUAALL

Mucoasa bucal este foare bine vascularizat, suprafaa de absorbie fiind de circa 0.02m2, iar timpul de contact este foarte scurt. Medicamentele absorbite ajung n vena cav superioar, apoi n inim, n mica i marea circulaie, ocolind filtrul hepatic, dar n acelai timp i aciunea sucului gastric i intestinal. Moleculele active trec direct n circulaia sistemic, fr a ajunge mai nti n ficat, ceea ce permite evitarea, n parte, a procesului de biotransformare metabolic. Viteza de absorbie este de regul mare, efectul instalndu-se rapid.


28

Absorbia este eficient pentru substanele puternic liposolubile i active la doze mici (nitroglicerina, estrogeni, izoprenalina, anabolizante).

IIII.. 22..11..33.. AADDMMIINNIISSTTRRAARREEAA RREECCTTAALL

Administrarea medicamentelor n rect, sub form de supozitoare sau clisme, poate avea efecte locale sau sistemice. La nivelul rectului se absorb substane slab acide sau bazice, cu liposolubilitate bun. Substanele absorbite trec n snge din venele hemoroidale, apoi n vena cav inferioar ocolind filtrul hepatic. Calea rectal se recomand pentru efectele sistemice atunci cnd administrarea oral nu se poate efectua datorit unor tulburri gastro-intestinale, cnd medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastric sau cnd este inactivat de sucurile digestive. Dintre medicamentele folosite pe aceast cale sunt medicamentele antivomitive, antiinflamatoarele nesteroidiene, pentru bolnavii cu intoleran gastric, aminofilina la asmatici, care nu o suport pe cale oral. Dezavantajele acestei ci de administrare sunt absorbia inegal i incomplet.

IIII.. 22..11..44 AADDMMIINNIISSTTRRAARREEAA PPRRIINN IINNHHAALLAAIIEE

Administrarea la nivelul aparatului respirator se face uor datorit suprafeei mari i bine vascularizate a plmnilor. Mucoasa rinofaringian este bogat vascularizat, se folosesc soluii apoase sau uleioase aplicate sub form de aerosoli, spray, inhalaii.

La nivelul aparatului alveolar se absorb substanele gazoase i volatile, precum i substanele administrate n aerosoli. Aceste substane au molecule de dimensiuni mici i sunt solubile n lipide, traversnd cu uurint bariera alveolo-capilar, care este subire i are suprafaa foarte mare. Echilibrarea concentraiilor alveorar i sangvin se face repede, efectul se instaleaz ntr-un timp relativ scurt. n cazul aerosolilor, dimensiunile optime ale particulelor pentru a ajunge la nivelul bronhiolelor i a aciona acolo sunt de 2-8 microni. Particulele mai mari de 10 microni rmn aproape n totalitate pe mucoasa nazal, iar cele mai mici de 1 micron ajung n bronhiole i alveole i sunt expirate n proporie mare. Substanele active ajunse n alveole se pot dizolva i absorbi n proporie mare, provocnd efecte generale, chiar fenomene toxice.

Calea respiratorie (pulmonar) este utilizat pentru administrarea substanelor anestezice generale, a bronhodilatatoarelelor, mucoliticelor, antibioticelor. Aceast cale de administrare poate fi uneori avantajoas pentru efectul local la nivelul cilor aeriene.

IIII.. 22..11..55.. AAPPLLIICCAARREEAA LLOOCCAALL PPEE MMUUCCOOAASSEE II PPIIEELLEE

Datorit stratului cornos al pielii, absorbia la acest nivel este dificil pentru substanele hidrosolubile stratul cornos funcionnd ca o barier pentru aceste substane. Substanele liposolubile (solubile n grsimi) ptrund lent asigurnd efecte locale. Dac pielea este lezat, lipsind stratul cornos, sau dac exist tulburri de permeabilitate, inflamaie, absorbia se face mai uor. Substanele lichide sau solide suficient de liposolubile se vor absorbi bine, de aceea trebuie inut cont de acest lucru ntruct multe dintre substaele aplicate pe piele pentru tratament local, dac suprafaa este mare i aplicarea repetat, pot produce efecte sistemice.

Friciunea sau masajul uor pot asigura realizarea de efecte sistemice prin absorbie transdermic (n cazul nitriilor organici, estradiolului etc.)

Absorbia prin piele a substanelor active poate fi favorizat de ctre anumite vehicole (molecule neionizate, liposolubile) sau prin iontoforez (molecule ionizate).

Aplicarea pe mucoase - conjunctival, oral, nazal, faringian, rectal, vaginal a unor medicamente sub form de soluii sau unguente - asigur efecte locale, dar uneori se pot urmri i efecte sistemice de exemplu aplicarea preparatelor cu hormon antidiuretic pe mucoasa nazal.

Aplicarea repetat pe mucoasele inflamate a unor soluii concentrate poate duce la apariia fenomenelor toxice generale.


29

IIII.. 22..11..66.. AADDMMIINNIISSTTRRAARREEAA PPRRIINN IINNJJEECCTTAARREE

Spre deosebire de administrarea oral, unde absorbia nu este complet, administrarea parenteral asigur o absorbie mult mai rapid i complet, prezentnd mari avantaje pentru medicamentele care nu se absorb pe cale oral (sau sunt ineficiente) i n situaii de urgen. Aceast cale de administrare are i unele inconveniente: necesit personal calificat, preparatele trebuie s ndeplineasc o serie de condiii (izotonie, sterilitate, etc.).

Deosebim: ci intravasculare (injecie intravenoas, intraarterial) ci extravasculare (inj. s.c., i.m., etc).

aa)).. CCaalleeaa iinnttrraavvaassccuullaarr

Injectarea intravenoas - introduce substana medicamentoas n circulaia sistemic, obinndu-se un efect prompt, concentraie sanguin ridicat, asigurnd o dozare precis. pe aceast cale se pot administra substane medicamentoase cu un pH mai ndeprtat de cel neutru, soluii hipertone, substane mai iritante (cu condiia de a fi administrate lent pentru a nu cauza complicaii locale). Nu se vor injecta intravenos soluii uleioase, sau suspensii deoarece produc embolii, substane care produc hemoliz, hemaglutinare, coagulare, sau care precipit proteinele plasmatice. Soluiile administrate intravenos trebuie s fie lipsite de impuriti pirogene i administrate lent (mai ales cnd se administreaz cantiti mai mari - 300-1000 ml); altfel, o injectare prea rapid poate provoca reacii adverse grave (datorit invadrii brute a inimii i chemoreceptorilor aortici i sinocarotidieni de concentraii mari de medicament). Administrarea intravenoas este considerat cale de referin, evitnd metabolizarea presistemic la nivelul primului pasaj hepatic, dar existnd (n rare cazuri) efectul primului pasaj pumonar.

Ecuaia de descretere a concentraiei dup administrarea intravenoas rapid (bolus) este:

unde reprezint concentraia msurat imediat dup injectare i.v.rapid (la timpul 0), D0 este doza administrat, iar Vd volumul de distribuie.

Injectarea intraarterial - este rezervat n scopul diagnosticului radiologic, fie pentru obinerea unui efect energic i localizat ntr-o arie vascular (de exemplu n arteriopatiile membrelor). Riscurile administrrii intraarteriale sunt: tromboza, spasmul arterial, ischemia acut a esuturilor irigate de artera respectiv, etc. Este o cale de referin absolut, evitnd att primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar.

bb)).. CCii eexxttrraavvaassccuullaarree

Calea subcutanat - pe acest cale se pot injecta soluii sterile, neiritante pentru esuturi, izotonice, avnd un pH apropiat de neutralitate (pH 5-8).

n caz contrar, injeciile pot provoca dureri (inervaia senzitiv este bogat), inflamaie sau chiar necroz. Moleculele cu masa molecular mai mic de 3000 se absorb prin capilarele sanguine; cele cu greutate molecular peste 20.000 prin vasele limfatice. Hialuronidaza, enzim care permeabilizeaz substana fundamental a esutului conjunctiv, grbete difuziunea i absorbia medicamentelor injectate. Cantitatea lichidului injectat este limitat.

Calea intramuscular - permite o absorbie mai rapid i o tolerabilitate local mai bun dect cea subcutanat datorit irigaiei sanguine abundente i metabolismului intens al esutului muscular. n muchi se pot administra cantiti de la 1ml la 10 ml, soluii apoase, uleioase, suspensii, emulsii, soluii moderat hipertone cu reacie alcalin sau acid moderat.

tKtK e

d

e eV

DeCC ==

0

0-

cD

Vd0

0

=


30

Soluiile uleioase sau suspensiile microcristaline n ap, injectate n muchi, formeaz depozite locale din care substana activ se dizolv treptat n lichidul extracelular, de unde este preluat n snge. Calea intramuscular se preteaz pentru administrarea preparatelor de depozit sau a preparatelor retard cu aciune lent i prelungit.

Injectarea intraperitoneal - poate servi ocazional pentru introducerea de substane citotoxice sau radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale i ascit.

Injectarea intrarahidian - const n introducerea soluiei medicamentoase n spaiul subarahnoidian (n LCR - printre vertebrele L2 - L5). Soluiile trebuie s fie complet neiritante. Se evit concentraii sau volume prea mari. Astfel se realizeaz rahianestezia sau anestezia spinal.

Injectarea intraarticular - se utilizeaz cu precauie, pentru tratamente locale.

IIII.. 22..11..77.. NNTTRRZZIIEERREEAA AABBSSOORRBBIIEEII

ncetinirea absorbiei este indicat pentru dou scopuri: 1. Prelungirea aciunii locale i atenuarea efectelor generale; aceasta vizeaz anestezicele locale,

realizndu-se prin adugarea de substane vasoconstrictoare (de exemplu adrenalin) la soluiile de anestezice locale (xilin, procaina).

2. Pentru realizarea unei aciuni generale prelungite - prin administrare de preparate depozit sau retard.

Acesta se poate realiza prin mai multe procedee: folosirea vehiculelor macromoleculare sau uleioase care cedeaz lent substana activ; administrarea sub form de suspensie a substanei active, ceea ce implic o solubilizare

lent n esuturi; administrarea medicamentului sub form esterificat (compus care elibereaz treptat

substana activ); administrarea oral de drajeuri care conin substana activ n 2-3 straturi acoperite cu

nveliuri protectoare de rezisten diferit; alt modalitate de a asigura un efect prelungit const n implantarea sub piele de pelete

n care sunt ncorporate diferite substane active i asigur o absorbie lent timp de cteva luni.

II .. 22 .. 22 .. DD II SS TT RR II BB UU II AA MM EE DD II CC AA MM EE NN TT EE LL OO RR

n aceast etap farmacocinetic are loc transportul medicamentelor n snge i difuziunea n esuturi, n diferitele compartimente ale organismului, n funcie de proprietile fizico-chimice ale medicamentelor i de diferii factori fiziologici.

Distribuia medicamentelor se face n trei compartimente: n sistemul vascular (intravascular) n compartimentul extracelular (extracelular) n celule (intracelular) Distribuia poate fi uniform sau neuniform n funcie de acumularea n diferite esuturi. Cu ct medicamentul se distribuie ntr-un volum mai mare, cu att mai mult se dilueaz,

scznd concentraia n plasma sanguin. Volumul aparent de distribuie Vd se calculeaz pe baza raportului dintre cantitatea de medicament administrat intravenos (Q) i concentraia plasmatic sau sanguin n mg/l (c0).

n organism, substanele medicamentoase se distribuie n urmtorele compartimente: intravascular: Vd 3 l sau 0,041 l/kg (greutatea medie a unui individ fiind de 70 kg); extracelular: Vd 12 l sau 0,16-0,18 l/kg; intracelular (cnd substana difuzeaz i prin membranele celulare i se distribuie n

lichidul total din organism Vd42 l sau 0,61l/kg);

0c

QVd =


31

IIII.. 22..22..11.. FFAACCTTOORRIIII CCAARREE IINNFFLLUUEENNEEAAZZ DDIISSTTRRIIBBUUIIAA MMEEDDIICCAAMMEENNTTEELLOORR

Proprietile fizico-chimice ale medicamentului reprezint un factor determinant al distribuiei, aceasta depinznd n mod nemijlocit de liposolubilitate, de caracterul acid sau bazic exprimat prin pKa, de dimensiunea moleculelor, de starea de agregare a substanei, toate aceste caracteristici influennd trecerea medicamentului prin pereii capilarelor.

Legarea de proteinele plasmatice este unul din factorii care poate limita cinetica distribuiei n anumite condiii:

proporie mare de molecule legate de proteinele plasmatice (care s depeasc 80%); distribuie limitat a medicamentului, ceea ce determin stocarea de cantiti mari n

plasm; afinitate pentru proteinele plasmatice superioar afinitii pentru alte esuturi, ceea ce

asigur reinerea medicamentelor n plasm. Exemple: fenilbutazona, anticoagulantele orale, substane care se leag de proteinele

plasmatice n proporie mai mare de 98%, avnd o afinitate fa de acestea mai mare dect fa de proteinele tisulare.

n form legat, medicamentele nu pot difuza n esuturi, sunt inactive i nu pot filtra glomerular, deci nu se pot elimina renal. n realitate, dac nu sunt respectate condiiile mai sus menionate, legarea de proteine nu influeneaz difuzarea tisular i eliminarea, deoarece este un fenomen reversibil, foarte dinamic, forma liber fiind n echilibru cu cea legat.

Un numr mic de medicamente (de exemplu: fenilbutazona, tolbutamida), administrate n doze uzuale, realizeaz concentraii plasmatice apropiate de cele necesare saturrii locurilor de legare de pe suprafaa proteinei. De aceea, n cazul folosirii dozelor terapeutice obinuite substana legat aproape n totalitate de proteine persist cteva zile n plasm; pentru doze terapeutice mari, care depesc capacitatea maxim de legare, concentraia plasmatic a moleculelor crete, acestea difuznd n esuturi, eliminndu-se n cteva ore. Medicamentele pot concura pentru locurile de legare, avnd loc astfel interaciuni de deplasare.

Diferenele de concentraie a medicamentului n diferite esuturi i organe se datoreaz vascularizaiei diferite a organelor: esuturile cu o irigaie sanguin bogat capteaz n unitatea de timp cantiti mai mari de medicament, echilibrul ntre concentraia sanguin i tisular stabilindu-se mai repede.

Raportul dintre solubilitatea n ap i lipide a substanelor (coeficientul de partiie) are un rol important n distribuia acestora. Substanele lipotrope ptrund uor n celule i se acumuleaz n esuturile bogate n lipide.

pH-ul local poate influena repartizarea medicamentelor prin modificarea ionizrii substanelor (conform ecuaiei Henderson - Hasselbach).

Procesele de transport activ din anumite celule pot s duc la concentrarea medicamentului n organele de excreie (rinichi, ficat). Placenta - pe lng modalitile fizico-chimice poate fi strbtut de diferite substane datorit unor sisteme transportoare care uureaz ptrunderea lor n organismul ftului.

Permeabilitatea capilar poate s difere considerabil de la un organ la altul, contribiund la repartizarea inegal a medicamentelor.

Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, n ficat sngele vine n contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz schimburile i permite chiar moleculelor mari s prsesc cu uurin vasele.

Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi care permit filtrarea i trcerea n urin a moleculelor cu mas molecular pn la 50000.

n cazul SNC, trecerea din snge n esut se face cu greutate, datorit barierei hemato-encefalice, format din celule endoteliale, puin permeabile. n plus, teaca mielinic ntrzie ptrunderea medicamentelor n substana alb. n SNC trebuie subliniat existena celulelor gliale (fiecare neuron fiind nconjurat de cca. 6 nevroglii), avnd rol de protecie i de suport al neuronilor.


32

Celulele gliale sunt situate ntre neuroni i capilarele sanguine, intervenind n nutriia neuronilor prin transmiterea ctre acetia a substanelor provenite din capilare.

n general, pot ptrunde n creier medicamentele liposolubile, dar difuzarea moleculelor polare, hidrosolubile este mult limitat (de exemplu, compuii cuaternari de amoniu). Aceste molecule polare pot traversa bariera hemato-encefalic folosind mecanisme transportoare active specifice (pentru glucoz, hexoze, aminoacizi, medicamente cu structur chimic asemntoare compuilor fiziologici).

Bariera hemato-placentar este o membran lipidic cu pori largi, care permite trecerea unor medicamente de la mam la ft determinnd apariia unor nivele tisulare de medicament la ft care pot avea uneori consecine teratogene.

Fixarea de proteinele tisulare sau nglobarea prin alte reacii chimice n constituenii tisulari pot duce la depozitarea i acumularea de medicamente n oase (tetraciclinele) sau n fanere (arsenul).

Medicamentele depozitate n esuturi se afl deseori n form inactiv, fiind dispersate n locuri de fixare silenioase sau mute, n acest caz depozitarea fiind o modalitate de terminare a efectului, sustrgnd substana activ de la locul de aciune.

Cnd legarea n esuturi este reversibil i moleculele sunt n echilibru cu cele din plasm, scderea concentraiei plasmatice, ca urmare a epurrii medicamentului, duce la mobilizarea depozitului - efectul biologic fiind prelungit. Depozitarea poate avea unori consecine toxice locale sau poate susine o intoxicaie cronic.

IIII..22..33.. MMEETTAABBOOLLIIZZAARREEAA MMEEDDIICCAAMMEENNTTEELLOORR

IIII.. 22..33..11.. CCOONNSSIIDDEERRAAIIII GGEENNEERRAALLEE

Metabolizarea substanelor medicamentoase este o etap farmacocinetic important, ea fiind considerat, n general, o msur de detoxifiere prin care organismul transform unii compui de provenien exogen, printr-un lan de reacii biochimice, catalizate enzimatic, n compui inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuat, uor de eliminat. Totui, aceast regul nu este general valabil, deoarece se ntlnesc cazuri n care, spre deosebire de molecula mam, inactiv, metaboliii sunt substanele active farmacodinamic (este cazul pro-drug-urilor), precum i cazuri n care metaboliii au o solubilitate mai redus dect substana de provenien (de exemplu, n cazul sulfamidelor).

Sunt metabolizai mai ales compuii liposolubili. Biotransformrile pot s nceap nc de la locul administrrii, unele se continu n torentul

sanguin (de exemplu, hidroliza procainei), altele se desfoar la nivelul organelor, dintre care ficatul are rolul cel mai important.

Una dintre consecinele metabolizrii este modificarea structurii chimice a moleculei medicamentoase, iar acest proces de biotransformare modific radical proprietile biologice ale substanei. n funcie de efectul farmacodinamic comparativ, distingem mai multe situaii n care putem ncadra metaboliii prin raportare la molecula parental:

inactivarea substanei - cnd biotransformarea poate fi un proces de detoxifiere, o parte dintre medicamente pierzndu-i efectul (n funcie de inactivare - parial sau total). Putem exemplifica cu metabolii inactivi, rezultai n urma biotransformrii din medicamente active din punct de vedere farmacodinamic (derivatul conjugat cu acidul glucuronic, obinut prin biotransformarea morfinei, acidul -p-fluor-benzoil-propionic, compusul final rezultat ca urmare a inactivrii enzimatice a haloperidolului).

activarea biologic a substanei - n acest caz se administreaz un pro-drug (compus inactiv) care n organism se transform ntr-un produs activ terapeutic. Pentru substanele de tip pro-drug, precum i pentru medicamentele care acioneaz ca antimetabolii ai unor compui endogeni, biotransformarea reprezint un proces prin care acestea devin active din punct de vedere farmacodinamic. Enalaprilul este un pro-drug care conine o grupare esteric, grupare ce este


33

hidrolizat enzimatic dnd natere compusului activ enalaprilat, capabil s inhibe activitatea enzimatic a dipeptidil-carboxi-peptidazei (enzima de conversie a angiotensinei); proguanilul, derivat biguanidic, prin biotranformare (dehidrogenare enzimatic) se transform ntr-un derivat dihidrotiazinic cu aciune antimalaric; compuii alchilani de tipul ciclofosfamidei, sunt tranformai enzimatic sub aciunea fosfatazelor i fosfoamidazelor, enzime cu activitate crescut la nivelul celulelor canceroase cu activitate metabolic intens, n derivai ciclici foarte activi cu activitate citotoxic. Toate aceste exemple sunt ilustrate n figura nr. 3.

creterea efectului terapeutic - cnd se administreaz un medicament activ, iar prin metabolizare rezult un metabolit cu efect terapeutic crescut (de exemplu, demetilarea hepatic a codeinei la morfin, hidroliza fenacetinei la paracetamol, transformarea parial a primidonei n fenobarbital, hidroxilarea acidului nalidixic n acid hidroxinalidixic, de 16 ori mai activ antibacterian etc.).

obinerea unor metabolii activi din punct de vedere farmacodinamic multe medicamente prin metabolizare conduc la derivai nc activi terapeutic (de exemplu, alprenololul, -blocant adrenergic, se tranform n 4-hidroxi-alprenolol, care pstreaz aceleai proprieti farmacodinamice). Metaboliii activi pot avea timpul de njumtire mai lung dect substanele

parentale i pot contribui la asigurarea unei durate de aciune prelungite (de pild, diazepamul este transformat in mai muli metabolii activi, unii cu aciune prelungit, cum este desmetildiazepamul (nordazepam);

obinerea metaboliilor cu alt efect terapeutic (hidroxilarea hepatic a lanului lateral alchil al fenilbutazonei, conduce la metabolitul II, lipsit de activitate antiinflamatoare, dar prevzut cu aciune uricozuric).

obinerea metaboliilor toxici - n urma biotransformrii, medicamentul activ se transform n metabolit toxic; acumularea unui astfel de metabolit este responsabil de apariia unor efecte adverse (petidina este metabolizat parial la norpetidin, care se poate acumula, producnd stimularea reflectivitii, tremurturi, contracii musculare, convulsii; de asemenea, o mic parte - circa 4 % - din cantitatea de paracetamol se transform hepatic ntr-un metabolit care este conjugat cu glutationul, dar n condiiile unei intoxicaii acute, aceast cantitate crete i poate produce necroz hepatic)

obinerea de compui toxici - cnd se administreaz un compus inactiv care prin metabolizare duce la compus toxic (parationul, insecticid organofosforic este convertit metabolic n paraoxon, mai toxic; administrarea unor compui fluorurai de tipul acidului fluoracetic conduce la

C2

O

O

NN

H O

NN

H O

O

P

N

H

OO

Cl

N

Cl

O

P

N

H

OO

Cl

N-

C H COOH

COOH

CH3

CH3 H2O

COOH

CH3

CH3

C H3

N N

N

Cl

H

H

NN HH

CH

CH3

C H3

N N

N

Cl

H

H

NN HH

H

-H2 H2

enalaprilat(forma activ)

+

hidroliz

enalapril(pro-drug)

cicloguanilderivat dihidrotiazinic

dehidrociclizare enzimatic

proguanilderivat de biguanid

ciclofosfamida

activaremetabolic

forma activ

+

+

Medicamente activate n urma metabolizrii


34

formarea unor analogi fluorurai ai compuilor endogeni, cu blocarea consecutiv a ciclului Krebs asa-numita sintez letal).

Locul n care are loc biotransformarea depinde de medicament i de calea de administrare. Procesul de biotransformare poate ncepe nc de la locul de administrare, n cursul absorbiei, n cursul transportului activ din cadrul procesului de distribuie sau la nivelul organelor.

La nivelul tubului digestiv pot fi degradate numeroase substane, sub aciunea sucului gastric sau a enzimelor digestive (substane cu structur polipeptidic, adrenalina, penicilina G etc.), de aceea astfel de medicamente nu se administreaz oral. Exist ns i substane care sunt activate prin biotransformare la nivelul tubului digestiv (salazosulfapiridina este scindat la nivel intestinal n sulfapiridin i compusul activ local, n colita ulceroas, acidul 5-aminosalicilic cu aciune antiinflamatoare; esterii unor medicamente sunt hidrolizai la nivel intestinal, absorbindu-se substana activ: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicin; acidul ricinoleic, substan iritant la nivel intestinal cu consecine purgative, este pus n libertate, prin hidroliz, sub aciunea lipazei pancreatice din uleiul de ricin).

n snge pot avea loc procese de bioinactivare sub aciunea unor enzime prezente n plasm (hidroliza procainei cu formare de acid p-aminobenzoic i dietilaminoetanol, hidroliza suxametoniului sub aciunea pseudocolinesterazei etc.). De asemenea, medicamentele administrate pe ci extraarteriale pot suferi efectul primului pasaj pulmonar.

Principalul loc de metabolizare rmne ns ficatul, biotransformarea fiind catalizat de dou tipuri de enzime:

enzime microzomiale

enzime nemicrozomiale Reaciile de biotransformare a medicamentelor depind de gruprile funcionale prezente n

molecul, decurgnd n dou faze i sunt de 2 tipuri: reacii non-sintetice (reaciile fazei I) n care apar sau sunt evideniate grupri

funcionale care confer un grad de polaritate metabolitului primar (-OH, -COOH, -NH2 etc.); aceste reacii chimice sunt, de regul, oxidri, reduceri i hidrolize sau alte scindri;

reacii de sintez (reaciille fazei a II-a) sunt reacii n care metaboliii primari sunt conjugai cu substraturi endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare, sulfoconjugare, metilare), rezultnd metabolii secundari, intens polari, cu liposolubilitate sczut, cu capacitate redus de traversare a membranelor biologice, n acest mod fiind facilitat excreia .

Se remarc faptul c medicamentele i alte substane exogene care prezint asemnri structurale cu compuii endogeni sunt metabolizate pe cile biochimice obinuite ale organismului de ctre enzimele nemicrozomiale care acioneaz asupra compuilor endogeni i care au o specificitate de substrat nalt. Medicamentele i ali compui strini, cu structur diferit de a compuilor fiziologici sunt metabolizate cu precdere de garnitura enzimatic microzomial care constituie un sistem al oxidazelor cu funcii mixte microzomiale (OFMM). Aceste enzime au o specificitate de substrat redus (pot metaboliza mii de compui cu structurile cele mai variate), sunt inductibile i sunt localizate mai ales la nivelul

Metabolii primari cu grupri hidrofile

Medicament liposolubil

Metabolii finali conjugai, intens

hidrosolubili

Reaciile fazei I (non-

sintetice)

Reaciile fazei II (sintetice)

Hidrolize Oxidri Reduceri

Conjugri

Tipurile i fazele reaciilor de biotransformare a medicamentelor


35

reticulului endoplasmatic neted hepatic, dar i la nivelul rinichilor, mucoasei intestinale, corticosuprarenalelor.

IIII.. 22..33..22.. FFAACCTTOORRIIII CCAARREE IINNFFLLUUEENNEEAAZZ MMEETTAABBOOLLIIZZAARREEAA MMEEDDIICCAAMMEENNTTEELLOORR

Factorii care influeneaz metabolizarea medicamentelor au o pondere asupra procesului metabolic i o inciden diferit; putem include printre aceti factori structura chimic, specia, vrsta, starea fiziologic sau patologic, variabilitatea individual.

Structura chimic a medicamentului are un rol hotrtor n procesul de biotransformare, att nucleul structural, ct i substituenii determinnd tipul i viteza reaciei enzimatice. Substane chimice cu acelai nucleu structural pot fi metabolizate pe ci diferite (de exemplu, derivaii de -feniletil-amin cu structur de catecol sufer aciunea monoaminoxidazei (MAO) i a catecolamin-o-metil-transferazei (COMT), dar compuii cu acelai nucleu de baz, lipsii de substituenii fenolici, nu sufer influena COMT).

Specia este un alt factor important n variaia procesului de metabolizare. Se poate afirma, ca regul general, c majoritatea degradrilor metabolice sunt similare calitativ, la om i animale, dar difer sub aspect cantitativ (proporia, viteza i intensitatea procesului de metabolizare). Totui exist i diferene metabolice interspecifice, iepurii de pild, fiind foarte rezisteni la atropin, datorit existenei unei enzime, atropin-esteraza, care lipsete la om. Diferenele de ordin calitativ i cantiativ n procesele de metabolizare a medicamentelor ridic problema n ce msur experienele folosind animale de laborator pot fi extrapolate la om.

Starea fiziologic particular (graviditatea, lactaia) datorit nivelului hormonal crescut i metabolizrii prin conjugare a acestor hormoni poate influena metabolizarea medicamentelor prin competiie pentru situsurile de legare. Unele stri patologice (ciroza sau reducerea fluxului sanguin hepatic datorit insuficienei cardiace, insuficiena hepatic etc.) au repercusiuni asupra vitezei i capacitii de metabolizare a xenobioticelor.

Vrsta poate fi un factor important putnd produce variaii ale procesului de metabolizare, vrstele extreme fiind mai sensibile la aciunea medicamentelor datorit biotransformrilor mai reduse (insuficiena enzimelor metabolizante la nou-nscui, diminuarea capacitii funcionale a sistemelor enzimatice microzomiale la vrstnici).

Anumite condiii patologice trebuie luate n considerare cnd se analizeaz biotransformarea hepatic a medicamentelor. Astfel, este cunoscut diminuarea capacitii de refacere a organismelor vrstnice supuse unor agresiuni (de exemplu, dup hepatit viral sau administrarea de alcool).

Insuficiena cardiac congestiv, mai frecvent la vrstnici, poate afecta att capacitatea ficatului de a metaboliza medicamentele, ct i fluxul sanguin hepatic.

De asemenea, deficiene nutritive de un anumit grad (mai ales la vrstnici) pot diminua funciile hepatice. n toate aceste cazuri este necesar a se avea n vedere eventuala diminuare a clearance-ului hepatic, mai ales al acelor medicamente care sunt biotransformate n mod predominant n ficat.

Procesul de biotransformare a compuilor medicamentoi poate fi influenat prin creterea activitii enzimelor microzomiale care are ca urmare accelerarea biotransformrii (inducie enzimatic) sau, dimpotriv, prin scderea biotransformrii (inhibiie enzimatic). Aceste fenomene vor fi prezentate detaliat n cadrul subcapitolului Interaciuni medicamentoase n cadrul procesului de biotransformare.


36

IIII.. 22..33..44.. GGAARRNNIITTUURRAA EENNZZIIMMAATTIICC MMIICCRROOZZOOMMIIAALL ((NNEESSPPEECCIIFFIICC)).. SSIISSTTEEMMUULL OOFFMMMM ((OOXXIIDDAAZZEE CCUU FFUUNNCCIIII MMIIXXTTEE MMIICCRROOZZOOMMIIAALLEE)) Garnitura enzimatic microzomial (nespecific) se caracterizeaz prin specificitate de

substrat redus. Activitatea acestor enzime se adapteaz cu mare plasticitate - datorit fenomenului de inducie enzimatic - la solicitrile determinate prin ptrunderea medicamentelor i toxicelor n organism.

Enzimele microzomiale - se gsesc mai ales n ficat (localizate n reticulul endoplasmic neted), rinichi, mucoasa intestinal, corticosuprarenale.

Cu ajutorul enzimelor microzomiale au loc procesele de oxidare, reducere i glucuronoconjugare ale unor substane fiziologice (acizi grai, hormoni steroidieni, bilirubin), dar i ale multor medicamente.

Reaciile de oxidare sunt foarte frecvente i n general se realizeaz utiliznd care se gsete preponderent la nivelul hepatocitului, acesta fiind o hemoprotein care formeaz un complex ternar cu substratul endogen sau exogen i oxigenul.

Oxidarea medicamentelor necesit oxigen, NADPH i un sistem enzimatic microzomal dependent de citocromul P450 cunoscut sub denumirea de monooxigenaz- oxidaz cu funcie mixt.

Sistemul monooxigenazei cuprinde: NADPH citocrom P450 reductaza (flavoprotein care reduce citocromul P450) i citocromul P450 (realizeaz transferul de electroni). NADPH-ul este surs de electroni.

De fapt, citocromul P450 (a crui denumire deriv de la maximul de absorbie al enzimei tratate cu monoxid de carbon) reprezint o familie de izoenzime care metabolizeaz sute de medicamente i de alte xenobiotice. Aceste izoenzime sunt mprite n mai multe familii i subfamilii care difer prin anumite secvene de aminoacizi, dar n structura general a tuturor se regsesc 104 resturi de aminoacizi i o grupare prostetic (hemul).

Conform conveniilor internaionale, abrevierea pentru citocromul P450 este CYP, urmat de o cifr care indic familia (n cadrul unei familii sunt grupate izoenzimele care au cel puin 40% resturi de aminoacizi n comun); n continuare, o liter majuscul desemneaz subfamilia (care cuprinde izoenzimele cu cel puin 55% aminoacizi n comun), iar individualizarea se face adugnd nc o cifr. De exemplu, CYP 2A6. Diferitele izoenzime ale citocromului P450 sunt supuse n mod diferit i n proporii variabile proceselor de inducie i de inhibiie enzimatic.

Schematic, oxidarea se produce conform ecuaiei:

MED= medicament, cu participarea sistemelor enzimatice amintite.

( ) OH + NADP + OH-MED O + H + NADPH + MED 22 ++


37

Procesul detaliat de metabolizare la nivel microzomial, cu participarea oxigenului, a NADPH i a oxidazelor cu funcii mixte este prezentat n figura de mai jos:.

Sistemul oxidazelor cu funcii mixte cromozomiale (OFMM) catalizeaz 7 tipuri de reacii de oxidare (reacii ale fazei I) hidroxilarea aromatic, hidroxilarea alifatic, dezaminarea oxidativ, O-dezalchilarea oxidativ, N-dezalchilarea oxidativ, N-oxidarea i S-oxidarea, precum i un tip de reacie de conjugare (reacie a fazei a II-a) glucuronoconjugarea. Schema general a reaciilor de oxidare microzomial, cu indicarea reactanilor (substane medicamentoase) i a produilor de reacie (metabolii primari) este prezentat n figura .

Reaciile metabolice ale fazei I catalizate de enzimele microzomiale hepatice: - Recii de oxidare : - hidroxilarea aromatic i alifatic, - dezminarea oxidativ - O-dezalchilarea oxidativ a eterilor - N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare - S-oxidarea derivailor tiolici - Reacii de reducere : - procesul de azoreducere - reacia de nitroreducere - reacia de cetoreducere Reaciile metabolice ale fazei II a catalizate de enzimele microzomiale hepatice: - glucuronoconjugarea - glutation-conjugarea

MEDCit P 450 -MED

[Fe]3+

Cit P 450

[Fe]3+

O2

H

e-

NADPH-Cit P 450 -reductaza

NADPH NADP+

2+

Cit P 450 -MED

[Fe]

O2

2+2

Cit P 450 -MED

[Fe] O

e-

MED O H

+

H2 +

Metabolizarea hepatic a medicamentelor prin intermediul oxidazelor cu funcii mixte


38

II. 2.3.5. GARNITURA ENZIMATIC NEMICROZOMIAL (SPECIFIC) Garnitura enzimatic nemicrozomial cuprinde enzime specifice metabolismului

intermediar care intervin n degradarea (de exemplu prin ciclul Krebs) a farmaconilor hidrosolubili i a celor cu structur asemntoare metaboliilor fiziologici.

Enzimele nemicrozomiale sunt enzime libere, solubile, se gsesc n plasm, ficat i n alte esuturi

Reacii ale fazei I catalizate de enzimele nemicrozomiale : - reacii de oxidare, - reacii de hidroliz, - reacii de decarboxilare, Reacii ale fazei II a catalizate de enzimele nemicrozomiale (conjugri): - acetilconjugarea, - N-metilarea aminelor, - sulfoconjugarea fenolilor, - glutationconjugarea,

Ar H Ar OH R H R OH

R C H

NH2

H C 163

R C 45 H

O

C 483

NH3

O

R C

H

CH

NH2

3

C 61OR H3

R OH

HOCH

HCH OOR2

H

CH3

O

R NH2

NR H HCH O2

NR H

CH

N

R

R

R

1

3

N

R

R

R

O1

3

H

H

22

N

R

R

R

1

3

2

O

S RR1 2

S RR1 2

O

hidroxilare aromatic

substrataromatic

fenol hidroxilare alifatic

substrat alifatic

alcool

oxidare

aminsecundar

ceton

dezaminare

intermediar

eter intermediar

alcool sau fenol

aminsecundar

intermediar amin primar

oxidare+

+

amin tertiar intermediar N-oxid

oxidare

derivat tiolic sulfoxid

Reacii de oxidare care au loc la nivelul microzomilor hepatici


39

IInntteerraacciiuunnii mmeeddiiccaammeennttooaassee nn ccaaddrruull pprroocceessuulluuii ddee bbiioottrraannssffoorrmmaarree

bb)).. IInndduucciiaa eennzziimmaattiicc

IInndduucciiaa eennzziimmaattiicc eessttee uunn pprroocceess mmeettaabboolliicc ccaarree ccoonnsstt nn ssttiimmuullaarreeaa ssiinntteezzeeii uunnoorr eennzziimmee ccuu rrooll nn mmeettaabboolliizzaarreeaa mmeeddiiccaammeenntteelloorr ssuubb aacciiuunneeaa uunneeii ssuubbssttaannee eexxooggeennee nnuummiitt iinndduuccttoorr eennzziimmaattiicc.. IInndduucciiaa eennzziimmaattiicc eessttee nnssooiitt ddee ccrreetteerreeaa ssiinntteezzeeii pprrootteeiiccee mmiiccrroozzoommiiaallee hheeppaattiiccee ii llaa nniivveelluull cciittooccrroommuulluuii PP445500 ccuu hhiippeerrttrrooffiiaa ccoonnsseeccuuttiivv aa rreettiiccuulluulluuii eennddooppllaassmmiicc.. IInndduucciiaa eennzziimmaattiicc eessttee uunn pprroocceess aaddaappttaattiivv llaa ccaannttiittaatteeaa ddee ssuubbssttrraatt ccaarree ppooaattee ffii bbllooccaatt ddee ssuubbssttaannee ccaarree iinnhhiibb ssiinntteezzaa pprrootteeiicc

Inducia enzimatic este un proces metabolic care are o deosebit importan clinic deoarece poate afecta metabolizarea substanei respective i adesea a altor substane administrate concomitent, chiar fr a prezenta nrudire structural. Ca urmare, crete viteza de metabolizare a medicamentelor, scade concentraia plasmatic a acestora, acest fenomen putnd duce la ineficacitate terapeutic sau ducnd la necesitatea mririi dozei de medicament pentru a obine acelai efect terapeutic.

Fenomenul de inducie enzimatic este caracteristic pentru iizoenzimele citocromului P450, dar s-a observat i n cazul unor transferaze (glutation-transferaza, UDP-glucuronil-transferaza) i reductaze i prezint mai multe caracteristici:

este dependent de specie unele substane medicamentoase produc inducie enzimatic la animalele de laborator, dar nu i la om (de exemplu, tolbutamida); pot exista chiar diferene interrasiale privind fenomenul de inducie enzimatic, unele dintre ele fiind transmise genetic;

este dependent de doza administrat a substanei inductoare fenomenul induciei enzimatice este proporional cu cantitatea de substan inductoare (doza) i cu durata administrrii acesteia. n general, aciunea inductoare ncepe dup administrarea primelor doze i atinge intensitatea maxim dup cteva zile de administrare continu;

este variabil ca durat fenomenul inductiv se menine o perioad de timp variabil dup ncetarea administrrii substanei inductoare (zile, sptmni).

Substanele medicamentoase cu aciune inductoare enzimatic sunt numeroase i aparin la numeroase grupe farmacodinamice: hipnotice-sedative (barbiturice, glutetimid), anxiolitice (meprobamat), anticonvulsivante (fenitoin, carbamazepin), hormoni steroizi, antibiotice (rifampicina), antimicotice (griseofulvina) etc.

Administrarea unor substane medicamentoase inductoare enzimatice concomitent cu alte medicamente necesit adesea ajustarea dozei acestora din urm (n sensul mririi dozei) sau, uneori, monitorizarea concentraiei plasmatice. De aceea, se consider c administrarea concomitent a unei medicaii oarecare cu un inductor enzimatic este dezavantajoas terapeutic, dar exist situaii n care asocierea nu poate fi evitat.

n cazul n care substana inductoare enzimatic grbete, pe lng metabolizarea altor medicamente, i propria metabolizare putem vorbi de autoinducie enzimatic, astfel nct meninerea efectului terapeutic necesit mrirea dozei (fenomen denumit toleran prin mecanism farmacocinetic).

Exist ns i situaii n care fenomenul de inducie enzimatic are i aplicaii clinice, cum este de pild icterul neonatal. Administrarea unui inductor enzimatic n aceast situaie (de exemplu, fenobarbitalul) are consecine pozitive prin creterea activitii UDP-glucuronil transferazei, enzim implicat n conjugarea bilirubinei. Alteori ns, efectul inductor enzimatic este deosebit de duntor, ca de pild n porfiria hepatic, situaie n care inducerea enzimei ALA-sintetaza, implicat n sinteza hemului constituie o contraindicaie absolut a medicaiei inductoare enzimatic.

Unele substane exogene care nu sunt medicamente (fumul de igar, unele noxe precum hidrocarburile policiclice etc.) pot produce fenomenul de inducie enzimatic. De


40

aceea, n cazul fumtorilor, exist medicamente la care trebuie ajustat posologia (de exemplu, teofilina).

bb)).. IInnhhiibbiiiiaa eennzziimmaattiicc

Inhibiia enzimatic este un proces care interfer cu activitatea enzimatic normal prin inhibarea unor reacii enzimatice prin mpiedicarea legrii substratului, de o manier comptitiv sau, mai rar, necompetitiv.

n general, inhibiia enzimatic are numeroase aplicaii terapeutice (medicamente antidepresive prin inhibarea MAO, antihipertensive prin inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei, asocierea antibioticelor -lactamice cu inhibitori de -lactamaz etc.), dar n acest paragraf va fi prezentat numai inhibarea unor enzime implicate n metabolizarea medicamentelor, fenomen care conduce la supradozarea relativ i posibilitatea apariiei unor reacii adverse de tip toxic.

Fenomenul de inhibiie enzimatic poate fi considerat un fenomen de sens opus induciei n procesul de metabolizare a medicamentelor. Cel mai adesea sunt afectate de fenomenul de inducie enzimatic hemoproteinele de tipul monooxigenazelor asociate citocromului P450, implicate n metabolismul xenobioticelor, dar i n alte reacii metabolice importante.

n cazul citocromului P450 cel mai adesea inhibiia enzimatic este de tip competitiv, la nivelul situsurilor de legare, situsuri care sunt aproape saturate la doze terapeutice. Administrarea concomitent a dou medicamente care folosesc aceeai cale enzimatic sau care se pot fixa pe aceleai situsuri de legare determin apariia unor concentraii plasmatice apropiate de doza toxic, prin inhibarea metabolizrii.

Exist multe medicamente care se comport ca inhibitori enzimatici. Cimetidina, blocant H2-histaminergic, inhib metabolizarea anticoagulantelor orale, a benzodiazepinelor, a fenitoinei, administrarea concomitent impunnd ajustarea dozelor acestor medicamente.

Eritromicina, antibiotic macrolidic, inhib metabolizarea hepatic a teofilinei, carbamazepinei, ergotaminei, astfel de asocieri fcndu-se cu deosebit precauie (diminuarea dozelor) sau fiind evitate.

II II .. 22 .. 44 .. EE LL II MM II NN AA RR EE AA MM EE DD II CC AA MM EE NN TT EE LL OO RR

Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etap farmacocinetic i implic cunoaterea cilor de eliminare, a mecanismelor implicate, a vitezei de eliminare, a efectelor la locul eliminrii precum i a interaciunilor ce pot interveni n acest proces.

Excreia medicamentelor i a metaboliilor acestora se poate face prin rinichi, bil, saliv, lapte i piele, plmni.

Mecanismele implicate n eliminare sunt proprii fiecrei ci de eliminare i sunt cele fiziologice, prin care organismul nltur produsele de metabolism.

Substanele se elimin fie cu structura iniial i/sau sub forma metaboliilor rezultai prin biotransformare.

IIII.. 22..44..11.. EEXXCCRREEIIAA RREENNAALL

Eliminarea medicamentelor pe cale renal implic trei procese importante: filtrarea glomerular

reabsorbia tubular

secreia tubular Eliminarea este influenat de: starea funcional a rinichilor - poate influena considerabil procesul de eliminare, mai

ales n cazul medicamentelor care se elimin n ntregime prin rinichi; eliminarea scade odat cu


41

diminuarea filtrrii glomerulare (sub valoarea clearance-ului creatininei de 10-20 ml/min scade marcat eliminarea).

pH-ul urinii - medicamentele alcaline se elimin mai repede la pH-ul acid, normal; distribuirea n spaii hidrice - substanele care se distribuie n spaiul extracelular se elimin

mai repede dect cele care difuzeaz n toate cele trei spaii; legarea de proteinele plasmatice (substanele legate n proporii mari se elimin lent).

aa)).. FFiillttrraarreeaa gglloommeerruullaarr

Majoritatea medicamentelor (cu excepia macromoleculelor) filtreaz la nivelul membranei glomerulare. Trecerea moleculelor n urina primar - este n funcie de cantitatea de plasm filtrat i de proporia moleculelor libere din plasm.

bb)).. RReeaabbssoorrbbiiaa ttuubbuullaarr

Reabsorbia tubular este procesul prin care medicamentele trec din urina primar, prin epiteliul tubular, ctre interstiiu i snge. Este vorba de un fenomen pasiv, de difuziune prin membrane. Substanele liposolubile difuzeaz repede i se reabsorb, ionii i moleculele polare nu difuzeaz i rmn n urin, creterea polaritii favorizeaz eliminarea urinar. Aici pH-ul urinar are o importan deosebit.

La un pH acid (acidifierea urinii) crete disocierea substanelor bazice fiind favorizat eliminarea acestora; alcalinizarea urinii va crete disocierea substanelor acide i eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului urinar este o msur important pentru a grbi eliminarea substanelor toxice din organism n caz de intoxicaii (de exemplu, alcalinizarea urinei n intoxicaii cu derivai barbiturici sau acidifierea ei n supradozarea unor substane bazice cum este amfetamina sau alcaloizii).

cc)).. SSeeccrreeiiaa ttuubbuullaarr

Unele medicamente pot fi eliminate prin secreie tubular activ. Celulele tubulare conin sisteme de transport activ separat pentru acizii organici (anioni) i pentru bazele organice (cationi).

Medicamentele pot intra n competiie pentru secreia tubular, modificdu-i eliminarea (de exemplu probenecidul diminueaz excreia penicilinei, ambele molecule fiind acide).

n practic, grbirea eliminrii medicamentelor se impune n caz de intoxicaii iar reducerea vitezei de eliminare poate ajuta meninerea timp mai ndelungat al unui nivel sanguin eficace.

Cantitativ, ritmul eliminrii renale este caracterizat printr-o constant (Ke) care este direct proporional cu clearance-ul renal al substanei (Cl) i invers proporional cu volumul aparent de distribuie (Vd).

n insuficiena renal, eliminarea medicamentelor scade treptat odat cu scderea clearance-ului creatininei, ceea ce impune reducerea posologiei mai ales la medicamentele care se elimin renal n mare parte sub form activ.

Funcia renal se evalueaz folosind ca indice clereance-ul creatininei (valoarea normal fiid 120-140 ml/min.); o valoare critic de 10-20 ml/min denot insuficien renal n stadiu avansat.

IIII.. 22..44..22.. EEXXCCRREEIIAA PPRRIINN BBIILL

O serie de medicamente i metabolii care se excret prin bil folosiesc mecanisme transportoare active. Aceste modaliti de transport sunt diferite n funcie de configuraia chimic a compusului eliminat, de aceea exist un sistem transportor pentru acizi organici (inclusiv pentru metaboliii glucuronoconjugai), altul pentru bazele organice i al treilea pentru anumii steroizi i

d

eV

clK =


42

glicozide cardiotonice. Utilizazarea unui sistem transportor specific creaz posibilitatea competiiei ntre diferitele molecule de acizi organici sau ntre moleculele de baze, putnd duce la interaciuni medicamentoase.

Micorarea fluxului biliar poate duce la acumularea medicamentelor care se elimin prin bil.

Printre medicamentele care se elimin prin bil amintim: unele antibiotice cu importan terapeutic - utile n infecii biliare-eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclinele, lincomicina, precum i alte medicamente ca digitoxina, chinina, tubocurarina, hormonii steroidieni, vinblastina. Unele medicamente care formeaz metabolii glucurono-conjugai, ajunse n ficat se elimin la acest nivel prin bila secretat de hepatocit, apoi pot ajunge n intestin (prin excreie biliar), se reabsorb din intestin, realiznd asfel circuitul entero-hepatic.

IIII.. 22..44..33.. EEXXCCRREEIIAA SSAALLIIVVAARR

Decurge prin difuziune i este de mai mic importan . Pentru faptul c unele medicamente realizeaz n saliv concentraii asemntoare cu cele din plasm, ele se pot doza din saliv (atunci cnd recoltarea sngelui prezint dificulti).

Substanele care se elimin cu secreia salivar (Hg, Pb, Bi, I, Br) pot irita mucoasa bucal provocnd stomatit (n intoxicaii); ionii metalelor grele se transform n sulfuri insolubile care precipit pe coletul dinilor formnd aa numitul lizereu gingival, un simptom caracteristic al intoxicaiilor respective.

IIII.. 22..44..44.. EEXXCCRREEIIAA PPRRIINN LLAAPPTTEE

Excreia prin lapte prezint importan deosebit datorit consecinelor pe care le poate avea asupra sugarului, o serie de medicamente trecnd prin difuziune simpl n lapte. Medicamentele intens lipofile pot realiza concentraii n lapte chiar mai mari dect concentraia plasmatic a mamei, datorit coeficientului de repartiie favorabil acumulrii n esuturile bogate n lipide. Consecine toxice asupra sugarului pot avea cloramfenicolul, purgativele antrachinonice, etc.

IIII.. 22..44..55.. EELLIIMMIINNAARREEAA PPUULLMMOONNAARR

Are loc la nivelul alveolelor pulmonare pentru substanele volatile sau gazoase (anestezicele generale) i la nivelul secreiilor glandelor bronice pentru ioduri, benzoai, sruri de amoniu.

Viteza eliminrii depinde de debitul ventilaiei pulmonare, debitul circulator, diferena presiunii pariale a substanei din snge i aerul alveolar.

Cantitatea eliminat poate afecta mucoasa dnd fenomene catarale - bronit, rinit.

IIII.. 22..44..66.. EELLIIMMIINNAARREEAA PPRRIINN PPIIEELLEE

Medicamentele se pot elimina prin secreie sudoral i sebacee, respectiv prin stratul cornos i fanere.

Sub form dizolvat n secreia sudoral - pot produce leziuni iritative la nivelul pielii. Eliminarea prin piele poate fi important terapeutic n cazuri speciale: de exemplu,

eficacitatea griseofulvinei n micozele cutanate este n funcie de depozitarea n piele i eliminarea odat cu celulele cornoase i fanerele.

De importan toxicologic sunt mercurul i arsenul, detectabile n pr timp ndelungat n caz de intoxicaie.

IIII.. 33.. PPRRIINNCCIIPPAALLIIII PPAARRAAMMEETTRRII FFAARRMMAACCOOCCIINNEETTIICCII

BIODISPONBILITATEA VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUIE CLEAREANCE-UL TIMPUL DE NJUMTIRE CONCENTRAIA PLASMATIC


43

II II .. 33 .. 11 .. BB II OO DD II SS PP OO NN II BB II LL II TT AA TT EE AA

Reprezint estimarea cantitii de principiu activ care ajunge n circulaia general dup administrarea oral a unei forme farmaceutice n raport cu forma intravenoas.

Noiunea de biodisponibilitate se refer la medicamentele administrate oral (n mod deosebit, dar i cele administrate subcutanat sau intramuscular) care ajung n proporii diferite la locul de aciune. Biodisponibilitatea reprezint de fapt proporia de medicament administrat care ajunge n circulaia sistemic sub form netransformat, disponibil pentru aciune i viteza cu care aceasta este atins dintr-o form farmaceutic.

Se apreciaz prin procentul (Bd%) sau fracia (F) din cantitatea de medicament administrat oral care ajunge n snge.

Biodisponibilitatea se determin cu ajutorul curbei concentraie-timp pe baza msurtorilor n circulaia sistemic sau urin. Este un parametru specific fiecrui medicament i poate fi exprimat prin 2 variabile:

cantitatea de substan eliberat i absorbit n circulaia sistemic; viteza cu care este eliberat i absorbit substana activ; Din punct de vedere al metodologiei de determinare deosebim 2 tipuri : biodisponibilitatea absolut - care corespunde cantitii de substan activ ajuns n

circulaia sanguin general, din forma farmaceutic de soluie apoas; se determin cnd se cerceteaz biodisponibilitatea unei substane active noi; se compar biodisponibilitatea acestei substane administrate n soluie apoas pe diferite ci cu biodisponibilitatea pe cale i.v., considerat cale de referin, testrile fcndu-se pe acelai individ;

bidisponibilitatea relativ - se determin cnd substana activ nu se poate administra sub form de soluie apoas injectabil i.v. , deci nu se va putea determina biodisponibilitatea

absolut; formula de calcul este urmtoarea: n care ASCt reprezint aria de sub curba concentraie plasmatic-timp a produsului testat, iar ASCr

aria de sub curba concentraie plasmatic-timp valoare pentru produsul de referin; astfel se poate compara biodisponibilitatea unui produs nou comparativ cu produsul inovator;

Importana biodisponibilitii n practic const n determinarea biochivalenei a dou produse medicamentoase n aceeai form farmaceutic, coninnd aceeai cantitate de principiu activ.

Dup administrarea oral a unui medicament, numai o anumit proporie este absorbit din lumenul digestiv i ajunge n circulaia portal.

La primul pasaj hepatic, o parte din cantitatea adsorbit este biotransformat. Exist deci un clearance al primului pasaj, o anumit proporie de medicament fiind metabolizat.

Deci

Cu ct substana este mai liposolubil, cu att proporia biotransformat la primul pasaj este mai mare. Pentru unele medicamente aceast proporie poate depi 90% - deci biodisponibilitatea sistemic este mic. Primul pasaj hepatic este prezentat schematizat n figura urmtoare.

100.

.=

vi

op

ASC

ASCBd

100=r

t

rASC

ASCBd

pasaj primul la neextras fractia absorbit fractia = Bd


44

Exist o dependen direct a medicamentelor care au un clearance hepatic ridicat de fluxul

sanguin hepatic (de exemplu: morfina, nitroglicerina, metoprololul, lidocaina, etc.). O alt categorie de medicamente au un clearance hepatic sczut, o slab dependen de

farmacocinetica - farmacodinamie -farmacotoxicologie

Documents