farmacotoxicologie interactiuni medicamentoase

56
FARMACOTOXICOLOGIA I.REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENTE II.INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

Upload: ana-pelin

Post on 03-Oct-2015

296 views

Category:

Documents


47 download

DESCRIPTION

interact

TRANSCRIPT

  • FARMACOTOXICOLOGIAREACII ADVERSE LA MEDICAMENTEINTERACIUNI MEDICAMENTOASE

  • I. REACII ADVERSE LA MEDICAMENTE

    Reaciile adverse la medicamente sunt reacii nocive, care apar la dozele folosite obinuit, n scop profilactic, curativ sau pentru diagnostic. Ele trebuie deosebite de : - efectele nedorite de ordin farmacodinamic (uscciunea gurii dup atropin) pot fi neplcute, dar nu sunt nocive - fenomenele de intoxicaie acut - coma barbituric - care apar la utilizarea dozelor mariProbabilitatea apariiei reaciilor adverse este mai mare la btrni, femei i la copii. Riscul crete progresiv cu numrul medicamentelor administrate unui singur bolnav.

  • Dup mecanismul lor, reaciile adverse pot fi:

    De tip toxicDe tip idiosincrazicDe tip alergicDependena medicamentoas

  • 1. Reacii adverse de tip toxic Reaciile adverse de tip toxic sunt dependente de doz. Ele apar atunci cnd, n funcie de bolnav sau de medicament, dozele obinuite au efecte toxice, provocnd tulburri funcionale sau leziuni ale diferitelor aparate i sisteme. Factori care in de bolnav:

    Reactivitatea individual la un numr mic de persoane, dozele obinuite pot provoca reacii toxice datorate unor particulariti de metabolizare sau sensibilitii excesive a esutului int

  • Stri patologice modific comportarea farmacocinetic sau farmacodinamic

    insuficiena hepatic (medicamente inactivate prin metabolizare n ficat tind s se acumuleze) insuficiena renal( medicamente epurate prin eliminare renal prezint o toxicitate crescut) miocardul bolnav (susceptibil la aritmii) hipokaliemie (fenomene toxice produse de digital).

  • Factori care in de medicament:Substane cu toxicitate intrinsec mare la digital doza eficace este foarte apropiat de cea toxic

    Biodisponibilitatea poate determina lipsa de eficacitate sau un efect excesiv, cu consecine toxice, pentru aceeai cantitate de medicament digoxin, fenitoin

    Cale de administrare nepotrivit risc crescut pentru injectarea intravenoas

    Schema de dozare dac nu se ine seama de farmacocinetica medicamentului folosit favorizeaz toxicitatea

  • Interaciunile medicamentoase pot determina fenomene toxice, datorit unor relaii de sinergism sau potenare:a. tranchilizantele sau neurolepticele poteneaz efectele unor deprimante centrale (anestezice generale, hipnotice, morfin)b. anticoagulante + aspirin accidente hemoragice grave

    Medicamente dismorfogene administrate la gravide provoac defecte morfologice congenitale grave citostaticele sterilitate, avort, malformaii congenitaleEfecte mutagene modificri ale genotipului modificri ale fenotipului ( citostaticele, imunosupresivele).Efecte cancerigene uretanul, agenii alchilani

  • 2. Reacii adverse idiosincrazice

    Tulburrile cu caracter idiosincrazic sau de intoleran sunt independente de doz. Ele constau n reacii neobinuite, fie diferite calitativ de efectele produse de medicamente la populaia obinuit, fie determinate de doze de obicei lipsite de nocivitate. Mecanisme:

    Reacii idiosincrazice prin anomalii de metabolizare a medicamentelor se manifest prin reacii toxice la doze obinuite de izoniazid, hidralazin

  • Reactivitate tisular neobinuit la anumite medicamente: - hemoliz sulfamide, nitrofurantoin, fenacetin deficitul hematiilor de glucozo -6 fosfat dehidrogenaz ( G-6- PD) - methemoglobinemie cloramfenicol, fenacetin, paracetamol deficit de methemoglobin reductaz n hematii - hipertensiune intraocular la corticoizii aplicai local

  • 3. Reacii adverse alergice

    Reaciile adverse alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate interveniei unor mecanisme imune Frecvena lor este mic 10% din totalul reaciilor adverse. Majoritatea cazurilor se datoresc penicilinelor n condiii clinice exist diferene individuale mari; s-a descris o predispoziie alergic, care este predominant de natur genetic Sensibilizarea alergic se dezvolt de obicei dup 5 - 14 zile de la prima administrareMedicamentele pot provoca alergia indiferent de calea de administrare, dar riscul sensibilizrii este mai mare pentru administrarea local i mai mic pentru administrarea oral.

  • Exist 4 tipuri de reacii alergice, care difer prin mecanism i prin manifestrile clinice:

    A) Reaciile alergice de tip anafilactic (tip I) sunt mai frecvente la persoanele atopice. Ele fac parte din categoria reaciilor imediate i sunt provocate de cuplarea antigenului cu Ig E, care acoper suprafaa mastocitelor i bazofilelor. Consecutiv sunt eliberai mediatori umorali histamin, kinine, leucotriene, prostaglandine simptome caracteristice.Manifestarea acut este ocul anafilactic, declanat mai ales cnd alergenul este introdus n organism pe cale injectabil.Medicamentele cu riscul cel mai mare sunt Penicilinele, anestezice, substante iodate !

  • Alte manifestri clinice mai puin grave: urticarie, edem angioneurotic, rinit seroas, astm bronic

  • ERUPII URTICARIENE

  • EDEME

  • EDEME

  • Tablou clinicLa nceput bolnavul acuz o senzaie de slbiciune, prurit, rigiditate toracic, tuse, crampe abdominale. Dup 10-30 minute de la expunerea la alergen (administrare parenteral) apar manifestrile cardiovasculare caracterizate prin tahicardie, hipotensiune brutal, urmat uneori de oprirea cordului. Concomitent bolnavul acuz dispnee expiratorie (edem laringian, bronhospasm), vrsturi i/sau diaree i o reacie cutanat i mucoas generalizat. Constatarea eritemului, urticariei sau angioedemului la un bolnav cu hTA sever uureaz diagnosticul de oc anafilactic. Extremitile sunt la nceput colorate i calde pentru ca ulterior s devin reci i cianotice datorit vasoconstriciei reactive. Evoluia poate fi rapid fatal!

  • TratamentIn formele severe primul gest terapeutic trebuie s fie administrarea de adrenalin i de oxigen. Tratamentul are ca obiective reducerea permeabilitii capilare, combaterea bronhospasmului i a depresiei miocardului i nlocuirea lichidelor pierdute.

  • Adrenalina este medicamentul de elecie, ntruct n afara efectului inotropic i vasoconstrictor periferic acioneaz patogenetic, la nivelul mastocitului. Adrenalina crete nivelul cAMP din mastocit i inhib astfel eliberarea de histamin i ali mediatori ai anafilaxiei. Ca urmare, se obin efecte favorabile asupra contractilitii miocardului, tonusului vascular periferic i musculaturii bronice. n funcie de gravitatea situaiei, adrenalina se administreaz subcutanat (0,3-0,5 mg, repetat la 10-15 minute) sau n perfuzie i.v. (1-2 mg n 100 ml sol. salin).

  • Tabel.Doza de adrenalin sol. 1:1000 n ocul anafilactic la copil

    < 1 an 0,05 ml 1 an 0,1 ml 2 ani 0,2 ml 3-4 ani 0,3 ml 5 ani 0,4 ml 6-12 ani 0,5 ml > 12 ani 0,5-1 ml

  • TRATAMENTCorticoterapie i.v: HHC 10 mg/kg iniial, repetat la 4-6 ore sau metilprednisolon 1-2 mg/kg i.v. la 6 ore.

  • Pentru corectarea hipovolemiei consecutiv vasodilataiei acute i pierderilor de lichide n interstiiu, se vor administra coloizi (plasm, plasmaexpanderi) n cantiti mari (1-2 I) i n ritm rapid.n prezena stopului cardiac trebuie aplicat resuscitarea cardio-respiratorie. Administrarea de oxigen prin masc facial este indicat de la nceput. n prezena edemului laringian se impune intubaia endotraheal, iar bolnavii n apnee sau cu stop cardiac necesit ventilaie mecanic.

  • B) Reaciile alergice de tip citotoxic (tip II) se datoresc formrii de anticorpi IgG i IgM direcionai specific asupra unor celule purttoare ale haptenei medicamentoase. Aa se explic anemiile hemolitice sau trombocitopeniile imune produse de chinidin, sulfamide, ca i granulocitopenia la derivaii pirazolici de felul aminofenazonei sau la tioamidele antitiroidiene. O categorie particular a alergiei de tip II sunt reaciile citotoxice autoimune, n care sub influena unor medicamente se formeaz anticorpi fa de antigeni nativi de pe suprafaa unor celule. Exemplu este anemia hemolitic la metildopa

  • C) Reaciile alergice prin complexe imune (tip III) se datoresc unor complexe solubile formate de antigen i anticorpi circulani (IgG, mai rar IgM). Aceste complexe imune solubile se fixeaz n pereii vaselor mici i membranele bazale, activnd complementul i genernd procese inflamatorii. Manifestrile clinice mai frecvente sunt: boala serului edemul Quinke vasculitelePrintre medicamentele incriminate sunt penicilinele i sulfamidele.

  • D) Reaciile alergice ntrziate, mediate celular (tip IV)

    Se datoresc limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfokine generatoare de infiltrate macrocelulare perivenulare. Exemple sunt: - dermatita de contact la unele antibiotice de uz local (neomicina, gentamicina) - fotoalergia medicamentoas.

  • Principalul mijloc de profilaxie a alergiei medicamentoase este anamneza.

    Cnd alergia la un medicament este cunoscut se recomand evitarea acestuia i a substanelor nrudite chimic.

    Dac apar manifestri alergice medicaia cauzatoare se ntrerupe.

    n situaiispeciale se poate ncerca desensibilizarea specific.

  • Alergiile medicamentoase se trateaz cu : - antihistaminice, utile n formele uoare, moderate ale alergiilor de tip anafilactic - glucocorticoizi, utili n toate tipurile de alergie, dar n general rezervai manifestrilor severe - adrenalina, care este indispensabil n ocul anafilactic.

    n caz de bronhospasm alergic se administreaz: bronhodilatatoare - cromoglicat sau ketotifen (inhibitori ai degranulrii mastocitelor) - glucocorticoizi inhalatori - glucocorticoizi sistemici.

  • 4. Dependena medicamentoas

    Dependena medicamentoas, adicia sau toxicomania este o stare de intoxicaie cronic caracterizat prin necesitatea folosirii unor toxice sau medicamente.

    Cele 4 trsturi, care definesc dependena, sub forma ei complet sunt:dependena psihic, adic necesitatea de ordin psihologic de a folosi un anumit medicament sau toxic;tolerana, adic diminuarea progresiv a efectului la repetarea administrrii, respectiv necesitatea creterii dozei pentru a obine efectul scontat

  • dependena fizic, care const n necesitatea de a continua folosirea substanei respective pentru a evita tulburrile, uneori grave, care apar la ntreruperea administrrii i sunt cunoscute sub denumirea de sindrom de abstinen

    psihotoxicitatea - se manifest prin tulburri de comportament, uneori cu caracter psihotic.

  • Principalele substane cu potenial de dependen sunt: morfina heroina i alte opioide amfetaminele cocaina alcoolul etilic barbituricele i alte hipnotice benzodiazepinele i alte tranchilizantecanabinoidele (marijuana, hai) nicotin (tutunul) cafeina (cafeaua).

  • Tratamentul dependenei este foarte dificil datorit ntreptrunderii celor trei factori etiopatogenici: medicament psihotrop, teren psihic, condiii sociale favorizante. Msuri profilactice:

    aciuni educative

    folosirea judicioas a medicamentelor cu risc

    reglementri riguroase privind asemenea substane (cunoscute n legislaia noastr sub denumirea de stupefiante").

  • Tratamentul curativ:

    se face n condiii de spitalizare, sub supraveghere

    medicamente psihotrope, care nltur fenomenele psihice favorizante ale dependenei

    substane care atenueaz sindromul de dependen (de exemplu metadona pentru morfin sau heroin) substane care provoac aversiune (cum este disulfiramul n cazul intoxicaiei alcoolice).

  • II. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE Interaciunile pot aprea naintea ptrunderii medicamentelor n organism, ca urmare a unor fenomene de ordin fizico-chimic, sau dup ptrundere, ca urmare a unor interferene de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.

  • 1. Incompatibilitile

    Incompatibilitile sau interaciunile in vitro, apar naintea ptrunderii medicamentelor n organism i se datoresc unor fenomene de ordin fizico-chimic precipitare, complexare, hidroliz, lichefiere, efervescen, modificarea culorii. n prezent incompatibilitile sunt frecvente pentru soluiile injectabile, n condiiile cnd acestea se amestec n sering i mai ales cnd se prepar perfuzii intravenoase coninnd glucoz, electrolii, vitamine, antibiotice. Pot surveni complexri, precipitri, oxidri i alte reacii fizico-chimice, care au uneori drept rezultat inactivarea uneia sau mai multor componente.

  • Exemple: * Heparina (anticoagulant) + Gentamicina (chimioterapic antibacterian aminoglicozidic) Hidrocortizon (corticosteroid) duce la inactivarea heparinei Papaverina (alcaloid din opium, antispastic i vasodilatator slab) + Aminofilina (metilxantina cu efect bronhodilatator, indicata in status asthmaticus) duce la descompunerea papaverinei * Tetraciclina + Peniciline duce la formare de precipitat * Adrenalina, Fenilefrina + Benzilpeniciline duce la inactivare antibiotic

  • Exemple:Ampicilina nu se amestec cu alte medicamenteAminofilina este incompatibil cu clorura de calciu, Penicilina G, EritromicinaDiazepamul nu se amestec cu alte medicamente n sering, nu se dilueazDigoxina nu se amestec cu alte medicamente n seringVitamina B i C sunt incompatibile cu aminofilina, antibiotice Furosemid nu se amestec cu alte medicamente n sering Fitomenadion nu se amestec cu alte medicamente n sering Lidocaina incompatibil cu bicarbonatul de sodiu Oxacilina incompatibil cu alte antibiotice, aminofilin,

  • Interaciunile antibioticelor n soluii injectabile

    Denumirea antibioticului Combinri incompatibile Aminoglicozide (Gentamicin sulfat, Kanamicin, Streptomicin sulfat) Peniciline, Polimixina B, Cefalosporine Cloramfenicol Aminoglicozide, Ampicilin sodic, Carbenicilin, Polimixina B, Cefalosporine, Eritromicina fosfat Lincomicina Kanamicina, Benzilpenicilina sodic /potasic, Eritromicina Peniciline (benzilpenicilina sodic /potasic, ampicilin, oxacilina, carbenicilin) Aminoglicozide, Lincomicina, Cloramfenicol, Cefalosporine (doar cu benzilpenicilina sodic /potasic) Tetracicline Aminoglicozide, peniciline, polimixina B, cefalosporine, eritromicina, Cloramfenicol Cefalosporine Aminoglicozide, benzilpenicilina sodic /potasic, Polimixina B, Cloramfenicol, Lincomicina Eritromicina fosfat Cloramfenicol, Lincomicina

  • 2. Interaciunile medicamentoase de ordin farmacocinetic Medicamentele asociate i pot modifica comportarea proceselor de absorbie, metabolizare i excreie. Aceasta poate avea consecine importante pentru eficacitatea terapeutic sau pentru reaciile adverse.

  • A. la nivel de absorbtie a medicamentelor - in functie de mecanismul implicat,pot sa apara: - interactiuni fizico chimice: formare de complexe neabsorbabile, procese de chelare, adsorbtie Ex: - carbune medicinal adsorbtia medicamentelor in caz de supradozaj / substante toxice - colestiramina - antiacide alcalinizante, saruri de ioni

  • - modificarea pH-ului gastro - intestinal Ex: - interactiuni ale: medicamentelor antiacide, blocante ale receptorilor histaminergici H2 (ranitidina, cimetidina,famotidina, etc) inhibitori ai pompei de protoni (Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol,etc)

  • modificarea motilitatii gastro intestinale: Deoarece majoritatea medicamentelor sunt absorbite la nivelul portiunii superioare a intestinului subtire, medicamentele care afecteaza procesul de golire gastrica influenteaza absorbtia. Ex: *Propantelina (actiune anticolinergica reducerea motilitatii) reduce absorbia Acetaminofen *Metoclopramid (antiemetic, prokinetic) stimuleaza absorbtia Acetaminofen. Prin acest mecanism, biodisponibilitatea Acetaminofen poate fi redusa / nemodificata.

  • Pe de alta parte, medicamente care reduc motilitatea intestinala (de ex.Anticolinergice Atropina, Propantelina) stimuleaza absorbia altor medicamente prin faptul ca produc o crestere a timpului pentru dizolvare si a timpului de absorbtie la nivelul intestinului. Ex: *Propantelina stimuleaza absorbtia Hidroclorotiazidei (diuretic tiazidic) sau a Dicumarol (anticoagulant)

  • - alterarea florei intestinale Ex: *Eritromicina (chimioterapic antibacterian din clasa macrolidelor) distruge flora intestinala responsabila de metabolizarea a 40% Digoxin (digitalic inotrop - pozitiv) - creste nivelul de Digoxin nemetabolizat, deci si toxicitatea acestuia. *Tetraciclinele modifica flora intestinala saprofita producatoare de vitamina K - interfera cu absorbtia anticoagulantelor orale.

  • alte mecanisme: Ex: Neomicina (chimioterapic antibacterian aminoglicozidic) poate produce sindrom de malabsorbtie intestinala; astfel, poate sa reduca absorbtia unor medicamente precum Digoxin sau Metotrexat (agent antineoplazic)

  • B.MetabolizareInteractiuni medicamentoase au mai fost descrise insa si in cazul altor forme de metabolizare hepatica: - reactii de faza I : hidroliza Ex: Valproatul creste biodisponibilitatea si toxicitatea Carbamazepinei prin inhibarea enzimei epoxid hidrolaza (responsabila de degradarea Carbamazepinei) - reactii de faza II : conjugare Ex: Valproat de sodiu creste biodisponibilitatea si toxicitatea Carbamazepinei prin inhibarea glucuronoconjugarii Carbamazepinei. Valproat si Carbamazepina sunt medicamente anticonvulsivante.

  • C. la nivelul excretiei medicamentelor 1. excretia renala a medicamentelor: Interactiunile medicamentoase farmacocinetice la acest nivel pot surveni prin urmatoarele mecanisme: - modificarea fluxului sanguin renal: Rata filtrarii glomerulare a medicamentelor este dependenta de fluxul sangvin renal. Antiinflamatoarele nesteroidine reduc excretia Litiului ca urmare a inhibarii productiei de prostaglandine cu efect vasodilatator la nivel renal.

  • - modificarea pH-ului urinar Ex: *medicamente antiacide reduc excretia Chinidinei sau Acidului acetilsalicilic * alcalinizarea urinii creste excretia Metotrexat.

  • - interactiuni la nivelul proceselor tubulare renale: apar prin competitia la proteina transportoare implicata * Probenecid reduce excretia de penicilina, cefalosporine, Metotrexat, chinolone, etc prin competitie la nivelul proteinei transportare OAT * Probenecid poate inhiba activitatea glicoproteinei P localizata la nivel renal.

  • 2. excretia biliara a medicamentelor: ex: * Chimioterapice antibacteriene (Peniciline, Tetracilcine) modifica flora intestinala, reducand astfel rata reabsorbtiei si, respectiv, concentratia plasmatica a medicamentelor care prezinta circuit entero hepatic (contraceptive orale). *Colestiramina poate stimula eliminarea unor medicamente (ex. anticoagulante orale) prin legarea acestora la nivel intestinal si intreruperea circuitului entero hepatic.

  • INTERACTIUNI FARMACODINAMICE 1. interactiuni de tip sinergic: sinergism de sumare sau de potentare ex: *Atropina (anticolinergic) + Tioridazina (antipsihotic cu actiune de blocare a receptorilor muscarinici) - efecte antimuscarinice accentuate *Agonisti 2 adrenergici (Salbutamol) + diuretice de ansa (Furosemid)/ diuretice tiazidice (Hidrocloritiazida) - hipokaliemie *anti- histaminice H1 + medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central (benzodiazepine, barbiturice, opioide, anestezice) -alterarea performantelor psihomotorii, ameteli, depresie cardio- respiratorie

  • *Amiodarona + Disopiramida (antiaritmice) - efecte aditive asupra prelungirii intervalului QT si cresterea riscului de torsada varfurilor. *chimioterapice antibacteriene aminoglicozidice (Gentamicina, Kanamicina) + Ciclosporina, Vancomicina - nefrotoxicitate crescuta *suplimente care contin potasiu + medicamente economizatoare de potasiu (inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina ATII, diuretice economizatoare de potasiu) - hiperkaliemie

  • 2. interactiuni de tip antagonic: ex: *antiinflamatoarele nesteroidiene antagonizeaza efectele antihipertensive ale IECA sau ale diureticelor de ansa *Vitamina K antagonizeaza efectele anticoagulantelor orale *glucocorticosteroizii antagonizeaza efectul hipogliceminat al antidiabeticelor orale *medicamente antipsihotice cu actiune de antagonist la nivelul receptorilor dopaminergici antagonizeaza efectul antiparkinsonian al Levodopa

  • INTERACTIUNI SPECIALE 1. medicamente alimente mecanisme implicate: influentarea absorbitiei si / sau metabolizarii medicamentelor

  • 2.medicamente alcool -influentarea absorbtiei medicamentelor *Alcoolul crete secreia de acid clorhidric stomacal i faciliteazi evacuarea gastric ladoze mici, dar o ncetinete la doze medii i mari- absorbia medicamentelor nedisociate la pH acid este crescut. *Consumul regulat de alcool declaneaz o inflamaie la nivel digestiv i vasodilataie, cu creterea debitului sanguin la acest nivel - supradozare.- influentarea metabolizarii medicamentelor *n intoxicaiile alcoolice acute, alcoolul provoac inhibiie enzimatic poteneaz efectul terapeutic i crete riscul apariiei efectelor adverse (supradozarea relativ). * Consumul cronic de alcool - efect inductor enzimatic al alcoolului cu diminuarea eficacitii tratamentului.

  • 3.medicamente suc de grapefruit Furanocumarinele sau naringenina din grapefruit inhibitori ai metabolizarii hepatice (izoforma CYP3A4); inhibitori ai Gp P intestinal ex: *sucul de grapefruit creste biodisponibilitatea Terfenadinei si risc de aparitie sindromului QT prelungit *administrarea medicamentelor statine hipocolesterolemiante (Simvastatina, pravastatina, etc) in asociere cu sucul de grapefruit - mialgii, sindrom de rabdomioliza

  • 4. alte interactiuni Allium sativa (usturoiul) reduce agregarea plachetara; in asociere cu warfarina creste timpul de protrombina, creste INR Hypericum perforatum (sunatoarea) inductor al CYP3A4, Gp P reduce nivelurile plasmatice ale Ciclosporinei, Tacrolimus, Digoxin, Amitriptilina, Simvastatina inhiba recaptarea serotoninei - sindrom serotoninergic in cazul asocierii antidepresivelor (Sertralina, Trazodina, Nefazedona) Ginko biloba reduce agregarea plachetara - risc de hemoragii in cazul asocierii anticoagulantelor (Warfarina)