-

Farmacologie general

SCOALA POSTLICEALA DIMITRIE CANTEMIR TG-MURES

IOAN

RAD

FARMACOTOXICOLOGIE SI FARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERALS U P O R T D E C U R S( t e o r i e s i l a b o r a t o r t e h n o l o g i c )

20081

-

Farmacologie general

CUPRINSCAPITOLUL I FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA........................................................... 3 1.1. Aspecte introductive..........................................................................................3 1.2. Efecte secundare................................................................................................4 1.3. Efecte toxice......................................................................................................5 1.4. Reacii adverse de tip mutagen..........................................................................8 1.5. Reacii adverse de tip teratogen.........................................................................9 1.6. Efecte adverse de tip cancerigen......................................................................13 1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas).................13 1.8. Reacii adverse produse de medicamente imunosupresive.............................24 1.9. Tolerana (tahifilaxia)......................................................................................27 1.10. Farmacodependena (dependena medicamentoas)......................................29 1.11. Intoxicaiile medicamentoase.........................................................................32 1.12. Dopajul medicamentos...................................................................................35 1.13. Reacii adverse rezultate la ntrerupereaFarmacoterapiei..............................35 CAPITOLUL II FARMACOEPIDEMIOLOGIA.............................................................................39 2.1. Generaliti.......................................................................................................39 2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind prevalena i incidena reaciilor adverse [9]..........................................................40 2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic.......................... 41 2.4. Formele activitii farmacoepidemiologice.....................................................43 2.5. Sistemul de farmacovigilen..........................................................................45 BIBLIOGRAFIE....................................................................................................47

2

-

Farmacologie general

CAPITOLUL IFARMACOTOXICOLOGIA GENERALAEste ramura farmacologiei care studiaz aspecte diverse legate de manifestri nedorite nocive rezultate n urma administrrii medicamentelor i numite n general reacii adverse, dar i alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau rspuns al organismului la administrarea substanelor medicamentoase. Organizaia Mondial a Sntii definete reaciile adverse ca reacii nedorite, duntoare i care apar la doze terapeutice. Desigur, pentru apariia reaciilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, exist anumii factori favorizani, dintre care amintim: - polimedicaia; - administrarea de substane medicamentoase cu indicaii terapeutice necunoscute; - diveri poluani (chimici, fizici etc.); stri fiziologice particulare (sarcin, alptare, vrst naintat, copii de vrst mic etc.); - complian deficitar; - ali factori (subnutriia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.). n funcie de mecanismul incriminat n producerea lor, reaciile adverse pot fi de mai multe tipuri, i anume: - reacii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de baz; - reacii adverse produse prin mecanism idiosincrazic; - reacii adverse produse prin mecanism imunologic (reacii alergice); - reacii adverse produse ca urmare a unei adaptri fiziologice, i anume sensibilizare sau up regulation, i desensibilizare sau down regulation.

1.1. Aspecte introductive

-

3

-

Farmacologie general

n continuare vom prezenta principalele manifestri nedorite sau neateptate care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.

1.2. Efecte secundareMecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic. Intensitatea i frecvena de apariie a acestora este n general dependent de doz, factorul favorizant fiind supradozarea. Ca exemple de efecte secundare amintim: - uscciunea gurii, datorat reducerii secreiei salivare, provocat de parasimpatolitice; - hipotonicitate digestiv sau chiar constipaie, produs de parasimpatolitice; - sindrom de blocare excesiv a S.N.C. cu manifestri depresive, produse de simpatolitice etc.; - somnolen produs de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu hipnotice; - sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin blocarea excesiv a transmisiei neuronale dopaminergice (D2); sindrom astmatic (bronhoconstricie) provocat sau agravat de adrenolitice neselective (propranolol); - insuficien cardiac produs de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de exemplu: 1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil); - aritmii rezultate prin creterea excitabilitii miocardului contractil (efect batmotrop pozitiv), ca de exemplu :1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.; - reacia Herxheimer determinat de cantitile mari de toxine eliberate prin moartea masiv a spirochetelor speciei Treponema palidum n urma utilizrii unor doze mari de atac, din antibioticul utilizat;

4

-

Farmacologie general

-

carene vitaminice aprute n urma tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de tipul Tetraciclinei i fr un tratament auxiliar cu vitamine din complexul B sau alte modaliti, gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administrrii medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene n urma blocrii prostaglandinelor E2 etc.

1.3. Efecte toxiceCa i n cadrul efectelor secundare, acest tip de reacii adverse cresc proporional cu doza administrat. Acest tip de reacii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt situate n partea stng a curbei Gauss, obinut n urma nregistrrii pe un grafic cartezian a modului de apariie a efectului farmacodinamic, ca urmare a creterii treptate a dozelor. Dintre factorii favorizani putem sublinia pe cei amintii la nceput, la care putem aduga substanele medicamentoase cu toxicitate intrinsec mare i indice terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice, amonoglicozide etc. Efectele toxice pot fi uoare sau grave, pn la efecte mortale, i pot fi ntlnite n funcie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme i aparate din organism. n continuare se va prezenta, n mod succint, modul n care diferite clase de medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale organismului, i anume: a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C. La nivelul S.N.C. pot aprea diferite tulburri de ordin neurologic sau psihic, n funcie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individual a pacientului tratat, i anume: - efecte psihice de tip psihotic, n cazul supradozrii corticosteroizilor; - manifestri psihotice, halucinaii, la administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S); - tulburri de memorie la pacienii tratai cu anticolinergice. b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular

5

-

Farmacologie general

La acest nivel pot aprea: - leziuni degenerative n urma administrrii antibioticelor citostatice ( daunorubicina etc.); - aritmii rezultate n urma administrrii de cardiotonice etc.; - leucopenie i trombopenie dup administrarea de citostatice; - risc de tromboembolie sau tromboze datorate creterii coagulabilitii sngelui n urma administrrii de contraceptive perorale; - methemglobinemie n urma administrrii de substane cu caracter oxidant care transform Fe2+ hemoglobinic n Fe3+ inactiv din punct de vedere al legrii oxigenului, ca de exemplu: paracetamol, fenacetin etc. - anemie megaloblastic provocat de antiepileptice de tip fenitoin etc. c) Reacii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator - alveolit, fibroz pulmonar n urma administrrii de citotoxice (bleomicin, ciclofosfamid etc.); - sindrom astmatic etc. d) Reacii adverse la nivelul aparatului digestiv

-

diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive, iritante ale mucoasei tractului digestiv etc.; - ulcer gastric provocat de medicamentele care stimuleaz secreia acid sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc. e) Reacii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul) - citoliz produs de medicamente cum sunt: rifampicina, izoniazida, paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.; - steatoz hepatic provocat de: tetracicline, corticosteroizi etc.; - granulomatoz provocat de: chinidin, hidralazin etc.;

-

carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni; sindrom de hepatit virotic produs de: IMAO, halotan etc., care este rar ntlnit, dar letal n procent de pn la 20%; ciroz produs de metotrexat administrat n cantiti mari; adenom i tromboz suprahepatic produs de contraceptive perorale;

6

-

Farmacologie general

colestaz intrahepatic i icter produse de: contraceptive perorale, estrogeni, fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizani etc.; - hepatit subacut i acut cu leziuni cronice, produs de: paracetamol, rifampicin, izoniazid, sulfonamide, IMAO etc.; f) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului La nivelul rinichiului pot aprea diferite tipuri de reacii adverse n urma administrrii unor medicamente, ca de exemplu: - cristaluria n urma administrrii sulfamidelor cu eliminare rapid; - nefropatii provocate de aminoglicozide, n special, dar i de unele cefalosporine, ca de exemplu: cefaloridina; - tubulopatii cronice nsoite de poliurie provocate de: tetracicline, sruri de litiu etc. g) Reacii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor g1) Reacii adverse de tip toxic la nivelul ochiului La acest nivel s-au nregistrat efecte adverse de tip toxic cum sunt: - glaucom, prin creterea presiunii intraoculare n urma administrrii de glucocorticoizi; - retinit pigmentar provocat de neuroleptice fenotiazinice, ca de exemplu: tioridazina, clorpromazina etc. g2) Reacii adverse de tip toxic la nivelul urechii - tulburarea auzului pn la surditate, provocate de: aminoglicozide, glicopeptide (vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic n doze mari; - tulburarea echilibrului i vertij produse de aminoglicozide etc. h) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau esutului conjunctiv - distrucii musculare (rabdomiolize) produse de: anestezice generale de tip halotan, analgezice antipiretice (paracetamol, salicilai), antiinflamatoare nesteroidiene, antiinflamatoare steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D2 , antibiotice (peniciline) etc.; - miopatii fr mialgie, produse de corticosteroizi; - miastenii produse de polimixine, -blocante, aminoglicozide, benzodiazepine etc.;

7

-

Farmacologie general

miopatii cu mialgii produse de: fluorochinolone etc.; polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase (ranitidina); tremor, produs de neuroleptice etc.;

anti

H2

colagenoz la indivizi acetilatori leni datorit deficienei de N acetiltransferaz n urma administrrii de izoniazid etc. i) Reacii adverse de tip toxic la nivelul pielii Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la cele mai simple pn la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermic toxic etc., unele chiar cu sfrit letal. Afeciunile toxice la nivelul pielii sunt ntlnite cu frecven mai mare la persoane n vrst i la femei. n continuare se vor prezenta cteva dintre reaciile adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii, i anume: a. pruritul poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee, contraceptive perorale etc.; b. erupii cutanate care sunt de mai multe feluri i pot fi provocate de: contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilin, antihistaminice antimalarice, fenitoin, -adrenolitice, fenilbutazon etc.; c. Eritem, care este de asemenea de mai multe feluri i poate fi provocat de: barbiturice, acid acetilsalicilic, paracetamol, tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoin, pirazolone, salicilai, bromuri, ioduri etc. d. Porfirie produs de: rifampicin, sulfamide, griseofulvin, barbiturice, fenitoin, androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.; e. Tulburri pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoin etc.; f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamid etc.), contraceptive orale, retinol, sruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.; g. Necroliz epidermic toxic, care poate fi produs de barbiturice, cloramfenicol, rifampicin, sulfamide, fenilbutazon etc.

8

-

Farmacologie general

1.4. Reacii adverse de tip mutagenReaciile adverse de acest tip sunt rezultat al alterrii genotipului care, mai rapid sau n timp, dau modificri fenotipice. Modificrile genotipului pot rezulta n urma aciunii a diferii factori din mediul extern, i anume: - factori fizici, ca de exemplu: radiaiile etc.; - factori chimici: substane mutagene. Dintre farmaconii incriminai n producerea reaciilor adverse de tip mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.

1.5. Reacii adverse de tip teratogenSubstanele cu efect teratogen acioneaz asupra dezvoltrii biologice intrauterine a fiinei umane, afectnd anumite organe, sisteme, esuturi etc., n funcie de faza de dezvoltare. Substanele cu efect teratogen produc malformaii, cuvntul teraton deriv din limba greac i nseamn monstru. Foarte multe medicamente pot produce malformaii la ft, chiar dac pentru organismul matern nu sunt toxice. Placenta este o membran lipidic cu pori mari, care este uor permeabil pentru substane liposolubile cu GMR