farmacos moduladores de la ac

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN ANTONIO ABAD DEL

CUSCO

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS, FÍSICAS Y MATEMÁTICAS

C.P. : FARMACIA Y BIOQUIMICA

DOCENTE : q.f. KARINA vera ferchau

ALUMNAS : VILMA BRIZAIDA CHARALLA CUTIPA CUSCO –PERU

2012-I

FARMACOQUIMICA

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FARMACOS MODULADORES

DE LA ACETILCOLINA

NEUROTRANSMISOR

Sustancia AlteraPor medio de receptores.Y por mecanismos.

ACETILCOLINA

ACETILCOLINA, cuya terminación nerviosa a este neurotransmisor se llama COLINERGICA

ACETILTRANSFERASA

RECEPTORES DE ACETILCOLINA (COLINÉRGICO)

NicotínicoMuscarínico


NicotínicoMuscarínico

Acoplados a canales iónicos controlando por ligandos. Excitatorios.


Muscarínico

Canales iónicos acoplados a proteína G. Excitatorios o inhibitorios.

Fibras del musculo liso

Fibras del musculo cardiaco

Glándula suprarrenal

células de las glándulas

Sinapsis ganglionar

Muscarinic - excitatión

contrae

Muscarínico

Muscarínico

Muscarínico

Nicotínico

M2

M3

M3

M3 inhibición

excitación

inhibición

inhibición

Muscarínico

excitación

Muscarínicoinhibición

M3

FLEXIBILIDAD CONFORMACIONAL DE LA ACETILCOLINA

UN ENLACE ÉSTER Y UN GRUPO CUATERNARIO

El sitio débil (Hidroliza)Molécula Hidrosoluble, Características Básicas

H3C – N – CH2 – CH2 – O – C – CH3CH

3 –

CH3 – =

O

1

5 4 3 2

Para que los esteres de colina sean colinérgicos potentes es necesario la existencia de una cadena de 5 átomos que va incluir a ….. que constituye así la regla de los 5 átomos .

FÁRMACOS AGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

O PARASIMPATICOMIMÉTICOS

producen efectos similares a la ACETILCOLINA

CLASIFICACION

ESTERÉS DE COLINA ANTICOLINESTERASICOSALCALOIDES

PARASIMPATIMIMETICOS O COLINERGICOS

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS• Sistema Cardiovascular• Tracto Gastrointestinal•Tracto Urinario•Glándulas•Ojo

MODIFICACIONES MOLECULARES DE LA ACETILCOLINA para producir ESTERES DE COLINA

MODIFICACIONES EN LA SAL DE AMONIO:

resultado negativo en todos los casosaminas primarias y secundarias son compuestos inactivoscompuestos muy poco activos por As-S-Se


sustitución con CH3 en beta y alfa

MODIFICACION EN EL PUENTE ETILENO: aumento de la longitud de la cadena resulto en todos los casos negativosbeta conduce a un análogo de la acetilcolina con una marcada selectividad muscarinica y mayor resistencia a la hidrolisis.

beta

acetil - beta - metilcolina

METACOLINA Presenta mayor resistencia a la hidrólisis tanto qcos como ez ( acetilcolinesterasicos y esterasicos)• Mayor duración y selectividad de acción que Ach• Tiene acciones nicotínicas leves y un predominio de las acciones muscarínicas, especialmente el enanatiomero S , principalmente sobre el Sistema CV• La metacolina se usaba para dx de hiperreactividad bronquial.


MODIFICACIONES DEL GRUPO ACILOXI:

El cambio de función éster por: …… ha dado lugar análogos desprovistos de actividad colinérgica. Sin embargo, los intentos por reducir la velocidad de hidrolisis ha conducido al diseño de carbacol.

CARBACOL• Es totalmente resistente a la acción de la Aceticolinesterasa-La participacion del par de electrones del atomo de N compensa parcialmente la densidadde carga positiva del grupo carbonilo, por lo que este es menos suceptible al ataque nucleofilo.•tiene selectividad sobre el músculo liso de la vejiga y el TGI-Los efectos carbacol son menores en el SCV. El Carbacol se puede usar como agente miótico (cirugía y glaucoma)


MODIFICACIONES DEL GRUPO ACILOXI:

De la combinación de los efectos estéreos ( introducción de un grupo metilo en el puente etileno surgió el betanecol fármaco muscarinico selectivo. Activo por vía oral y con utilidad terapéutica. Al igual que la metacolina.

BETANECOL

BETANECOL• Es totalmente resistentes a la acción de la Aceticolinesterasa• El betanecol tiene principalmente acciones muscarínicas. Reside el enantiómero (S)•tiene selectividad sobre el músculo liso de la vejiga y el TGI -Los efectos betanecol son menores en el SCV. •El Betanecol se puede usar para aumentar la contracción de la vejiga.




CLASIFICACION

ANTICOLINESTERASICOSALCALOIDES

PARASIMPATIMIMETICOS O COLINERGICOS

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS• Músculo Liso• Glándulas Exocrinas•Sistema Cardiovascular•Sistema Nervioso Central•Ojo

ALCALOIDES COLINOMIMETICOSLA PILOCARPINA

pilocarpus jaborandi ;microphyllus y pinnatifolius

Receptor muscarinico

su actividad muscarinica se ha racionalizado de acuerdo con la presencia de grupos funcionales capaces interaccionar de forma análoga a la acetilcolina sobre los receptores muscarinicos.

ALCALOIDES COLINOMIMETICOSARECOLINA

Alcaloide aislado de la nuez de Areca catecu

Se ha buscado agentes muscarinicos M1 selectivos del SNC con interés terapéutico en el tratamiento sintomático de Alzheimer. En este contexto la arecolina y diversos análogos piperidínicos y quinuclidínicos de su farmacomodulación están mostrando resultados preliminares prometedores.

•Estimulan glándulas• Caída en la Tensión Arterial• Bradicardia• La pilocarpina se utiliza en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto. • La Pilocarpina produce miosis y espasmo en la acomodación.• Aumentan tono y motilidad en el TGI•Producen Broncoconstricción•Aumentan el tono y la motilidad de los uréteres, la vejiga, la vesícula y los conductos biliares.• Respuesta característica de despertar por acción sobre el Sistema Reticular Activador Ascendente.

ALCALOIDES COLINOMIMETICOS




CLASIFICACION

ANTICOLINESTERASICOS

Enzimaacetilcolinesterasa

Centro activo de la enzima acetilcolinesterasa

Participación de la SERINA como una especie NUCLEÓFILICA

La HISTIDINA AUMENTA EL CARÁCTER NUCLEÓFILICO de la serina como del agua necesaria para la regeneración del centro activo que resulta temporalmente acetilado


Los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa se dividen básicamente en

dos grupos:

•INHIBIDORES REVERSIBLES

•INHIBIDORES IRREVERSIBLES


•INHIBIDORES REVERSIBLES

Se llaman así por que dicha unión es inestable, cuando estas se liberan se separan sin modificar a la enzima. Se asemejan a su estructura de la acetilcolina, estas compiten con el sustrato.Las principales usadas son los carbamatos por que poseen un grupo catiónico y un éster para que se unan a las 2 zonas.


•INHIBIDORES REVERSIBLES: Son de 2 tipos CARBAMATOS TERCIARIOS :fisostigmina y salicilatos.

CARBAMATOS CUATERNARIOS: neostigmina, piridostigmina y demecario

los compuestos que son carbamatos biscuaternarios tienen una potencia anticolinesterasa mayor que los monocuaternarios y su acción es asi mismo mas prolongada lo que puede deberse a que cada molécula del compuesto biscuternario se combina con dos zonas activas de la enzima.

BISCUATERNARIOS

MONOCUATERNARIOS


FISOSTIGMINA•INHIBIDORES REVERSIBLES:

Physostigma venenosum1º compuesto con actividad inhibitoriaHa servido como cabeza de serie de diversos inhibidores

1 8

El N1 es el que interacciona con el centro activo de la enzima, por que a pH fisiológico se ioniza. El N8 no cumple por tener un carácter básico menor por estar mas cerca del benceno.

Grupo carbamato


Análogos

Fármacos de interés empleados para el tratamiento de miastenia gravis enfermedad caracterizada por la deficiencia de acetilcolinaAsí como para el tratamiento del glaucoma.Cabaril aplicado como insecticida y antiparasitario


Análogos

También tenemos para el tratamiento de Alzheimer es decir inhibidores de acción central que son análogos de fiso y de la neos , estos se caracterizan por su mayor lipofilía respecto a las moléculas de cabeza de serie.

carácter lipofílo carácter neutro


•INHIBIDORES IRREVERSIBLESSon compuestos organofosforados que se unen a la zona esterasica de la acetilcolinesterasa, pero la unión es muy estable por que dífilamente se separan de su combinación con la enzima. se trata de una inhibición irreversible de elevada fortaleza del enlace oxigeno-fosforo formado.Constituyen anticolinesterasicos potentes y liposolubles, por lo que actuan sobre el SNC y son muy toxicas.

Químicamente se caracterizan por poseer un buen nucleófugo generalmente un grupo fenóxido o para- nitrofenóxido, lo que aumenta su reactividad frente a nucleófilos, como es el caso del resto de serina del centro activo de la enzima.



Entre los compuestos de utilidad terapéutica se encuentra el ecotiofato para el tratamiento del glaucoma por vía topica.

La mayoría de estos se utiliza como insecticidas tal es el caso de los tiofosfatos paratión y malatión y otros



Una vez que la enzima queda fosforilada esta unión es estable de manera que queda inactiva por mucho tiempo ; el proceso puede considerarse como una inhibición enzimática no competitiva y prácticamente irreversible .Se dice prácticamente irreversible, pues es posible la regeneración de la acetilcolinesterasa por medio de reactivadores.

REGENERACION DE LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA

En la intoxicación por anticolinesterasas irreversibles (insecticidas organofosforados) se utiliza una oxima , una sustancia sintética PRALIDOXIMA esta posee, un nitrógeno cuaternario que se une a la zona aniónica , y una hidroxilamina compuesto sin aplicación terapéutica por su alta toxicidad esta hidroliza los fosfatos orgánicos unidos a la ez.

farmacos moduladores de la ac

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