nuevos moduladores del afecto

NUEVOS MODULADORES

DEL AFECTODr. Manuel Valencia

Medico Psiquiatra

TOPIRAMATO

INTRODUCCIÓN El humor, en sentido amplio, está mediado

por la transmisión glutaminérgica y gabérgica, y probablemente también por algunos otros mecanismos presentes en los anticonvulsivantes, como el bloqueo de los canales de Ca++.

Ello justifica la eficacia de los antagonistas del Ca++ y de los fármacos que producen el bloqueo de los canales de Na+ dependientes de voltaje que, entre otros mecanismos, explica el efecto sobre los trastornos del humor de la carbamacepina y del valproato.

El TPM, que comparte gran parte de los mecanismos implicados en el humor, por su favorable perfil farmacocinético, su alto índice terapéutico y por producir con frecuencia anorexia y pérdida de peso –efecto adverso en condiciones normales pero beneficioso en obesos–, resulta un fármaco atractivo para emplear en los trastornos psiquiátricos.

HISTORIA Su acción antiepiléptica surge de forma

casual. Investigado inicialmente como posible

agente hipoglicemiante, al no mostrar potencial en este sentido en animales normoglucémicos y presentar su grupo, 0-sulfamato, parecido estructural con el grupo sulfonamida de las arenosulfonamidas con acción anticonvulsiva (acetazolamida, sultiame), se decide contemplar su potencial efecto anticonvulsivo a pesar de presentar una estructura diferente a la de los otros nuevos farmacos antiepilepticos.

QUÍMICA El TPM es un sulfamato sustituido

derivado del monosacárido D-fructosa, cuya estructura química es 2,3: 4,5-bis-0-(1-metietilideno)-B-D-fructopiranosa sulfamato y su fórmula molecular, C12H21NO8S.

FARMACOCINÉTICA El TPM administrado por vía oral se

absorbe rápida y casi completamente tanto en dosis única como en múltiples, con una concentración máxima (Cmáx) en plasma a las 2 horas, retardándose un poco la absorción con la toma simultánea de alimentos.

Su biodisponibilidad es del 80-90%. Las concentraciones plasmáticas se incrementan de manera proporcional a la dosis administrada, circunstancia que demuestra la cinética lineal del fármaco.

FARMACOCINÉTICA Se liga a las proteínas plasmáticas en menos

del 15% , y en mayor proporción a los eritrocitos, lo que hace que la concentración en plasma sea más baja que la concentración en sangre total.

Menos del 20% se metaboliza en el hígado, por hidroxilación, glucuronización e hidrólisis, lo que da lugar a seis metabolitos sin significación clínica.

El 80% del fármaco administrado se elimina por orina, sin modificar; el aclaramiento es un 40% más alto en los niños menores de 8 años, que en los mayores de esta edad. Tanto en unos como en otros, el aclaramiento se duplica cuando se asocian fármacos inductores.

FARMACOCINÉTICA La semivida de eliminación varía entre 7

y 12 horas para los niños comprendidos entre 4 y 17 años y de 20 a 30 horas para los adultos (aproximadamente 21 horas); se consigue el nivel plasmático estable entre los 4 y 8 días.

El TPM atraviesa la barrera hematoencefálica y penetra en el SNC.

Muchas de las propiedades farmacocinéticas descritas son las que se consideran deseables para un anticonvulsivante teóricamente ideal.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los estudios experimentales han demostrado que el TPM posee múltiples mecanismos de

acción que contribuyen a su amplio espectro terapéutico

1. BLOQUEANTE DE CANALES DE SODIO

Bloquea los canales de Na+ dependientes de voltaje, reduciendo la duración de las descargas epileptiformes y la frecuencia y el número de los potenciales de acción generados en cada descarga.

No obstante, aun en altas concentraciones, el efecto del TPM no es tan rápido y completo como el de la fenitoína y lamotrigina.

2. REFUERZA LA ACTIVIDAD DEL GABA

Refuerza la actividad del GABA, modulando positivamente la acción de éste sobre los receptores GABAA, e incrementa el flujo de iones Cl- al interior de las neuronas.

El TPM ejerce su efecto inhibidor por mecanismos independientes de los de las benzodiacepinas y barbitúricos.

3. INHIBICIÓN GLUTAMÉRGICA

Inhibición glutamérgica, al tener efectos antagonistas sobre los receptores del glutamato cainato/a-amino-3-hidroxi-5- metilsoxasole-4-propiónico (AMPA), y no afecta al receptor glutamérgico NMDA, que es modulado por las benzodiacepinas.

Este bloqueo de la excitación ocasiona una reducción de la excitabilidad neuronal.

4. BLOQUEANTE DE LOS CANALES DE CA++

Bloquea los canales de Ca++ dependientes de voltaje, y reduce la amplitud de las corrientes en los canales de Ca++ tipo L, N y P, respetando los canales tipo T talámicos.

Éste puede ser uno de los mecanismos principales de la acción anticonvulsiva del TPM ya que los canales de Ca tienen gran importancia al controlar la excitabilidad neuronal y dendrítica desencadenada por la entrada de Ca.

INDICACIONES PSIQUIÁTRICAS El TPM es útil como tratamiento añadido

en pacientes con trastorno bipolar tipo I, ya que un 40-60% de estos pacientes mejoran notablemente [1 - 4].

1. Marcotte D. Use of topiramate, a new antiepileptic as a mood stabilizer. J Affect Disord 1998; 50: 245-51.

2.. McElroy SL, Suppes T, Keck PE, Frye MA, Denicoff KD, Altshulo LL. Open-label adjunctive topiramate of bipolar disorders. Biol Psychiatry 2000; 15: 1025-33.

3. Chengappa KNR, Rathore D, Levine J, Atzert R, Solai L, Parepale H, et al. Topiramate as add-on treatment for patients with bipolar mania. Bipolar Disord 1999; 1: 42-53.

4. Viata E, Bilabert A, Rodríguez A, García-Castrillón A, Luna MJ, Arrufat E, et al. Efectividad y seguridad del topiramato en el trastorno bipolar resistente. Actas Esp Psiquiatr 2001; 29: 1-5.

INDICACIONES PSIQUIÁTRICAS Pacientes con manía moderada o

mixta, o síntomas cíclicos al iniciar el tratamiento [1].

Pacientes con trastorno bipolar esquizoafectivo que no responden a otras estrategias terapéuticas [1,3].



INDICACIONES PSIQUIÁTRICAS No es eficaz en aquéllos con manías

graves o síntomas depresivos (trastorno bipolar tipo II) o relativa eutimia [1].

Asimismo, neutraliza la tendencia de estos enfermos a aumentar de peso, por el efecto del tratamiento con fármacos como el litio, valproato, clozapina, olanzapina y otros antipsicóticos [3].



INTERACCIONES El TPM disminuye, un 11% proximadamente, los

niveles plasmáticos de valproato y no modifica los de la carbamacepina, el fenobarbital y la primidona. Es decir, el TPM no influye o lo hace muy débilmente en los niveles de los anticonvulsivantes concomitantes.

La principal interacción es la inducción del metabolismo del TPM por los anticonvulsivantes inductores, como la fenitoína y la carbamacepina, que motivan un descenso de los niveles del TPM, aproximadamente del 50% cuando aquéllos se añaden, o un incremento de los niveles del TPM cuando se retiran.

Estas modificaciones hay que tenerlas en cuenta para el ajuste de dosis en una y otra circunstancia.

INTERACCIONES El TPM disminuye los niveles plasmáticos de

digoxina en un 16%, por incremento del aclaramiento renal, y disminuye los niveles de estradiol de los anticonceptivos orales, hasta en un 18,21 y 30% para dosis de TPM de 200, 400 y 800 mg/día, respectivamente, recomendándose la administración de una dosis superior a 50 mg de estrógeno en esta situación.

El uso concomitante de TPM y otros inhibidores de la anhidrasa carbónica, acetazolamida o diclorfenamida, incrementa el riesgo de cálculos renales.

EFECTOS ADVERSOS La mayoría aparecen a las 6-8 semanas

de iniciar el tratamiento y guardan una estrecha relación con el ritmo de escalada, la dosis inicial recomendada y la medicación asociada.

Con titulación lenta, inicio con dosis baja y uso del fármaco en monoterapia, los efectos adversos disminuyen sensiblemente.

EFECTOS ADVERSOS Los efectos del fármaco sobre el sistema

nervioso se manifiestan por inestabilidad, dolores de cabeza, nistagmo, temblor, trastornos de la palabra como titubeo, enlentecimiento del ritmo y disartria, y trastornos del lenguaje como dificultad para encontrar la palabra; estos últimos se observan en el 10% de los adultos.

Otros efectos son la somnolencia, sobre todo con politerapia, lentitud mental, nerviosismo, falta de concentración, depresión y confusión.

EFECTOS ADVERSOS Del 20 al 30% de los pacientes tratados con

TPM muestran una pérdida de peso corporal que guarda aparentemente relación directa con la dosis de TPM, con el peso inicial del paciente –a más peso, mayor pérdida de peso–, y con el sexo, siendo más frecuente en las mujeres; se inicia en los tres primeros meses, se mantiene o incrementa en función de la dosis, excepcionalmente la pérdida supera el 10% del peso corporal, y hacia los 12-18 meses se recupera peso, a veces incluso antes.

La anorexia se asocia con frecuencia a la pérdida de peso, aproximadamente en el 37% de los casos, y en otros está presente sin que aquél se modifique sensiblemente.

USO EN EMBARAZADAS Y ANCIANOS

No se han descrito malformaciones congénitas en humanos relacionadas con la administración de TPM, pero hasta que esto no se demuestre debemos ser prudentes en su prescripción a la mujer embarazada.

Tampoco se han descrito trastornos funcionales renales o hepáticos, ni alteraciones hematológicas, ni cambios en el electrocardiograma.

DOSIFICACIÓN De 100 a 300 mg. En algunos caos de 400 a 500 mg. Dosis promedio de 200 mg para muchos

sujetos. 25 mg el día 1, aumentar 25 – 50 mg

cada día en monoterapia para sujetos con manía aguda o de 25 a 50 mg cada 3-7 días en terapias combinadas hasta la dosis terapéutica.

NOMBRES COMERCIALES

GABAPENTINA

QUÍMICA La gabapentina (GBP) –ácido 1-

(aminometil) ciclohexanoacético– es un aminoácido análogo estructural del GABA –ácido γ-aminobutírico–; pero, a diferencia de éste, atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica (BHE).

FARMACOCINÉTICA Por vía oral se asimila en el intestino

delgado por un mecanismo mixto de difusión y transporte activo y alcanza su máxima concentración plasmática a las dos o tres horas de su administración.

La biodisponibilidad es del 60%. Posee una cinética prácticamente lineal

hasta la dosis media de 1.800 mg/día. A partir de esa cifra, las concentraciones séricas son inferiores a las esperadas, pues disminuye la cantidad absorbida frente a la cantidad suministrada y desciende su biodisponibilidad, del 60-70% con menos de 1.800 mg/día, al 35% con más de 3.600 mg/día

FARMACOCINÉTICA Esta peculiaridad se debe a que el mecanismo

de transporte digestivo es saturable. Este transportador es también el encargado del paso de la GBP a través de la BHE y de amino- ácidos como la L-leucina, L-isoleucina, L-valina y L-fenilalanina en la pared intestinal.

Este hecho implica la necesidad de incrementar la dosis de GBP para conseguir el beneficio terapéutico esperado.

Por otra parte, esta falta de linealidad y la saturabilidad del transportador evitan la posibilidad de toxicidad añadida ante una ingesta masiva de GBP.

FARMACOCINÉTICA Distribución Apenas se une a proteínas plasmáticas

(menos del 3%). Tras su administración crónica, las

concentraciones alcanzadas en el LCR fueron de un 7,3 a un 34,5% de las sanguíneas, pero las concentraciones encontradas en córtex cerebral humano y de animales fueron el 80% de las séricas.

FARMACOCINÉTICA Eliminación El 80-90% de la GBP absorbida se

elimina sin cambios por la orina, y el resto, por las heces.

Su vida media es de 5-7 horas, lo que obliga a darla tres veces al día para mantener un nivel eficaz; pero, la amplia variabilidad interpersonal en la biodisponibilidad del fármaco hace que el intervalo oscile entre 4 y 22 horas


Gabapentina está relacionada estructuralmente con el neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico) pero su mecanismo de acción es diferente al de otros fármacos que interaccionan con las sinapsis del GABA incluyendo el valproato, barbitúricos, benzodiazepinas, etc.

MECANISMO DE ACCIÓN Los estudios in vitro con la gabapentina

radiomarcada han caracterizado un nuevo lugar de unión de péptidos en los tejidos cerebrales de rata incluyendo el neocortex y el hipocampo que pueden estar relacionados con la actividad anticonvulsivante de gabapentina y sus derivados estructurales.

MECANISMO DE ACCIÓN No obstante, la identificación y función

de estos puntos de unión de gabapentina han de ser aún clarificadas. Gabapentina a concentraciones terapéuticas no se une a los receptores de otros fármacos comunes o receptores de los neurotransmisores cerebrales incluyendo los receptores del GABA A, GABAB, benzodiazepinas, glutamato, glicina o N-metil-d-aspartato.

MECANISMO DE ACCIÓN El efecto de la gabapentina puede

producirse como resultado de una acción farmacológica retardada o indirecta, hasta ahora desconocida. Se ha sugerido efecto sobre un sistema de transporte nueuronal de L-aminoácidos.

La gabapentina ejerce acciones farmacológicas en diferentes estructuras que participan en la trasmisión nociceptiva.


Acciones sobre la trasmisión excitatoria por glutamato o inhibitoria por GABA.

La unión a canales de calcio y la activación de canales de potasio pueden tener papel relevante en disminución de la hiperexcitabilidad presente en las condiciones clínicas en que es utilizada.

INDICACIONES En un estudio abierto, a 28 pacientes

bipolares refractarios tratados previamente con litio, valproato, y/o carbamacepina, se les administró gabapentina como tratamiento de refuerzo, y 18 pacientes experimentaron una respuesta positiva (Schaffer y Schaffer, 1997.)

Los resultados positivos para la gabapentina también se observaron en el caso de la depresión bipolar en un estudio abierto (Young y cols., 1997.)

INDICACIONES Diecinueve (76%) de los 22 pacientes

bipolares o esquizoafectivos respondieron a un tratamiento abierto y de refuerzo con gabapentina del mismo modo que otros estabilizadores del humor fracasaron (Cabras y cols., 1999).

CONTRAINDICACIONES

La gabapentina está con tra indicada en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad a la gabapentina o a los componentes del medicamento.

INTERACCIONES Al no metabolizarse, ni inducir o inhibir

enzimas microsomales hepáticas, ni ligarse a las proteínas del plasma, era previsible que estaría libre de interacciones medicamentosas, en concreto con otros FAE, anticonceptivos y anticoagulantes orales.

Esta predicción se ha verificado cumplidamente en la práctica. Tampoco otros fármacos alteran la farmacocinética de la GBP.

EFECTOS ADVERSOS

TOXICIDAD GENERAL El hecho de llevar casi una década

empleándose este fármaco ha permitido tratar a más de tres millones de pacientes y, de este modo, conocer con detalle sus pros y sus contras.

No se ha descrito con la GBP ninguna reacción que conlleve un riesgo vital y los casos analizados de intoxicaciones accidentales o voluntarias, de hasta 48,9 g, no han tenido consecuencias mortales ni han generado secuelas neurológicas permanentes.

USO EN EMBARAZADAS Y ANCIANOS Embarazo: No se han conducido estudios

adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, este fármaco sólo debe ser utilizado durante el embarazo si el beneficio potencial para el paciente justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: La gabapentina se excreta en la leche humana. Debido a que se desconoce el efecto sobre el lactante, se deberá tener precaución cuando se administre gabapentina a las madres durante el periodo de lactancia. La gabapentina sólo deberá usarse en madres que amamantan cuando los beneficios para la madre claramente superen los riesgos para el menor.

USO DE EMBARAZADAS Y ANCIANOS El aclaramiento renal de la GBP se

relaciona linealmente con el de creatinina. En los enfermos renales y en los ancianos con reducción del aclaramiento de creatinina, es obligado reducir las dosis.

DOSIFICACIÓN

900 a 3,600 mg 300 mg el día 1, aumentar de 300 en

300 hasta los 900 mg el día 3, después aumentar gradualmente hasta la dosis terapéutica.

NOMBRES COMERCIALES

PREGABALINA

QUÍMICA La pregabalina es un análogo

estructural, aunque no funcional, del neurotransmisor ácido gammaaminobutírico (GABA). Actúa como un ligando de la subunidad alfa 2-delta (α2 δ), proteína asociada a los canales de calcio voltaje dependientes

FARMACOCINÉTICA

La administración de pregabalina se realiza por vía oral con o sin alimentos.

La administración conjunta de alimentos no tiene efectos clínicamente significativos sobre la cantidad total de pregabalina absorbida.

En ayunas, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración tiempo aumentan proporcionalmente con la dosis.

FARMACOCINÉTICA La biodisponibilidad oral es del 90% e

independiente e la dosis. El estado de equilibrio se alcanza en un plazo de 24-48 h tras la administración repetida. La velocidad de absorción de pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos, y se produce un descenso de la Cmáx de un 25-30% aproximadamente y un retraso en el Tmáx de 2,5 h.

Sin embargo, la administración conjunta con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre el grado de absorción de pregabalina.

La farmacocinética de pregabalina es lineal y predecible. La variabilidad entre personas es escasa.

FARMACOCINÉTICA La pregabalina no se une a proteínas

plasmáticas y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. El volumen aparente de distribución tras la administración oral es, aproximadamente, de 0,56 l/kg.

El metabolismo hepático es casi nulo, por lo que el fármaco se excreta casi intacto por la orina.

La pregabalina se elimina fundamentalmente por vía renal como fármaco intacto. La semivida de eliminación media es de 6,3 h. La eliminación es directamente proporcional a la aclaración de creatinina, que está reducida en los pacientes con insuficiencia renal.

MECANISMO DE ACCIÓN Pregabalina es un modulador de la

subunidad α2-δ con actividad analgésica y antiepiléptica.

El mecanismo de acción se ha definido recientemente.

En estudios in vitro se demuestra que pregabalina se une específicamente y con alta afinidad a la subunidad α2-δ de los canales de calcio de tipo P, Q y N dependientes de voltaje en el SNC, desplazando potencialmente a 3H-gabapentina.

MECANISMO DE ACCIÓN Los estudios confirman que para ejercer

su actividad analgésica y anticonvulsiva, pregabalina tiene que unirse a la subunidad α2-δ.

Pregabalina reduce la liberación de varios neurotransmisores, como glutamato, noradrenalina y sustancia P. Esta reducción de la liberación de neurotransmisores es el resultado de la unión a la proteína α2-δ.

INDICACIONES

Trastorno Bipolar como

coadyuvante en los pacientes

refractarios al tratamiento.

Depresión en trastorno bipolar.

Trastorno de Ansiedad

Generalizada.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

INTERACCIONES La pregabalina no se metaboliza ni se une a

las proteínas plasmáticas, lo que unido a la no metabolización a nivel hepático hace sospechar que prácticamente no va a tener interacciones farmacocinéticas con otros fármacos.

Se han realizados cinco estudios farmacocinéticas específicos sobre interacción con otros fármacos antiepilépticos y el resultado ha sido que la administración concomitante de pregabalina con lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, topiramato y valproato no produce variaciones en la farmacocinética de estos fármacos y viceversa.

USO EN EMBARAZADAS Y ANCIANOS No existe información en mujeres

embarazadas y en animales ha demostrado ser teratogénico. Por lo tanto no debería utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Se desconoce si pregabalina se excreta en la leche materna humana; sin embargo, está presente en la leche de las ratas. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con pregabalina.

DOSIFICACIÓN El tratamiento con pregabalina se puede

iniciar con una dosis de 150 mg al día. En función de la respuesta y

tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300 mg al día después de una semana.

NOMBRES COMERCIALES

BIBLIOGRAFÍA Trastornos Bipolares: avances clínicos y

terapéuticos. Coordinador: E. Vieta. 1° ed. Madrid: Médica Panamericana, 2001.

Gelder MG, López-Ibor Jr. JJ, Andreasen N. Tratado de psiquiatría, tomo II; 1ª ed. Barcelona, Ars Medica, 2003.

Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Base de datos del medicamento. HTUhttp://www.portalfarma.com/home.nsf

EMEA. Lyrica®. Scientific Discussion (2004). Disponible en: HTUhttp://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/lyrica/lyrica.htm

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