MODULADORES DO HUMOR(Mood stabilizers)

O que um modulador do humor?

` Relacionado ao tratamento da doendoena bipolar a bipolar II...

` Medicamento eficaz no tratamento e preveno de episdios manacos e no tratamento e preveno de episdios depressivos...

The term mood stabilizer has since been modified to identify medication that decreases vulnerability to subsequent episodes of mania or depression and does not exacerbate the current episode or maintenance phase of treatment.Sachs, G.S., 1996. Bipolar mood disorder: practical strategies for acute and maintenance phase treatment. J Clin Psychopharmacol. 16,32S-47S.

Um agente nico pode tratar todas as fases da doena bipolar?` Polifarmcia racional baseada em evidncias:

` Estabilizadores do humor` Antipsicticos` Antidepressivos` benzodiazepinas

Moduladores ou estabilizadores do humor:` Moduladores do humor aprovados pela FDA para

tratamento da DBP I:

` Litio (como carbonato ou citrato para mania e tratamento de manuteno)

` valproato de sdio (Depakote - para mania)` Carbamazepine (Tegretol para mania)` Lamotrigine (Lamictal para profilaxia de mania/depresso).

IanNoteAnticonvulsivante

IanNoteAnticonvulsivante; menos eficaz como anti-manaco

IanNoteAnticonvulsivante - no pode ser utilizada em episdios agudos de mania - demora a agir; perigoso qnd usado com doses altas logo de incio: reao alrgica grave

IanNoteltio utilizado tanto em fase aguda qnto na manuteno; valproato de sdio tb com a vantagem de ter ao mais rpida; portanto importante associar o ltio a outro psifrmaco de ao mais imediata

LLTIOTIOCtion monovalente e o mais leve dos metais alcalinos (grupo Ia).

LTIO` Efeito psicotrpico descoberto em 1949.` O ltio utilizado para tratamento profiltico de

longo e curto prazo para o transtorno bipolar; ` Ction monovalente e o mais leve dos metais

alcalinos (grupo Ia).

IanNoteAmplo volume de distribuio

IanHighlight

Mecanismo de ao do

LTIO:

Agid et al. Nature Reviews Drug Discovery 6, 189201 (March 2007) | doi:10.1038/nrd2217

Efeitos bioqumicos complexos:

1.Via do Fosfatidilinositol (PIP2) varios sistemas de NT usam esta via - ltio, em concentraes teraputicas (Ki=0,8mM), um potente inibidor da inositol monofosfatase(IMPase) = inositol. (tambm efeito do valproato).

2.Proteinacinases cerebrais Li e VPA reduzem o funcionamento destas enzimas cuja ativao excessiva pode romper a regulao pr-frontal do comportamento.

3.Via Glicogen synthase kinase 3b (GSK3-b) o ltio e valproato atividade da GSK3-b inibem apoptose neuronal = neuroplasticidade, neurognese e sobrevivncia neuronais.

4.Fosfolipase A2 e via do cido araquidnico o ltio reduz expresso e atividade nesta cascata. Tambm tem efeitos inibitrios o valproato, CBZ e lamotrigina.

Coupled via G-proteinsCholinergic muscarinic M1,3,5(Bayon et al., 1997; DeGeorge et al., 1991)Dopaminergic D2-like(Bhattacharjee et al., 2005; Vial and Piomelli, 1995)Serotonergic 5-HT2A/2C(Felder et al., 1990; Qu et al., 2003)Adrenergic 2(Pavoine et al., 1999)Bradykinin 2(Prado et al., 2002)Metabotropic glutamatergic mGlur1(Nitsch et al., 1997)

Ionotropic, coupled via Ca2+NMDA(Basselin et al., 2006a; Weichel et al., 1999)AMPA(Gaudreault et al., 2004)Astrocytic Receptors Subtype2TNF(Luschen et al., 2000)IL-1(Dinarello, 1988)Purigenic 2Y2(Sun et al., 2005)

Receptors coupled to PLA2 activation and arachidonic acid signaling

` Inibio da liberao de dopamina e norepinefrina no SNC.

` Potencializao da liberao de serotonina, principalmente em reas lmbicas como hipocampo.

Mecanismo de ao do LTIO:

IanNoterelacionado ao efeito anti-manaco

LTIO (carbonato/citrato)

` boa absoro VO;

` pico plasmtico em 1 a 1,5 horas;

` excreo renal de metade de uma dose em12 hs e o restante em at 3 semanas (ltio captado intracelular);

Ltio:` Modificam a biodisponibilidade:` Hiponatremia = aumenta a absoro renal de Li` Diurticos` Desidratao` Doena renal

IanNoteBaixa concentro de sdio no sangue

Litio:` Janela teraputica estreita:` [plasmtica] teraputica = 0,5-1,5 mmol/l

IanNoteamplitude entre dose mnima eficaz e dose mxima

LITIO` Efeitos adversos e toxicidade: ` tremor grosseiro, disartria e ataxia,` Sintomas GI (nuseas, vmitos e diarria),` Sintomas cardiovasculares,` Uso crnico: disfuno renal: poliuria (inibio do HAD);

aumento da secreo de aldosterona e reteno de Na;), 40 anos ou > e sexo feminino = hipotireoidismo,

` Depresso da conscincia, fasciculaes, mioclonia, convulses e coma,

` Tratamento da intoxicao: hidratao, hemodilise nos casos graves (ou em qualquer paciente com litemia > 4 mEq/l).

` Contraindicaes formais: IC ou renal graves, distrbios hidroeletrolticos, 1 trimestre da gestao.

IanNoteUrinar em excesso

Interaes medicamentosas do ltio:` Aumentam efeitos adversos:` Tiazdicos` AINEs` IECA

` nveis sricos:` Teofilina

Controle laboratorial do tto com ltio:

` Litemia no intervalo de 9 a 13 hs aps a ltima dose;` Litemia semanal no 1 ms ou a cada modificao de

dose;` Litemia a cada 6 meses na manuteno` Creatinina a cada 6-12 meses` T4 e TSH a cada 6-12 meses` ECG nos pacientes com mais de 50 anos

Indicaes:` Tratamento do episdio agudo de mania:` LTIO frmaco de 1 escolha em monoterapia ou com

adjuvantes;` Benefcos definidos com: olanzapina, risperidona, cido

valproico;` Benefcios provveis com: CBZ, haloperidol, quetiapina,

ziprasidona, aripiprazole, ritanserina (antagonista 5-HT2).

Indicaes:` Fase de manuteno da DBP:` LTIO 1 escolha no tto de manuteno da DBP.` Olanzapina, cido valproico, CBZ, lamotrigina, aripiprazole so

opes em monoterapia ou em associao com o ltio.

Anticonvulsivantes: valproato, carbamazepina, lamotrigina

Bloqueio funcional dos canais de sdio controlados por voltagem;

Facilitao da neurotransmisso GABArgica = valproato; Facilitao da neurotransmisso glutamatrgica =

lamotrigina.

Usos na DBP:` Valproato de sdio (Divalproex = depakote):` til na mania aguda` Requer 5-7 dias para efeito clnico (o Li tem > tempo de

latncia de efeito).

` Carbamazepina:` til na mania aguda mas resposta inferior ao Li e VPA.` Doses devem ser gradualmente aumentadas.

` Lamotrigina:` No til na mania aguda pela necessidade de lento incremento

de doses.

Bibliografia:` Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G,

eds. Farmacologia. 7a ed, 2012.

MODULADORES DO HUMOR(Mood stabilizers)O que um modulador do humor?Um agente nico pode tratar todas as fases da doena bipolar?Moduladores ou estabilizadores do humor:LTIOMecanismo de ao do LTIO:LTIO (carbonato/citrato)Ltio:Litio:LITIOInteraes medicamentosas do ltio:Indicaes:Indicaes:Anticonvulsivantes: valproato, carbamazepina, lamotriginaUsos na DBP:Bibliografia: