FARMACOS FARMACOS INTRAVENOSOS NO INTRAVENOSOS NO

OPIOIDESOPIOIDES

Dra Marinela Riccobono

Hospital Vargas de

Caracas

Postgrado de Anestesiologia

PROPOFOLPROPOFOL

Que es?• Anestesico general EV de acción corta• Hipnótico/Sedante• AlquifenolComposición• 2,6-di-isopropilfenol • Emulsión blanca, isotonica, inyectable

solubilizada en una lecitina (aceite de soya) glicerol, fosfatido purificado de huevo, EDTA

Usos

1. Inducción de Anestesia2. Mantenimiento de Anestesia3. Sedación de pacientes

ventilados en UCI4. Sedación superficial para

intervenciones quirúrgicas y técnicas diagnósticas.

Características Generales• Liposoluble• Rapida hipnosis• Tiempo brazo cerebro: 30/40 seg• T ½ equilibrio: 1 a 3 min

Farmacodinamia“Dependera de la concentración sanguinea”

SNC S Cardiovascular

S. Respiratorio

•Dosis de Inducción: Rapida perdida de la conciencia•Dosis <: sedación conciente

Depresor: PA y GC. FC: afectada <Reflejo barostatico RVS

FR y VC Respuesta a la hipercapnia Apnea: dosis de inducción, pasajera

Mecanismo de Acción

Se postula: Aumento de la actividad en la sinapsis inhibitoria Gabaergica

(GABA)

“El ácido gamma-aminobutírico es el principal neurotransmisor

inhibitorio del SNC”

Farmacocinetica“Modelo Tricompartamental”

1º Fase 2º Fase 3º Fase

Distribución. T ½ 2 a 4 min

Eliminación MetabólicaT ½ 30 a 60 min

Redistribución.Lenta, a partir del compartimiento profundo hacia el centro.T ½ 6 a 10h

Metabolismo

• Conjugación Hepatica• Metabolito principal: propofol-

glucuronido• Excreción Urinaria: 87.7%• Excreción Fecal: 1.6%• Clerance: 1.8 lt/min (contribución

extrahepatica)• Enlace a proteinas plasmaticas: 95%

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al propofol o a algunos de sus componentes

• Cuando está contraindicada la anestesia o la sedación del paciente.

Precauciones• Alteraciones cardíacas, respiratorias, renales o

hepáticas o en pacientes debilitados o hipovolémicos.

• Sepsis• Pacientes con trastornos del metabolismo graso • Antecedentes de pancreatitis• Antecedentes de epilepsia• En niños menores de 3 años• Anestesia obstétrica, durante el embarazo

(categoría B)• Sedación de menores de 16 años

Interacciones

• Sineregismo con BZD y Barbituricos.

• Opioides y N2O: disminuyen los requerimientos de Propofol. (supra- aditivos)

• Ciclosporina: se ha reportado leucoencefalopatía

Efectos SecundariosEn su mayoria son leves y transitorios. 1. Dolor en el sitio de inyección, flebitis (1%)2. Hipo, tos y movimientos espontáneos durante la

inducción3. Hipotensión y Apnea transitoria, dependiendo

de la premedicación.4. Anafilaxis (incluye broncoespasmo, eritema e

hipotensión) y edema pulmonar. 5. Convulsiones 6. Cambios de color de la orina, jaquecas, fiebre y

desinhibición sexual. 7. Raros casos: Pancreatitis

Efectos Adicionales

Positivos Negativos

AntiemeticoAnsioliticoAntipruriticoAntioxidanteDisminuye la PIC y metabolismo cerebral

“Sx de sobrecarga Grasa” y disminución de la PaO2pacientes con antecedentes de Dislipidemia, Tto heparina, IR, sepsis y falla multiorganica.

Compatibilidad/Estabilidad:

• Salina al 0,9% • Glucosa al 5%• Glucofisiológica 0,45% • Ringer Lactato

Glucosa al 5%. Mantener a temperatura ambiente

PosologiaADULTOS

INDUCCION• ASA I/II: 2,0 a 2,5 mg/Kg con o sin premedicación

(BZD u opioides) (40 mg cada 10 segundos) • Ancianos, debilitados o ASA III/IV, 1,0 a 1,5 mg/Kg

(20 mg cada 10 segundos)

MANTENIMIENTO• Bolus Intermitentes: 25 a 50 mg, dosis respuesta • Infusión Continua: 4 a 12 mg/Kg/hora • Ancianos, debilitados o ASA III/IV, usar tasas

menores.

SEDACION EN UCI: Titular: 0,3 mg/Kg/hora (5 mcg/Kg/min) a 0,6

mg/Kg/hora (10 mcg/Kg/min), hasta obtener la sedación deseada.

NEUROCIRUGIA: • Inducción: bolus titulados 20 mg c/10 seg (1-

2 mg/Kg)• Mantenimiento: 100-200 µg/Kg/min

CIRUGIA CARDIOVASCULAR:• Inducción: 0.5- 1.5 mg/Kg• Mantenimiento: 50-100 µg

NIÑOSINDUCCION: • > de 8 años: 2,5 mg/Kg.• < 8 años 2.5 a 3.5 mg/Kg

MANTENIMIENTO:• Bolus Intermitentes: Titulados

dependiendo de la respuesta del paciente.

• Infusión Continua: varía de 125 a 300 µg/Kg/min

Almacenamiento/ Manipulación• Debe conservarse a una temperatura de 4

a 22 ºC • Indispensable: estrictas tecnicas asepticas,

facilidad de contaminación externa. • Debe ser preparado en jeringas esteriles

inmediatamente en el momento de la colocación

• Tiempo de duración posterior a la preparación: 6 horas

• Cada frasco es exclusivo para cada paciente

Ketamina

Historia

• Pertenece al grupo de las fenciclinidinas• 1era Fenciclidina 1958: alucinaciones y

delirio• Ciclohexamina 1959: efectos

psicomimeticos +++• Ketamina: fue sintetizada en 1962 por

Stevens• Usado por 1era vez en humano es 1965

Formas

Forma S –(+) y su enantiomero S-(-)Forma R –(-)

Isómero S-(+):Es mas estable y potente, menos

efectos secundarios.

Características Fisico - Quimicas

• PM: 230Kd• Parcialmente soluble en agua• Forma una sal blanca• Pka: 7.5• Muy Liposoluble• pH: 3.5 a 5.5• Preparado en una solución acida

• Mezcla racemica: concentraciones de 10, 50 y 100mg/cc de cloruro de sodio.

• Ketamina S –(+) : concentraciones de 5 y 25mg/cc

Metabolismo• Hepatico• Via principal: N- desmetilación• Metabolito I: Nor-ketamina (activa

20/30%)• Nor-ketamina

hidroxinorketamina• Los derivados se conjugan y se

excretan por orina

hidroxilación:

Farmacocinetica• Dependera de la forma de administración.• Independientemente de la dosis la desaparición

plasmatica es a través de un modelo bicompartamental.

• Distribución: rápida• T½ de Distribución: 11 a 16 min• Duración anestesica: a dosis de 2mg/Kg/EV es de

10 a 15 min• Volumen de Distribución: grande. 3L/Kg

(Liposolubilidad)

• Aclaramiento: - 890 a 1227 ml/min (rápido). - Afectado: alteraciones en flujo

sanguineo hepatico. - Ketamina S> Ketamina R.

• T ½ de Eliminación: 2 a 3 horas (corta)• Inicio del efecto: EV: 30 seg IM: 5 min

• Efecto maximo: EV: 30 a 60segIM: 20 minOral: 20 a 45 min

Ketamina Farmacologia

Sistema Nervioso Central• Perdida de la conciencia y analgesia dosis

dependiente• Anestesia disociativa (estado cataleptico)• Se mantienen los reflejos: corneal, tusigeno, y

delgutorio. “No se consideran protectores”• Amnesia anterograda• Cruza BH rapidamente• Midriasis y nistagmo, Lagrimeo y salivación,

Aumenta el tono muscular y movimientos cordinados de miembros y cabeza.

• Para lograr Anestesia general se requiere una [ ] plasmatica minima de 0.6 a 2 g/ml.

• La recuperación es mas rápida con el enantiomero S-(+)

• La dosis determina la duración de la Anestesia• La coadministración de BZD puede prolongar su

efecto.• Inhibe la hipersensibilidad nociceptiva central.• Reduce la tolerancia aguda tras la administración

de opiaceos.• Diminuye los requerimientos de opiaceos.

• Inhibe: 1. la Función neuronal en zona de la

corteza (areas de asociación) y del talamo.

2. Impulso en la formación reticular medial de la Mèdula (componente afectivo emocional)

• Estimula: algunas zonas del Sistema limbico (hipocampo)

• Aumenta: 1. Metabolismo cerebral2. PIC3. Consumo de O2

• Mecanismo apoptosisco: en estudio con animales. Protección cerebral???

Se bloquea con el uso de tiopental o diazepam

Reacciones PsicologicasReacciones de Emergencia:• Sueños reales • Experiencias extracorporeas

(sensación de flotar fuera del cuerpo)• Ilusiones• Estado de agitación, confusion,

euforia y miedo.1era hora de la recuperación, se resuelve en horas. Causa: depresión en los nucleos

de trasmisión auditiva y visual. Incidencia: 3 a 5%

• Factores de riesgo para reacciones de emergecia:

1. Edad (niños < adultos < ancianos)2. Dosis3. Genero (femenino >)4. Sensibildiad psicologica5. Farmacos usados concomitantes

Las Benzodiazepinas disminuyen las reacciones

de emergencia

Mecanismos de acción sobre el SNC

Anestesica:Union a receptores opiaceos del

Cerebro y Mèdula espinal.Interactua con receptores mu Analgesico: Mèdula: Inhibición de la actividad

neuronal del asta dorsalGeneral: interacción con receptores

NMDA

Sistema Respiratorio

• No se altera la respuesta al CO2• Disminución de la FR depues de un

bolus 1 a 3 min• Dosis muy altas Apnea• Relaja musculo liso bronquial

(broncodilatador)• Aumenta la salivacion:

laingoespasmo

Sistema Cardiovascular• Estimulante.• Aumenta: FC, PA y GC• No es dosis dependiente• Descrito: 1. Dosis sucesivas no provocan cambios, y pudieran

producir efectos opuestos.2. Atenua la función de los barorreceptores por su

acción sobre NMDA en el nucleo del tracto solitario

Mecanismo central

• Induce la liberación de NA. Inhibe la Captación intraneuronal y extraneuronal de catecolaminas. Se bloquea con: Barbituricos, BZD y droperidol.

• Produce aumento de la resistencia vascular pulmonar. Precausion en valvulopatias, HTP.

• Estudios in vitro: depresor miocardico en preparaciones aisladas de corazón. Refuerza teoria de acción central.

Estimulación central supera el efecto depresor

directo

• Para bloquear el aumento de FC y PA: antagonistas y . Ej: Clonidina.

• BZD a dosis bajas y los anestesicos inhalatorios atenuan los efectos hemodinámicos.

Usos de la Ketamina• Premedicación• Sedación• Inducción• Mantenimiento de la Anestesia o

coadyuvante en Anestesia regional• Analgesia

No es un fármaco de RutinaRelevancia: inducir actividad simpatica y broncodilatación

Dosis , Indicaciones y Formas

de Administración

Inducción y Mantenimiento

Dosis

Inducción 0.5 a 2mg/Kg IV4 a 6 mg/Kg IM

Mantenimiento

0.5 a 1mg/Kg/min IV15 a 45 mg/Kg/min IV 30 a 90mg/Kg/min sin N2O

con N2O

Candidatos:• ASA IV• Enfermedad respiratoria y cardiovascular

(excepto isquemica)• Compromiso hemodinámico Secundario a

hipovolemia o miocardiopatia• Shock septico• Quemados Precausion:

Sospecha de depleción de

catecolaminas

Otros:• Taponamiento cardíaca• Pericarditis restrictiva• Cortocircuito DI (congenitas)• Hipertermia maligna• Cuando se necesita ventilación

espontànea y estan contraindicados los inhalatorios

• Pacientes con Depresión

Mantenimiento:Infusion combinada con BZD u

opiaceos: analgesia profunda, amnesia fiable y convalescencia s/c.

Analgesico:Preoperatorio:• Dosis bajas: 10 a 20 mg en preoperatorio• 3 dosis de 0.25mg/Kg combinada con morfina

0.15mg/KgPostoperatoria:• EV: Relación 1/1 con morfina c/8min (0.15 a

0.25mg/Kg)• Epidural: 0.5 a 1mg/Kg (no aprobado por FDA)

Mezcla racemica (clorabutanol) neurotoxico

SedaciónPediatricos1. Usos:• Radioterapia, Cateterismo cardíaca• Estudio Rx, Procedimeintos dentales2. Dosis: <1mg/Kg IV• 0.2 a 0.8 mg/Kg IV o 2 a 4mg/Kg IM• 2 a 4mg/Kg IMAdultos: igual

Esquema Ambulatorio:• Premedicación con Midazolam• Mantenimiento:

•Infusion de propofol•Dosis intermitentes de Ketamina <de3mg/Kg

Vias de Administración• IV• IM• Oral• Nasal• Rectal• Epidural

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

• Reacciones psicologicas de Emergencia• No en pacientes con PIC y lesiones en

masa intracraneal, TCE• En lesiones oculares abiertas y

enfermedad oftalmica con aumento de PIO• Isquemia• Aneurismas vasculares• Enfermedad psiquiatricas• Potencia con bloqueantes no

despolarizantes y sumación con Propofol

Etomidato

• Sitentizado en 1964. • Introducción en 1072• Caracteristica principal: Estabilidad

hemodinámico• Minima depresión respiratoria• Protección cerebral• Recuperación rápida• DE50 y DL50 amplio• Inhibición temporal de la Síntesis de

esterioides después de una dosis unica?

Generalidades

Caracterisitcas Fisicoquimicas• Derivado imidazolico• Pentil.eter-1H imidazol 5-carboxilato

sulfato • Dos isomeros, solo la forma (+) tiene

actividad hipnotica• PM: 342,36 Kda• Insoluble en agua• Inestable en solución neutra• pH: 6.9 • Osmolalidad: 4.640 mOsm/L

• Presentación: sol de 2mg/cc con propilenglicol 35%(EEUU)

• Formulación en emulsion lipidica (Europa).

• No Precipita con anestesicos locales o bloqueantes neuromusculares.

Metabolismo

• Hepatico• Hidrolisis del ester Acido

carboxilico (1º Metabolito)• N- dealquilación.• Metabolito inactivo• Excreción libre: 2%• Excreción renal: 85% y bilis 13%

Farmacocinetica• Modelo Tricompartamental• T ½ Distribución incial: 2.7 min• T ½ Redistribución: 29 min• T ½ Eliminacion: 2.9 a 5.3 horas• Aclaramiento Hepatico: 18 a 25

ml/Kg/min• Extracción hepatica: 0.5 +/- 0.9• Volumen de Distribución: 2.5 a 4.5 L/Kg• Union a proteinas: 75%

Pacientes con cirrosis o enfermedad hepatica se duplica el volumen de Distribución por tanto el T ½ de Eliminación se

duplica.

Farmacologia

Sistema Nervioso Central• Hipnosis:Mecanismo desconocidoReceptores GABA adrenérgicos???Antagonizado con antagonistas GABAAparentemente: involucradas

subunidad 1 2• Disminución del flujo sanguineo

cerebral y consumo de O2 sin alterar PAM

• Disminución de PIC, mantenerla requiere infusión continua (60g/Kg/min)

• Disminución de PIO por 5 min con dosis de Inducción

• Asociado a convulsiones tipo gran mal. Aumento de actividad EEG en focos epileptogenos.

•“Mioclonias”

Sistema Respiratorio

• Minimo efecto sobre ventilación• Disminuida respuesta al CO2• Breve periodo hiperventilación post

Inducción seguido periodo de apnea breve.

• Hipo y tos• Relaja arteria pulmonar

Sistema Cardiovascular

• Estabilidad hemodinámica• Pacientes con valvulopatias solo disminuye PAM

20%• Efecto inotropico (-) en corazones aislados sanos

y enfermos dosis dependiente. Revierte con agonistas.

• No suprime respuesta simpatica de la Laringoscopia (se deben añadir opiaceos)

• Pudiera provocar Inhibición plaquetaria y prolongación de tiempos de coagulación.

Sistema Endocrino

• Supresión adrenocortical• Inhibición reversible de la enzima 11

hidroxilasa

11 Deoxicortisol cortisol 11hidroxilasa

Disminución Síntesis de acido ascórbico

Otros efectos• Aumento en la incidencia de NVPO• Dolor en el sitio de inyección• Tromboflebitis 48 a 72 horas post

colocación (20%): se contrarresta con lidocaina 20 a 40mg

• Potencia bloqueo neuromuscular• Disminuye Síntesis de acido

Aminolevulinico. No asociado a crisis de porfirias

Indicaciones

Contraindicaciones y

Dosis

Usos• Enfermedad cardiovascular• Enfermedad restrictiva pulmonar• Hipertensión endocraneana• Aneurisma de aorta• Cardioversión• Neurocirugia en general• Sedación corta: bloqueo retrobulbar,

Tratamiento electroconvulsivo!!!!

Contraindicaciones:

Sedación prolongada por su efecto supresor de glucocorticoides y

mineralocorticoides

Dosis

Inducción de la Anestesia y Bolos• 0.2 a 0.6 mg/Kg/IV• Si se usa premedicación con BZD: < 0.3

mg/Kg• Si se usa Narcoticos se ajusta dosis a 0.3

mg/Kg • Cada 0.1 mg/Kg produce 100seg de perdida

de conciencia• Niños: rectal: 6.5 mg/Kg (logra hipnosis 4min)

Mantenimiento de la Anestesia:• Infusion continua• Esquema:

100 g/Kg/min x 10 min10 g/Kg/min x 3 min20 g/Kg/min x 27 min10 g/Kg/min

Se suspende 10 min antes de finalizar la Anestesia.

1. Premedicación:• Hidrocortisona 100mg• Profilaxis NVPO (dexametasona,

ondansetron, metoclopramida)• Midazolam2. Inducción:• 10% de la dosis de relajante

neuromuscular• Bolo de Etomidato• Completar dosis de Relajante

Hypnomidato. Laboratorios Janssen

TIVA

Técnica de anestesia general en la que se administran los fármacos

exclusivamente por vía endovenosa sin utilizar agentes

inhalatorios

Modelos Farmacocinéticos: Modelo tricompartimental

Distribución inicial: compartimento central (órganos vascularizados corazón, hígado, cerebro, riñón)

Distribución a un 2º y 3º compartimiento periférico a tejidos menos perfundidos (piel, hueso, músculo, grasa).

Concepto farmacocinético que ayudan a optimizar la técnica de TIVA.

(1) “Tiempo de vida media sensible al contexto”

• Descrita por Hughes: Es el tiempo que tarda la concentración plasmática, una vez finalizada la infusión, en reducirse al 50%.

• La interacción entre distintos fármacos juega también un papel importante

(2) “Tiempo de equilibrio en el compartimento efecto”:

• Relación matematica entre la Cp y la Respuesta Clínica

• Se calcula con una Constante: Ke0. • Varia para diferentes fármacos y

factores.

Ventajas de la TIVA:• Mínima depresión cardiovascular.• Menor respuesta neuro humoral a la

cirugía.• Ausencia de desencadenante de

hipertermia maligna.• Menor incidencia de nauseas y vómitos

postoperatorio.• Evita efectos deletéreos de los agentes

volátiles.

Desventajas:• Son necesarias mayores dosis de agentes i.v.

respecto a balanceadas. • Errores de administración pueden producir

acumulación significativa del fármaco. • Debido a la variación interindividual la respuesta

a la dosificación de los i.v. es variable, de forma que la recuperación anestésica no es fácilmente predecible.

• El despertar intraoperatorio es una de las mayores inquietudes de la TIVA, sin embargo la introducción de la monitorización de la profundidad anestésica, ej. el BIS, parece haber solucionado este problema.

Indicaciones de la TIVA1. Técnica alternativa o coadyuvante a la

inhalatoria.2. Sedación en anestesia local o

locorregional3. Técnica de anestesia general para

procedimientos quirúrgicos de alta o baja complejidad.

4. Anestesia fuera de las áreas quirúrgicas.5. Reducción de la contaminación ambiental.

Como se administra?1. Sistemas de infusión : bombas de

infusión continua, Diproinfusor, TCI, sistemas cerrados (experimentación)

2. Cuenta gota3. Macrogoteros y microgoteros

Lo importante: Conocer Dosis por Kg/min a

administrar.

Aspectos Practicos en TIVA

Condiciones de Anestesia con TIVA

1. Sedación: BZD2. Amnesia: BZD: Midazolam3. Hipnosis: Propofol, Barbituricos,

Etomidato.4. Analgesia/Anestesia: Opiaceos, Ketamina5. Bloqueo del eje Hipotalamo/ hipofisis:

Opiaceos6. Relajación: Bloqueantes

neuromusculares no despolarizantes.

Fases de la TIVAI. Pre Anestesia:1. Sedación2. Prevención de complicaciones

asociadas al acto Qx o a las condiciones del paciente.

II. Inducción:Hipnosis/ Analgesia-Anestesia/

Relajación Muscular

III. Mantenimiento: Hipnosis/ Analgesia-Anestesia/

Relajación Muscular , goteo continuo.

IV. Recuperación: 1. Analgesia 2. Revertores de todos los efectos de

los medicamentos usados.

Fases de la TIVA

Dosis? Esquemas?

• Existen multiples posibiliades• Importante: 1. Conocer “Timing” de las drogas solas o

combinadas, 2. Dosis /kg /tiempo (min o hora) de c/droga

y de las combinaciones.• Momento de suspensión de cada droga

en Relación con sus tiempos de acción y en Relación a la cirugia.

• Manejo de los agentes de Reversión.

Un Ejemplo de TIVAPreanestesia: Midazolam 1 a 2mg

Inducción: 1. Propofol: titulación Clínica hasta perder conciencia (1 a

2,5mg/Kg)2. Alfentanyl: 25 a 100 mcg bolo3. Vecuronio: 4mg (0.08 a 0.1 mg/Kg)

Mantenimiento: 1. Propofol 500mg en 500cc: 1mg/cc: 8mg/Kg/h,

disminuyendo progresivamente c/10min hasta llegar a 4-6mg/Kg/h

2. Alfentanyl: 10mg en 500cc: 20mcg/cc segun titulación de propofol.

3. Vecuronio: 0.1 a 0.2 mg/Kg/h4. Bolos de Midazolam segun BISRecuperación: Necesidad de reversión.