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ELS NOUS ANTICOAGULANTS EN LA PREVENCIÓ DEL TEV DESPRÉS DE

ARTROPLÀSTIA TOTAL DE MALUC I DE GENOLL

Dr. Xavier Granero Xiberta

Hospital Universitari Germans Trias i Pujol

Grupo de Estudio del Tromboembolismo de la SECOT

Las PTC y las PTR se asocian con un alto riesgo de complicaciones tromboembólicas

• Riesgo absoluto de ETEV en enfermos

hospitalizados (ACCP 2004)1

20

40 40 40 40

50

60

80 80 80

10

15 15 15 1520

40 40

60

100

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Medic

al patients

Genera

l surg

ery

Majo

r gynaecolo

gic

surg

ery

Majo

r uro

logic

surg

ery

Neuro

surg

ery

Str

oke

Majo

r ort

hopaedic

surg

ery

Majo

r tr

aum

a

Spin

al cord

inju

ry

Cri

tical care

patients

Absolu

te r

isk

of

DVT (

%)

1.Tasas basadas en tests objetivos de TVP en pacientes sin profilaxis. Geerts WH. Chest 2004.

PRÓTESIS DE CADERA

• La PTC es una de las técnicas más utilizadas en cirugía ortopédica en el momento actual

• Cada año se colocan en España

unas 25.000 PTC • Las complicaciones TEV siguen

siendo la primera causa de reingreso y de muerte en este tipo de cirugía

CARACTERÍSTICAS DE LAS PTC

1. Son más embolígenas que las

de rodilla

2. Son más sensibles a la

tromboprofilaxis

3. Aquí los métodos mecánicos

son menos eficientes

4. Son muy importantes los

determinantes quirúrgicos

5. Elevado riesgo de sangrado

INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA Y ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTC (%).*

TVP total 45 – 57 %

TVP proximal 23 – 36 %

ETEV clínica 4 % (3.0 – 5.1)

TEP fatal 1.65 % (0,3 – 2,7)

* Sin profilaxis NICOLAIDES et al. Int. Angiol, 2006;25:101-61

INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA Y ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTC (%).*


TVP proximal 5 - 6 %

ETEV clínica 1.3 %

TEP fatal 0.7 %

* Con profilaxis SAMAMA et al. J Thromb Haemost, 2007;5:2360-67

PRÓTESIS DE RODILLA

• La PTR es una de las técnicas más utilizadas en cirugía ortopédica en el momento actual

• Cada año se colocan en

España unas 40.000 PTR • Se espera que en los

próximos 25 años la demanda de PTR aumentará un 500 % en todo el mundo

CARACTERÍSTICAS DE LAS PTR

1. Son más trombogénicas que

las de cadera, pero menos

embolígenas

2. Son más resistentes a la

tromboprofilaxis

3. Aquí los métodos mecánicos

son más eficientes

4. Son muy importantes los

determinantes quirúrgicos

5. Elevado riesgo hemorrágico

INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA Y ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTR (%)*

TVP total 61 % (40 – 84 )

TVP proximal 14 % (9 - 20)

TEP clínico 4.5 % (1.8 - 7)

TEP fatal 0.4 (0.2 – 0.7)

* Sin profilaxis MISMETTI et al. J. Thromb Haemost, 2004; 2:1058-70

INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA Y ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTR (%)*


TVP proximal 5 – 6 %

ETEV clínica 2.3 %

TEP fatal 1.3 %

* Con profilaxis SAMAMA et al. J. Thromb Haemost, 2007; 5: 2360-67

¿POR QUÉ ES TAN TROMBOGÉNICA LA CIRUGIA

ORTOPÉDICA MAYOR ?

Lesiòn Vascular

Adquirida

Her

eda

da

Trombosis

Venosa

Inmovilización

prolongada o

reposo en cama

Cirugía

Traumatismo

Implantación de catéteres

Injección de sustancies irritantes...

Deficiencias de

antitrombina, proteína

C, proteína S, mutación

Factor V de Leiden..

Cáncer,

Anticonceptivos orales,

Herida sangrante durante una

intervención….

Virchow, 1856

Hipercoagulabilidad prolongada después de cirugía de cadera

Wilson D et al. Injury 2002;33:33-9

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

0 1 3 5 7 14 21 28 35 42

Days post-operation

TEG

coagulation index

6-week

observation

period

TEG = thromboelastrography.

Mejoria prolongada del flujo venoso después de cirugía de cadera

20

25

30

35

40

45

0 1 3 5 7 14 21 28 35 42

Days post-operation

Mean

ven

ou

s o

utflo

w (m

l/1

00

m

l/m

in)

Venous output (Vo)

6-week

observation

period

Non-fractured leg

Fractured leg

Wilson D et al. Injury 2001;33:33-9

Lesión endotelial

• Rotación interna plegamiento de la vena femoral (“folding”)

• Flexión y aducción angulación de la vena (“kinking”)

• Acortamiento por sección del cuello femoral plegado completo de la vena (“buckling”)

A Planès, N Vochelle, M Fagola: JBJS-Br 1990; 72-B(1): 9-13

MEDIDAS GENERALES

•Preoperatorias: Correcta hidratación. Identificación y control de enfermedades concomitantes y factores de riesgo del paciente

•Operatorias: Cirugía cuidadosa, atraumática y rápida. Control del sangrado

•Postoperatorias: Evitar hemodilución y anemización. Control del dolor

NO FARMACOLÓGICAS

•Movilización y carga precoz.

•Medias de compresión antiembolígenas

•Dispositivos de compresión neumática intermitente

•Bombas de presión plantar

FARMACOLÓGICAS

•Ácido Acetilsalicílico

•Antagonistas de Vitamina K: Acenocumarol y Warfarina

•Heparinas: Heparinas No Fraccionadas (HNF) y Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM)

•Fondaparinux

•Nuevos Anticoagulantes: Apixaban, Dabigatrán, Rivaroxabán

INICIO DE PROFILAXIS FARMACOLÓGICA Y

ANESTESIA NEUROAXIAL

•Regla habitual preoperatoria: Dejar pasar dos vidas medias de la medicación. Intervalo recomendado de al menos 12 horas para HBPM

•Aplicación postoperatoria: Dejar pasar intervalo suficiente para que actúen los mecanismos habituales de coagulación (6 horas).

•HBPM:demorar hasta 12 horas

•Fondaparinux: demorar 6 a 12 horas

•Apixabán: inicio entre 12 y 24 horas tras la cirugía

•Rivaroxabán: 4 a 10 horas tras la cirugía

•Dabigatrán:1 a 4 horas tras la cirugía

RETIRADA CATÉTER EPIDURAL CON

TROMBOPROFILAXIS FARMACOLÓGICA

•Mantener regla de 2 semividas

•HBPM: Intervalo de 12 horas

•Fondaparinux: Dejar pasar 36-42 horas antes de retirar el catéter y otras 6 a 12 horas tras la retirada de éste.

•Rivaroxabán: 22 a 26 horas pre-retirada y 4 a 6 horas post-retirada

•Apixabán: 26 a 30 horas pre-retirada y 4 a 6 horas post-retirada.

•Dabigatrán no está indicado si se usa un catéter epidural.

•Si el procedimiento quirúrgico se puede diferir, es recomendable alargar estos tiempos con fondaparinux, dabigatrán, rivaroxabán y apixabán y suspender la medicación durante 4 días usando una terapia puente con HBPM

Métodos de profilaxis

MÉTODOS FISICOS

• Movimientos activos pies

• Deambulación y carga precoz

• Medias elásticas de compresión decreciente (18-8 mm Hg )

• Compresión neumática intermitente

• Hasta la rodilla

• Hasta muslo

• Bomba Venosa Plantar

PROFILAXIS FARMACOLÓGICA

Todavia ahora, el 96% de los enfermos recibieron HBPM después de cirugía ortopédica mayor

Efecto anti-trombótico eficaz

Buen equilibrio entre eficacia y seguridad

Limitaciones de la terapia inyectable Dificultades de uso en los enfermos ambulatorios

Necesidad de entrenar el enfermo después del alta

Presentación de hematomas

Trombocitopenia inducida

Origen biológico

AAOS - 2011

ACCP - 2008 - 2012

GUIAS

CLINICAS

Primera edición

2003

GUIA CLINICA del

Grupo de Estudio

de

Tromboembolismo

de la SECOT

Dr. Javier Granero

Hospital Universitari

Germans Trias i Pujol

Badalona (Barcelona)

GUIA CLINICA del

Grupo de Estudio de

Tromboembolismo

de la SECOT

Dr. Javier Granero

y

Grupo de Estudio del

Tromboembolismo

de la SECOT

2007

GUIA DE PRÁCTICA

CLINICA del Grupo de

Estudio del

Tromboembolismo de la

SECOT

Dr. Javier Granero

y

Grupo de Estudio del

Tromboembolismo de la

SECOT

2013

Características de la Guia Clinica de la SECOT

1. Interés en los Factores de riesgo y las Categorías de riesgo

2. Importancia del diagnóstico clínico

3. Universalización de la profilaxis

4. Elección de la eficacia por encima de la seguridad

5. Introducción definitiva de los nuevos anticoagulantes orales

6. Insistencia en la duración de la profilaxis

FACTORES DE RIESGO PROPIOS DEL PACIENTE

FACTORES DE RIESGO DERIVADOS DEL PROCEDIMIENTO ORTOPÉDICO

CATEGORÍAS DE RIESGO

NIVELES DE RIESGO DE TEV EN PACIENTES OPERADOS DE COT SIN PROFILAXIS

TVP de

pantorrilla (%)

TVP

proximal

(%)

EP clínica

(%)

EP

mortal (%)

Riesgo bajo

Cirugía menor en pacientes < 40 años

sin factores de riesgos adicionales 2 0.4 0.2 0.002

Riesgo moderado Cirugía menor en pacientes con factores de

riesgo adicionales; cirugía menor en pacientes

con edades entre 40-60 años sin factores de

riesgo adicionales; cirugía mayor en pacientes <

40 años sin factores de riesgo adicionales.

10-20 2-4 1-2 0.1-0.4

Riesgo alto

Cirugía menor en pacientes > 60 años o

con factores de riesgo adicionales;

cirugía mayor en pacientes > 40 años o

con factores de riesgo adicionales.

20-40 4-8 2-4 0.4-1.0

Riesgo muy alto

Cirugía mayor en pacientes > 40 años + TEV

anterior, enfermedad maligna o estado de

hipercoagulación molecular; artroplastia de

cadera o rodilla, cirugía de fractura de cadera;

traumatismo mayor; lesión en la médula espinal

40-80 10-20 4-10 0.2-5

PROFILAXIS FARMACOLOGICA DEL TEV

DICUMARINICOS

HNF

HBPM

HIRUDINAS

Nivel actual

de eficacia

Riesgo

hemorrágico

aceptable

Actualmente ¿Qué necesitamos?

Mayor

eficacia

Riesgo

hemorrágico

aceptable

FONDAPARINUX

DABIGATRAN

RIVAROXABAN

APIXABAN

Cascada Coagulación

Drug

Iniciación

Propagación

Actividad Trombina

TF/VIIa

VIIIa IXa

IX X

Xa

Va

II

IIa Fibrinógeno Fibrina

Etapas Coagulación

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

Rivaroxaban

Apixaban

Idraparinux

YM150

Edoxaban

Betrixaban

AVE 5026

Dabigatran

AZD0837

TGN 167

MCC 977

Odiparcil

Adaptado de Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost. 2005;3:1843-1853.

CARACTERISTICAS DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

• Son de síntesis química

• Selectividad y reversibilidad de acción

• Equilibrio entre eficacia y seguridad

• Potencialmente útiles para la trombosis venosa y la trombosis arterial

• No afectación hepática ni cardíaca

• No necesitan monitorización

• Eliminación no exclusivamente renal

• VIA ORAL

Hay una serie de criterios para valorar los nuevos anticoagulantes orales :

• 1. CRITERIOS DE EFICACIA

• 2. CRITERIOS DE SEGURIDAD

• 3. CRITERIOS DE COMODIDAD

Pradaxa (Dabigatran etexilato)

NH2

N

NH

N

N

CH3

N

OO

O

N

O

O CH3

CH3

Dabigatran etexilato

Dabigatrán es un nuevo anticoagulante oral sintético de Boehringer Ingelheim

que actúa como inhibidor directo y reversible de la trombina.

Dabigatrán, por su farmacocinética y farmacodinamia predecibles, permite una

única administración oral a dosis fija.

No requiere monitorización constante de la coagulación.

Baja interacción con otros fármacos y ninguna clínica con los alimentos.

Pradaxa: mecanismo de acción

Es un pro-fármaco altamente selectivo por la trombina

Bloquea tanto la trombina libre como la trombina ligada al coágulo

Interfiere con la trombina y sus efectos en la cascada de la coagulación:

La conversión del fibrinógeno a fibrina La activación plaquetar La activación de los factores de coagulación Factores V, VIII y XI La activación del Factor XIII

Actúa como inhibidor directo y reversible de la trombina

37,736,440,5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

150 mg 220 mg Enoxaparina

Criterio principal de valoración de la eficacia en la PTR

Pa

cie

nte

s (%

)

Dabigatran etexilato

No se observaron diferencias significativas entre ambas dosis de

dabigatrán etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV y la

mortalidad por cualquier causa

ETV total o mortalidad por cualquier causa

p < 0,017 para la no inferioridad


Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007:doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02748.x

3,8

2,63,5

0

2

4

6

8

10


Criterios secundarios de valoración de la eficacia en la PTR

Pa

cie

nte

s (%

)

Dabigatrán etexilato

ETV grave o mortalidad causada por ETV


dabigatrán etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV grave y la

mortalidad causada por ETV


1,31,5

1,3

0

1

2

3

4


Criterio de valoración de la seguridad

Pa

cie

nte

s (%

)


No se observaron diferencias significativas de episodios hemorrágicos

entre ambas dosis de dabigatran etexilato y enoxaparina

Episodios hemorrágicos importantes


8,6

6,06,7

0

2

4

6

8

10


ETV total o mortalidad por cualquier causa

Criterio principal de valoración de la eficacia en la PTC

Pa

cie

nte

s (%

)





dabigatran etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV y la

mortalidad por cualquier causa

Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56

4,3

3,13,9

0

2

4

6

8

10


Criterios secundarios de valoración de la eficacia en la PTC

Pa

cie

nte

s (%

)


ETV grave o mortalidad provocada por ETV


dabigatran etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV grave y la

mortalidad provocada por ETV


1,62,0

1,3

0

1

2

3

4


Episodios hemorrágicos importantes


Pa

cie

nte

s (%

)


No se observaron diferencias significativas de episodios hemorrágicos

entre ambas dosis de dabigatran etexilato y enoxaparina


Otros criterios de valoración de la seguridad

• Se observó un aumento moderado de la ALT (> 3 x LSN) en cualquier momento después de la inclusión, ligeramente mayor en el grupo de enoxaparina que en

los grupos que recibieron dabigatrán :

– Se observaron episodios coronarios agudos adjudicados en:



Pacientes (%) 3% 3% 5%


Pacientes 150 mg 220 mg Enoxaparina

Durante el tratamiento

8 5 9

Seguimiento

0 0 3


Xarelto ( Rivaroxaban)

• Nuevo anticoagulante oral de Bayer

• Rivaroxaban es un inhibidor directo, específico y competitivo del factor Xa

• Inhibidor INDIRECTO de la trombina (inhibidor de la generación de trombina)

• Inhibidor del factor Xa libre y del factor Xa unido al complejo protrombinasa


*RRR based on raw incidences

Incid

en

cia

(%

)

0

5

10

15

20

Enoxaparina

40 mg una vez día

166 / 878

18.9%

Rivaroxaban

10 mg una vez día

79 / 824

9.6%

RRR* = 49%

p<0.001


*RRR based on raw incidences; Población por ITT válida para TEV mayor, n=1833 ITT population, n=1702

0

1

2

3

4

5

Enoxaparina

40 mg una vez día 24 / 925

2.6%

Rivaroxaban


1.0%

RRR* = 62%

p=0.010

TEV Mayor

0

1

2

3

4

5

RRR* = 64%

p=0.006

Enoxaparina


2.7%

Rivaroxaban


1.0%

TEV Sintomático

Incid

en

cia

(%

)

Incid

en

cia

(%

)

Criterios de valoración de seguridad

Hemorragia mayor

*absolute weighted risk difference ( IC 95%); población análisis seguridad, n=2459

Incid

en

cia

(%

)

0

1

2

3

4

5

0.6%

Rivaroxaban


0.5%

Enoxaparina


p=0.774

ARD* = 0.08% (–0.49, 0.66)


Incid

encia

(%

)

0

1

2

3

4

5

6

Rivaroxaban

10 mg una vez dia

18/1595

Enoxaparina

40 mg una vez dia

58/1558

3.7% 1.1%

RRR = 70% ARD = –2.6% (–3.7, –1.5)

p<0.001

TVP Total

ARD, absolute weighted risk difference (with 95% CI); mITT population, n=3153


TEV Mayor

Incid

encia

(%

)

0

1

2

3

4

Rivaroxaban

10 mg una vez dia

4/1686

Enoxaparina

40 mg una vez dia

33/1678

RRR = 88% ARD = –1.7% (–2.5,–1.0 )

p<0.001

2.0% 0.2%

TEV Sintomático

Incid

encia

(%

)

0

1

2

3

4

Rivaroxaban

10 mg una vez dia

6/2193

Enoxaparina

40 mg una vez dia

11/2206

RRR = 45% ARD = –0.2% (–0.6, 0.1)

p=0.222

0.3% 0.5%


4

0

1

2

3

Incid

encia

(%

)

p=0.178

ARD* = 0.18% (–0.1, 0.5)

0.09% 0.27%

Rivaroxaban

10 mg una vez dia

6/2209

Enoxaparina

40 mg una vez dia

2/2224

Hemorragia mayor

EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA

Enoxaparina 40 mg una vez

al día

Rivaroxaban 10 mg una vez

al día

ALT >3× LSN

Durante el tratamiento 57/2129

2.7% 43/2128

2.0%

Durante el seguimiento 6/1926

0.3% 3/1931

0.2%

ALT >3× LSN + bilirrubina 2×LSN

Durante el tratamiento 1/2142

<0.1% 1/2143

<0.1%

Durante el seguimiento 0/1925

0.0% 0/1943

0.0% ALT, alanine aminotransferase; LSN, límite superior normal; población de seguridad, n=2459

ELIQUIS (Apixaban : Estructura quimica 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il) fenil]-4,5,6,7-

tetrahidro-1H-pirazolon [3,4c]piridina-3-carboxamida

S1

S4

Gln 192

Arg 143

Gly 216

Tyr 99

Phe 174

Trp 215

Cys 220

Cys 191

Apixaban: caracteristicas

– Inhibidor selectivo del Factor Xa por via oral

– Biodisponibilidad ≈ 50%

– Rapida absorción sin interacciones alimentarias

– Bajo potencial de interacciones medicamentosas

– Half-life: T1/2 ≈ 12 h

– Multiples vias de eliminación/excreción : 25% renal

– No es un pro-fármaco, ni tiene un metabolito activo

– No necesita monitorización de la coagulación

– No produce toxicidad hepática ni prolongación QTc

Pinto DJ et al. J Med Chem. 2007;50:5339-5356. Lassen MR et al. J Thromb Haem. 2007;5:2368-2375. Roser-Jones C et al. J Thrombosis Thrombolysis. DOI 10.1007/s11239-009-0421-4 Vakkalagadda B et al. ACCP 2009. Abstract

Apixaban 2.5mg BID

(n=976)

Enoxaparin 40mg QD

(n=997)

15.06 %


0%

5%

10%

15%

20%

25%

RR: 0.62 (95% CI 0.51-0.74; p<0.0001* (RRR:38%)

Pri

mary

En

dp

oin

t* (

%)

Lassen MR, et al. Lancet 2010;375:807-15.

ADVANCE-2

*One-sided p-value for superiority

24.37%



*One-sided p-value for superiority

RR 0.50 (95% CI 0.26 - 0.97); *p = 0.0186

(RRR: 50%)

Apixaban

2.5 mg BID

Enoxaparin

40 mg QD

26/1199

1.09%

13/1195

2.17%

ADVANCE-2

0

1

2

3

Ma

jor

VT

E (

%)

* El area rayada representa la proporcion de sangrado que occurre en el lugar quirúrgico


Apixaban

(n=1,501)

Enoxaparin

(n=1,508)

0%

1%

2%

3%

4%

5%

Rate

* (%

)

Apixaban

(n=1,501)

Enoxaparin

(n=1,508)

0.6

0.9

2.9

3.8

P=0.3

P=0.17

Major Bleeding CRNM Bleeding

Apixaban

(n=1,501)

Enoxaparin

(n=1,508)

3.5

4.8

P=0.09

Major or CRNM

Criterio principal de Seguridad

ADVANCE-2

Otros criterios de sangrado

Sangrado mayor y no mayor

clinicamente relevante 2.9 % Apixaban

3.8 % Enoxaparina

Sangrado menor 3.4 % Apixaban

3.6 % Enoxaparina

Lassen MR et al. Lancet, 2010; 375: 807-815

Sangrado mayor 0.6 % Apixaban

0.9 % Enoxaparina

ADVANCE-2

*One-sided p-value for both non-inferiority and superiority

Apixaban 2.5 mg BID

(n=1,949)

Enoxaparin 40 mg OD

(n=1,917)

1.4%

3.9%

0

1

2

3

4

5

RRR: 64%

(95%CI: 46-78%)

ARR: 2.5%

(95%CI: 1.5-3.5%)

P< 0.0001*

Pri

mary

En

dp

oin

t* (

%)

[95% CI: 3.08-4.83%]

Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363 (26):2487-2498

ADVANCE-3

[95%CI: 0.95-2.02%]

n= 27/1949

n= 74/1917


Incid

ence (

%)

0

0.4

0.8

1.2

1.4

1.6

Apixaban 2.5 mg BID

(n=2,199)

Enoxaparin 40 mg OD

(n=2,195)

1.14%

0.45%

RRR: 60%

(95%CI: 20-85%)

P=0.0054*

ARR: 0.7%

(95%CI: 0.2-1.3%)


Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363 (26): 2487-2498

* One-sided p-value for superiority

n=10/2199

n=25/2195

ADVANCE-3

4

0

1

2

3

Incid

ence (

%)

ARR: 0.21% (95%CI: -1.38%; 0.95%)

p=0.72*

5.0 %

4.8%

Apixaban 2.5 mg BID

(n=2,673)

Enoxaparin 40 mg OD

(n=2,659)

Major Bleeding + Clinically Relevant Non-Major Bleeding

5

6

7

8

10

Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363 (26): 2487-2498

ADVANCE-3

n=129/2673 n=134/2659

Criterio principal de Seguridad

* P-value two-sided

Otros criterios de sangrado

Sangrado mayor y no mayor

clinicamente relevante 4.8 % Apixaban

5.0 % Enoxaparina

Sangrado menor 6.1 % Apixaban

6.0 % Enoxaparina

Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363(26): 2487-2498

Sangrado mayor 0.8 % Apixaban

0.7 % Enoxaparina

ADVANCE-3

Evaluación de la función hepática

Estudio ADVANCE-3 PTC ( n = 5.332)

ALT > 3 x ULN 1.4 % Apixaban

1.8 % Enoxapar.

Estudio ADVANCE-2 PTR ( n = 3.009)

ALT > 3 x ULN 2.0 % Apixaban

2.0 % Enoxapar. 1 muerte por hepatitis fulminante

Interacciones medicamentosas

APIXABAN

- sí CYP-450 (CYP 3A4)

- sí glicoproteína P (P-gp)

Inductores : rifampicina,fenobarbital, fenitoína,

carbamazepina (disminuyen la AUC)

Inhibidores : antimicóticos azólicos (ketoconazol,

itraconazol,voriconazol, posaconazol)

inhibidores de la proteasa de VIH

(ritonavir) (aumentan la AUC)

Farmacologia comparativa de los nuevos ACO’s Apixaban Rivaroxaban Dabigatran

Mecanismo de acción Inhibidor FXa Inhibidor FXa Inhibidor DT

Biodisponibilidad ~50 % 80 % 6.5 %

Forma de administración Oral Oral Oral

Dosificación Dos veces al dia en todas las indicaciones

Una vez al dia en todas las indicaciones

Dos cápsulas una vez al dia

Pro-fármaco No No Yes

Interacciones alimentos No No No

Vias de eliminación Renal ~25 % Metabolismo 15 %

Renal – 36 % Metabolismo – 46 %

Renal – 85 % Fecal – 6 %

Vida media T1/2 ~ 12 h 7–11 h 14–17 h (pacientes)

Tmax 3 h 2–4 h 0.5–2 h

Interacciones medicamentosas

Inhibidores del CYP 3A4 y P-gp e InductorsCYP 3A4

Inhibidores del CYP 3A4 y P-gp e Inductores CYP 3A4

Inhibidores P-gp Inductores P-gp Amiodarona

Apixaban Rivaroxaban Dabigatran

Inicio del tratamiento 2.5 mg (1 tableta) 12-24 h. post-op

10 mg (1 comp) 6-10 h. post-op

110 mg (1 cáps.) 1-4 h post-op (mitad de dosis)

Dosificación

Dos veces al dia en todas las indicaciones

Una vez al dia en todas las indicaciones

Dos cápsulas una vez al dia

Insuficiencia renal

IR grave (ClCr <15 ml/min) contraindicado

IR grave (ClCr < 15 ml/min) contraindicado

IR moderada (ClCr < 30 ml/min) contraindicado Entre 30 y 50 ml mitad de la dosis

Insuficiencia hepática

Contraindicado en insuficiencia hepática asociada a coagulopatía

Contraindicado en insuficiencia hepática asociada a coagulopatía

Contraindicado si ALT > 2 x ULN

Anestesia epidural con catéter permanente

Retirada 20-30 h después última dosis. Siguiente dosis 5 h después retirada

Retirada 18 h después última dosis. Siguiente dosis 6 h después retirada

Catéter permanente: contraindicado

Ajuste de dosis No ajuste de dosis por edad o peso

No ajuste de dosis por edad o peso

En mayores 75 a. 150 mg / dia

Criterios de Comodidad

- Via oral (mejor cumplimiento terapéutico)

- Dosis 2.5 mg cada 12 horas (menos picos y valles)

- Momento de inicio 12-24 h post-op (más seguro)

- Mejor control de los vómitos post-operatorios

- No ajuste por peso y edad (cuidado en ancianos)

- Autorizado en la insuf.renal moderada (ClCr>15 mL/min)

- Autorizado el uso de catéter epidural

- No en la insuf.hepática asociada a coagulopatía

- Buena tolerancia y sin restricciones alimentarias

- Sin necesidad de monitorización

- Compatible con Aspirina y AINE´s

¿CÓMO VALORAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE LOS NACOs?

• Queremos priorizar la eficacia por encima de la seguridad, pero en COT interesa a la inversa :

• Dada la poca frecuencia del TEV sintomático, los traumatólogos no queremos encontrarnos ésto !

El sangrado es un evento severo en pacientes que se someten a PTC o PTR

• Aumenta el riesgo de infección de la herida1

• Puede conducir a una reintervención2

• Prolonga la duración de la estancia hospitalaria2,3

• Aumenta la necesidad de transfusión sanguínea2,3

• Interfiere con la rehabilitación4

• Se puede asociar a peores resultados funcionales4

• Puede ser fatal2,5

• Es un predictor de mortalidad5

• Puede resultar en una anemia severa3

• Es costoso3 1. Saleh et al. J Orthop Res 2002;20:506-15

2. Schulman et al. J Thromb Haemost 2010;8:202-4

3. Vera-Llonch et al. Thromb Res 2010; 117:569-577

4. Rosencher et al. J Thromb Haemost 2010;8:1442-3

5. Eikelboom et al. Circulation 2009;120:2006-11

Sangrado activo

Coagulopatías adquiridas (hepatopatías)

Uso de anticoagulantes (Sintrom)

Accidente vascular cerebral (AVC) agudo

Trombocitopenia (plaquetas <75.000/mm3)

HTA no controlada (>230/120 mmHg)

Desórdenes de la coagulación hereditarios no tratados

(hemofilia, enf.de von Willebrand)

Antecedentes de sangrado mayor documentado

Insuficiencia renal severa

Factores quirúrgicos: difícil control del sangrado

quirúrgico en la PTR, disección quirúrgica extensa, cirugia

de revisión

NICE Guidelines, 2010

FACTORES DE RIESGO DE SANGRADO

El riesgo de sangrado aumenta cuando la profilaxis

del TEV se inicia poco después de una COT mayor

Análisis post-hoc de 4 estudios aleatorizados que comparan fondaparinux 2.5 mg

vs enoxaparina en cirugía ortopédica mayor (n=7433)

Kwong and Muntz. Am J Orthop

2002 Nov;31(11 Suppl):16-20

Indice sangrado: calculado como el nº de unidades de hematíes o sangre

transfundida pre-sangrado menos valores Hb post-sangrado en g/dL

Relación entre sangrado

y tiempo de la 1ª dosis

post-operatoria de

fondaparinux

4

3

2

1

0 <4 4–5 5–6 6–7 7–9 8–9 9–10 >10

1.1

0 0

1.5

1.8

2.2 2.3

3.8

Retraso entre el cierre de la herida y la 1ª inyección de fondaparinux (h)

Índ

ice

de h

em

orr

ag

ia ≥

2 (

%)

Indice sangrado ≥2

n/N: 4/106 11/489 16/742 25/1403 9/609 0/107 0/23 1/88

La función renal disminuye con la edad: inconveniente con HBPM y otros anticoagulantes, que se excretan

principalmente vía renal

1. Grand’Maison et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:291-305

2. Cook et al. J Thromb Haemost 2007;5:937-41

3. Clexane UK SPC

Media aclaramiento creatinina en pacientes

con TEV2 25% de la

población de EEUU

>70 años

presentan

insuficiencia renal

moderada*1

Enoxaparina: aclaramiento reducido en pacientes con

insuficiencia renal3

0

20

40

60

80

100

120

<75 años >75 años <80 años >90 años

Grupos edad Ac

lara

mie

nto

de

cre

ati

nin

a (

mL

min

-1)

*Insuficiencia renal moderada =

ClCr 30-59 mL/min

Thrombosis & Haemostasis, 2014; 111 (2): 199-212

Revisión sistemática que pretende evaluar la relación beneficio/daño

de cada nuevo anticoagulante oral, utilizando un método cuantitativo 1

llamado LHH (likelihood of being helped or harmed)

1 La EMEA recomienda utilizar métodos cuantitativos de valoración de los

beneficios clinicos netos (balance entre beneficios y daños) de los diferentes

fármacos

Eichler et al. N Engl J Med, 2009; 360: 1378-80

• La evaluación de los beneficios se hace mirando los resultados de eficacia,

especialmente el TEV sintomático, el TEV total (sintomático + asintomático) y la

mortalidad relacionada con el TEV

• La evaluación de los daños se hace exclusivamente mirando las cifras de

sangrado mayor, un concepto que no es uniforme en todos los ensayos clínicos

Para calcular el beneficio clinico y el daño clinico de cada anticoagulante se

utilizaron dos indicadores ya clásicos :

- el NNT (number-needed-to-treat) o número necesario de pacientes a tratar

para evitar 1 episodio de TEV sintomático

- el NNH (number-needed-to-harm) o número necesario de pacientes a tratar

para provocar 1 episodio de sangrado mayor

Los autores revisaron 60 publicaciones de ensayos clinicos aleatorizados, pero al final

solo 15 cumplieron los criterios de eligibilidad para ser evaluados: 4 en fase III de

fondaparinux, 4 en fase III de dabigatran, 1 en fase II y 3 en fase III de rivaroxaban y

3 estudios en fase III de apixaban, todos ellos comparados con enoxaparina

RESULTADOS

RESULTADOS

• Fondaparinux tiene, en conjunto, una eficacia similar a la de

enoxaparina (RR 1.39, 95% IC 0.44-4.38), NNT 129, pero ésta es mejor en cuanto a seguridad (RR 1.52, 95% IC 1.11-2.09), NNH 110

La relación beneficio / daño, expresada como LHH 1 fue de 0.40, es decir, favorable a enoxaparina

1 solo fue posible para el estudio Pentamaks

RESULTADOS

RESULTADOS

• Dabigatran muestra más heterogeneidad en los estudios y, en

términos de eficacia, dos de los cuatro estudios favorecen enoxaparina y otros dos dabigatran (RE-MODEL, RR 0.11, 95% IC 0.02-0.69, NNT 86 y RE-NOVATE II RR 0.17, 95% IC 0.03-1.04, NNT 200), mientras que, en términos de seguridad, se vieron menos tasas de sangrado mayor con enoxaparina en tres estudios (RE-MODEL, NNH 588, RE-NOVATE, NNH 222 y RE-NOVATE II, NNH 204)

La relación beneficio / daño, expresada como LHH fue solo posible en los estudios RE-MODEL y RE-NOVATE II y favorecía a dabigatran en los dos (6.84 y 1.02 resp.)

RESULTADOS

RESULTADOS

• Rivaroxaban es, en conjunto, más eficaz que enoxaparina (RR

0.47, 95% IC 0.29-0.76), NNT 179, sin embargo esta es más segura que rivaroxaban (RR 1.34, 95% IC 0.97-1.84), NNH 222

A pesar de esto, en conjunto, la relación beneficio / daño, expresada como LHH favorece el uso de rivaroxaban por encima de la enoxaparina (LHH 1.24)

RESULTADOS

RESULTADOS

• Apixaban es, en conjunto, igual de eficaz que enoxaparina (RR

1.00, 95% IC 0.60-1.65), NNT 455, pero tiene un mejor perfil de seguridad que enoxaparina (RR 0.78, 95% IC 0.52-1.16), NNH 714

La LHH solo fue posible calcularla para el estudio ADVANCE 3, y favorecía claramente el uso de apixaban por encima de la enoxaparina (LHH 1.57)

DIAGRAMA DE RIESGO RELATIVO DE TEV Y SANGRADO

86 BMS/Pfizer Highly Confidential and Proprietary. Internal Use Only. Not for further distribution.

Regulatory approval is a prerequisite for this opportunity; promotion will not begin until after indication has been approved

Eficacia

Sangrado

Riesgo relativo de TEV o sangrado con los nuevos anticoagulantes

orales frente a enoxaparina 40 mg

87 BMS/Pfizer Highly Confidential and Proprietary. Internal Use Only. Not for further distribution.

Regulatory approval is a prerequisite for this opportunity; promotion will not begin until after indication has been approved

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

CONCLUSIONES

Los nuevos ACOs aportan a la profilaxis del TEV

en Cirugía Ortopédica Mayor:

- mayor comodidad (via oral)

- mayor cumplimiento terapéutico

- menor necesidad de recursos sanitarios y sociales

- mayor eficacia

- menor riesgo de sangrado

- mayor ahorro de recursos (no monitorización)

CONCLUSIONES

Pero Apixaban, además:

- al administrarse dos veces al dia la anticoagulación es más

constante (menos picos y valles )

- al ser el momento de la primera dosis más dilatado, permite

esperar en caso de sangrado

- puede iniciarse la profilaxis a la mañana siguiente sin merma

de su eficacia, lo que es más cómodo para enfermería

- se puede utilizar con catéter epidural

- dada su baja eliminación renal, es más seguro su uso en

pacientes seniles o con insuf. renal moderada

- por su vida media corta, es más fácil de manejar si el

paciente sangra (no tienen antídoto)

Muchas gracias

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