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  • SESION DE APRENDIZAJE 02

    FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCION DE FARMACOS

    Percy Ocampo Rujel Profesor de Biofarmacia y Farmacocintica

    La extensin y velocidad con la cual se absorbe un medicamento depende de la eficiencia con la cual se libera de su forma farmacutica en el sitio de absorcin. Es decir el factor limitante de la absorcin es el fenmeno biofarmacutico de liberacin. La fase Biofarmacutica de liberacin consiste en la capacidad que tiene la forma farmacutica de ceder al medio de disolucin las molculas de PA que contiene; en la extensin y rapidez prevista por la tecnologa farmacutica para la via de administracin. Ver: 1_1. Liberacin de medicamentos desde formas farmacuticas slidas. La Liberacin de medicamentos depende de varios factores que pueden agruparse tericamente como:

    I) FACTORES FISICO QUIMICOS DE LAS MOLECULAS QUE COMPONEN EL MEDICAMENTO: PA + EXCIPIENTES.

    II) FACTORES TECNOLOGICOS Y BIOFARMACEUTICOS.

    III) FACTORES FISIOPATOLOGICOS DEL PACIENTE.

  • REVISION: I) FACTORES FISICO QUIMICOS DE LAS MOLECULAS QUE COMPONEN EL

    MEDICAMENTO: PA + EXCIPIENTES. 1. PESO y TAMAO DE LA MOLECULA.- Molculas menores de 200 A (PM < 500 Daltons) tienen ventajas en la disolucin y difusin hacia la membrana e incluso para su difusin Facilitada. Las Molculas mayores (> 40 hasta 250 A tienen menos ventajas) y aquellas de ms de 250 A tienen que utilizar mecanismo de apoyo para todo el proceso. El tamao de las partculas que se desprenden del seno de la ff slida tienen una influencia importante sobre la velocidad de disolucin. Fenmeno de la griseofulvina. 2. COEFICIENTE DE PARTICIN. Grado de Liposolubilidad.- Tiene un efecto ambiguo. Mientras que para la Disolucin es necesaria una molcula hidroflica para atravesar la membrana biolgica las caractersticas lipoflicas son las ms apropiadas. Es necesario adicionar a la forma farmacutica excipientes que les permitan comportarse de esta forma dual y mejorar su biodisponibilidad. Ver: 1_2. Mtodo Lemke para la determinacin de la polaridad de una molcula de

    medicamento. 3. pKa. INFLUENCIA DEL PH EN LA DISOCIACIN Y ESTABILIDAD

    MOLECULAR. La absorcin es la transferencia de un frmaco desde un sitio de administracin hacia la sangre. Los rangos de rapidez y eficacia de la absorcin farmacolgica dependen de la ruta especfica de administracin por las diferentes mucosas. La determinacin de la proporcin de molculas ionizadas en el lugar de absorcin de luego de la administracin de una forma farmacutica permite predecir la eficacia de la absorcin, es decir, la biodisponibilidad de un medicamento. La ecuacin de Henderson - Hasselbalch es til para determinar esta proporcin. Para la translocacin del frmaco se requiere que este al liberarse desde su formulacin farmacutica no se disocie al llegar a la membrana celular, osea no se ionice, se mantenga en su carcter estable, no ionizado o liposoluble. Esta es una caracterstica que debe de ser evaluada en las molculas de medicamento cidos y bases dbiles. El efecto del pH en la absorcin farmacolgica se mide estudiando la ionizacin de las presentaciones farmacuticas:

    http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=F%C3%A1rmacohttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Torrente_sangu%C3%ADneo
  • Los Frmacos cidos Dbiles [HA]: Liberan un [H+] generando una carga aninica [A-], para

    formar: AH + H 2 O A- + H3O+

    Los Frmacos Alcalinos Dbiles [BH+]: Liberan tambin un [H+]. La forma ionizada de los frmacos base son usualmente cargados, y pierden un protn que produce una base sin carga [B], para formar: B + H2O BH+ + OH-

    El comportamiento de las sustancias farmacuticas, cidas o bases dbiles depende del pH. El pH de ciertas mucosas, por ejem: Cavidad Oral: 5 a 6 pH. Mucosa Gstrica: 1 a 3 pH. Mucosa Intestinal: 4 a 5 pH. Estrictamente, el pKa de un compuesto es el logaritmo negativo (-log) de su constante de disociacin cida (Ka). El valor pKa es una ma-nera numrica conveniente para comparar o ex-presar la relativa acidez o basicidad de compues-tos dbilmente ionizados en soluciones acuosas o miscibles con solventes hidroflicos. En el contexto farmacutico, los trminos DISOCIACIN CIDA, IONIZACIN CIDA Y CONSTANTE DE ACIDEZ, son sinnimos. Los CIDOS se ionizan para transformar-se en ANIONES cuando ellos pierden uno ms PROTONES. Las BASES se ionizan cuando ellas ganan uno ms PROTONES, para transformarse en sus correspondientes CIDOS CONJUGADOS (bases protonadas). Y Tomando el pK de ciertos frmacos, por ejem: Morfina: (Base) 9 pK. Azetaminofen: (cido) 8 pK. Diazepam: (cido) 4 pK. Aspirina: (cido) 3 pK. Ver: 1_3 Pka de medicamentos. La ecuacin de Henderson-Hasselbalch (frecuentemente mal escrito como Henderson-Hasselbach) frmula qumica se utiliza para calcular el pH de una solucin buffer, o tampn, a partir del pKa (la constante de disociacin del cido) y de las concentraciones de equilibrio del cido o base, del cido o la base conjugada.

    donde:

    http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=%C3%81cidohttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Alcalinohttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Qu%C3%ADmicahttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=PHhttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Soluci%C3%B3n_bufferhttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Soluci%C3%B3n_bufferhttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=PKahttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Constante_de_acidezhttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Constante_de_acidez
  • S es la sal o especie bsica, y A es el cido o especie cida En la ltima ecuacin x puede ser a o b indistintamente. Observaciones: La ecuacin implica el uso de las concentraciones de equilibrio del cido y su base conjugada. Para el clculo del pH en soluciones buffer, generalmente se hace una simplificacin y se utilizan las concentraciones iniciales del cido y la sal, por lo tanto se debe tener en cuenta que el valor obtenido es una aproximacin y que el error ser mayor cuanto mayor sea la diferencia de las concentraciones de equilibrio con las de partida (constante de equilibrio alta). En la misma aproximacin, tampoco se considera el aporte del agua, lo cual no es vlido para soluciones muy diluidas. Otro abordaje:

    Ejecutando la frmula de Henderson-Hasselbalch para el ejemplo de Aspirina administrada va enteral, absorbida en la mucosa gstrica:

    Despeje: 3 = 1 + log [AH]/[A][H+] 3 1 = log [AH]/[A][H+]

    2 = log [AH]/[A][H+]

    antilog 2 = [AH]/[A][H+]

    100 = [AH]/[A][H+]

    100/1= [AH]/[A][H+]

    101-100% 100-x%

    res x= 99%' Quiere decir, que la administracin enteral de la aspirina, alcanza una absorcin casi al 100%, logrando una efctividad de translocacin mayor.

  • Comportamiento derivado de la naturaleza cida del medicamento y el medio de disolucin:

    Frmaco & Ph pH cido pH alcalino

    Frmaco cido

    Predomina la forma no ionizada (liposoluble). Dificulta la disolucin, Facilita absorcin y dificulta eliminacin

    Predomina la forma ionizada (hidrosoluble). Facilita la disolucin, Dificulta la absorcin y facilita eliminacin

    Frmaco alcalino

    Predomina la forma ionizada (hidrosoluble). Facilita la disolucin, Dificulta la absorcin y facilita eliminacin

    Predomina la forma no ionizada (liposoluble). Dificulta la disolucin. Predomina la absorcin y dificulta eliminacin

  • ACIDOS Y BASES DEBILES CIDOS DEBILES BASES DEBILES

    DIURTICOS: ANTIHISTAMINICOS: NARCTICOS: Teofilina. Difenhidramina. Morfina. Manitol. Dimenhidrinato. Codeina. Aminofilina. Doxilamina. Herona. Cloroticido. Tripolididina. Etorfina. Benzoticida. Clorfeniramina. Nalorfina. Hidrocloroticida. Bromofeniramina. Naloxona. Furosemida. Tripelenamina. Petidina. cido etacrnico. Pirilamina. Fentanil. Metazolamida. Metapirileno Becitramida. Etoxzolamida. ANESTESICOS

    LOCALES. Metadona.

    Acetazolamida. Cocaina. COLINERGICOS. SULFAS. Hexilcaina. Betanecol. Sulfametozaxol. Isobucaina.

    Benzocaina. Carbacol.

    Sulfaleno. Benoxinato. Metaleolina. Sulfadiacina. Tetracaina. Pirocarpina. Sulfadoxina. Procaina. Neostigmina. Sulfabenzanida Butacaina. Isoflurofato. Sulfaclocina. Cloroprocaina. Fisostigmina. Sulfatroxiazol. Lidocaina. Muscarona. Sulfacitina. Pirrocaina. ANTICOLINERGICOS. Sulfaurea. Dibucaina. Atropina. Sulfisomidina. TRANQUILIZANTES. Escopolamina. Sulfisoxazol diolamina.

    Meprobanato. Homotropina.

    CEFALOSPORINAS. Tibamato. Papavorina. Cefalotina. Clorodiacepxido. Dimoxilina. Cefacetril Oxacepam. Hiosciamina. Cefazolina. Nitracopam Bromuno de

    propantolina. Cefuroxima. Fluracepam Tropicamida. Cloranfenicol. Cefaloxina.

    Diacepam.

    Cefradina. Cefoxitina. Cefaloglicina.

  • OTROS FACTORES FISICOQUMICOS QUE AFECTAN LA LIBERACIN Y DISOLUCIN:

    1. Estructura qumica. 2. Propiedades de los grupos funcionales. 3. Forma qumica (p.e. sal, ester, acido, base, etc.). 4. Volatilidad. 5. Refraccin de la luz. 6. Polimorfismo.

    II) DE LA TECNOLOGIA Y LOS FENOMENOS BIOFARMACEUTICOS. La fase biofarmacutica comprende aquellos procesos desde el momento de ser administrado el medicamento, hasta la liberacin y disolucin del Principio Activo, desde la forma farmacutica, para dejarlo a disposicin del organismo. Esta etapa est determinada por la tecnologa de fabricacin y el medio de disolucin que otorga el epitelio donde se disolver el medicamento. Por ejemplo la fuerza de compresin de una tableta para que el medicamento se disgregue en el duodeno. Al ser administrada una F.F va oral, deben ocurrir una serie de fenmenos hasta alcanzar la disolucin o dispersin molecular antes de la difusin hacia la membrana y post