erken artrĠtlĠ hastalarin klĠnĠk ve …
TRANSCRIPT
1
T.C.
ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ
TIP FAKÜLTESĠ
ĠÇ HASTALIKLARI ANA BĠLĠMDALI
ERKEN ARTRĠTLĠ HASTALARIN KLĠNĠK VE
LABORATUVAR YÖNÜNDEN TANIMLANMASI VE
BAġLANGIÇ LABORATUVAR DEĞERLERĠNĠN
PROGNOZA ETKĠSĠ
Dr. Nebahat PAġA
UZMANLIK TEZĠ
TEZ DANIġMANI
Prof. Dr. Süleyman ÖZBEK
ADANA-2011
2
T.C.
ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ
TIP FAKÜLTESĠ
ĠÇ HASTALIKLARI ANA BĠLĠMDALI
ERKEN ARTRĠTLĠ HASTALARIN KLĠNĠK VE
LABORATUVAR YÖNÜNDEN TANIMLANMASI VE
BAġLANGIÇ LABORATUVAR DEĞERLERĠNĠN
PROGNOZA ETKĠSĠ
Dr. Nebahat PAġA
UZMANLIK TEZĠ
TEZ DANIġMANI
Prof. Dr. Süleyman ÖZBEK
ADANA-2011
I
ÖNSÖZ
Tıpta uzmanlık eğitimim ve tez çalışmam süresince verdiği destek ve
katkılarından dolayı tez danışmanım sayın Prof. Dr. Süleyman Özbek‟e,
Mesleki ve sosyal hayatımda bana katkıları olan ve tebesümümü artıran, içimde
mutluluk yaratan, bundan sonraki meslek yaşamımda da bana daima örnek olacak sayın
kürsü başkanımız Prof. Dr. Hikmet AKKIZ‟a
Romatoloji-İmmünoloji Bilim Dalı başkanı sayın Prof. Dr. Eren ERKEN‟e
Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlanma şansını veren,
yetişmemde büyük emeği olan sayın hocalarıma,
İstatistik analizde bana destek olan sayın hocamız Prof. Dr. Refik BURGUT‟a,
Sonsuz destekleri ve bana olan inançlarıyla hep yanımda olan aileme,
Tez çalışmam süresince bana destek olan, İng. Öğret. M. Özkan Topgül‟e,
Kitaplardaki bilgileri anlamama ve bu bilgileri kullanmama yardımcı olan bana
çok şey katan hastalarıma,
Uzmanlık eğitimim boyunca zevkle çalıştığım hekim, hemşire arkadaşlarıma ve
diğer hastane çalışanlarına sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Nebahat PAġA
II
ĠÇĠNDEKĠLER
ÖNSÖZ .............................................................................................................................. I İÇİNDEKİLER ................................................................................................................ II TABLO LİSTESİ ............................................................................................................ III ŞEKİL LİSTESİ ............................................................................................................... V KISALTMALAR ............................................................................................................ VI ÖZET ............................................................................................................................. VII ABSTRACT ................................................................................................................. VIII 1. GİRİŞ ve AMAÇ .......................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 4
2.1. Romatoid Artrit ...................................................................................................... 4 2.1.1. Tanım .............................................................................................................. 4
2.2. Epidemiyoloji ......................................................................................................... 4 2.3. Etiyoloji ................................................................................................................. 4
2.3.1. Genetik Faktörler ............................................................................................ 5 2.3.2. Cinsiyet ve Hormonal Faktörler ..................................................................... 6 2.3.3. Enfeksiyon Ajanları ........................................................................................ 7 2.3.4. Diğer Nedenler ................................................................................................ 8
2.4. Patogenez ............................................................................................................... 9 2.5. Klinik ................................................................................................................... 15
2.5.1. Artiküler Bulgular ......................................................................................... 15 2.5.2. Ekstraartiküler Bulgular ................................................................................ 19
2.6. Laboratuvar .......................................................................................................... 25 2.7. Radyoloji .............................................................................................................. 31 2.8 Tanı ve Ayırıcı Tanı .............................................................................................. 33 2.9. Takip ve Prognoz ................................................................................................. 38
2.10. Tedavi ................................................................................................................ 39 2.10.1. Nonfarmakolojik Tedavi ............................................................................. 40 2.10.2. Farmakolojik Tedavi ................................................................................... 40 2.10.3. Cerrahi Tedavi ............................................................................................ 52
3. MATERYAL ve YÖNTEM ....................................................................................... 53 3.1. İstatistik İncelemeler ............................................................................................ 56
4. BULGULAR ............................................................................................................... 58
5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 92 6. SONUÇLAR ............................................................................................................. 108 7. KAYNAKLAR ......................................................................................................... 109 8. ÖZGEÇMİŞ .............................................................................................................. 118
III
TABLO LĠSTESĠ
Tablo No Sayfa No
Tablo 1. Erken artrit ile gelen hastaların dağılımı ............................................................................... 58
Tablo 2. Takipteki hastaların tanı değiĢikliği ....................................................................................... 59
Tablo 3. Kronik ile simetrik baĢlangıç iliĢkisi ...................................................................................... 61
Tablo 4. Poliartrit ile simetrik baĢlangıç arasındaki iliĢki .................................................................. 61
Tablo 5. RF pozitifliği ............................................................................................................................. 62
Tablo 6. Anti-CCP pozitifliği ................................................................................................................. 62
Tablo 7. RF ailede inflamatuar artrit öyküsü iliĢkisi ........................................................................... 62
Tablo 8. Anti-CCP ve ailede inflamatuar artrit öyküsü iliĢkisi .......................................................... 63
Tablo 9. ANA pozitifliği .......................................................................................................................... 63
Tablo 10. Anti-CCP ile RF iliĢkisi ......................................................................................................... 63
Tablo 11. CRP ile ESR iliĢkisi ................................................................................................................ 64
Tablo 12. CRP ile ESR arasındaki korelasyon analizi ......................................................................... 64
Tablo 13. GeliĢ DAS28 ile CRP iliĢkisi .................................................................................................. 65
Tablo 14. Schober ................................................................................................................................... 65
Tablo 15. Hastaların SĠE grafi bulgusu ................................................................................................ 66
Tablo 16. Radyolojik değiĢiklik ............................................................................................................. 66
Tablo 17. Radyolojik değiĢikliğin Steinbrocker’e göre evrelendirilmesi ........................................... 66
Tablo 18. Kronik baĢlangıç Ģekli ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi ....................................................... 67
Tablo 19. Poliartrit baĢlangıç ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi ............................................................ 68
Tablo 20. Sabah tutukluğu ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi ................................................................ 68
Tablo 21. BaĢlangıç ekstremite tutulumu ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi......................................... 68
Tablo 22. Sigara ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi.................................................................................. 69
Tablo 23. ESR ile radyolojik değiĢikliği iliĢkisi .................................................................................... 69
Tablo 24. CRP ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi .................................................................................... 70
Tablo 25. Anti-CCP ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi ............................................................................ 70
Tablo 26. RF ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi ....................................................................................... 70
Tablo 27. GeliĢte DAS28 ......................................................................................................................... 71
Tablo 28. GeliĢ DAS28 ile anti-CCP iliĢkisi .......................................................................................... 71
Tablo 29. GeliĢ DAS28 ile RF iliĢkisi ..................................................................................................... 71
Tablo 30. Verilen tedavi ......................................................................................................................... 72
Tablo 31. Antidepresan kullanımı ......................................................................................................... 72
Tablo 32. Ġlaç yan etkisi .......................................................................................................................... 72
Tablo 33. Verilen tedavi ile ilaç yan etkisi iliĢkisi ................................................................................ 73
Tablo 34. Tedavi gecikme süresi (haftalık) ........................................................................................... 73
Tablo 35. Gecikme nedenleri ................................................................................................................. 74
Tablo 36. Gecikme süresi ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi ................................................................... 75
Tablo 37. Gecikme süresi ile geliĢ DAS28 iliĢkisi ................................................................................. 76
Tablo 38. Alevlenme sıklığı .................................................................................................................... 76
Tablo 39. Alevlenme sıklığı ile verilen tedavi iliĢkisi ........................................................................... 77
Tablo 40. Anti-CCP ile alevlenme iliĢkisi .............................................................................................. 77
Tablo 41. RF ile alevlenme iliĢkisi ......................................................................................................... 77
Tablo 42. Kombine tedaviye geçiĢ ......................................................................................................... 78
Tablo 43. Altıncı ay DAS28 .................................................................................................................... 78
Tablo 44. Altıncı ay HGD 0-100 ............................................................................................................. 78
Tablo 45. Anti-CCP ile 6. ay DAS28 iliĢkisi .......................................................................................... 79
Tablo 46. RF ile 6. ay DAS28 ile iliĢkisi ................................................................................................ 79
Tablo 47. 6. ay DAS28 ile ESR iliĢkisi ................................................................................................... 79
Tablo 48. 6. ay DAS28 ile CRP iliĢkisi................................................................................................... 80
Tablo 49. 1. Yıl DAS28 ile tedavi gecikme süresi arasındaki iliĢki ..................................................... 80
Tablo 50. 1. Yıl DAS28 ile tedavi iliĢkisi ............................................................................................... 81
Tablo 51. 1. Yıl DAS28 ile sigara iliĢkisi ............................................................................................... 81
Tablo 52. 1. Yıl DAS28 ile RF iliĢkisi .................................................................................................... 81
IV
Tablo 53. 1. Yıl DAS28 ile anti-CCP iliĢkisi ......................................................................................... 82
Tablo 54. 1. Yıl DAS28 ile CRP iliĢkisi ................................................................................................. 82
Tablo 55. 1. Yıl DAS28 ile ESR iliĢkisi .................................................................................................. 82
Tablo 56. Tedavi sonrası RF düĢüklüğü ............................................................................................... 83
Tablo 57. Verilen tedavi ile RF düĢüklüğü iliĢkisi ............................................................................... 84
Tablo 58. Tedavi ile anti-CCP’nin düzeyi ............................................................................................. 85
Tablo 59. Verilen tedavi ile anti-CCP düĢüklüğü ................................................................................ 86
Tablo 60. Tedavi öncesi RF ile CCP, tedavi sonrası RF ile CCP arasındaki korelasyon ................. 87
Tablo 61. GeliĢ DAS28 ile tedavi sonrası 6. ay DAS28 karĢılaĢtırması .............................................. 87
Tablo 62. Verilen tedavi ile 6. ay DAS28 iliĢkisi ................................................................................... 88
Tablo 63. Gecikme süresi ile 6. ay DAS28 iliĢkisi ................................................................................. 88
Tablo 64. Cinsiyet kontrol hasta grubu ................................................................................................ 88
Tablo 65. Kontrol hasta grubu RF pozitifliği ....................................................................................... 89
Tablo 66. Kontrol hasta grubu anti-CCP pozitifliği ............................................................................ 89
Tablo 67. Kontrol hasta grubunun RF ve CCP korelasyonu .............................................................. 90
Tablo 68. Kontrol ve hasta grubunda RF karĢılaĢtırması ................................................................... 90
Tablo 69. Kontrol ve hasta grubunda anti-CCP karĢılaĢtırması ........................................................ 91
V
ġEKĠL LĠSTESĠ
ġekil No Sayfa No
ġekil 1. Hastalık geliĢim süreci .............................................................................................................. ..5
ġekil 2. RA patogenezi ............................................................................................................................ 10
ġekil 3. Normal (A) ve RA (B) eklemin morfolojik görünümü ........................................................... 11
ġekil 4. RA’daki erken değiĢiklikler ...................................................................................................... 17
ġekil 5. RA’daki geç deformiteler .......................................................................................................... 17
ġekil 6. Romatoid nodül ......................................................................................................................... 20
ġekil 7. Romatoid Vaskülit ..................................................................................................................... 20
ġekil 8. RA’daki erken dönem radyolojik değiĢiklik ........................................................................... 31
ġekil 9. RA’daki erozyonları gösteren el grafisi ................................................................................... 32
ġekil 10. Yeni 2010 ACR/EULAR tanı algoritma Ģeması .................................................................... 36
ġekil 11. DAS28 ile değerlendirilen eklemler ....................................................................................... 54
ġekil 12. Erken artrit ile gelen hastaların dağılımı .............................................................................. 59
ġekil 13. Takipteki hastaların tanı değiĢikliği ...................................................................................... 60
ġekil 14. ESR ile CRP arasındaki korelasyon ...................................................................................... 65
ġekil 15. AP el grafisinin Steinbrocker’e göre evrelendirilmesi ......................................................... 67
ġekil 16. Tedavi gecikme süresi (haftalık) ............................................................................................ 74
ġekil 17. Gecikme nedenleri ................................................................................................................... 75
ġekil 18. Tedavi öncesi RF ..................................................................................................................... 83
ġekil 19. Tedavi sonrası RF .................................................................................................................... 83
ġekil 20.Tedavi öncesi ve sonrası RF korelasyonu ............................................................................... 84
ġekil 21. Tedavi öncesi CCP ................................................................................................................... 85
ġekil 22. Tedavi sonrası CCP ................................................................................................................. 85
ġekil 23. Tedavi öncesi ve sonrası CCP ................................................................................................. 86
ġekil 24. Kontrol hasta grubunun RF titrasyonu ................................................................................. 89
ġekil 25. Kontrol hasta grubunun CCP titrasyonu .............................................................................. 90
VI
KISALTMALAR
ACR : American College of Rheumatology (Amerika Romatizma Derneği)
AFA : Anti-Filagrin Antikor
AKA : Anti-Keratin Antikor
ANA : Anti Nükleer Antikor
Anti-CCP : Anti-Cyclic Citrullinated Peptide
APF : Antiperinükleer Faktör
COX : Siklooksijenaz
CRP : C reaktif protein
DĠF : Distal interfalangeal
DMARD : Disease modifying anti rheumatismal drug (Hastalık seyrini değiştiren
antiromatizmal ilaç)
EA : Erken Artrit
EBV : Ebstein Bar Virüs
GM-CSF : Granulosit-Monosit Koloni Stimule Edici Faktör
HLA : Human Lökosit Antijen
Ġg : İmmünglobulin
IFN-γ : İnterferon Gama
IL-1 : İnterlökin 1
IL-2 : İnterlökin 2
IL-6 : İnterlökin 6
KS : Kortikosteroid
LERA : 12 aylık ortalama hastalık süresi
M-CSF : Makrofaj Koloni Stimüle Edici Faktör
MHC : Major Histokompatibilite Kompleksi
MKF : Metakarpofalangeal
MTF : Metatarsafalangeal
MTX : Metotreksat
NSAĠĠ : Nonsteroid antiinflamatuar ilaç
PAD : Peptidilarginin Deminaz
PG : Prostaglandin
PIF : Proksimal interfalangeal
RA : Romatoid artrit
RF : Romatoid faktör SLE : Sistemik Lupus Eritematozus
TGF-β : Transforme edici büyüme faktörü
TNF-α : Tümör Nekrozis Faktör Alfa
VEGF : Vasküler Endotelyal Büyüme Faktorü
VERA : Çok erken artrit (3-4 aylık hastalık süresi)
VII
ÖZET
Erken Artritli Hastaların Klinik ve Laboratuvar Yönünden Tanımlanması ve
BaĢlangıç Laboratuvar Değerlerinin Prognoza Etkisi
Amaç: Erken artrit klinik ve radyolojik hasarın görülmediği dönemdir. Bu
dönemin süresi kesin olmamakla beraber semptom süresi iki yıl ve altında olarak kabul
edilmektedir. Erken artrit çoğunlukla romatoid artrit ile ilgilidir. Romatoid artrit (RA)
nedeni bilinmeyen, karakteristik özelliğini daha çok periferik eklemlerde gösteren,
kronik, progresif, eroziv artrit ile seyreden, otoimmün, inflamatuar artritler arasında en
sık görülen sistemik bir hastalıktır. Hastalık eklemlerde ciddi deformiteler ve sakatlıklar
meydana getirerek yaşam kalitesini azaltmakta ve erken ölümlere neden olmaktadır.
Hastalığın erken tanısı ve tedavisi ile eklem hasarının durdurulabileceği gösterilmiştir.
Bundan dolayı son dönemde yapılan çalışmaların çoğu bu ciddi sonuçları olan
hastalığın radyolojik hasar gelişmeden önce tanımlanması ve erken tedavisi üzerine
yoğunlaşmıştır. Biz bu çalışmamızda, bilim dalı polikliniğimize başvuran erken artrit
hastalarının, klinik ve laboratuvar tanımlanması, tanı konulma süreleri, gecikme süresi,
tanı gecikme nedenlerini ortaya koymayı ve içlerinde RA tanısı alan hastaların
başlangıç laboratuvar değerleri, bunların prognoza etkisini ortaya koymayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Bu prospektif çalışmamıza 70‟i RA hastası olmak üzere 112
erken artrit hastası dahil edilmiştir. Hastaların başlangıç semptomu, semptom süresi,
sabah tutukluğu, ekstremite başlangıç şekli ve dağılımı, semptom başlangıç, kliniğe
başvuru ve tedavi tarihi, gecikme nedenleri, eşlik eden hastalıklar, aile, sigara, ilaç
kullanma öyküsü sorgulandı. Başlangıç vizitte CRP, ESR, anti-CCP, RF, ANA, CBC
çalışıldı, el grafileri değerlendirildi. Hastalar en az bir yıl olmak üzere iki yıl takip
edildi. Tedavinin en az birinci yılında kontrol anti-CCP ve RF düzeyine bakıldı.
Bulgular: Hastalık daha çok üst ekstremiteden, kronik, poliartrit, simetrik
şeklinde başlamaktadır. Hastaların % 52,9‟unda RF, % 65,7‟sinde anti-CCP,
% 15,7‟sinde ANA, % 64,3‟ünde CRP, % 72,9‟unda ESR pozitifliği ve % 64,3‟ünde
radyolojik değişiklik bulunmuştur. Tanı gecikmesi ortalama 21 hafta olup daha çok
hastaların geç başvurularından kaynaklanmaktadır. Tedavi ile RF % 64,5 negatifleşti,
kantitatif olarak ortalama 132‟den 54‟e düştü. Sekiz hastada anti-CCP (% 11,4) düştü
ancak 57 hastada kantitatif olarak ortalama 369‟dan 485‟e yükselme gösterdi.
Sonuç: Anti CCP ve RF varlığı, sigara kullanımı, başlangıçta yüksek CRP ve
ESR, poliartiküler eklem tutulumu ile hastalığın başlangıcı ve bir saatten uzun süren
sabah katılığı olan hastaların takip sonunda radyolojik hasarı daha fazla bulundu. Üç
aydan daha kısa sürede tedavinin başlandığı hastalarda radyolojik hasar daha azdı. Üç
aydan daha geç tanı konulup tedavi alan hastalarda radyolojik hasar 4,5 kat daha fazla
görüldü.
Anahtar sözcükler: Erken artrit, romatoid artrit, otoantikorlar, 2010 EULAR/ACR RA
sınıflandırma kriterleri
VIII
ABSTRACT
The Definition of Patients With Early Arthritis in Cilinical and Laboratary
Aspects and The Effect of Ġnitial Laboratary Valves to The Prognose
Purpose: Early arthritis is the period when the clinical and radiological damages
are not seen. Although the duration of this period is not definite, the duration of
symptom is considered as two and less than two years. Early arthritis is mostly related
to rheumatoid arthritis. RA is a systemic disease whose etiology is not known, which
shows its characteristic features mostly in peripheral joints, and which continues as
chronically, progressively, erosive, and which is the most common one among the
autoimmune inflammatory arthritis. The disease decreases the quality of life by causing
severe deformities and disabilities and it causes early deaths. It has been shown that the
joint damage can be stopped by the early diagnose and treatment of the disease.
Therefore, most of the recent studies have been focused on diagnosing and early
treatment of this disease which has severe results. In our study, we aimed to clarify the
clinical and laboratory definitions, diagnostic durations-delaying duration, the reasons
of diagnosing delays of the early arthritis patients who has applied to our Rheumatology
and Immunology Center.
Material and Method: In our prospective study 112 early arthritis patients 70 of
whom were RA patients and a control group of 31 patients who were resistant to
DMARD treatment were included. The patients‟ initial symptom, symptom duration,
morning stiffness, delivery and predilection of the extremities, comorbidity, the history
of family, smoking, and the drug using were investigated. At the initial visit CRP, ESR,
anti-CCP, ANA, and CBC were studied and hand graphics were scored. Patients were
followed by minimum one maximum two years. At least at the first year of the
treatment, the control anti-CCP and RF levels were studied.
Results: The disease mostly onsets in upper extremities in a chronic, polyarthritis
and symmetric way. 52.9% for RF, 65.7% for anti-CCP, 15.7% for ANA, 64.3% for
CRP, and 72.9% for ESR positivity and 64.3% for radiologic damage of the patients
were found in our study. The delay of diagnose is averagely 21 weeks and generally it is
due to the late applying of the patients. With the treatment, RF level became negative as
64.5%, and it decreased from 132 to 54 avaragely as kantitative. In eight patients the
level for anti-CCP decreased (11.4%), but in 57 patients it increased from 369 to 485
avaragely as kantitative.
Conclusion: Anti-CCP, RF, smoking, CRP, ESR, the onset of the disease in
polyarthritis and upper extremity, and being more than one hour of morning stiffness
increase the radiologic damage, but the disease‟s being chronic onset and the late
diagnose of the disease more than 3 months are most important reasons of radiologic
damages. The late diagnose of the disease more than 3 months increases the radiologic
damage 4.5 times.
Key Words: Early arthritis, rheumatoid arthritis, auto antibodies, 2010 EULAR/ACR
classification criteria for RA
1
1. GĠRĠġ ve AMAÇ
Artrit, bir eklemin ağrı, şişlik, hassasiyet, kızarıklık ve ısı artışıyla kendini
gösteren çoğunlukla kronik bir hastalık sürecine neden olan eklem hastalığıdır.
Romatoid artrit (RA); başlıca belirti ve bulgularını eklemlerde gösteren, nedeni açıkça
bilinmeyen sistemik, kronik bir hastalıktır. Hemen her hastalıkta olduğu gibi bu
hastalığın da erken tanınması dolayısıyla erkenden tedavisinin başlanılması çok
önemlidir. RA tedavisinde son 10 yıl içerisindeki gerçekleşen önemli gelişmeler bugün
bu cümleyi RA için hayati kılmıştır. Bundan dolayı erken RA terimi romatolojinin her
toplantısında yeni eklenen cümlelerle gerekli tartışma zeminini her zaman bulmaktadır.
RA için “erken” kelimesi ne kadarlık bir süreyi kapsamaktadır? RA‟yı erken dönemde
tanıyabilir miyiz? Hastalığın erken döneminde etkili tedavi stratejileri, kronik ve kalıcı
eklem kusurlarının görülebildiği bu hastalık için ne kadar etkindir? Bu soruların bazıları
hala cevap beklemektedir. RA‟de “erken dönem” denildiğinde başlangıçtan itibaren ne
kadarlık bir süre erken dönemdir? Bu konuda varılmış kesin bir süre yoktur. İki yılı
erken kabul edenler olduğu gibi, 6 ay hatta 3 aylık süreleri erken olarak kabul edenler
de vardır. Doğrusu, “ne kadar erken o kadar erken” belki de hastalığın devamını ve
yaratacağı komplikasyonları bilenler için önemli bir slogandır. Kabaca en kısa tanımıyla
“Erken hastalık”, eklem hasarının klinik bulgularının ve kıkırdak hasarı veya kemik
erezyonunun radyolojik bulgularının henüz görülmediği dönem demektir.1,2,3
RA patogenezi çok aşamalı bir süreçtir. Genetik yatkınlığı olan bireylerde,
çevresel faktörlerin etkisi ile immün sistemin reaktive olduğu düşünülmektedir. Klinik
bulgular ortaya çıkmadan yıllar önce immün sistem reaktive olmaktadır.4 Raza ve
arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada RA geliştiren erken artrit hastaların sitokin
profilleri, RA geliştirmeyenlerle karşılaştırıldığında özellikle ilk üç ayda belirgin
yüksek düzeyde olduğu bulunmuş ve bu profilin kesin RA‟lı hastalarda olmadığı tespit
edilmiştir. Bu erken RA ve uzun süreli RA arasındaki sitokin farklılığı hastalığın bu
dönemlerde farklı patofizyolojik mekanizmaların rol aldığını düşündürmektedir. Bu
erken dönemde yapılan tedaviler daha ileri dönemdeki RA‟lı hastaların tedavisinden
farklı olmalı ve erken dönemde uygulanacak tedavi ile hastalığın kronik artrite
ilerlemesini engelleyebilmektedir. RA gibi eklemlerde geri dönüşsüz deformite ve
kısıtlanmaların yanı sıra, organ komplikasyonlarının da görülebileceği bir hastalık için
2
erken tanı ve tedavi ile yaşam kalitesinin artması ve sakatlıkların önlenmesi mümkün
olabilir. Bundan dolayı erken artrit ile gelen hastaların arasında gerçekte RA olma
olasılığı olan hastaların önceden belirlenmesi, hem diğer artritlerin spesifik tedavileri
yapılarak hastalar gereksiz anti-romatoid tedaviden kaçınılmış olunur, hem de yıkıcı
eklem hastalığı olan RA erken tanınıp erken tedavi edilerek sakatlıklar engellenmiş
olur. Son 10 yıldır hastalığı erken dönemde tanımlamak ve en uygun tedavinin
belirlenmesi için birçok çalışma yapılmış, tanı kriterleri ve tedavi kılavuzları yeniden
düzenlenmiştir. Eroziv artrit ile karekterize olan, kronik, ciddi sakatlıklarla sonuçlanan
ve yaşam kalitesini azaltan RA‟nın erken tanımı ve tedavisi mümkün mü? Bugün
dünyada bu konularda üstün çabalar gösterilmesine ve önemli yararlar elde edilmesine
karşın RA‟nın erken tanısı halen sorundur. Kabul edilen gerçek, birçok başka hastalıkta
olduğu gibi RA‟da da erken tanı ve erken tedavi hastalığın remisyonu, seyri,
deformitelerin gelişmesinde çok etkili bir faktördür. Erken artrit hastalık grubu
içerisinde yer alacak hastalıklardan birisi romatoid artrit (RA) hastalığıdır.1,2
Bu hastalık
üzerinden cümlelerimizi kurgulayacak olursak;
RA inflamatuar artritler arasında en sık görülen, nedeni tam olarak belli olmayan,
özellikle periferik eklemler başta olmak üzere hemen tüm eklemleri simetrik olarak
tutan, kronik, eroziv poliartritle karakterize, otoimmün, sistemik bir hastalıktır.
Kadınlarda daha sık ve ortalama olarak % 1 oranında görülür.5 Sinovyal
membranlarının kronik inflamasyonu ile seyreder. Aktive olmuş inflamataur
mediatörler, sinovyal membranları infiltre ederek kemik ve kıkırdakta hasara neden
olur. Genellikle parmak eklemlerinde ağrı ve şişlik ile başlar, daha sonra dizler,
dirsekler ve diğer birçok eklem etkilenir. RA sistemik bir hastalıktır ve ileri aşamalarda
vücudun diğer organları etkilenir. Ciddi eklem deformitelerine neden olur ve böylece
yaşam kalitesini düşürür, yaşam süresini kısaltmasının yanı sıra başkalarına bağımlı
sürdürülen bir yaşama neden olur.1,2,6
Hastalığın erken tanı ve tedavi ile eklem dokusundaki hasar durdurulabilmektedir.
Hastalığın başlangıç şekli farklı olabilmektedir. Tipik hastalık tablosu olan hastalarda
tanı ilk yılda kolaylıkla konulabilir. Ancak genellikle hastalığın ilk dönemlerinde klinik
semptomlar belirgin değildir. Atipik semptomlara sahip birçok hastada tanı koymak için
uzun zaman gerekebilir. RA şüphesinde ve atipik hastalık tablosunda spesifik ve sensitif
serolojik testlere ihtiyaç vardır. Hastalık tanısında kullanılan en yaygın serolojik test
3
Romatoid faktördür (RF). RA‟lı hastaların % 79‟unda RF pozitiftir. RF her ne kadar
sınıflandırma kriterleri arasında yer alsa da erken hastalık tanısında güçlü bir test
değildir. RF, RA için sensitif fakat spesifik olmayan bir testtir. RA dışında, diğer
otoimmün hastalıklarda, çeşitli enfeksiyonlarda ve sağlıklı bireylerde de pozitif tespit
edilebilir. Bu nedenle tanısal değeri düşüktür. Son yıllarda, RA‟lı hastaların
% 40-60‟ında epidermal filagrine karşı spesifik otoantikorlar tanımlanmıştır. Sitrulin,
filagrin molekülünde bulunan nadir bir aminoasittir. Siklik peptid içeren sitrulin
antikorları [anti-CCP (anti-cyclic citrullinated peptide)] RA için yeni ve RF‟den çok
daha spesifik bir antikordur. CCP‟ye karşı oluşan antikorlar, çoğunlukla IG
sınıfındandır ve ELİSA yöntemiyle kolayca tespit edilebilmektedir. RA için % 97
oranında spesifiktir ve hastaların % 79‟unda hastalığın erken aşamasında tespit
edilebilir.6
RF pozitifliği hastalıkta prognostik açıdan önemlidir. Yüksek titrede RF
pozitifliği; RA‟nın prognozunu belirleyen, şiddetli eklem tutulumu, romatoid nodül ve
sistemik bulgularla ilişkilidir. Diğer eklem hasarının prognostik belirteci olan otoantikor
anti-CCP‟dir. RA‟da çok erken tespit edilen anti- CCP eroziv ve noneroziv RA arasında
önemli bir ayıraçtır. Anti-CCP pozitif olan RA‟lı hastaların radyolojik eklem hasarı
anti-CCP negatif RA‟lı hastalara göre belirgin artmıştır.1,2,7
Biz bu çalışmamızda, bilim dalı polikliniğimize başvuran erken artrit hastalarının
tanı konma aşamasındaki her basamağı akılcı-kanıta dayalı ve etik tıp kuralları
çerçevesinde erken artrit nedenleri, klinik ve laboratuvar tanımlanması, tanı konulma
süreleri-gecikme süresi, tanı gecikme nedenlerini ortaya koymayı ve içlerinde RA tanısı
alan hastaların başlangıç laboratuvar değerleri ve bunların prognoza etkisini ortaya
koymayı amaçladık.
4
2. GENEL BĠLGĠLER
2.1. Romatoid Artrit
2.1.1. Tanım
RA, etiyolojisi belli olmayan, eroziv sinovit ile karakterize ve özellikle periferik
sinovyal eklemleri tutan, eklem dışı bulguların eşlik ettiği, eklemlerin daha çok simetrik
tutulduğu, otoimmün, kronik, multisistemik bir hastalıktır. İnflamataur artritler arasında
en sık görülen hastalıktır. Hastalık sinovyada inflamasyonla başlar ve sinovyal hücre
proliferasyonu ile sinovyada pannüs oluşturarak kıkırdak, kemik ve diğer komşu
dokularda yıkıma neden olmaktadır. Böylece eklem deformasyonuna neden olarak
eklemlerde hareket kısıtlılığı ve şekil bozukluğu meydana getirip, yaşam kalitesini
azaltmaktadır. Hastalık kronikleşerek progresif eklem hasarına ve erken ölümlere neden
olmaktadır.8,9
2.2. Epidemiyoloji
Birçok otoimmün hastalık gibi, RA da kadınlarda daha sık görülür ve kadın erkek
oranı 2/1-4/1‟dir. Yaş arttıkça cinsiyet farkı azalmaktadır. Çeşitli toplumlarda prevelansı
% 0,3-5 arasında değişmektedir. Ülkemizde RA görülme sıklığı ile ilgili bir çalışma da
% 0,4 bulunmuştur(?) Genellikle genç erişkin yaşta görülür ancak tüm yaşlarda
görülebilir. Dünyada tüm ırklarda görülür. Hastaların % 80‟i 35-50 yaş arasındadır.8
Prevelans yaşla birlikte artmaktadır. Yıllık insidansın 1000 kişi başına 0,2-0,4 arasında
olduğu bildirilmiştir.10
İnsidansı 60-64 yaş arası kadınlarda 18-29 yaş arası kadınlara
göre 6 kat daha fazladır.11
2.3. Etiyoloji
Etiyolojisi belli olmamakla beraber genetik, hormonal ve enfeksiyöz ajanların
etkileşimi ile hastalığın geliştiği düşünülmektedir. Genetik olarak predispoze kişilerde,
bugün tam bilinmeyen çevresel etkenlerin antijenik uyarısıyla başlamakta ve immün
sistemdeki kompleks etkileşimlerle kronik hale gelmektedir.12
5
ġekil 1. Hastalık geliĢim süreci
2.3.1. Genetik Faktörler
Yapılan çalışmalarda RA‟da genetik yatkınlığın olduğu gösterilmiştir. Romatoid
faktör (RF) (+)‟liği olan, şiddetli RA hastaların birinci derece akrabalarında hastalık
dört kat fazla görülmektedir. Monozigot ikizlerde dizigot ikizlere göre dört kat fazla
görülmektedir.12
İlk olarak lökositlerde saptanan ve RA‟ya yatkınlık oluşturan, genetik
risk faktörlerinin önemli bir kompenenti olan, transmembranal glikoproteinler olarak
bilinen ve 6. kromozomda bulunan İnsan Lökosit Antijenleri (HLA) adıyla anılan Major
Histokompatibilite Kompleksi (MHC) ve birkaç gen bozukluğunun RA‟yı etkilediği
düşünülmektedir. HLA-4, HLA-1 RA ile ilişkilidir. HLA DR4 sık görülen topluluklarda
RA riski 3-6 kat artmıştır ve DR4 sıklığının düşük olduğu topluluklarda DR1, DR6,
DR10‟un RA için risk oluşturduğu görülmüştür. HLA DR2-DR3-DR7‟nin hastalık
riskini azalttığı düşünülmektedir. HLA DR-4 ve DR-1 sadece hastalığın başlaması
değil, seyri ve şiddetiyle de ilgilidir. Bu genlerin yokluğunda hastalık daha hafif ve
seronegatif seyretmektedir.12,13
MHC sınıf I ve sınıf II diye ikiye ayrılır ve bunlar T
hücrelerine antijenik peptitleri sunan sistemi sağlayan bir gen bölgesidir. RA‟da genetik
yatkınlığa neden olan başka gen bölgeleri de vardır. Örneğin T hücrelerinde antijen
6
reseptörünün ekspresyon ve immünoglobulin (Ig) genleridir. Tümör nekroz faktör α
(TNF-α), interlökin (IL) 10 genlerindeki polimorfizmler ve kromozom 3 bölgenin RA
ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. HLA genleri immünolojik genlerdir ve TNF-α ,TNF-β,
HSP-70 ve kompleman için immünolojik önemi vardır.14
Geçmişteki çalışmalar, kontrol
bireylerinin % 28‟sinin, RA hastalarının ise % 70‟inin HLA-DR4 eksprese ettiğini
göstermiştir.15
HLA sınıf-I molekülleri vücutta birçok hücrede bulunur ve özellikle endojen
antijenlerin CD8+ T lenfositlerce tanınmasında rol oynarlar. Naturel killer (NK)
hücrelerine verdikleri inhibitör yanıtla yabancı hücre olarak tanınmaları
engellenmektedir. Hücrenin virüs enfeksiyonu veya malign transformasyon gibi
durumlarla antijenik yapısında meydana gelen değişiklikler, NK‟ların algıladığı
inhibitör sinyali kapatmakta ve bu hücreler immün sistem tarafından yabancı olarak
algılanarak yok edilmektedirler. HLA A, B, C olmak üzere üç tipi vardır. HLA Sınıf-II
molekülleri ise sadece dentritik hücre, makrofaj, B lenfositler ve aktif T hücrelerinde
bulunur. Fagosite edilen yabancı moleküllerin CD4+ T hücrelere sunulmasında görev
alırlar. HLA DR, DQ, DP olmak üzere üç tiptir.
Sınıf I ve II birbirine benzese de sınıf II antijen bağlamada daha az seçicidir ve
buna bağlanan antijenler daha büyüktür. Teorik olarak antijenlerin bağlanması ve
tanınmasında normal mekanizmaların bozulması otoimmüniteye neden olmaktadır.
Romatoid artrit ile HLA sınıf I allelleri arasındaki zayıf ilişkiye karşılık, sınıf II
allelleriyle özellikle DR–4 ile kuvvetli ilişkisi vardır. Beyaz ırk ve birçok dünya
toplumunda bu böyle iken, İsraillilerde DR–1, İspanyollarda DRW10, Japonlarda
DW15‟in rölatif riskleri daha yüksektir.14
2.3.2. Cinsiyet ve Hormonal Faktörler
RA, kadınlarda daha sık görülen ve daha şiddetli seyreden bir hastalıktır. Gebelik
sürecinde RA‟lı hastaların % 75‟i iyileşme ve remisyon göstermektedir. Gebelik sonrası
hastaların % 80-90‟nında alevlenme görülmektedir. Doğum yapmamışlarda RA 2–3 kat
daha sık görülmektedir. Bu durumlar cinsiyet hormonlarının immün sistem üzerindeki
etkileriyle açıklanabilir. Östrojenler ve progesteronun oluşturduğu antiinflamatuar
koruyucu etkinin sebebi olarak, periferde T hücre ve makrofajların sayılarını azaltması
ve fosfolipaz A2‟yi dolaylı olarak baskılaması gösterilmektedir.8,16
Testosteron T hücre
7
supresör aktiviteyi arttırır fakat sitotoksik hücre aktivitesini inhibe eder. Nöroendokrin
sistemin RA‟ya yatkınlıkta önemli rolü olabilir. RA‟lı hastalarda hipotalamus-pituiter-
adrenal aksında fonksiyon bozukluğu mevcuttur. Prolaktin sekresyonu ve seks hormon
salınımında anormallikler saptanmıştır. Romatoid artritli hastalarda ölçülen bazal
kortizol düzeyi normal iken sirkadiyen paternlerinin bozulduğu, kortizol düzeyi ile
hastalık aktivitesi arasında belirgin ilişki olduğu, cerrahi gibi bir stres sonrasında
kortizol düzeyinde yükselme olmadığı saptanmıştır.8,17
Hastalığın kadınlarda daha sık
görülmesi, gebelik ile remisyona girmesi ve gebelik sonrası nüks olması, premenapozal
ve postmenapozal dönemde sıklık ve seyirlerinin farklı olması hormonal etkilerin
hastalıkta rol oynadığını düşündürmektedir. Bazı çalışmalarda emzirmek, düzenli alkol
kullanmak, oral kontraseptif kullanımı, RA riskini azalttığı bildirilmiştir.4,17
2.3.3. Enfeksiyon Ajanları
RA‟da çevresel faktörlerin etkili olduğu düşünülmüş ve RA‟ya neden olabilecek
enfeksiyöz nedenler üzerinde çok durulmasına rağmen herhangi bir ajan tespit
edilememiştir. RA‟nın dünya çapındaki yaygınlığı göz önüne alınırsa ve eğer bir
enfeksiyöz ajan etkense, bu mikroorganizmanın da dünya çapında yaygın bulunması
gerekmektedir. Ancak birçok bakteri (Mycoplazma Fermantas, Proteus Mirabilis,
Mycobacterium Tuberkulozis, E. Coli), virus (Retro Virus, Ebstein- Barr Virus, İnsan
Herpes Virus Tip 6, Parvovirus B-19) ve spiroketler (Lyme artriti) poliartrit
oluşturabilirler. Rubella, CMV, hepatit B prodromal dönemlerinde RA benzeri simetrik,
poliartiküler bir artrite neden olmakta ancak kronikleşme olmamaktadır. RA‟lı
hastaların EBV ile enfekte B hücre sayıları ve antı EBV antikor titreleri sağlıklı
insanlardan yüksektir ve RA‟lı hastaların boğaz sürüntülerinde yüksek miktarda
saptanmıştır. EBV, B lenfositlerin poliklonal aktivatörüdür ve romatoid faktör (RF)
üretimine neden olur.11,18
Virüsün yapısı ile HLA DR- 4 molekülü arasında da
benzerlikler vardır. Eklemde çapraz reaksiyon vererek enflamasyonu başlattığı
düşünülmektedir. RA‟nın erken döneminde parvovirüs B19 enfeksiyonu saptanmış,
daha sonra yapılan çalışmalarda bu oranın en çok % 3 olduğu gösterilmiştir.19
RA‟lı
hastaların sinovyal sıvı T hücrelerinde E. Coli dnaj proteine karşı antikor tespit
edilmiştir. Bir hipoteze göre RA standart yöntemlerle saptanamayacak ölçüde yavaş ve
kronik bir bakteriyel enfeksiyondur. Histopatolojik bulgular (sinovyumda CD4 T
8
lenfositlerin egemen olduğu mononükleer hücre infiltrasyonu) bunu desteklemektedir.
Yapılan çalışmalarda RA‟lı hastalarda H. pylori varlığı araştırılmıştır. Çalışmaya alınan
hastaların bir kısmında hiç gastrointestinal sisteme ait yakınma olmamasına karşın
hastaların büyük çoğunluğunda H. pylori saptanmıştır. Bu da acaba H. pylori ile RA
arasında direk veya dolaylı olarak bir ilişki var mı sorusunu akıllara getirmektedir.20
Bazı hastalarda sinovyal dokularda difteroid benzeri mikroorganizmalar elde edilmiştir
ancak benzer mikroorganizmalar nonromatoid dokuda da saptanmıştır. Mikobakteriyum
tüberkülozisin kartilaj proteoglikanları ile moleküler benzerlik gösterdiği ve sinovyal
sıvıda lenfosit proliferasyonuna neden olduğu ileri sürülmüştür. RA‟lı hastalarda hiç bir
mikroorganizma tespit edilmemesi nedeniyle ilgi bakteri enzim ve diğer
kompenentlerine yöneltilmiştir. Bakteriyel debrislerin sinovyal hücreler ve makrofajlar
tarafindan fagosite edildiği fakat parçalanamadığı ve kronik irritasyona yol açtığı
düşünülmüştür, fakat romatoid sinovyada bakteri komponentleri de gösterilememiştir.21
Enfeksiyöz ajanların ileri sürülen artrit oluşturma mekanizmaları;
- Mikrobiyal yapıların sinoviyumda birikip kronik inflamatuar yanıt oluşturmaları
- Mikroorganizmaya inflamatuar yanıtın doku bütünlüğünü bozarak antijenik
peptidleri açığa çıkartması (ısı şok proteinleri ve tip II kollajen)
- Mikroorganizmaya karşı üretilmiş çeşitli antikorların çapraz reaksiyon ile
antijenik benzerlik taşıdığı eklem dokusuna zarar vermesi.11
Son zamanlarda stafilokoklar, streptokoklar gibi bir dizi organizma tarafından
üretilen „süperantijenlerin‟ olası rolü üzerinde durulmaktadır. Süper antijenler HLA-DR
moleküllerine ve belirli heterodimerik T hücre reseptörünün Vb kısımlarına
bağlanabilme kapasitesine sahip olan ve ayrıca vb. gen ürünlerini eksprese eden spesifik
T hücrelerini stimüle eden proteinlerdir.22
2.3.4. Diğer Nedenler
Diyet: Zeytinyağı ve balıkyağı tüketiminin koruyucu, selenyum ve bakır
eksikliğinin ise RA ile bağlantılı olabileceği bildirilmiştir.
Sigara: Sigaranın doz bağımlı olarak RA şiddetini arttırdığı bildirilmiştir.
Evcil hayvanlar: Kontrollü bir çalışmada RA‟lı hastaların prepubertal dönemde
kedi ile yakın temaslarının olduğu gözlenmiştir. Daha zayıf bir ilişki kuşlarla da
bulunmuştur.
9
Negatif iliĢkiler: Gut ve RA nadiren birlikte bulunurlar. Şizofrenililerde RA‟ya
yakalanma riski 4-6 kat daha az bulunmuştur.12
Sosyoekonomik durum, eğitim ve psikolojik durumların da predizpozan faktörler
olabileceği düşünülmektedir. Yine dişi cinsiyet, pozitif aile hikayesi, ileri yaş, silika
maruziyetinin risk oluşturduğu ancak ırk, yerleşim yeri ve iklimin RA gelişiminde
önemli bir risk faktörü olmadığı görüşü hâkimdir.16,23
Isı ġok Proteinleri (IġP): Tüm hücreler tarafından birçok strese yanıt olarak
sentez edilen proteinlerdir. Proteinlerin intrasellüler translokasyonlarını kolaylaştırırlar
ve böylece ısı, bakteri ve oksijen radikalleri gibi etkenlerden hücreleri korurlar. İnsan
IŞP ile bakteri IŞP arasında aminoasit diziliminde moleküler benzerlikler olabilir.
İnflamatuar artritlerde sinovyal hücrelerin IŞP oluşturdukları ve bunların çapraz
reaksiyon veren T hücreler ve antikorlar tarafından tanındığı bildirilmektedir.8
Tip II Kollagen: RA‟lı hastaların serumlarında denature tip II kollagene karşı
oluşan antikor titresi yüksek bulunmuştur. Anti-kollagen antikorlar RA için özgül
değildir. Eklem harabiyeti ve inflamasyonun devamında rol oynadıkları
düşünülmektedir.8
2.4. Patogenez
RA patogenezinde hümoral ve hücresel bağışıklık sistemi birlikte rol alır ve
inflamasyon yeri sinoviyumdur. RA sistemik bir hastalık olmasına rağmen karakteristik
özelliğini sinovyada ve onun fonksiyonlarında gösterir. Sinovit ile erozyon arasında
ilişki bulunmaktadır. Sinoviti kemik iliği ödemi takip eder ve kemik erozyonları ile
sonlanır. Eklem kıkırdağı ve subkondral kemiğin ektopik ve hiperplastik bir sinovya
tarafından yıkılması RA‟nın temel patolojisini oluşturmaktadır. Dokunun hasar
almaması için gelişen inflamasyon kişide bir adaptasyondur ve genellikle kendini
sınırlar. Ancak kalıcı kronik inflamasyon ise dokuya hasar verir.21,24
RA patogenezi çok aşamalı bir süreçtir. Genetik yatkınlığı olan bireyde çevresel
faktörlerin immün reaksiyonları başlattığı düşünülmektedir. Hastalığın immün sistem
aktivasyonu klinik bulguların gelişmesinden yıllar önce ortaya çıkar. Bu preklinik
dönemde otoantikorlar mevcuttur ve asemptomatik eklemlerde sinovit bulguları
bulunmaktadır. Bu durum hastalığın kronik bir hastalık olduğunu gösterir.4 Günümüzde
RA‟nın mikroorganizma kökenli antijene karşı T hücre yanıtı ile başladığı
10
düşünülmektedir. Antijen sunucu hücre yüzeyindeki HLA molekülüne bağlı bulunan
antijen T hücre tarafından tanınmakta ve oluşan bu kompleks T hücrelerini uyararak
sitotoksik yanıt, sitokin salınımı ve otoantikor oluşumunu sağlamaktadır. Sinovyal
membranda T lenfosit aktivasyonu belirginleştiğinde RA‟nın şişlik, hareket kısıtlılığı ve
ağrı gibi klinik belirtileri başlamaktadır.25
ġekil 2. RA patogenezi
11
ġekil 3. Normal (A) ve RA (B) eklemin morfolojik görünümü
Normal sinovya organize olmuş matriksten oluşur. Matriks mikrofibriller,
proteoglikan içerir. Kıkırdak ve sinoviyum arasında hiposelüler bir sıvı mevcut olup bu
sıvı eklemi besler ve kayganlığı sağlar. Sinovyal membran, intima ve subintima olmak
üzere 2 tabakadan oluşur. İntima 1 veya 2 hücre kalınlığındadır ve 2 hücre tipi içerir.
Tip A sinovyal (makrofaj benzeri) hücre ve tip B sinovyal (fibroblast benzeri) hücre.
İntima, bir epitel tabakasının tipik özelliklerini taşımaz ve bazal membranı veya
sinovisitler arasında sıkı intrasellüler bağlantıları yoktur. Subintima, lipid, kollagen
lifleri ve daha organize fibröz dokudan oluşan bir matriks içinde kan damarları,
lenfatikler ve sinir uçları içeren gevşek, vasküler bir bağ dokusu stromasıdır. Bu iki
tabaka ortak çalışır. Glikozaminoglikanların yapımını ve vasküler yapılara filtrasyonunu
sağlamak temel görevleridir (Şekil 3-A).26
Patogenez iki faz ile karakterizedir. Birincisi mikrosirkülasyon ve sinovyumdaki
hücrelerin plazma proteinleri ve sellüler elementlerin ekleme akışını sağlayan eksüdatif
faz (proliferatif),ikincisi subsinovyumda olan ve mononükleer hücre infiltrasyonu ile
giden kronik inflamatuar faz (destrüktif)‟dır. Genellikle her iki faz bir arada
bulunur.21,27
Tutulan eklemlerin histolojik yapısında sinoviyal hücre hiperplazisi ve
proliferasyonu, anjiyogenez nedeniyle vaskülarite artışı, tromboz, neovaskülarizasyon
gibi damarsal değişiklikler, sinoviyumda başta CD4+T, makrofaj başta olmak üzere
12
plazma, nötrofil hücrelerinden oluşan iltihabi infiltrasyon, eklem aralığında fibrin
kümeleri ile eklem içi dolarak eklem şişliğe ve ağrıya neden olur. Sonuçta tip B
sinovisitlerde daha fazla olmak üzere hiperplazi gelişir ve sinoviyum normal bir iki
hücreden oluşan kalınlığından 6-8 hücre kalınlığına varır ve RA‟ya özgü, sinovya-
kemik birleşim yerinde oluşan pannüs denilen infiltre hipervasküler granülasyon
dokusunu oluşturur. Subkondral kemikte kemik erozyonuna yol açan, osteoklast
aktivitesi ile karekterize kronik sinovit bulguları mevcuttur (Şekil 3-B).28,29
Bütün bu
inflamasyon sürecinin sonunda kıkırdak ve kemik destrüksiyonu ve eklem ankilozu
gelişir.28
İlk olarak kıkırdakta proteoglikan kaybı olur ve daha sonra kıkırdak dokusu
direnme özelliğini kaybeder ve mekanik travmalara duyarlı hale gelir. Proteoglikan
kaybı reversibildır, ancak kollajen kaybı olduğunda irreversible hale gelir. İnflamatuar
artritlerden RA‟yı ayıran temel özellik kıkırdak ve kemikte invazyon gösteren
pannüstür. Sinovisitler ve PMNL‟lerden salınan asit proteazlar ve nötral proteazlar
proteoglikanları protein matriksten ayırırken birer metalloproteinaz olan kollajenaz ve
storomelizin ise kollajen yıkımından sorumludur. Kıkırdak tarafindan korunmayan
sinovyanın kemik ile direk temas halinde olduğu bölgede radyolojik olarak karakteristik
olan marjinal erozyonlar meydana gelir. Pannus kartilajı harab ederken eklem aralığı
gittikçe daralır. Ayrıca subkondral kemik boyunca da ilerler ve bu bölgede yüzeysel
kistik oluşumların ortaya çıkmasına neden olur. Sonuçta eklemlerde zamanla
deformiteler gelişmeye başlar.26
Pannus sinovyal bölgelerden farklı bir histolojiye
sahiptir. Tipik infiltrasyon hücreleri dışında lenfositik infiltrasyon içerir. Yıkıcı
metalloproteinazları kodlayan mRNA düzeyi yüksektir.21,27,30
Inflamatuvar cevap çıplak
gözle ödematöz sinovyum ve eklem kavitesinde silindirik villöz uzantılar şeklinde
görülmektedir. Işık mikroskobisi karakteristiktir ama patogonomik degildir. Sinovyal
intima tabakanın hipersellülaritesi RA‟da kronik sinovyal inflamasyonun en belirgin
bulgusudur. Floresans incelemesinde perivasküler bölgelerde CD4+ yardımcı T
hücreleri, uzak alanlarda CD8+ baskılayıcı T hücreleri daha fazladır. Plazma hücreleri
ve B lenfositleri az olsa da romatoid sinovyum bol miktarda Ig içerir. İmmunflorasan
incelemelerde subsinovyumda Ig G çoğunluğu görülür.21,25
Hastalığın başlamasında T lenfositlerin temel rol aldığı düşünülmektedir fakat
hastalığın sürdürülmesindeki görüşler çelişkilidir. Bazılarına göre kronikleşmeden T
hücrelerinin, bazılarına göre monosit makrofaj hücrelerinin rol aldığı düşünülmektedir.
13
Sinovyal sıvı ve dokuda makrofajlardan salınan Interlökin-I (IL-I), Tümör Nekrozis
Faktör (TNF), Platelet Kaynaklı Büyüme Faktörü (PDGF), Fibroblast Büyüme Faktörü
(FGF) gibi sitokinler yüksek miktarda saptanırken, T lenfosit kaynaklı sitokinler olan
IL-2, IL-3, İnterferon-g (INF-g) düşük miktarlarda saptanabilir. Bu nedenle romatoid
sinovitin aktive makrofajlar tarafindan oluşturulduğu düşünülmektedir. Buna karşın
hem makrofajlar hem de T lenfositlerin rolü olduğunu ancak makrofaj aktivasyonu
sonucu oluşan ürünlerin T hücre aktivasyonunu inhibe ettiği ve o nedenle T lenfosit
kaynaklı sitokinlerin düşük bulunduğunu belirten yayınlar da vardır.21
İnflamasyonu başlatan etkinin ne olduğu bilinmemekle beraber bu inflamasyon
moleküllerin salınmasında anahtar rolü CD4+ T lenfositler olduğunu kanıtlayan bazı
bulgular mevcuttur; örneğin:
- Sinovyumda CD4+ T lenfositlerin hâkimiyeti
- Aktive hastalığı olan hastaların kan ve sinovyumlarında CD4+ T lenfositlerden
salınan IL–2 reseptörlerinin artmış olması,
- T lenfosit sayısını azaltan siklosporin tedavisi ve lenfoferez işleminden sonra
RA‟nın semptomlarının azalması.
- RA‟lı olup da sonradan HIV pozitifliği olan hastaların semptomlarında düzelme
görülmesi.
- HLA-DR veya HLA-DQ moleküllerinin RA ile ilişkisi.28
Romatoid sinovyumda birçok sitokinin lokal üretimi söz konusudur. Bu sitokin
üretimi RA‟nın birçok klinik bulgularına neden olmaktadır. Bu sitokinler lenfosit,
makrofaj ve fibroblastlardan salgılanmaktadır. Bazı sitokinler uyarıcı bazıları ise
baskılayıcıdır. T-helper 1‟in ürettikleri uyarıcı özellik taşırken T-helper 2‟ye ait
sitokinler baskılayıcıdır. Aynı zamanda inflamasyonu baskılayan TGF-β gibi maddeler
de salınmaktadır.28
RA patogenezinde hücreler arası haberleşmeyi, hücrelerin büyüme
ve farklılaşmasını, immün cevabın regülasyonunu sağlayan bu sitokinler protein
yapıdadır. Bunlar immün sistem hücreleri tarafından salgılanır ve RA‟da sinovyada
düzeyleri artar. Bunların en önemlileri, romatoid sinovyumda bol bulunan, Monosit ve
makrofaj kökenli IL-1 ve TNF-α‟dır. Her ikisi de lenfosit kemotaksisini, angiogenezisi,
damar geçirgenliğini ve metalloproteinaz üretimini arttırırlar. Bu sitokinler dışında IL-6,
IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, granulosit monosit koloni stimüle edici faktör (GM-
CSF), makrofaj koloni stimüle edici faktör (M-CSF), transforme edici büyüme faktörü β
14
(TGF-β), nitrik oksit, prostaglandinler, lökotrienler ve oksijen radikalleri gibi
sitokinlerin de önemli olduğu gösterilmiştir. Hipoksi ve VEGF sinovitin
neovaskülarizasyonundun sorumlu oldukları düşünülen iki faktördür.26,31
Aktif CD4+ lenfositlerden IL-2, IFN-γ salgılanır. Bu sitokinler makrofaj, endotel
ve B-lenfositleri etkiler. IFNγ monosit/makrofajların sentez ve sekresyon
fonksiyonlarını aktive eder. Böylece makrofajlardan salınan IL-1 ve TNF-α inflamatuar
hücrelerin kemotaksisine proliferasyonunu ve diferansiyasyonunu sağlar. Aktive
makrafajlardan salınan bazı sitokinler fibroblast, kondrosit ve sinovyal hücreleri etkiler
böylece pannüs oluşumunda etkili olan kollajenaz, elastaz, storomelizin ve PGE2
salınımına neden olur. B lenfositler ise plazma hücrelerine dönüşerek RF gibi
otoantikorları salgılar ve bunların sinoviyal membran, sinoviyal sıvı ve eklem
kıkırdağındaki antijenlerle birleşerek eklem hasarına neden olan immün komplekslerin
oluşumunu sağlar. Bu immünkompleksler, komplemanı aktive ederek kemotaktik
faktörlerin salınmasına neden olur. Kemotaktik faktörler permeabiliteyi arttırır, PMNL
ve monositlerin bu bölgede toplanmasını sağlarlar. Bu hücreler immünkompleksleri
fagosite ederek doku hasarına neden olan PG, lökotrien, serbest radikal ve proteolitik
enzimlerin salınmasına neden olur. Mast hücrelerinden salınan histamin vazoaktif bir
peptid salgılar ve inflamatuar hücrelerin bu bölgeye girişini sağlar.28
Özetle RA‟te;
1. Bugün için tam bilinmeyen başlatıcı etkenin ekleme ulaştığı ve inflamatuar
cevabı başlattığı ileri sürülmektedir.
2. Küçük kan damarları etkilenir ve perikapiller bölgelerde mononükleer hücre
infiltrasyonu başlar.
3. Makrofaj patojeni alarak lenfositlere sunar.
4. Lokal antikor üretimi başlar.
5. Antijen ve antikor sinovyal sıvıda, sinovyal dokuda ve kıkırdakta etkileşir.
6. Ekstravasküler immünkompleks hastalığı ortaya çıkar.
7. Bu kompleksler kompleman sistemini aktive eder.
8. Bunlardan C3a ve C5a vasküler permeabiliteyi artırıp serum proteinleri ve
hücresel elemanların eksüdasyonuna neden olur.
9. PMNL‟ler kıkırdağa yakın bir pozisyonda veya sinovyal sıvıda serbest olarak
bulunurlar ve IgG ve C3b yüzey reseptörleri ile immün kompleksleri fagosite ederler.
15
Bu fagositoz sonucu kıkırdak matriksi, kollajen ve elastik dokuları yıkma özelliğine
sahip lizozomal proteazlar salınır ve diğer biyolojik aktif mediatörlerin salınımına yol
açar.21
2.5. Klinik
RA ciddi sakatlığa ve erken mortaliteye yol açan, ,simetrik eklem erozyonuna
neden olan, kronik, sistemik bir hastalıktır. İlk etkilenen eklemler genellikle parmak
eklemleridir ve ağrı ve şişlik ile kendini gösterir. Daha sonra diğer eklemler etkilenir.
Sistemik bir hastalık olması nedeniyle ileri aşamalarda diğer organ tutulumu
görülebilir.6,32
RA genellikle 20-60 yaş arasında görülür, fakat 35-45 yaş arasında en sık
görülür. Başlangıç şekli artiküler veya ekstra artiküler olabilir.8 Klinik bulgulardan
yıllar önce RF ve anti-CCP gibi otoantikorların varlığı, hastalığın otoimmün bir hastalık
olduğunu gösterir. Otoimmünite, artiküler ve sistemik inflamasyon hastalığın tahrip
edici özelliğinin devam etmesine neden olur.32
2.5.1. Artiküler Bulgular
En uygun tedavinin erken uygulanabilmesi için iyi dikkatli bir klinik
değerlendirme gerekmektedir. Eklem bulguları en sık bulgulardır ve sabah katılığı,
günlük aktivitelerde zorlanma, simetrik periferik eklem ağrıları ve şişliği en sık
rastlanan yakınmalardır. Hastalık temel olarak eklem, bursa ve tendonları etkiler.
Sinovit nedeniyle eklem kıkırdağında ve komşu kemik dokuda erozyon oluşarak eklem
hasarı gelişir. Eklem tutulum öncesi yorgunluk, subfebril ateş, anemi, halsizlik,
yorgunluk, kilo kaybı, kas-iskelet ağrıları gibi genel bulgular olabilir. Depresyon,
anksiyete yine sık görülen psikolojik semptomlardır. Bu nonspesifik bulgular sonrası
sabah katılığı, artraljiler ve eklem şişlikleri gelişir. Kısa süreli sabah katılığı ağrıdan
aylar önce ortaya çıkabilir. Gece hareketsizliğine bağlı gelişen ödem nedeniyle sabah
tutukluğunun geliştiği düşünülmektedir. Kasların hareketiyle lenfatik sistem tarafından
sıvının drene edilmesi sonucunda tutukluğun azaldığı düşünülmektedir.8 Eklem
kapsülünde inflamasyon, sinoviyal sıvı birikimiyle beraber sinoviyal kalınlaşma ve
pannüs oluşumu görülür. Hastalık eklem iç kısmını tutarak eklem kıkırdağının
beslenmesini bozar. Eklem yüzeylerinde fibröz doku oluşumu ile ankiloz gelişerek
hareket kısıtlılığı oluşur.33
Bazı hastalarda eklem bulguları asimetrik başlayıp daha
16
sonra simetrik özellik gösterebilir. Hastaların % 50-70‟i kronik, % 15‟inde akut,% 15-
20‟sinde ise subakut başlangıç görülür. Hastaların çok azı semptom başlangıç tarihini
tam ifade edebilirler.3 RA genellikle yavaş ve sinsi şeklinde başlayan kronik, simetrik
bir poliartrittir ve klinik açıdan en önemli başlangıç şekli budur. Çünkü herkesin bildiği
karakteristik tablonun oturması uzun zaman alacağından tanı koymak zordur.12
Akut
poli veya monoartiküler başlangıç şeklinde, simetrik tutulum daha azdır. Nadiren
özellikle 30-40‟lı yaşlarda daha sık görülen erişkin still hastalığı adı verilen akut febril
şeklinde başlayabilir.34
Başlangıçta tek ve az sayıda eklem tutulumu gösteren şekli genç
bayanlarda daha sık görülür ve RF negatiftir. Orta yaşlı erkeklerde sistemik başlangıç
daha sık görülür ve ateş, anemi, plörezi, perikardit, döküntü gibi eklem dışı bulgular
görülebilir. Palindromik başlangıç düzensiz aralıklarla tekrarlayan, iki üç gün süren
mono veya oligoartrit ile karakterizedir. Palindromik başlangıç sekli olan hastaların
% 30-50‟sinde daha sonra RA‟ya ilerlediği görülmüştür. Polimyaljik başlangıç ileri
yaşta görülür ve sabah tutukluğu ve omuz ve kalçada ağrı önde gelen semptomlardır.
Zamanla tablo oturur ve hastalar böylece tanı alır.34
Hastalık erken, ilerleyici ve geç hastalık olarak üç evreye ayrılır. Erken hastalık
evresinde klinik ve radyolojik olarak eklem hasarı yoktur. İnflamasyon yoğun ve
erozyon gelişme hızı yüksektir. Hastaların bu evrede yakalanması çok önemlidir. Erken
tedavi ile hastalık progresyonu durdurulabilir ve hastalar remisyona girebililir. Kontrol
edilmeyen poliartrit, eklem dışı bulgular, yüksek RF titresi, immün kompleks varlığı,
HLA-4, HLA-1 varlığı gibi semptom ve bulguların olması prognozun kötü olacağını
göstermektedir. Hastalık aktivitesi tedaviye rağmen devam edebilir ve artrit ile beraber
radyolojik hasarın belirginleştiği ilerleyici hastalık evresi ile devam eder. Geç hastalık
evresinde ise eklem hasarı belirgin ve hastalık komplikasyonu oluşmuştur.3
RA‟nın eklem tutulumu geri dönüşlü ve geri dönüşsüz olmak üzere iki çeşittir.33
İnflamatuar sinovitin erken ve kronik evredeki klinik ve patolojik bulguları farklıdır.
Sinovite bağlı oluşanve akut evrede görülen semptomlar; sabah katılığı ve eklemlerde
ağrı, şişlik kızarıklık ve ısı artışıdır. Sabah katılığı genellikle bir saatten fazla sürer.
Sabah katılığının süresi de inflamasyon derecesi ile ilişkilidir. Ağrı hastaların en önemli
problemidir ve tedavi ile ağrının kesilmesi çok önemlidir. Sinoviyal membran eklem
bağları ve destekleyici yapılar ağrıya en çok duyarlı bölgelerdir. İnflamasyon MKF ve
MTF eklemlerde palpasyonla rahatlıkla tespit edilebilir ve bu eklemlerden 3-4 tanenin
17
hassas olması RA‟ya özgüdür. Kolay gerilebilen kapsülü olan PİF, MKF, diz, dirsek,
ayak bileği, MTF eklemlerde şişlik kolaylıkla tespit edilir ancak kalça ve omuzlarda
tespit etmek zordur. Olay kronikleştikçe sinovitin vaskülaritesi azalır ve sonuçta
granülasyon dokusu ve fibrozis gelişir ve eklemde inflamasyonun silik bulgularını
saptamak zorlaşır. Kronik dönemde hem anatomik bozukluk hem de fonksiyonel kayıp
söz konusudur. Bu anatomik hasar ilerleyicidir. Eklemlerde hareket kısıtlılığı,
tendonlarda kısalma veya gevşemeler, kaslarda atrofi, tendonlarda rüptürler ve bunların
sonucu gelişen tipik deformiteler yapısal hasara bağlı klinik bulgulardır.33,35
ġekil 4. RA’daki erken değiĢiklikler36
ġekil 5. RA’daki geç deformiteler36
RA‟da birçok eklem deformitesi mevcuttur. Bu deformitelerin oluşum
mekanizmaları farklı olabilmektedir. Fakat deformitenin sinovitle ilişkisi ve hastanın
ağrıyı en az algıladığı şekilde eklemi tutmaya çalışması ortaktır. İmmobilizasyon,
kıkırdak, eklem harabiyeti ve eklem çevresindeki tendon, bağ ve kaslarda değişiklikler
bu mekanizmalardan bir kaçıdır. Kasın kasılması MKF eklemlerinde fleksiyon ve tarsal
pronasyona neden olur. Eklem bağlarındaki inflamasyon bağların zayıflamasına neden
olur. MKF‟deki subluksasyon ve ulnar deviasyon olduğu gibi ligamanlardaki
hasarlanma sonucunda eklemin stabilizasyonu bozulur ve böylece kuvvet dengesizliği
ve rotasyon bozukluğu gelişir. İnflamasyonun tendon kılıflarını da etkilemesi
sonucunda tendonda kalınlaşma, tendon nodülleri ve tendon rüptürlerine sıkça rastlanır.
Pannüsün eklem yüzeyinde ve eklem çevresindeki kemikte hasar oluşturarak düzensiz
bir kemik eklem yüzeyi oluşur. Bazen kıkırdak tümüyle kaybolabilir ve ardından kemik
yüzeyleri kaynaşarak eklem aralığı ciddi bir şekilde daralır.35
RA tipik olarak el, el bilek, ayak, ayak bileği, dizler, dirsekler, omuzların küçük
eklemlerini ve öncelikle PİF, MKF ve el bileklerini simetrik tutan bir hastalıktır,
18
genellikle DİF eklemler etkilenmez.28
Temporamandibuler eklem tutulumu RA
hastalığının her hangi bir evresinde görülebilir. Krikoaritenoid eklem hastaların
% 30‟unda tutulabilir. Ses değişikliği yapmaksızın inspiratuar stridor ve solunum
yetmezliğine neden olabilir. RA‟da tutulabilen ve işitme kaybına sebep olabilen başka
eklem tutulumu kulak kemik tutulumudur. Eklem tutulum şiddeti hastadan hastaya
farklılık göstermesine rağmen, hastalık genellikle eklem destrüksiyonu, deformasyonu
ve sakatlık ile sonuçlanmaktadır. Bu eklem hasarı hastalığın ilk 1. ve 2. yılında
başladığı düşünülmektedir. Sık görülen kas güçsüzlüğünün nedeni tam olarak
aydınlatılmamış olmakla beraber RA‟nın kas tutulumundan veya ağrının şiddetinden
kaynaklanabileceği düşünülmektedir.3
Vertebralar: Servikal vertebralar dışında tutulum nadirdir. Özellikle C1 transvers
ligament tenosinoviti sonucunda C1-2 instabil hale gelir ve atlantoaksiyal subluksasyon
gelişebilir. Odontoid proseste oluşan erozyona bağlı ligament rüptürü gelişir ve bunun
sonucunda da kord basısı ve myelopatiye neden olabilir. Boyun ağrısı ve hareket
kısıtlılığı yapabilir. Üst servikal bölge olan C1, C2 hariç pek de aksiyal tutulum
göstermez. Torakal, lomber vertebra ve sakroiliyak eklemler pek tutulmaz.12,28,34
Omuzlar: Klavikula distal uç, sinovyum bursalar, rotator kaf, boyun ve göğüs
kasları tutulabilir, ağrı nedeniyle hasta kolunu kullanamaz, hareket kısıtlılığı gelişir;
bundan dolayı donuk omuz oluşabilir. Bu bölgenin muayenesinde effüzyonu tespit
etmek zordur. Rotator kasların zayıflaması ve yırtıkların oluşması sonucunda süperior
subluksasyon gelişebilir.34
Dirsekler: Effüzyonu tespit etmek kolaydır. Fleksiyon deformitesi oluşabilir.
Ulnar sinir tuzak nöropatisi olabilir. Dirsekler, sık tutulan ve romatoid nodüllerin en sık
görüldüğü eklemlerdir.34
El bilekler ve eller: El bilek, MKF, PİP RA‟da sık tutulan bölgeler iken DIP‟ler
genellikle korunur. Bilek ekleminin sinoviti RA‟nın değişmez bulgusudur ve hareket
kısıtlılığına ve karpal tünel sendromu gibi tuzak nöropatilerine neden olabilir. El bilek
ekstansör kasların tendonlarında gelişen şişlikler RA‟nın erken bulgusudur. Sinovit ağrı
ve eklem kıkırdak ve kemikte hasar, tendonlarda gevşeme ve yırtılmalar yaparak unlar
deviasyon, MKF‟de subluksasyon, çekiç parmak, pençe parmak, düğme iliği
deformitesi, kuğu boynu deformitesi gibi el deformitelerine neden olur.12,28,34
19
Kalçalar: Kalça sinoviti kalça alt kısımlarında hissedilir. Eklem çok derinde
olması nedeniyle fizik muayene ile kalça tutulumunu tespit etmek zordur. Özellikle
erken dönemde bulgu vermeyebilir. Yürümede zorluk ve fleksiyon deformitesi
gelişebilir. Kalça tutulumu hastalığın ileri safhasında olabilir.28,34
Dizler: Diz eklemi % 15 oranında ilk tutulan eklem olabilir. Sinoviyal kalınlaşma
ve effüzyon diz palpasyonu ile kolaylıkla tespit edilebilir. Kuadriseps atrofisi ve
ekstansiyonda kısıtlılık erken belirtilerden bir tanesi olabilir. Aynı zamanda fleksiyonda
kısıtlılık, genu varum, genu valgum deformiteleri ve popliteal baker kisti saptanabilir.
Sinovyal sıvının popliteal fossaya doğru ilerlemesi ile baker kisti oluşur.34
Ayaklar ve ayak bilekleri: Vücut ağırlığı nedeniyle ayak eklemleri üst
ekstremite eklemlerine göre daha ağrılıdır. Bundan dolayı ağrı fazladır ve azalan
sıklıkta MTF, subtalar, talonaviküler ve ayak bileği eklemleri etkilenebilir. Malleol
çevresindeki şişlik ayak bileğinin tutulmasının göstergesidir. Sinovit nedeniyle tarsal
tünelde posterior tibial sinir sıkışması gelişebilir. Bunun dışında metatarslarda
subluksasyon halluks valgus, çekiç parmak deformiteleri, aşil tendonunda nodüllerle
beraber tendon rüptürleri gelişebilir. RA‟da nadir de olsa sternoklavikular,
akromiyoklavikular eklemler de tutulabilir.34
2.5.2. Ekstraartiküler Bulgular
Kas iskelet sistemi bulguları ana klinik bulgularını oluşturmasına rağmen RA
sistemik inflamatuar bir hastalık olması nedeniyle eklem bulgularına sistemik bulgular
da eşlik edebilir. Eklem dışı bulgular genellikle şiddetli hastalık ve RF pozitifliği ile
ilişkilidir. Mortalitenin en önemli nedeni hastalığın eklem dışı tutulumudur.35,37
- Deri bulguları: En sık görülen deri bulgusu subkutan romatoid nodüllerdir. RA
eklem dışı iki farklı patoloji ile kedini gösterir, romatoid nodül ve vaskülittir. Romatoid
nodüller sert, ağrısız, mobil, fistülize olmayan ve 2 cm olabilen yuvarlak kitlelerdir.
Periosta yapışık olmasına rağmen kemiğin derinliği ile ilişkisi yoktur. Genellikle
semptom vermezler. Santral fibrinoid nekrozun olduğu makrofajlarla çevrili
granülasyon dokusu ile sınırlı patolojik yapılardır. Çevresi fibroblast, kronik iltihabi
hücreler, lenfosit, plazma hücreleri vardır. Bu histolojik yapısı gut, amiloidoz,
hiperkolesterolemi ve ksantoma, romatizmal ateş gibi nodüloz ile seyreden hastalıkların
ayırıcı tanısını sağlar. Genellikle ön kol ekstansör yüzünde olduğu gibi basınca maruz
20
kalan bölgelerde görülür. Dirsek, parmak eklemleri, iskial ve sakral prominenslerin
üstünde oksipital deri ve aşil tendonunda görülürler. Hastaların % 25-30‟unda
görüldüğü bildirilmiştir. Bu romatoid nodüller sadece deri değil nadir de olsa akciğer,
dalak ve kalp gibi organlarda da görülebilir. Genellikle ileri evrede, RF pozitif ve
şiddetli hastalığı olan hastalarda görülür. Çok nadir de olsa seronegatif hastalarda da
görülebilir. Şiddetli hastalık, romatoid nodülü ve yüksek RF titresi olan hastalarda
vaskülit riski artmıştır. Romatoid vaskülitin patolojik bulgusu panarterittir ve immün
kompleks aracılığıyla olmaktadır. C2, C4 düzeyleri azalır ve tutulan arterde IgG, IgM,
C3 birikimi söz konusudur. En çok kas, sinir, kalp ve GIS damarlarını tutar ve değişik
klinik bulgulara neden olur. RA‟da üç tip vasküler yapı bildirilmiştir. Bunlardan
endarteritis obliterans, tirnak ve parmak infarktlarından sorumludur. Lökositoklastik
vaskülit, palpabl purpuraya yol açar. Poliarteritis nodozaya benzeyen nekrotizan
vaskülit ise malign RA olarak bilinen nadir ancak ciddi bir durumdur ve sinir sistemi,
barsak ve diğer ana organlarda bile infarkt olabilir. Vaskülit distal arterit bulgusu
splinter hemarojiden gangrene kadar değişebilir. Piyoderma gangrenozun periferik
nöropati, perikardit, iç organlarda arterit, palpabl purpura ile presente olabilir. Vasküliti
olan çoğu hasta seropozitiftir ve HLA DR–4 sıklığı artmıştır.39
RA‟da raynoud
fenomeni olabilir. Larinkste yerleşen romatoid nodüller ses kısıklığına, miyorkartta
yerleşen nodüller ritim bozukluğuna yol açabilir.3,35,38
ġekil 6. Romatoid nodül36
ġekil 7. Romatoid Vaskülit36
21
- Göz bulguları: Keratokonjunktivitis sikka RA‟da % 10-35 oranında görülen en
sık göz bulgusudur. Bununla beraber, sklerit, episklerit, üveit, ülseratif keratit ve
skleromalazi perforans diğer göz bulgularıdır. RA aktivitesi ile episiklerit ilişkili
olabilir. Episklerit genellikle kendiliğinden geçer. Sklerit ise daha nadir görülür ve
tedavi edilmezse skleromalaziye ilerleyerek körlük gelişebilir. Üst oblik kasın
tenosinovitine bağlı diplopi gelişebilir. RA‟nın kendisi dışında tedavisinde kullanılan
ilaçların komplikasyonu sonucunda göz bulguları gelişebilir. Örneğin GK‟ya bağlı
katarakt ve glokom, klorokine bağlı kerotopati ve retinopati, altın tedavisine bağlı
konjonktival ve korneal birikim söz konusu olabilir.3,39,40
- Akciğer bulguları: RA‟da akciğer tutulumu sıktır ve mortaliteyi artıran
faktördür. Plevral effüzyon, fibrinöz plevrit, progresiv interstisiyel fibrozis, bronşiyolitis
obliterans, foliküler bronşiyolit, pnömoni, pulmoner arterit, hiperviskosite sendromu,
ilaç reaksiyonu, infeksiyon, malinite, pulmoner hipertansiyon ve buna bağlı kor
pulmonale, küçük hava yolu hastalığı, parankimde akciğer nodülleri, subplevral
nodülün rüptürü sonucunda bronkopulmoner fistül ve buna bağlı pnömotoraks,
ampiyem görülebilir.3,39,40
Pulmoner nodüllerle pnömokonyozun görülmesi kaplan
sendromu olarak adlandırılır ve nodüller 1 cm‟den büyük ve periferik yerleşimlidir.
Yapılan bir çalışmada bronşektazi en sık olmak üzere, akciğer nodülleri, hava hapsi
yine sık tutulum şekilleridir. RA kadınlarda daha sık görülmesine rağmen akciğer
tutulumu erkeklerde daha sıktır. Eklem tutulumu olmadan pulmoner tutulum olabilir.41
SSZ, altın, penisilamin ve MTX‟e bağlı akciğer toksisitesi bildirilmiştir.
Hastaların yarısında MTX kullandıktan 4 ay sonra ilaca bağlı tosisite gelişir. MTX
tedavisi alan bir hastada progresif pulmoner hastalık gelişirse, akla MTX toksisitesi
gelmelidir. Klinik ve radyolojik bulgular nonspesifiktir. Histolojik bulgular genellikle
nonspesifiktir, lenfositik infiltrasyonda akla gelmelidir. Bu durumda MTX kesilmeli ve
GK tedavisi başlanmalıdır.42
- Kardiyovasküler sistem bulguları: Genellikle perikardit şeklinde tutulum
gösterir. Çoğu zaman perikardit asemptomatiktir, otopsi serilerinde hastaların
% 50‟sinde perikardit gösterilmiştir. Asemptomatik hastalarda ekokardiyografi ile % 50
oranında perikardiyal effüzyon tespit edilmiştir. Genellikle seropozitif, nodüllü erkek
hastalarda görülür. RA‟nın remisyona girmesi ile beraber perikardit tablosu
düzelmektedir. Perikardit sıvısı genellikle hemorojiktir ve lökosit sayısı yüksek,
22
glikozu düşüktür. Düşük doz steroide iyi cevap verir. Çok nadir de olsa tamponad,
konstriktif perikardit, miyokarda ve kapakta nodüller gelişip bunların neden olduğu, sağ
kalp yetmezliği, kapak işlev bozukluğu, emboli, aritmi, kardiyomyopati nadir görülen
bulgulardır. Bunun yanında en sık mitral kapak disfonksiyonuna neden olan
endokardiyal tutuluma bağlı valvüler nodül ve vejetasyonlar, koroner arterit ve buna
bağlı iskemik kalp hastalığı gelişebilmektedir. Yapılan son çalışmalarda RA‟lı
hastalarda dislipidemi ve buna bağlı erken ateroskleroz ile KAH riskinde artış
gösterilmiştir. RA‟lı hastalarda klinik koroner yetmezliğin en sık nedeni
aterosklerozdur.3,35,39,40
- Hematolojik sistem bulguları: En sık anemi görülür ve hastalığın şiddetine,
süresine ve aktivitesine bağlı olarak sıklığı değişmektedir. Kronik hastalık anemisi
genellikle normokrom-normositer olup inefektif eritropoeze bağlıdır ve çoğu zaman
hastalığın aktif dönemlerinde görülmektedir. IL–1, TNF-α ve INF-γ gibi inflamatuar
sitokinlerin kemik iliğini deprese etmesi ve eritropoetin düşüklüğü ile eritropoetin
direncin kronik hastalık anemisinde etken faktörler olduğu düşünülmektedir. Bazen
beslenme bozukluğuna, NSAİİ‟nin demir emilimini bozmasına ve GİS kanamalara bağlı
demir eksikliği, MTX kullanımına bağlı folik asit ve vitamin B12 eksikliğine bağlı
anemi de görülebilir. Aynı zamanda pernisiyöz anemi de RA‟da görülebilir.
İmmünsüpresif, altın, penisilamin, SSZ tedavisine bağlı trombositopeni görülebilir.
Hastaların % 1‟inde görülen Felty sendromunda ciddi eklem hasarı, romatoid nodül,
nötropeni, ateş, LAP, HM, vaskülit, bacakta ülser, deride pigmentasyon gibi şiddetli
sistemik bulgular mevcuttur.3
- Böbrek bulguları: RA‟nın direkt böbrek tutulumu çok nadirdir. Böbrek
tutulumu varsa genellikle kronik RA‟nın bir komplikasyonu olan amiloide ya da
kullanılan ilaçlara bağlıdır. Hastalıkta kullanılan NSAİİ intersitisyel nefrit ve papiller
nekroz yapabilir. Hastalığa bağlı % 3-5 oranında sekonder amiloidoz gelişebilir.
Amiloidoz AA tipindedir. Primer amiloidozdan en önemli farkı sinovial tutulum
yapmamasıdır. Açıklanamayan ödem, nefrotik sendrom, hepatomegali, böbrek
yetmezliği geliştiğinde mutlaka amiloid akla gelmelidir. Hafif fokal glomerüloskleroz,
membranöz nefropati nadir olmakla beraber bazı hastalarda tanımlanmıştır. Ayrıca,
kullanılan altın tuzları D-penisilinamine bağlı nefrotik sendrom ve siklosporine bağlı
kronik interstisyel nefrit gelişebilir.12,35,39
23
- Nörolojik bulgular: Santral ve periferik sinir sistemi tutulumu ile beraber
servikal bölge tutulumuna bağlı nörolojik lezyon ve otonom nöropati gelişebilir. Ancak
tutulum daha çok periferik sinir sistemi ile ilgilidir. Tuzak nöropatileri ve vaskülite
bağlı sinir tutulumları şeklindedir. Femoral, fibula başında peroneal, posterior tibial
sinir sıkışmaları nedeniyle kompresyon nöropatileri gelişebilir. Altın, klorokin
tedavisine bağlı periferik nöropati gelişebilir. Santral sinir sistemi tutulumu nadirdir.
Fakat vaskülit veya romatoid nodüllerin yerleşimine bağlı klinik bulgular
gelişebilir.35,39,40
- Gastrointestinal ve karaciğer bulguları: RA‟ya bağlı herhangi bir anormallik
yoktur. Kullanılan NSAİİ‟ye bağlı gastrik ve peptik ülser, KCFT bozukluğu görülebilir.
KCFT yüksekliği ilaç kesilince genellikle düzelir. Kullanılan diğer ilaçların yan
etkilerini kontrol etmek açısından aralıklarla KCFT değerlendirilmelidir. Aktif hastalığı
olan hastalarda AST ve ALP yüksek olabilir. Ancak inflamasyonun gerilemesi ile
normale döner. Histolojik olarak non-spesifik periportal mononükleer hücre
infiltrasyonu görülür.39,40
- Kaslar ve kemikler: RA‟da kaslar genellikle tutulan eklemlere yakın kaslarda
atrofi şeklindedir ve en sık interosseöz kaslarda ve kuadrisepste görülür. Arterite bağlı
kas nekrozu ve lenfositik infiltrasyona bağlı gelişen myopati çok nadir görülebilir.
Kronik GK tedavisine bağlı kas atrofisi, D-penisilamine bağlı diffüz polimiyozit ve
hidroksiklorokine bağlı nöromyopati bildirilmiştir. Periartiküler osteoporoz, kistik
değişiklikler, derstrüksiyon, kronik GK tedavisi alan hastalarda yaygın osteoporoz ve
buna bağlı vertebral kırıklar görülebilir.39,40
Romatoid Artritte Hastalık Aktivitesinin Hesaplanması: Romatoid artrit‟te
hastalık aktivasyonunun hesaplanması, hastanın takibinde ve ilaçlara cevabın
değerlendirilmesinde oldukça önemlidir. Hastalık aktivitesi genellikle klinik,
laboratuvar ve radyolojik bulgulardan oluşan kombinasyonlara dayanılarak hesaplanır.
Klinik bulgularla aktivite saptanması: Klinik olarak eklemlerin durumunu
değerlendiren indeksler: Ritchie artiküler indekste 52 periferik eklem hareket sırasında
ağrı ve hassasiyet yönünden incelenir. 0: hassasiyet yok, 1: hassas, 2: hassas ve
dokunmada yakınıyor, 3: hassas, dokunmada yakınıyor ve geri çekiyor şeklinde
skorlanır.43
Lansbury skalası, Thompson skalası yine eklemlerin değerlendirilmesinde
kullanılmaktadır. Hastaların genel sağlık durumunun tayininde ise HAQ (Health
24
Assesment Questionare), AIMS (Arthritis Impact Measurement Scale), MACTAR (Mc
Master-Toronto artrhritis patients preference disability questionnaire) kullanılabilir.44
RA‟da aktivitenin saptanmasında fonksiyonel durum tespiti de kullanılabilir.
Steinbrocker‟in 1949‟da önerdiği fonksiyonel klasifikasyon bugün bile
kullanılmaktadır.45
Bu klasifikasyon ARA tarafından 1981‟de revize edilmiştir.46
ARA fonksiyonel sınıflandırma sistemi:
Fonksiyonel sınıf I: Günlük yaşam aktivitelerinin tümünü yapabilir (kendine
bakım, mesleki, meslek dışı).
Fonksiyonel sınıf II: Günlük kendine bakım ve mesleki aktiviteleri tamamen
yapabilir ancak meslek dışı aktiviteleri yapamaz.
Fonksiyonel sınıf III: Günlük kendine bakım aktivitelerini yapabilir ancak
mesleki ve meslek dışı aktiviteleri yapamaz.
Fonksiyonel sınıf IV: Günlük kendine bakım, mesleki ve meslek dışı aktiviteleri
gerçekleştiremez.
Laboratuvar Bulgularıyla Aktivite Saptanması: Aktivite saptamada ve
tedaviye yanıtı değerlendirmede akut faz yanıtları kullanılmaktadır. Hangisinin
aktiviteyi daha iyi yansıttığı tartışmalıdır. CRP inflamasyonunun en uygun ve objektif
laboratuvar ölçümü olarak kabul edilir. ESH‟nın özgün olmaması ve inflamasyona
yavaş cevap vermesine rağmen hastalık aktivitesinin iyi bir göstergesi olduğu
bildirilmektedir.44
Radyolojik bulgularla aktivite saptanması: Hastalık aktivasyonunu saptamada
radyolojik değerlendirmenin duyarlılığı düşüktür. Bunun nedeni eklem hasarının
geçmişteki hastalık aktivitesinin bir birikimi olması ve oluşmuş bulguların geri
dönüşümsüz olmasıdır. İlk olarak Steinbrocker radyolojik evrelendirmeyi yapmış ve RA
progresyonunda kullanmıştır.45
Hastalık aktivitesini ölçebilecek basit ve tek bir metot olmaması nedeniyle klinik,
laboratuvar, radyolojik değerlendirmeleri kapsayan indeksler geliştirilmiştir. Bu
indekslerden bir tanesi DAS-28 (Hastalık aktivite indeksi)‟dir.47,48
Klinik çalışmalarda uniformite sağlamak için ARA tarafından hastalık aktivite
tayin kriterleri önerilmiştir.49
ARA hastalık aktivasyon kriterleri:
- Hassas eklem sayısı
25
- Şiş eklem sayısı
- Hastanın ağrıyı değerlendirmesi: VAS (Vizüel analog skala) ile
- Hastanın hastalık aktivitesini global değerlendirmesi: AIMS ve VAS ile
- Doktorun hastalık aktivitesini global değerlendirmesi: VAS ile
- Hastanın fiziksel fonksiyonunu değerlendirmesi: AIMS, HAQ, MACTAR
- Akut faz reaktanı değeri: ESR veya CRP değeri
2.6. Laboratuvar
RA‟te kesin tanıyı koyduracak altın standart bir laboratuvar test yoktur. Ancak
tanısal kesinliği arttırmak için birçok laboratuvar bulgular mevcuttur. Hastalığın
sistemik inflamatuar yapısını yansıtan anormal, nonspesifik bu bulgular başka
inflamatuar durumlarda da artabilir. Hastalığın başlangıç döneminde, seyrinde ve kronik
dönemde laboratuvar değerleri farklı olabilir.
- Akut Faz Reaktanları: Çeşitli yöntemlerle akut faz yanıtları tespit edilerek
hastalık seyrinde kullanılabilir. Bunlardan en sık kullanılanı ESR‟dir. CRP, fibrinojen,
haptoglobülin, serum amiloid A diğer akut faz yanıtlarından bazılarıdır. ESR bir tüp
içinde belirli bir sürede eritrositlerin düşme mesafesidir. İnflamatuar durumlarda düzeyi
artan fibrinojen, α, β, γ globulin kanın elektrik yükünü değiştirerek eritrositlerin çökme
hızını artırmaktadır. Aynı zamanda eritrosit mofolojisinin değiştiği orak hücre anemisi,
mikrositoz ve hiperkolesterolemi gibi durumlar yanlış olarak inflamasyon yokken
yükselmesine neden olabilir. Yüksek ESR düzeyi inflamasyon göstergesidir ancak
spesifik değildir, hızlı ve ucuz bir yöntemdir. RA dışında temporal arterit, polimyalji
romatika, enfeksiyöz hastalıkların tanı ve takibinde kullanılır ve genellikle 30 mm/L
geçer. ESR‟yi en fazla etkileyen akut-faz reaktanı fibrinojendir. Fibrinojenin yarı
ömrünün uzun olması nedeniyle ESR akut inflamasyon geriledikten sonra da yüksek
kalabilir. Bunun için CRP de bakılmalıdır. CRP pömokok pnömonisi geçiren hastalarda
saptanmış ve C polisakkaritleri bağlayabildiği için C-reaktif protein adını almıştır. İlk
saptanan akut faz yanıtıdır. Hem inflamatuar hem de enfeksiyöz durumlarda artar.
Karaciğerden salgılanır ve spesifik olmamakla beraber hastalığın takibinde kullanılır.
Opsonizasyon, kompleman aktivasyonu ve fagositozda görev aldığı gösterilmiştir.
Genellikle 7 mg/L‟i geçer. Hastalık klinik olarak aktif olmasa da CRP‟nın yüksek
olması destriktif hastalıkla ilişkili olduğu saptanmıştır. Son zamanlarda dokuya spesifik
26
akut faz yanıtları olan kalprotektin ve sitidin deaminaz tanımlanmıştır. Bunların CRP‟ye
göre daha iyi inflamasyon göstergeleri olabileceği düşünülmektedir. ESR, CRP,
fibrinojen hastalık aktivitesi ile koreledir. CRP hastalık aktivitesini ESR‟den daha iyi
gösterir. Kompleman ve α1, α2 globilinler normal veya artmış olabilir. Bu değişiklikler
hastalık aktivitesi ile ilişkili olmakla beraber RA‟ya özgü değildir. İnflamatuar ve
enfeksiyöz durumlarda artış görülür. Albümin negatif akut faz reaktanı olarak azalmış
üretim nedeniyle azalır. Aynı zamanda hastalık aktivitesi nedeniyle metabolizması da
artmıştır.50,51,52
Hematolojik Bulgular: Anemi aktif RA‟lı hastalarda sık olup genellikle
hemoglobin 10 g/dL civarında ve anemi genellikle kronik hastalık anemisidir. IL-1,
TNF-α, IFN-γ gibi inflamatuar sitokinlerin kemik iliği üzerine süpresif etkileri
sonucunda geliştiği düşünülmektedir. Demir ve demir bağlama kapasitesi düşük olabilir.
Kemik iliği demir depoları azalmış veya normaldir. Eritropoetin düzeyi ve eritropoetine
kemik iliğinin cevabı azalmıştır. Bazen eritropoetin ile tedaviden insanların fayda
gördükleri bildirilmiştir. Demir eksikliği anemisi de RA‟lı hastalarda görülebilir. Bu
durumda demir düşüklüğü ve demir bağlama kapasitesi yüksekliği olur. Tam kan
sayımı, periferik yayma ile anemi değerlendirilebilir. Şiddetli hastalığı olanlarda ve
alevlenmelerde lökositoz ve trobositoz olabilir. Periferik yayma genellikle normaldir
ancak akut olgularda PMNL hâkimiyeti olur. Felty sendromu, ilaçlara ve eşlik eden
SLE‟ye bağlı lökopeni ve trombositopeni olabilir. Eozinofili, RF yüksekliği ve şiddetli
hastalıkta olabilir. Anemi, lökositoz ve RF pozitifliği ile korele olabilir. Aktif RA‟lı
hastalarda ve steroid tedavisi ile WBC artabilir.53,54,55
- Serolojik ve Ġmmünolojik Bulgular: Özellikle IgA ve IgM immünglobilinler
artabilir, ileri vakalarda immün kompleksler ve kriyoglobilinler tespit edilebilir.
Elektroforez normaldir. Kompleman düzeyi normal ancak vaskülit ve ağır enfeksiyonda
azalabilir. ANA % 14–60 oranında pozitiftir. ANCA vaskülit gelişiminin tanı ve
takibinde önemlidir. Anti DNA genellikle negatiftir. Romatoid faktör, RA‟da % 70–80
oranında pozitiftir. Romatoid faktör pozitifliği nodüller ve ekstra artiküler bulguların
şiddeti ile koreledir. Kronik, inaktif vakalar, kortikosteroid ve uzun etkili ilaç alanlarda
RF titreleri düşebilir hatta negatifleşebilir. RA hastalarının kendi proteinlerine karşı
oluşmuş birçok otoantikor mevcuttur. Bunlar RA‟ya özgü değillerdir ve birçok
otoimmün hastalıkta pozitif tespit edilebilirler. RF, anti-RA33, anti-calpastatin, anti
27
nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA), anti-nükleer antikor (ANA), anti-kollegen tip II,
anti-fibronektin ve anti-GPI (glukoz-6 fosfat izomeraz) RA ile ilişkili olup non-spesifik
otoantikorlardır. Bunların çoğu, özellikle SLE, MKDH gibi otoimmün hastalıklarda ve
sağlıklı insanlarda pozitif olabilir. RA ile ilişkili olup RA‟ya spesifik olan otoantikorlar
ise Heavy Chain Binding Protein; anti BİP (p68), anti Sa ve anti sitruline proteindir.
Sitruline protein antikorları ise dörde ayrılır; anti-perinükleer antikor, anti-keratin
antikor, anti-flagrin ve anti-CCP‟dir. RA‟da anti-CCP‟nin sensitivitesi % 47, spesifitesi
ise % 98‟dir.APF seropozitif RA‟lı hastalarda % 80, seronegatifte % 40 pozitiftir. AKA
% 50-60 pozitiftir.4,52,56
Romatoid Faktör (RF)
1940 yılında Waaler RA‟lı hastaların kanlarında IgG ile duyarlılaştırılmış kırmızı
kan hücrelerini aglütine eden bir faktör tespit etmiş ve bu faktör RF olarak
adlandırılmıştır. IgG‟nin Fc parçasına karşı oluşan bir antikordur.57,58
Romatoid artritte
IgG‟nin Fc parçasında meydana gelen agalaktozillenme sonucunda RF için uygun bir
epitopa dönüştüğü ve buna bağlı RF üretimi olduğu gösterilmiştir.59
RF RA tanısında
önem taşır ve RA şüphesi olan hastalarda en sık kullanılan test Romatoid faktör
(RF)‟dür. RF pozitif olan bir artrit hastasında RA olma olasılığı yüksektir. Yerleşmiş
hastalığı olan hastaların % 79‟unda pozitiftir. Ancak hastalığın ilk dönemlerinde daha
düşük oranda pozitiftir. RA‟ya spesifik değildir, RA dışında bazı otoimmün ve
enfeksiyöz hastalıklarda, yaşla birlikte artan sağlıklı kişilerde de pozitif olabilir. Bundan
dolayı tanısal değeri düşüktür ancak pozitifliği prognostik açıdan önemlidir. RF
pozitifliği ve yüksek titre prognozu belirleyen şiddetli eklem, nodül ve sistemik
bulgularla ilişkilidir. B hücreleri sinoviyal hücrelerin küçük bir bölümünü oluşturur
ancak antikor üretimi nedeniyle lokal inflamatuar süreçte önemli rol oynar ve RA‟lı
çoğu hastanın subintimasında bulunur. RF CD5+ B lenfositler tarafından salgılanan IgM
yapısındadır. RA‟daki hem sinoviyal hem de kandaki B lenfositleri RF salgılar.
Monomerik IgG, B lenfositlerine, immünkopleks oluşturmuş IgG‟ye göre daha zayıf bir
uyarıcıdır.30,59,60
RA‟lı hastaların sinovyal sıvılarında çok sayıda immünglobilin ve
düşük kompleman düzeyleri mevcuttur. Bu durum RF‟nin romatoid eklem ve
sinovyumda immün kompleks birikimine, kompleman tüketimine ve kronik doku
hasarına yol açtığını düşündürmektedir.61
RF IgE, IgM, IgA ve IgG yapısında olabilir
28
ancak en sık görüleni IgM‟dir.62
RF 1987 yılında RA‟nın laboratuvar kriterlerine dahil
edilmiştir.57
RF‟nin RA semptomları ile doğrudan ilişkili olup olmadığı bilinmemekle
beraber şiddetli eklem inflamasyonu olan hastalarda belirgin sıklıktadır. Tipik RA
semptomu olan hastaların % 20‟sinde RF negatif olabilir.63
RA daha çok kadınlarda
görülmesine rağmen, RF sıklığı ve titre yüksekliği erkeklerde biraz daha fazladır.64
RF
titresi hastalık şiddetini göstermekle beraber yapılan tedaviye cevabı değerlendirmede
önemli bir parametredir.59
RF sağlıklı insanlarda yaşla artmakla beraber % 5-15
oranında pozitif olabilir. RF‟nin RA dışında pozitif olduğu hastalık grubu:63,65
- Romatizmal hastalıklar; RA, SLE (Sistemik Lupus Eritematozus),
Skleroderma, Mikst bağ dokusu hastalığı, Sjögren sendromu, Juvenil Kronik Artrit,
Psöriatik artrit, Gut
- Viral enfeksiyonlar; AİDS, İnfeksiyöz mononükleoz, hepatit, İnfluenza, virüs
aşıları
- Paraziter enfeksiyonlar; Tripanozomiazis, Malarya, Siştozomiazis, Filariazis
- Kronik bakteriyel enfeksiyonlar; Tüberküloz, Lepra, Sifiliz, Brusella, Subakut
bakteriyel endokardit, Salmonella
- Kanserler; Lenfoma, Lösemi, Miyelom, kemoterapi ve radyoterapi sonrası
- Diğer hiperglobulinemik durumlar; Krioglobulinemi, Karaciğer hastalığı,
Sarkoidoz, vd.26,66
RF, RA başlangıcından yıllar önce pozitifleşebilir. Hastaların asemptomatik
eklemlerin biyopsilerinde romatoid sinovitisin bulguları tespit edilebilir. Bazı
seronegatif RA hastaları seropozitife dönüşebilir ve dönüşüm genellikle hastalığın ilk
yılında olur. Romatoid faktörün pozitifliği ile hastalığın başlangıcından itibaren ilk 2 yıl
içinde, eklem hasarı veya erozyon gelişimi riski % 70 oranında artar.64
Juvenil RA‟da
RF negatiftir. RF negatif RA‟lıların bazıları Juvenil RA‟nın yetişkin formu olduğu
düşünülmektedir.63
Anti-CCP
Son yıllarda RA‟lı hastaların sitrulenmiş antijenlere karşı antikorlar tespit edilmiş
ve bütün ilgi bu antikorlara yöneltilmiştir. Bu anti-sitrulin antikorları RA‟da erken
ortaya çıkarlar. Bu otoantikorlar dört tanedir ve ilk kullanılanlar anti-perinükleer faktör
ve anti-keratin antikorlarıdır. Anti filagrin antikorları (AFA) ve anti-CCP diğer anti
29
sitrulinlenmiş protein antikorlarıdır. Hedef filagrin yapısında bulunan sitrulindir ve buna
karşı gelişen siklik peptit içeren sitrulin antikorları anti-CCP olarak adlandırılır. Bu
antikorun RA için yeni ve RF‟den daha spesifik olduğu bildirilmiştir. Anti-CCP IgG
sınıfındadır. Anti-CCP 2 anti-CCP 1‟den daha duyarlıdır. Hastaların % 79‟unda ve
erken evrede tespit edilebilir. RA için % 98 oranında spesifik olduğu bildirilmiştir.4,6
Diferansiye bukkal mukoza hücrelerinin sitoplazmasında bulunan antikor RA için
oldukça spesifiktir ve APF olarak adlandırılır. Perinükleer faktör üretecek kadar
diferansiye bukkal mukoza hücresinin elde edilme ve indirekt immünfloresans
yönteminin zorluğu nedeniyle APF testi uygun değildir.67
RA‟ya spesifik bir diğer
antikor AKA‟dır. Keratinize epitele kaşı gelişen antikordur. Her iki antikor da epitelyal
filagrin proteini hedef almaktadır.68
Uygun bir kişide sitrüline edilmiş proteinler yerel
immün yanıtın hedefi olabilirler.69
Posttranslasyonel sitrülasyonda polipeptitlerdeki
arjinin deamine oluyor. Ca+ bağımlı olan bu işlem Peptidilarginin Deminaz (PAD)
tarafından katalize edilir ve işlem sonrası oluşan sitrulenmiş peptidlerin yapısında
değişiklik, RA‟daki IgG‟lerin hedefi haline gelmektedir. PAD‟ın aktif bölgesinde sistein
bulunur ve beş farklı tipi vardır. Sinovyadaki inflamatuar hücrelerden salgılanan PAD4
RA‟nın patolojisinde yer aldığı düşünülmektedir.70
Bu proteinlere karşı gelişen yanıt
inflamasyonun başlaması ve sürdürülmesinde rol oynuyorsa, sitrüline edilmiş
proteinlerin üretiminde rolü olan PAD izoenzimi aktivitesinin baskılanması gibi yeni
tedavi seçeneği olabilir. Çalışmalar PAD ekspresyonunu artıran genetik faktörlerin
RA‟lılarda bulunabileceğini düşündürmektedir.69
Anti-CCP pozitif RA hastalarının
sinovyumundaki B hücreleri spontan olarak anti-CCP antikorları üretirken, periferik kan
B hücreleri veya anti- CCP negatif RA hastalarının B hücreleri üretmezler.71
Bu durum,
RA inflamasyon bölgesinde CCP-spesifik B hücrelerinin antijenle yönetilen bir
maturasyona uğradığını düşündürmektedir. Bu muhtemel antijenlerden biri, sitrüline
edilmiş fibrin yeni tanımlanmıştır. Sitruline edilmiş fibrinin ve diğer sitruline edilmiş
antijenlerin RA patofizyolojisindeki muhtemel rolü henüz açıklığa kavuşmamıştır. IgM
RF‟ye benzer sensitivitesi olan anti-CCP-2 ELİSA yöntemi ile ölçülür ve bütün şirketler
aynı tip CCP peptidini kullandıkları için standardizasyonu kolaydır. Anti-CCP RA‟da
eklem hasarının prognostik belirtecidir ve RA‟nın erken teşhisinde önemli bir markır
olduğu gösterilmiştir. Kronik RA hastalarında % 98,5 spesifite, % 33-87 oranında
sensitivitenin olduğu bilinmektedir.72
RA‟da çok erken tespit edilen anti- CCP eroziv ve
30
noneroziv RA arasında önemli bir ayıraçtır. Anti-CCP pozitif olan RA‟lı hastaların
radyolojik eklem hasarı anti-CCP negatif RA‟lı hastalara göre belirgin artmıştır.73,74
RA,
semptomlar başladıktan sonra hızla ilerleyerek eklem hasarı oluşturur. Bu sürece ne
kadar erken müdahale edilip, tedaviye ne kadar erken başlanırsa hastanın ileri
yaşamındaki hayat kalitesi o kadar arttırılmış olur. Yapılan çalışmada hastaların
semptomları başlamadan ortalama 14 yıl önce anti-CCP antikorlarının pozitifleştiği,
anti-CCP pozitifliği saptanan sağlıklı kişilerin % 70‟inde 1 yıl içinde RA geliştiği
gözlenmiştir.75
Anti-CCP pozitifliği ve düzeyi prognoz ile ilişkisi araştırılmış ve anti-
CCP seviyeleri ile radyolojik olarak izlenen eklem erozyonu arasında ilişki olduğu
bildirilmiştir. Anti-CCP‟nin bu yeteneğinin, RF‟ye benzer şekilde birbirlerini
tamamlayıcı olduğu gözlenmiştir.76
Anti-CCP‟nin diğer prognostik parametrelerle
ilişkisi araştırılmış, anti-CCP pozitif hastalarda CRP seviyelerinin anti-CCP pozitif
olmayan RA‟lı hastalara oranla yüksek olduğu bulunmuştur.77
Anti-CCP, RF gibi
prognostik belirteçtir.4,73
RF ile anti-CCP‟nin birlikte kullanılması diagnostik fayda
sağlamamaktadır. Günümüzde anti-CCP‟nin poliartrit hastaların standart
değerlendirilmesine dahil edilmesi, erken RA tanı şansını arttırdı. ACR tanı kriterine
dahil edilmesi ile 6 aydan daha az semptomlu hastalar için sensitivite oldukça
artmaktadır.74
Uygulanan tedavi ile anti-CCP ve RF üzerindeki etkileri araştırılmış.
TNF inhibitörü olan infliksimab ve metotreksatın da bulunduğu DMARD ilaçların
birlikte ya da ayrı ayrı kullanımları sonrası RF düzeyinin düştüğü ancak anti-CCP
düyeğinin değişmediği görülmüştür.75
Biyokimyasal Testler: Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri genellikle
normaldir, hafif düzeyde ALP olabilir. Özellikle aktif RA‟lı hastalarda ALT ALP
yükselebilir. İnflamasyonun düzelmesi ile KCFT düzeyi normale gelir. İlaç seçiminde
ve tedavi komplikasyonları açısından takip edilmesi uygundur. Kolesterol düşük
olabilir. LDH yüksekliği nötrofil, 5 nükleotidaz yüksekliği ise sinovyum kaynaklıdır.54
Sinoviyal sıvı analizi: Sinoviyal sıvı fibrin ağları içeren, saman renginde olan ve
oda ısısında pıhtılaşabilen bir sıvıdır. Aktif hastalık sırasında miktarı artar ve hafif
bulanık, vizkositesi düşük ve eksuda karakterindedir. Mikroskop analizinde 50-25
bin/mm3 lökosit hakimiyeti olan beyaz hücre görülür. Glikoz düzeyi düşüktür, protein
% 3,5 mg‟ın üzerindedir, kristal içermez ve kültürde üreme olmaz.78
31
2.7. Radyoloji
Tanıda radyolojik görüntüleme bulguları yardımcı olabilir. RA‟lı hastaların
radyolojik değerlendirmesi düz grafi ile başlar ve öncelikle AP el ve bazı hastalarda
ayak grafilerinin değerlendirilmesi gerekmektedir. Grafi uygun çekilmelidir, iki yönlü
olmalı ve yumuşak teknikle çekilmemelidir. Çünkü erozyon gözden kaçabilir. Erken
dönemde inflamasyona ve artan sıvı üretimine bağlı yumuşak doku şişliği, periartiküler
osteopeni ve eklem aralığında genişleme görülür. Daha sonra periostit ve kıkırdağın
pannüsla destrüksiyonu sonucunda eklem aralığında daralma, subkondral psödokistler
gibi eroziv değişiklikler gelişir. Geç dönemde eklem yüzeyinde aşırı düzensizlikler,
subluksasyonlar, genel osteoporoz, eklem deformiteleri, kırıklar, skleroz, dejeneratif ve
destrüktif değişiklikler ve kemik ankilozu görülebilir.34,79
Tendonların, ligamanların,
eklem kapsülünün hasarı nedeniyle şekil bozukluğu gelişir. Ellerde kuğu boynu ve
düğme iliği deformiteleri olur.3 Radyolojik değişiklikler RA‟yı diğer artrit
nedenlerinden ayırt etmesine rağmen, eklem hasarı hastalığın erken döneminde tespit
edilmesi çok nadirdir. Ancak eklem hasarı sürekli artar.32
ġekil 8. RA’daki erken dönem radyolojik değiĢiklik
32
ġekil 9. RA’daki erozyonları gösteren el grafisi36
Hastalığın erken döneminde erozyonların görülmesi agresif bir hastalık akla
gelmeli ve tedavi agresif olmalıdır. Çalışmalar hasarın büyük kısmının ilk iki yılda
olduğunu göstermiştir. Hastalığın progresyonunu saptamada grafi tekrarlanabilir.80
Direk grafi ile radyolojik değerlendirmenin standart olması amacıyla önce Larsen daha
sonra Sharp tarafindan indeksler geliştirilmiştir. Her iki metodun tekrarlanabilirliği söz
konusudur. Şüpheli durumlarda atlanto-aksiyel grafi, akciğer tutulumu açısından
akciğer grafisi önem taşır. Osteoporoz açısından kemik dansitometrisi yapılabilir.
Romatoid artritte komplikasyon ve ekstra artiküler bulguların tanısı ve eklemlerin daha
iyi incelenmesi amacıyla nadir de olsa bilgisayarlı tomografi, magnetik rezonans
görüntüleme gibi daha ileri yöntemlere başvurulabilir. Erozyonların tespitinde düz
grafiye göre ultrasonografi daha üstündür. Aynı zamanda USG inflamatuar kitle ile
sıvının ayırımını yapmamızda yardımcı olan bir tekniktir.81
Erken erozyonların
tespitinde düz grafilerin yetersiz olması durumunda MRİ kullanılabilmekle beraber
erken dönemde küçük eklemlerin değerlendirilmesinde yetersiz kalabilir. Ancak
servikal bölgenin değerlendirilmesinde MRI üstündür.82
MRİ erozyon gelişiminden
önce erken sinoviyal değişiklikleri gösterebilmektedir. Son çalışmalar ayrıca kemik iliği
ödeminde ve daha sonra gelişen erozyonların tahmininde de MR‟ın yol gösterici
olabileceğini göstermiştir. Şüpheli romatoid artritlilerin erken tanısında öncelik
taşımaktadır. Erozyonları tespit etmedeki sensitivitenin yanında, sinovit, tenosinovit
33
gibi erken değişiklikleri, romatoid artritin karpal tünelinin tanınması ve yapılan
tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesinde önemli yer almaktadır.24
2.8 Tanı ve Ayırıcı Tanı
RA‟nın başlangıç şekli kişiden kişiye değişir. RA‟nın tanı ve takibinde
laboratuvar ve görüntüleme yöntemleri kullanılmakla beraber halen RA tanısı klinik
bulgularla konulmaktadır. RA semptomların gelişmesinden hemen sonraki aylarda
komplikasyon gelişebilmekte bundan dolayı erken tanı, morbidite ve mortalitenin
önlenmesinde önem taşımaktadır. Yapılan çalışmalarda hastalığın başlangıcından tanı
koyma sürecine kadar ortalama olarak 9 ay geçmektedir. Bunun nedeni ise başlangıç
semptomlarının non-spesifik olmasına bağlanmıştır. Progresif, kronik eroziv bir hastalık
olan RA‟nın erken tanısı önemlidir. Dikkatli bir eklem ve fizik muayene ile sabah
tutukluluğu, ağrı şiddeti, eklem fonksiyon kaybı, halsizlik yorgunluk gibi semptomların
sorgulanması gerekmektedir.11
Çok yönlü bir hastalık olan RA tanısını kolaylaştırmak ve bir standardize etmek
için klinik ve labaratuar bulgulara dayanarak oluşturulan ilk RA sınıflandırma kriterleri
1958 yılında ARA tarafından tanımlanmış ve 1987 yılında revize edilmiştir. Bu tanı
kriterleri oldukça yol gösterici olup duyarlılığı % 89 ve özgüllüğü % 90‟a yakındır.83
1987 ARA Kriterleri
- Sabah sertliği: En az bir saat sürmeli
- Üçten daha fazla eklem bölgesinin tutulumu: Doktor tarafından görülen
yumuşak doku şişliği veya sinovyal sıvı artışı ile beraber olan artrit
- El eklemlerinin tutulumu: El bileği, MKF ve PİF eklemlerinin en az birinde
artrit.
- Simetrik artrit: Bilateral PİF, MKF veya mutlak simetri olmaksızın bilateral
MTF eklemlerin artriti.
- Romatoid nodül: Kemik çıkıntıları üzerinde, ekstansör yüzeylerde veya
eklemlerin çevresinde hekim tarafından gözlenen subkutan nodüller.
- Romatoid faktör pozitifliği
- Röntgende erozyonlar: On-arka el ve bilek radyografilerinde erezyonlar
ve/veya periartikuler osteopeni
34
Kriterlerden en az 4 tanesinin bulunması ve ilk 4 kriterinin 6 haftadır devam
ediyor olması tanı koydurucudur.
Hastalığın tanımına ışık tutun bu kriterler RA‟yı diğer romatolojik hastalıklardan
ayırt edilmesini sağlar. Ancak efektif tedaviden faydalanacak olan erken artrit hastaları
tanımlamakta yetersizdir. Modern tedavinin en büyük amacı hastaları 1987 ARC
kriterlerinde tanımlanan kronik, eroziv hastalık durumundan korumaktı. 1987 ACR RA
sınıflandırma kriterleri, erken artrit hastalığında sensitivite düşüklüğünden dolayı
eleştirilmekteydi. Bundan dolayı RA yeni sınıflandırma kriterleri geliştirmek için çaba
gösterildi. ACR ve EULAR RA‟yı sınıflandırmak için sürekli ve eroziv hastalık yüksek
riskinde olan ve olmayanlar arasında ayrım yaparak bunlarla ilgili faktörleri belirlemiş
ve erken inflamatuar sinovitle başvuran hastalar arasında tanımlama getirmişlerdir.
Amaç, hastalığın geç dönemdeki özelliklerini tanımlamaktansa sürekli ve eroziv
hastalıkla ilişkili olan bu hastalığın daha erken dönemdeki özelliklerine odaklanarak RA
yeniden tanımlanmaktı. Hastalığın istenilmeyen sonuçlarını önlemek için erken tanı ve
etkin tedavi gereksinimi doğmuştur ACR ve EULAR‟ın bu amaç doğrultusunda RA‟nın
sınıflandırmasına yeni bir yaklaşım oluşturmak için 2010 ACR/EULAR sınıflandırma
kriterleri geliştirdiler. Yeni 2010 ACR/EULAR sınıflandırma kriterleri DMARD
tedavisinin erken kullanımından ya da 1987 ACR kriterlerini karşılayan hastalığın
gelişimini durdurabilecek, yeni ajanların kullanımından fayda görecek hastaları
tanımlayan bir yaklaşım sunuyor (Şekil 14).32
Yeni 2010 ACR/EULAR Sınıflandırma Kriterleri
Kesin RA sınıflandırma kriterleri en azından bir eklemde kesinleşmiş sinovit
varlığı ve bu sinoviti açıklayacak alternatif bir diyagnozun olmaması şartıyla;
(1) Tutulmuş eklemlerin sayısı ve yeri (skor aralığı 0–5)
1 büyük eklem (omuz, dirsek, kalça, diz, ayak bileği) 0
2–10 büyük eklem 1
1–3 küçük eklem (tutuk büyük eklemlerin varlığıyla ya da yokluğuyla 2
(MKP, PİP,2.‟den 5.‟ye MTP, el bilek, başparmak İP)
4–10 küçük eklem (tutuk büyük eklemlerin varlığıyla ya da yokluğuyla) 3
> 10 eklem (en azından bir küçük eklem) 5
35
(2) Serolojik anormalite (skor aralığı 0–3)
Negatif RF ve negatif ACPA 0
Düşük-pozitif RF veya düşük pozitif ACPA
(NÜL‟in ≤ 3 katının altı) 2
Yüksek-pozitif RF veya yüksek-pozitif ACPA 3
(NÜL‟in >3 katının üstü)
(3) Artan akut faz yanıtları (skor aralığı 0-1)
Normal CRP ve normal ESR 0
Anormal CRP ve ya normal ESR 1
(4) Semptom süresi (skor aralığı 0–1)
<6 hafta 0
≥6 hafta 1
Yukarıdaki dört kriter hastaları kesin RA olarak tanımlamak için uygun hastalara
uygulanabilir. Bu kriterlerin uygulanışı ile kesin RA‟nın varlığına işaret olarak ≥ 6‟lık
bir skorla 0-100‟lük bir skor sağlar. Altının altında bir skora sahip olan hasta RA olarak
sınıflandırılamaz ancak ilerleyen zamanlarda kriterleri karşılayabilir. Bir hastanın kesin
RA‟ya sahip olup olmadığını anlamak için tam bir eklem değerlendirmesi, semptom
süresinin bilinmesi ve en azından bir serolojik test ve bir akut faz yanıt ölçümü
gerekmektedir. Bütün testlerin uygulanmasına gerek olmadan hasta RA olarak
tanımlanabilir. Örneğin çok sayıda eklem tutulumu olan ve uzun semptom süreli
hastaların serolojik ve akut faz yanıtları dikkate alınmadan 6 puan alabilir.32
Yeni sınıflandırma kriterlerinin amacı hastalığın erken döneminde tanımlanması
ve erken tedavi edilmesi ile hastalığın komplikasyonlarını önlemek olduğu için
erozyonlar skorlama sistemine dahil edilmemiştir. Ancak hastalar hastalığın ileri
dönemlerinde başvurabilirler. Bundan dolayı erken dönemde başvuranlara ilave olarak 3
diğer hasta grubu dikkate alındı.
- RA‟ya tipik erozyonları olanlar
- Aktif ya da inaktif uzun süreli hastalığı olan hastalar
- Tedavi edilmekte olan erken hastalığın bulgusunda olan hastalar yeni kriterleri
karşılamayıp zaman içerisinde karşılayabilirler.32
36
ġekil 10. Yeni 2010 ACR/EULAR tanı algoritma Ģeması
Hastalığın erken evresinde tanı koymak zordur. Çünkü bütün artrit yapan
hastalıklarla karışabilir. Asimetrik eklem tutulumu, az sayıda eklemin tutulması, RF
negatifliği, tekrarlayan artralji ve non spesifik yakınmalar RA tanısının gecikmesine
neden olmaktadır.84
Poliartrit ile gelen az bir hasta grubu RA‟dır. Bundan dolayı ayırıcı
tanıda SLE başta olmak üzere scleroderma, polimiyozit, vaskülit, miks bağ doku
hastalığı, polimiyaljika romatika gibi bağ doku hastalıkları, seronegetif spondilartritler
olan ankilozan spondilit, reaktif artrit, reiter sendromu ve psöriatik artrittir. Bununla
beraber osteoartrit, stil hastalığı, gut, kalsiyum pirofosfat birikimi hastalığı, viral ve
bakteriyal artritler ve fibromiyalji, ARA, sarkoidoz, FMF, hipertrofik pulmoner
osteoartropati, hemakromatozis, paraneoplastik sendromlardaki artrit ve artraljiler
ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklardır.11
Romatolojik yakınmaların çoğu kendini sınırlayan durumlar olup, klinik
değerlendirme ve semptomatik tedaviyle hastanın bilgilendirilmesi yeterlidir. Buna
karşın, bazı hastalarda kas iskelet sistemini ilgilendiren semptomlar, daha ciddi
hastalıkların habercisi olabilirler, bundan dolayı tanı koymak için daha ileri
değerlendirme veya ek laboratuvar testlerinin yapılması gerektirir. Doğru tanı ve erken
tedavi için aşırı tanısal test ve gereksiz tedaviden kaçınacak şekilde ayırıcı tanının
yapılması en büyük amaçtır. Hızlı bir şekilde tanı konularak önemli morbidite ve
37
mortalitenin önlenmesi gerekmektedir. Detaylı bir hikâye, kapsamlı fizik muayene ve
gerekli olduğu durumlarda laboratuvar testleri ile standart bir çerçevede
değerlendirilmelidir. İlk karşılaşmada hedef, ilgili kas iskelet yakınmasının artiküler
veya nonartiküler, inflamataur veya noninflamataur, akut veya kronik, lokalize veya
sistemik mi olduğunu belirlemektir. Kas iskelet hastalıklarının çoğu başlangıçta
birbirlerine benzerlik gösterirler ve bazılarını kolayca tanınabilir bir forma girmesi
haftalar hatta aylar alabilir. Bu nedenle hasta ile ilk karşılaşmada kesin tanı konulması
isteği konusunda ısrarcı olunmamalıdır. Acil romatolojik olguların tanımlanması ve
tedavisi, hem gereksiz tetkiklerin yapılmasını, hem de komplikasyonların gelişmesini
önleyecektir. Septik artrit, gut artriti ve kırıklar akut başlangıçlı, monoartrit ile gelişen
alarm veren durumlardır. Romatolojik şikâyetlerinin anatomik yerinin belirlenmesi
önemlidir. Ayak bileği ağrısı, gonokok artriti, kalkaneos kırığı, aşil tendiniti, sellülit,
periferik nöropati nedeniyle gelişebilir. Eklem içi ve dışı yapılardan kaynaklanan
şikâyetler anatomik yakınlıktan dolayı karışabilir. Bu durum fizik muayene ile ayırt
edilebilir. Eklemin kendisinden kaynaklanan ağrı daha derin ve yaygındır, aktif ve pasif
hareketlerle kısıtlılık söz konusudur. Bununla beraber şişme, krepitasyon, instabilite ve
deformite olabilir. Eklem dışı yapılardan kaynaklanan ağrılarda hareket açıklığı
boyunca yapılan aktif hareketlerde ağrı olurken pasif hareketlerde ağrı pek olmaz ve
eklemden farklı yapılarda nokta hassasiyeti mevcuttur. Genellikle instabilite, şişlik,
krepitasyon, şekil bozukluğu olmaz. Bir diğer önemli nokta inflamatuar hastalıkların
tanımlanmasıdır. Neisserie gonorrhoea, m.tüberkülozis, viral ajanlar, brusella gibi
enfeksiyöz artritler, kristal artropati, RA, SLE, PSS gibi immünite ile ilişkili artrit,
reaktif artritler inflamatuar karakterdedir. Bazen inflamatuar artrit idiyopatik de olabilir.
İnflamatuar eklem hastalıkları enflamasyonun belirtileri olan ısı artışı, eritem, ağrı,
şişlik, sistemik semptomlar olan sabah sertliği, ateş, kilo kaybı, yorgunluk ve CRP, ESR
yüksekliği, kronik hastalık anemisi ve hipoalbunemi gibi enflamasyonun labaratuar
belirteçleri ile tanınmaktadır. Travma, osteoartroz, pigmente villonodüler sinovit,
fibromyalji noniflamatuar hastalıklardır. Bunlarda enflamasyonun eşlik etmediği ağrı
vardır ve bunlarda sistemik bulgular olmaz. Sabah sertliği azdır ve labaratuar değerleri
normaldir. Artrit ayırıcı tanısında yaş, cinsiyet, aile anemnezi önemlidir. ARA, reiter
sendromu gençlerde, fibromiyalji orta yaş kadınlarda, osteoartrit ve polimiyaljika
romatika yaşlılarda, gut ve spondiloartrit erkeklerde, RA ve SLE kadınlarda daha sık
38
görülür. Artrit 6 haftadan daha uzun sürerse konik, 6 haftadan daha az sürerse akut
olarak değerlendirilir. Gelişim şekillerine bakacak olursak septik artrit akut, osteoartrit
kronik, gut ve ailesel akdeniz ateşi intermitan, ARA, gonokoklara ve viral nedenlere
bağlı artrit migratuar, RA, reiter additif özellik taşır. Ayırıcı tanıda tutulan eklem sayısı
önemlidir. Tek eklem tutulmuşsa monoartrit, 2-3 eklem tutulduğunda oligoartrit, 3
eklemin üstünde eklem tutulumunda poliartritten bahsedilir. Polimiyozit, fibromiyalji
RA‟da genellikle poliartrit şeklinde tutulum söz konusudur. RA‟da tutulum simetrik ve
üst ekstremitede daha belirgin iken, spondilartrit ve gutta asimetrik ve daha çok alt
ekstremitede olur. Bunlarla beraber sistemik bulgular sorgulanmalıdır. Ateş
(enfeksiyon), deri döküntüsü (SLE, dermatomiyozit, Reiter sendromu), miyalji, halsizlik
(polimiyozit, polimiyalji romatika), sabah sertliği (enflamatyar artrit) gibi sistemik
belirtiler olabilir. Diğer sistem tutulumları için hastalar sorgulanmalıdır. Örneğin Behcet
hastalığı, sarkoidoz, Reiter sendromunda göz, scleroderma, inflamatuar bağırsak
hastalığında GİS sistem, Reiter sendromu, gonokoksemi ve Behcet hastalığında
genitoüriner sistem, SLE, vaskülitlerde tüm sistemler ailesel akdeniz ateşinde karın
ağrısı, orak hücre analizinde hemotolojik sistem ve Lyme hastalığında sinir sistemi
özellikle sorgulanmalıdır.85
2.9. Takip ve Prognoz
Hastalığın değerlendirilmesinde, prognoz ve tedavinin planlanmasında, eklem
inflamasyon aktivitesi indeksleri (şiş eklem sayısı, ağrılı eklem sayısı, sabah tutukluğu,
yürüme mesafesi gibi), fonksiyonel kapasite değerlendirilmesi, laboratuvar ölçümleri,
radyolojik değerlendirme, özürlülük durumunu ve günlük yaşam aktivitelerini
değerlendirmeye yönelik sorgulamalar yapılmalıdır. DMARD ile yetersiz sonuç alınan
hastalar üzerinde durulmuş ve prognostik faktörler tanımlanmıştır. Prognozun kötü
olduğunu gösteren bulgular şunlardır; Kadın cinsiyet, sinsi başlangıç ve simetrik
hastalık tablosu, başlangıçtaki hastalık aktivitenin uzun olması, erken dönemde birçok
eklemde sıvı toplanması, kilo kaybı, iştahsızlık, hafif ateş gibi genel semptomların
varlığı, hastaların geç başvurmaları, yaşlılık, yoksulluk, poliartrit, romatoid nodüllerin
erken ortaya çıkması ve tekrarı, ekstraartiküler bulguların varlığı, radyolojik
erozyonların erken ortaya çıkması,RF‟ün erken oluşması ve yüksek titrede olması,
riyoglobülinemi, HLA DR4 ve DR1 pozitifliği, Anti-33 antikoru bulunması,yüksek
39
ESH, CRP düzeyi, trombositoz, eozinofili, hastanın kendine yardımı reddetmesi ve
negatif tutumu, düzgün ve yeterli süre temel tedavinin verilmemesi, özellikle uzun etkili
ilaçlara cevap alınamamasıdır. Ciddi hastalıkla ilişkili bir başka otoantikor anti-
CCP‟dir.86,87,88
2.10. Tedavi
RA tedavisi son 10 yıl içinde büyük değişikliğe uğramıştır ve birçok yeni ilaç
kullanılmaya başlanmıştır. En sık MTX olmak üzere DMARD ve yeni biyolojik
ajanların kullanımı ile RA yönetiminin başarısı artmıştır. Erken tedavi, hastalığın
sonuçlarını olumlu etkilediğini, eklem hasarı ve sakatlığı azalttığı bilinmektedir. Eklem
hasarının ilerlemesinin önlenebileceği bir aşamada hastaları tedavi etmek idealdir.
Ancak günümüze kadar böylesi hastaların tanımlanması tanımlamada kullanılan
kriterlerin yetersizliğinden dolayı güçtür. Erken hastalığı tanımlayan kriterler
olmadığından dolayı ileri aşamadaki RA‟yı önlemedeki yeterlilikleri adına erken tedavi
etkinliğini efektif olarak araştırmak mümkün olmamıştır.32
RA‟da eklem hasarının
düzeyi değişkendir. Hastalık sonucunun ciddiyeti bilinmelidir ve RA tedavisi
bireyselleştirilmelidir, çünkü hastalık seyri ve tedaviye verdiği cevap kişiden kişiye
değişmektedir. Erken artritte erken tedavinin önemi üzerine yapılmış çalışmalar azdır.
Fakat bu günkü bilgilerle erken tedavinin erken artritteki ilerlemeyi engelleyebileceği
düşünülmektedir. Güçlü tedavi stratejileri, istenmeyen yan etki ihtimali nedeniyle erken
dönemde başlanılmıyor; fakat ciddi sakatlıkla sonuçlanan hastalığın erken tanımlanması
ve prognozu belirleyecek özelliklerin yol göstericiliğinde tedavinin
bireyselleştirilmesiyle hem etkin hem de gereksiz tedaviden kaçınılmış olunacaktır. RA
tedavisi dikkat ve beceri ister. Eklem erozyonu yapan hastalık, eklem dışında sistemik
bulgularla da seyredebilir. Bunun için tedavi birçok kompenenti içerir. Hastanın klinik
durumu ve hastalık prognozu belirlenerek en uygun tedavi planlanmalıdır.89
RA‟nın her
hasta için kesin bir tedavisi yoktur, çoğunda uzun remisyon dönemleri ile seyreden
hastalık kontrol altına alınabilmektedir. Eklem ağrısının azaltılması, aktif hastalığın
kontrol altına alınması ve böylece eklem hasarının önlenmesi ile herhangi bir eklem
kısıtlılığı olmayan normal, fonksiyonel, bağımsız bir yaşam sağlanması RA tedavisinin
en büyük hedefidir. Günümüzde eklem ağrısı ve şişliği gibi semptomlara yönelik NSAİİ
ve steroidlerin yanı sıra, hastalık aktivitesini kontrol altına almaya yönelik ilaçlar
40
(DMARD, biyolojik ajanlar) ile fizik tedavi ve rehabilitasyon ve cerrahi tedavi
uygulanmaktadır. Bu tedavilerinin kombinasyonu ile birçok hasta fayda görmektedir.
Hastalık kısa sürede destrüktif hale geldiği için erkenden agresif bir tedavi uygulanması
gerekliliği son yıllarda kabul edilen görüştür. RA‟nın erken tanınıp tedavi
edilmediğinde hastalığın ilerlemesine ve kalıcı, ciddi eklem hasarına neden olduğu
anlaşılmıştır. Erken tanı ile ilk iki üç ayda tedavisine başlanan hastalarda, hastalığın
ilerleyişi durdurulup kalıcı eklem hasarları engellenmiş olur.83,90
Hastaların küçük bir
kısmında ilk 2 yıl içinde remisyon olur. Çoğu hastada maksimum medikal tedaviye
rağmen ilerleyici seyir gösterir. RA‟in patogenezi tam olarak açıklanamadığından
tedavide kronik inflamasyonun engellenmesi amacıyla birçok ilaç, çoğunlukla da
kombine ilaç kullanılmaktadır.91
2.10.1. Nonfarmakolojik Tedavi
Romatoid artritin tedavisi ilaç tedavisi ile sınırlı olmamalıdır. Hastalık, kullanılan
ilaç tedavileri ve gelişebilecek komplikasyonlar hakkında, aynı zamanda fiziksel ve
psikolojik streslerle baş etme yolları konusunda hasta ve ailesinin eğitilmesi gerekir.
Bununla beraber eklemin korunması, kas atrofilerinin ve deformitelerin önlenmesi,
günlük yaşam aktivitelerinin sağlanması amacıyla fizik tedavi ve rehabilitasyon
yöntemleri kullanılmalıdır. Akut dönemde eklem istirahati önerilir, ancak uzun süreli
istirahatten kaçınılmalıdır. Sıcak, soğuk, elektro terapi gibi bazı yöntemler ağrıyı ve
inflamasyonu azaltmada ilaç dışı seçenek veya ilaca ek olarak kullanılabilir. Eklemlerin
uygun ve doğru kullanımının öğretilmesi, uygun splint ve ortezlerle desteklenmesi çok
önemlidir. Bu arada düzgün postürün korunması göz ardı edilmemeli, egzersiz
programları buna göre planlanmalıdır.90
2.10.2. Farmakolojik Tedavi
RA‟da hastalığı ortadan kaldıran bir tedavi yöntemi yoktur. Romatoid artrit
tedavisinin amacı tam bir klinik remisyon sağlamaktır. Aşağıda ARA‟nin RA için
remisyon kriterleri görülmektedir.79
41
ARA RA klinik remisyon kriterleri
Aktif vaskülit, perikardit, plörit, miyozit veya RA‟e bağlı kilo kaybı veya ateş
olmaması şartıyla aşağıdaki kriterlerden 5‟inin en az 2 ay süre ile gerçekleşmesi
gerekir.90
- 15 dakikayı aşmayan sabah tutukluğu
-Yorgunluk olmaması
-Ağrılı eklem olmaması
-Hassas eklem ya da hareket sırasında eklem ağrısı olmaması
-Eklemlerde veya tendon kılıflarında yumuşak doku şişliği olmaması
-ESH‟nin kadınlarda 30, erkeklerde 20 mm/saati geçmemesi
Remisyon sağlamak için kullanılan farmakolojik tedavi;
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ),
Hastalığı modifiye edici ilaçlar (DMARD),biyolojik ajanlar
Kortikosteroidlerden oluşacak en etkili kombinasyonu belirlemekle olur.
Nonsteroid Antiinflamatuvar Ġlaçlar
Romatoid artritin eklem ağrısı ve şişliğini azaltmak ve eklem fonksiyonlarını
korumak için salisilatlar, diğer NSAİİ‟lar veya selektif bir siklooksijenaz-2 (COX–2)
inhibitörleri kullanılabilir. Bu ilaçlar, siklooksijenaz enzimi üzerinden prostaglandin,
prostasiklin ve tromboksan üretimini engelleyerek analjezik, antiinflamatuvar ve
antipiretik etki göstermektedirler. Analjezik etkileri periferaldir. Kimyasal olarak
uyarılmış siniri baskılarlar, bloke etmezler. Hemen hemen her RA hastasında
kullanılmasına rağmen hastalığın seyrini değiştiremezler ve eklem destrüksiyonunu
önleyemezler. Bu nedenle RA tedavisinde tek başına kullanılmazlar.90
Bilinen ilk
NSAİİ aspirindir. Aspirin‟den sonra ilk kez 1950 yılında bir NSAİİ olan İbuprofen
sentezlenmiştir. Aspirin COX‟u irreversible olarak asetilleyerek inhibe ederken diğer
NSAİİ‟ler doza bağımlı olarak reversible inhibe ederler. COX enzimi değişik
dokulardan farklı miktarda elde edilebildiğinden her dokunun NSAİİ‟lere duyarlılığı
farklıdır. Dolayısıyla her hastanın farklı ilaca yanıtı farklı olacağından istenen etki
alınıncaya kadar birkaç farklı NSAİİ denenebilir. NSAİİ‟ler karaciğerde metabolize
edilir ve metabolitleri renal yolla atılır. En sık gastrointestinal sistem (GiS) yan etkileri
ve nefrotoksik etkileri vardır.92
Trombosit fonksiyon bozukluğu, alerjik rinit ve astım
42
alevlenmesi ve hatta başağrısı yan etkileri arasındadır. Tolmetin, naproksen, ibuprofen,
diklofenak, indometazin gibi konvansiyonel NSAİİ, COX-2 selektif olan etodolak,
nimesulid, meloksikam ve COX-2 spesifik rofekoksib, selekoksib en sık kullanılan
NSAII‟lardır.93
Yeni COX-2 selektif inhibitörleri konvansiyonel NSAII‟lara göre daha
az gastrointestinal yan etkilere sahipken etkinlikleri aynıdır. Ciddi gastrointestinal
şikayetleri olan RA hastalarında mümkün ise NSAİİ kullanmaları önerilir. Oral yoldan
alınan NSAİİ‟lar kadar paranteral ve suppozituvar yol ile kullanılmasının GİS üzerine
yan etkileri unutulmamalıdır. Bu nedenle NSAİİ için kontroendike olmadığı
durumlarda, önceden veya kullanım sırasında GİS yan etki bildirilen hastalarda proton
ponpa inhibitörlerinin tedavi eklenmesi yarar sağlayacaktır. Ancak NSAII ve düşük doz
H2 blokerin rutin kullanımı önerilmemektedir.90
Glukokortikoidler
Kortikosteroidler (KS) 1950 den beri kullanılmaktadır. Antiinflamatuar ve immün
supresif etkileri nedeniyle RA tedavisinde kullanılırlar. Hücre içine girip DNA‟ya
bağlanır ve bazı genlerin transkripsiyonunu uyarır. Lipokortin B transkripsiyonu uyaran
proteinlerdendir. Lipokortin B, fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederek prostaglandin ve
lökotrien sentezini inhibe eder. Ayrıca nötrofillerin endotele yapışmasını ve
inflamasyon alanına kemotaksisi azaltır. Böylece birkaç saat-birkaç gün içinde
inflamasyon baskılanır. Aktif RA‟lı hastalarda düşük doz KS tedavisi (5-7,5 mg/gün
prednisolon) inflamasyona bağlı semptom ve bulguların baskılanması kısa ve orta
sürede plasebo ve NSAİİ‟lere göre üstündür. Hastaların semptomlarında ve fonksiyonel
durumda hızla düzelme yaparlar. Düşük doz KS almakta iken, aktif bulguları olan
hastalarda KS dozu arttırılmasından çok DMARD seçimi veya dozu gözden
geçirilmelidir. Gerektiğinde pulse steroid tedavisi verilebilir. Ancak kronik kullanımda
Osteoporoz, katarakt, Cushingoid semptomlar ve kan glukozunda yükselme gibi yan
etkileri olduğundan hastayı kontrol altında tutan en düşük doz verilmelidir. Hastalara
tuzsuz diyet önerilmeli ve mide koruyucu tedavi verilmelidir. 3 aydan daha uzun süre
KS kullanacak hastalara Ca ve D vit desteği yanısıra bifosfonat eklenmelidir. İlaç
başlanmadan önce eşlik eden başka hastalıkların olup olmadığı göz önünde
bulundurulmalıdır.92
Son çalışmalar düşük doz steroidin eklem hasarını yavaşlattığı ve
bu nedenle modifiye edici potansiyellerinin olduğunu göstermektedir. Bir veya birkaç
43
eklemde alevlenme olduğunda eklem içi ve çevre dokulara lokal steroid enjeksiyonu
güvenle kullanılabilir. Etkisi dramatiktir ancak geçicidir.90
İki yıldan daha az aktif
hastalığı olanlarda düşük doz prednizolon eklemde hasar hızını yavaşlattığı, fakat
önceden oluşmuş erozyonlara bir etkisinin olmadığı düşünülmektedir. Akciğer tutulumu
vaskülit veya sklerit gibi ciddi ekstraartiküler tutulumu olan hastalarda aktif halde iken
yüksek doz kortikosteroid kullanılabilir. Bu hastalarda sistemik bulgular çok şiddetli ise
pulse kortikosteroid tedavisi uygulanır. Bu tedavi için değişik protokoller vardır ve
tedavi sonucu ağrı, şişlik, sabah sertliği, ESH ve CRP gibi klinik ve laboratuvar
parametrelerde dramatik bir düzelme olur.94
Hastalık Modifiye Edici Ġlaçlar (DMARD)
RA eskiden durdurulamaz, sürekli hastalık olarak bilinirdi, ancak DMARD
tedavisi ile hastalık kontrol altına alınabilmekte ve hastalığın seyri değişmektedir. RA
hastaları tanı sonrası en geç 3 ay içinde temel bir modifiye edici ilaç tedavisi almalıdır.
Aktif hastalığı olan ve seropozitif hastalara agresif tedavi önerilmektedir, sinoviti az
olan ve seronegatif olan hastalar konservatif tedavi ile yönetilebilmektedir. DMARD ile
eklem hasarının azaltıldığı gösterilmiştir. İlk seçenek olarak MTX önerilmektedir.
Eklem ağrısını ve şişliği azaltmak için MTX ile beraber KS önerilmektedir.4 Özellikle
anti-CCP pozitif hastaların MTX‟ten belirgin fayda gördüğü gösterilmiştir. En yaygın
kullanılanları; hidroksiklorokin (HCQ), sulfasalazin (SSZ), metotreksat (MTX),
leflunomid‟tir. Daha az olarak azotioprin (AZA), D-penisilamin (D-Pen), altın tuzları,
minosiklin ve siklosporin‟dir. DMARD eklem semptom ve bulgularını kontrol altına
alır, fonksiyonel durum ve yaşam kalitesinde değişiklik yapar ve radyolojik
erozyonların gelişimini yavaşlatır ancak önleyemez. İlacın özellikleri (etkinlik, kullanım
kolaylığı, izlem, maliyet, yararı görülene kadar geçen süre, yan etkiler gibi), hastaya ait
faktörler (komorbid hastalıklar, RA‟in şiddeti, tedaviye uyum olasılığı gibi) ve ayrıca
hekimin ilacı uygulama ve izleme konusunda duyduğu güven gibi faktörler DMARD
seçimini etkiler.90
DMARD‟lar istenmeyen yan etkiler yakından takip edilmelidir. Son
zamanlarda hastalık progresyonunu engellemek için mümkün olduğu kadar erken
DMARD‟lara başlanmaktadır. Yaklaşımdaki bu değişiklik birkaç bulguya
dayanmaktadır.
44
Bunlar; 1. Eklem hasarının erken başlaması
2. DMARD‟ların erken kullanıldığında belirgin faydalarının olması
3. Kombine kullanıldıklarında DMARD‟larının faydasının artması
4. Yeni birkaç DMARD‟ın kullanılabilir ve faydalı etkilerinin iyice tespit
edilmiş olmasıdır.95
Pek çok etki mekanizmasına sahip olan DMARD‟ların
antianjiyogenik aktiviteye sahip olduğu düşünülmektedir.30
Metotreksat
Özellikle aktif hastalığı olan RA hastalarında ilk seçenek olarak MTX tercih
edilmektedir. İmmünomodülatör antiinflamatuar etkisi vardır. Toksisite profili, ucuz
olması ve RA tedavisindeki etkinliğinin kanıtlanmış olması, yeni modifiye edici ilaçlar
değerlendirme altındayken MTX‟in altın standart olmasına yol açmıştır.90
Metotreksat
bir folik asit analoğudur. Bir antimetabolit olan MTX, dihidrofolat redüktaza geriye
dönüşümlü bağlanarak onu inaktive eder ve böylece protein sentezi bozulur.
İmmunsupresif bir ilaçtır. Romatolojide kullanılan düşük dozun antiinflamatuar etkisi
muhtemelen başka yollarla olmaktadır. Granülositlerin çeşitli fonksiyonlarını
baskılayarak antiinflamatuar etki gösterir. En sık kullanılan DMARD‟dır. RA‟da
inflamasyon ve erozyonları yavaşlattığı bazı durumlarda durdurduğu gösterilmiştir.
Oral, IM, IV, subkutan kullanım şekilleri mevcuttur. GİS, Akciğer, karaciğer, böbrek ve
kemik iliği yan etkileri olduğundan belli aralıklarla hastalar kontrolden geçirilmelidir.
Ülkemizde 2,5 mg‟lık tabletleri, 5 ve 50 mg‟lık ampulleri vardır.96
Metotreksatın
gastrointestinal sistemden emilimi doza bağımlı olup gıdaların emilim üzerine etkileri
hakkındaki bilgiler çelişkilidir. Serum pik seviyesine emilimden 1-2 saat sonra ulaşır.
RA‟te ve diğer inflamatuar hastalıklarda düşük dozlarda (5-25 mg/hafta)
kullanılmaktadır.97
Yirmi mg üzerindeki dozlarda ilacın absorbsiyon oranı ve
biyoyararlanımı azaldığı için paranteral yol tercih edilir.98
MTX‟in başlangıç dozu
genellikle oral olarak haftada bir gün tek doz ya da bölünmüş dozlarda 7,5-10 mg‟dır.
Ancak bu doz günlük pakette hastanın klinik ve laboratuvar değerlendirilmesi ile
çoğunlukla daha yüksek olmaktadır. Ortalama etkili doz 15-25 mg/hafta doza
ulaşılıncaya kadar her ay 2,5-5 mg doz artırımı yapılır.94
Bu dozun 2-3 eşit miktara
bölünerek alınması klinik etkinlik açısından fark oluşturmadığı için hasta toleransına
göre tercih edilmelidir. Yaklaşık % 50‟si serum proteinlerine bağlanır ve diğer albümine
45
bağlanan maddelerle rekabete girer. Başlıca atılımı % 80 oranında glomerüler filtrasyon
ve tubuler sekresyonla böbreklerden ve az bir kısmı da safra yolları ile olur. Plazma
yarılanma süresi 6-8 saat kadardır. Birçok ilaç MTX ile etkileşime girebilmekte ve
emilimi, yapısı ve atılımı etkilenebilmektedir. Diğer antifolat ajanlardan olan
trimetoprim-sulfametoksazol ile birlikte alımı aşırı folat yetersizliğine, salisilatlarla
alımı kan serumundaki serbest ilaç oranını artıracağından toksik etkilerde artışa neden
olabilmektedir. Ayrıca NSAII‟larla alındığında böbreklerle atılımının etkilendiği
yönünde çelişkili yayınlar vardır, ancak renal fonksiyonları iyi olanlarda rahatlıkla
kombine edilebilmektedir. Yaşlı ve renal fonksiyonlari iyi olmayan hastalarda dikkatli
olmak gerekir Uzun dönemdeki etkinliği göz önüne alındığında MTX‟in ilk ayda
etkisinin başladığı, maksimum etkinliğin altıncı ayda elde edildiği, buna rağmen bazen
etkisizliği için 4-6 aylık bir periyodun geçmesi gerektiği bildirilmiştir.99
MTX‟in
etkisizlik nedeniyle değil, ortaya çıkan yan etkilere bağlı olarak 1/3‟ü tarafindan bir yıl
içinde kullanımına son verildiği ve bu yan etkilerin de ancak % 1‟inin ciddi yan etkiler
olduğu bildirilmiştir.90,99
Buna karşın hastalar tarafından en uzun süre güvenle
kullanılabilen ilk ilaçtır. Toksik etkilerin ortaya çıkmasında bazı predispozan faktörler
rol oynayabilmektedir. Bunlar; folat eksikliği, ilacın gittikçe artan dozlarda kullanımı,
böbrek yetmezliği ve beraberinde diğer modifiye edici ilaçların ve NSAII‟larin
kullanımıdır.99
Iştahsızlık, mide bulantısı, kusma, stomatid, baş ağrısı, baş dönmesi,
diare, kilo kaybı gibi yan etkiler daha sıktır. Davranış değişiklikleri görülebilir.
Hepatotoksitite dozdan bağımsızdır.98
Bu yan etkiler hastaların büyük kısmında hafif
seyreder ve kısa sürer. Ancak % 2,5 hastada ilacı kesecek şiddette olabilir.100
Gastrointestinal yan etkileri düzenli verilecek folik asit takviyesi, dozun azaltılması
veya parenteral uygulamaya geçilmesi azaltabilir. Alopesi, güneş ışığına hassasiyet,
eritem, ürtiker ve kutanöz vaskülit olabilir. Yeterli folik asit desteği verilmeksizin uzun
süre MTX kullanımı folat eksikliğine ve eritrositlerde makrositoza neden olabilir.
Lökopeni, trombositopeni, megaloblastik anemi ve pansitopeni nadirdir ve % 5‟den az
hastada görülür. Renal yetmezlik, folik asit eksikliği, akut viral enfeksiyonlar, birlikte
probenesid, trimetoprim/sulfometaksazol gibi ilaçların kullanımı riski artırır.99,100
Metotreksat dozundan 24-48 saat sonra, MTX dozuna eşit miktarda folik asit
verilmelidir. Kemik iliği toksisitesi folat tedavisine cevap verir, ancak folik asit
profilaktik olarak verilmelidir. Düşük doz haftalık MTX ile renal toksisite
46
bildirilmemiştir. Ilaç böbreklerden atıldığı için renal yetmezlikte kullanılmamalıdır.
Renal fonksiyonun düzenli takibi gerekmektedir.100
Metotreksat teratojen bir ajandir.
Konsepsiyon düşünüldüğünde kadınlarda en az bir overian siklus, erkeklerde de 90 gün
önceden ilaç kesilmelidir.99,100
Son yıllarda MTX kullanan olgularda lenfoma sıklığında
artış gözlenmektedir. Hematolojik malignite sıklığında ise artış saptanmamıştır.99
Metotreksat ile pulmoner toksisite akut veya kronik olabilir. Pulmoner reaksiyon % 3-5
sıklıkta bildirilmiştir. Akut başlayan öksürük, nefes darlığı, hafif ateş, takipne, akciğer
bazallerinde iki taraflı rallerin ortaya çıkması hekimi uyarmalıdır. Akciğer grafilerinde
bilateral interstisiyel parankimal infiltrasyon tesbit edilmesi ve balgam kültürlerinin
negatif olması MTX‟a bağlı hipersensivite pnömonisini akla getirmelidir. Hastanın 60
yaşının üzerinde olması, akciğer ve plevra hastalıklarının varlığı, daha önce başka
modifiye edici ajanların kullanılmış olması, albüminde düşüklük, sigara, diabetes
mellitus, MTX‟in akciğerlere toksisitesini kolaylaştırır. Hafif olgularda ilacın kesilmesi
ile sorun çözülürken, ileri vakalarda yüksek doz steroid ve solunum desteği
gerekebilir.99,100
Haftalık düşük doz MTX tedavisi ile hepatotoksisite riski düşüktür,
ancak alkol kullanımı, diabetes mellitus, kronik hepatit B ve C taşıyıcılığı, obesite, α-1
antitripsin eksikliği riski artıran faktörlerdir. Metotreksat kullanan olgularda hastalık
aktivitesi düzelirken belirli aralarla yapılan karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve
serum albümininde düşme olması hepatotoksisiteyi akla getirmelidir. Amerikan
Romatizma Derneği 4-8 hafta ara ile karaciğer fonksiyon testleriyle takibi önermektedir.
Eğer AST, ALT normalin iki katından fazlaysa ilaç kesilmelidir, hafif yükselmeler ise
takip edilmelidir.100
İlaç kesilmesine rağmen takiplerde karaciğer fonksiyon testlerinde
düzelme olmazsa karaciğer biyopsisi gerekebilir.99
Gebelik ve emzirme söz konusu ise
yine ilaca başlanmamalı, MTX kullanımı esnasında salisilatlar ve
trimetoprim/sulfometaksazol kullanımına izin verilmemelidir.99
Tedaviye eklenmesiyle
Folik asidin MTX etkinliğinde eksilme yapmaksızın yan etkilerde azalma yaptığını
bildiren yayınlar vardır. Baş ağrısı, kilo kaybı, yorgunluk, ateş, poliartralji, baş dönmesi,
grip benzeri semptomlar, oral ülserler, mide bulantısı, diare gibi gastrointestinal
semptomlar, sitopeni ve alopesi gibi yan etkiler olabilmektedir.99
47
Anti malaryal ilaçlar:
RA‟da hidroksiklorokin ve klorokin kullanılabilmekte ve iyi sonuçlar elde
edilmektedir. Non eroziv hafif seyirli olan olgularda veya MTX ile kombine tedavide
tercih edilirler. Etkileri tam olarak bilinmemektedir ancak fosfolipaz A2‟yi baskılaması,
nötrofil kemotaksisini ve fagositozunu engellemesi, immün kompleks oluşumunu
engellemesi gibi etkileri olduğu düşünülmektedir. Hidroksiklorokinin 200 mg‟lık,
klorokinin 250 mg‟lık tabletleri vardır. Günlük doz ortalama 4-6 mg/kg‟dır. Ağız
yoluyla alındıktan sonra hızla emilip dokulara geçer. Çoğunluğu karaciğerde metabolize
edilir ve % 30‟luk kısmı idrarla değişmeden atılır. RA‟da klinik ve laboratuvar olarak
etkili oldukları gösterilmiş, ancak radyolojik olarak erozyonları önleyemedikleri
anlaşılmıştır. Organ tutulumuna da fazla etkileri yoktur. Gebelikte kullanılabilir
olmaları avantajdır.96,101
Antimalaryal ilaçlar, RA tedavisinde 20-30 yıldır
kullanılmaktadır. Klorakinin etkisi 6 ay gibi uzun bir dönem sonunda çıkar. Bulantı,
kusma, daire, baş ağrısı, deri döküntüsü gibi yan etkileri olabilir. En ciddi yan etkisi 6
mg/kg dozu aşıldığında retinal toksisitesidir, hastalar 6 ayda bir görme alanı için rutin
göz muayenesinden geçirilmelidir. Günlük hidroksiklorokin dozu 200-400 mg‟dır.90,91
Laboratuvar takibi gerekmemektedir.90
Sulfasalazin
Bu ilaç 1930 yılında romatizma tedavisinde kullanılmak üzere bir antibiyotiğin
(sulfapiridin) ve bir antiinflamatuar ilacın (salisilik asit) birleşmesi ile oluşmuştur.
Sulfasalazin (SSZ) orta siddette erken RA‟lı hastalarda semptomatik yararlı etkileri
gösterilmiştir Klinik ve Laboratuvar iyileşmenin yanı sıra erozyon oluşumunu da
yavaşlattığı görülmüştür. Etki tedaviden bir iki ay sonra görülmeye başlar. 500 mg‟lık
tabletleri vardır. Kemik iliğini baskılayabilir, İlaç kesilince düzelen azospermi
yapabilir.101
SSZ, özellikle RA tedavisi için geliştirilen ve tek başına kullanılabilen bir
ilaçtır. RA‟te etki mekanizması tam bilinmemektedir, fakat etkili olduğu gösterilmiştir.
Emniyetli kullanımı ve yan etkisinin az olması nedeniyle tercih edilmektedir. Günlük
0,5 gr ile başlanıp haftalık 0,5 gr arttırılarak 4 haftada 2-3 gr dozlara erişilir.102
Genellikle iyi tolere edilir. Yan etkileri genellikle ilk 3 ayda ortaya çıkar. Bulantı, karın
ağrısı, baş dönmesi, baş ağrısı, deri döküntüsü nispeten sık, hemoliz, lökopeni,
48
trombositopeni daha az görünen yan etkileridir.98
İlk 3 ay 2-4 hafta arayla daha sonra 3
ayda bir kan sayımı ile takip edilmektedir.90
Leflunomid
RA tedavisi için geliştirilmiş pirimidin sentez inhibitörü olan yeni bir
immunomodülatör ilaçtır. Etkisini pirimidin sentezinde rol oynayan dihidro-oratat
dehidrogenaz enzimini inhibe ederek anti proliferatif etki gösterir. RA patogenezinde
temel rolü oynayan T hücrelerinin proliferasyonunu önler ve ayrıca antiinflamatuar
etkisinin de olduğu gösterilmiştir. Kombine tedavide kullanılabilir. Leflunamid oral
alımından sonra enterohepatik sirkulasyonla aktif metabolite dönüşür. Yarı ömrü
enterohepatik sirkülasyona girdiği için uzundur. Karaciğer, GİS yan etkiler ile dermatit
yapabilir. İlk 6 ayda aylık daha sonra iki ayda bir kan sayımı ve kreatinin takibi
yapılmalıdır.90,98
Leflunomid özellikle MTX‟i tolere edemeyen ya da MTX‟e yeterli
cevap alınamayan hastalarda kullanılmaktadır. Romatoid artrit aktivitesi ve radyolojik
progresyonu azaltmada MTX ile benzer etki bulunmuştur. Tam doz MTX‟e yanıt
alınamayanlarda leflunomid ve MTX kombinasyonu yararlı olabilir. Leflunomid
obstrüktif biliyer hastalık, karaciğer hastalığı, viral hepatitler, ciddi immün yetmezlik,
yetersiz doğum kontrol yöntemi uygulayanlar ve rifampin tedavisi alanlarda
kontrendikedir.90
Siklosporin
Tolypocladium inflatum Gams. adlı fungustan elde edilen 11 amino asitli siklik
bir polipeptidtir. İmmunsupresif ve immünomodülatör etkili bir ilaçtır. DNA sentezini
bozarak T lenfositlerini selektif bir şekilde inhibe eder. RA‟da diğer ilaçlara cevap
vermemiş dirençli hastalarda kullanılır. Başlangıç dozu 2,5-3,5 mg/kg/gündür. 4-8 hafta
sonra bir iki aylık aralar ile 0,5-1 mg/kg/gün arttırabilir. Maksimum dozu
5mg/kg/gündür. Klinik cevap 3 ay içinde görülür. 6 ay içinde cevap alınamazsa ilaç
kesilmelidir. Nefrotoksite, hipertansiyon, gastrointestinal toksisite, lökopeni,
trombositopeni gibi ciddi yan etkiler görülebilir. Yapılan çalışmalarda DMARD‟lar
kadar etkin olduğu gösterilmiştir. Yan etkileri fazla olduğundan ilk tercih ilaçlar
arasında değildir. Siklosporin tedavisi ile erozyonların radyografik progresyonu
49
yavaşlatılmaktadır. Diğer bazı ilaçlar gibi MTX tedavisi ile kombine
kullanılabilmektedir.98
Azotiyopirin
Pürin amoloğu olup DNA sentezini engeller ve lenfosit çoğalmasını baskılar.
İmmün supresif etkisi yanında antiinflamatuvar yan etkisi de vardır. Karaciğerde aktif
metaboliti olan 6-merkaptopürine dönüşerek etki eder. İdrarla atılır. Romatoid artritte
diğer uzun etkili ilaçlar kadar etkilidir. Önemli kemik iliği yan etkileri vardır. Düzenli
kontrol gerekir.103
Altın preparatları
Ülkemizde bulunmayan bu ilaçların anti mikrobiyal, iltihabi supresyon ve enzim
inhibisyonu gibi etkileri vardır. Klinik ve laboratuvar iyileşmeye ek olarak radyolojik
iyileşmeyi de sağlar. GİS, dermatolojik, kemik iliği ve nefrotoksik yan etkileri vardır.
D-Penisilamin
Günümüzde daha az kullanılmaktadır. Bazı araştırmacı ve yazarlar vaskülit ve
Felty sendromu gibi bazı ekstraartiküler tutulum varlığında önermektedirler.
Biyolojik ajanlar
- Anti-Tümör Nekroz Faktör-α Tedavisi
RA patogenezinde önemli bir rolü olan TNF-α proinflamatuvar bir sitokindir ve
aktive monosit ve makrofajlardan salınır. TNF-α‟nın bloke edilmesinin artrit bulgularını
gerilettiğini fark ettikten sonra çeşitli TNF-α blokerleri geliştirilmiştir. Etanercept, TNF-
α‟ya bağlanarak TNF-α‟nın reseptörlerine bağlanmasını bloke eden bir TNF reseptör
füzyon proteinidir. İnfliximab, şimerik anti-TNF-α monoklonal antikorudur.94
TNF-α
blokerleri RA‟lı hastalarda ve diğer modifiye edici tedavileri başarısız olmuş aktif RA‟lı
hastalarda kullanılabilir. Etanercept ve infliximabın tek başına MTX yetersiz gelmiş
ağır ve aktif hastalığı olan hastalarda MTX ile kombinasyonla etkileri gösterilmiştir.
Malignensi riskinde artiş gösterilemediyse de kullanımlarında dikkatli olunmalıdır. Cilt
reaksiyonları, baş ağrısı, hipotansiyon gibi yan etkiler görülebilir, ciddi enfeksiyon ve
latent tüberkülozun reaktivasyonuna neden oldukları da bilinmektedir.90
50
Ġnfliksimab başlangıçta 3 mg/kg dozda 2 saat sürede intravenöz infüzyon
şeklinde 0, 2 ve 6. haftalarda verilmeli, klinik yarar göz önünde bulundurulurak 8
haftada bir tedavi tekrar uygulanmalıdır. Bu infüzyon tedavisinde kaşıntı, influenza
benzeri semptomlar, başağrısı ve hipotansiyon gibi infüzyon reaksiyonları görülebilir.
Bu semptomlar antihistaminikler, glukokortikoidler ve adrenlin ile tedavi edilir. Nadir
olarak ürtiker, artralji, miyalji, abdominal rahatsızlık, başağrısı şeklinde serum hastalığı
benzeri semptomlar 1-2 hafta sonra ortaya çıkabilir. Paranteral yolla uygulanır.
Yarılanma ömrü 9 gün kadardır. Etanercept‟te olduğu gibi fırsatçı enfeksiyon oluşması
gibi yan etkileri vardır.104
Etanercept, subkutan olarak 25 mg haftada iki kez ya da 50 mg haftada 1 kez
uygulanır. İnjeksiyon yerinde kızarıklık ve ödem oluşabilir. Bundan dolayı genellikle
tedavinin kesilmesi gerekmez. Yarılanma ömrü 5 gün kadar olduğundan haftada iki kez
subkutan olarak kullanılır. Şiddetli derecede aktif RA‟da kullanılır. Fırsatçı enfeksiyon
oluşması gibi yan etkileri vardır.105
Adalimumab da, etanercept ve infliximab‟a benzer TNF-α blokerlerinden biridir.
p55 ve p57 yüzeyel reseptörleri aracılığıyla makrofaj ve T-hücre fonsiyonlarını baskılar.
Adalimumab, diğer DMARD‟lar ile yetersiz sonuç alınan şiddetli aktif RA‟lı hastalarda
RA‟in yapısal hasarında progresyonu önlemekte ve semptomları azaltmaktadır.
Adalimumab tek başına ya da kombine olarak MTX ile ya da diğer DMARD‟lar ile
kullanılabilir. TNF-α blokerlerinin ciddi enfeksiyon riski ve latent tüberkülozun
reaktivasyonu gibi yan etkileri de bilinmektedir.106
- Ġnterlökin–1 inhibisyonu
Anakinra: Rekombinan interlökin–1 reseptör antagonistidir. Birçok kontrollü
çalışmada MTX ile kombine ya da yalnız başına kullanımının plasebodan daha etkili
olduğu gösterilmiştir. İnjeksiyon yerinde cilt irritasyonu, infeksiyon riskinde artış ve
lökopeni gibi yan etkileri vardır. Günde tek doz 100 mg/gün subkutan enjeksiyon olarak
kullanılır.95
Ritüksimab: B lenfosit yüzeyindeki CD20‟ye bağlanır. Etkinin başlaması üç ayı
bulabilir ve 1000 mg iki hafta ara ile iki doz şeklinde intravenöz uygulanır. Yeterli süre
ve dozda DMARD almış ancak yarar görmemesi nedeniyle biyolojik tedavi kullanmış,
buna rağmen hastalık aktivitesi kontrol altına alınamamış hastalarda kullanım
endikasyonu vardır.
51
Abatasept: T lenfositlerin yüzeyindeki CD28‟e yapışarak fonksiyon görmesini
engeller ve 60 kilo altına 500 mg, 60-100 kilo arasına 750 mg, 100 kilo üstüne 1000 mg
intravenöz yolla iki hafta üst üste yapılır. Sonra ayda bir kez uygulanır.
Kombine Tedavi
Tek bir ilaç; NSAİİ veya DMARD veya steroid, RA tedavisinde yeteri kadar etkili
değildir. Yapılan çalışmalar kombine tedavinin tekli veya ikili tedaviden daha faydalı
olduğunu kanıtlamıştır. Yeni çıkan biyolojik ajanlar da bu kombinasyon içinde yer
almaktadır. RA‟lı hastalarda uygulanacak tedavi bireyselleştirilmelidir yani hastaya
göre, hastalığın aktivitesine göre karar verilmelidir. Ancak tedavinin amacını
düşünürsek; ağrının giderilmesi, hastalığın kontrol altına alınması, eklem erozyonlarının
ve sistemik komplikasyonların gelişmesinin engellenmesi gibi, o zaman tedavide ağrı
kesici, uzun etkili hastalık modifiye edici ve hatta biyolojik bir ajan olması
gerekmektedir. Uzun etkili ilaçların tek başına kullanımı hem klinik bulguların
baskılanmasında hem de radyolojik ilerlemenin durdurulmasında genellikle yetersiz
kalmaktadır. Bu nedenle bugün için etkili tedavi erken dönemde yoğun bir ilaç
kombinasyonu ve remisyon sağlandıktan sonra ilaçların azaltılmasıdır. (basamak
azaltma-step down yaklaşımı) Ülkemizde yapılan çalışmalarda MTX-Sulfasalazin-
Hidroklorokin kombinasyonu oldukça başarılı sonuçlar vermiştir. Bu kombinasyona
steroid eklenerek yapılan çalışmalarda; erken RA‟lı hastalarda 6 aylık izlemde
hastalığın remisyona girmesinde ve radyolojik hasarların engellenmesinde diğer
tedavilere göre daha başarılı olmuştur. Ayrıca MTX-siklosporin (yan etki fazla),
Metotreksat-leflunamid, Metotreksat-sulfasalazin-hidroksiklorokin (yan etki artışı
olmaksızın) kombinasyonlarının tek başına MTX‟ten çok daha etkili olduğu
gösterilmiştir. İnfliximab ile MTX kombinasyonunun RA‟in semptom ve bulgularını
azalttığı, yapısal hasarın progresyonunu inhibe ettiği, fiziksel fonksiyon ve yaşam
kalitesini düzelttiği gösterilmiştir. Yine COBRA (Combinatietherapie Bij Rheumatoide
Artritis) çalışmasında da benzer sonuçlar elde edilmiştir. 56 haftalık bir süreçte steroid-
MTX- sulfasalazin kombinasyonunun tek başına sulfasalazinden daha etkili olduğu
gösterilmiştir.90,107
Etanercept, İnfliksimab veya leflunomid‟in ve MTX ile kombine
tedavisinin, her bir ilacın tek başına kullanılmasından RA‟in semptom ve bulgularının
azaltılmasında ve fonksiyonel bozukluğun düzeltilmesinde daha etkili olduğu
52
gösterilmiştir.90
Böylece tek bir DMARD‟la yapılan tedavinin klinik semptomları
kontrol altına alma ve hastalık progresyonunu önlemede yetersiz olduğu sonucuna
varılmıştır. Kombinasyon tedavisinin RA kontrolünde önemli rol oynadığı
gösterilmiştir.
2.10.3. Cerrahi Tedavi
RA‟nın herhangi bir döneminde ortopedik, sinir veya rekonstrüktif cerrahi
gerekebilir. Hastalığın tuttuğu eklemlerdeki problemlere ve deformitelere yönelik
tendon ve eklem tamirleri, sinir dekompresyonları gibi cerrahi işlemler gerekli
durumlarda rehabilitasyonun tamamlayıcısıdır. En iyi sonuçlar hastalığın erken
evrelerinde alınır. Geç dönem RA‟te artrodez, eklem replasmanı ve rezeksiyon
artroplastisi gibi uygulanabilecek cerrahi seçenekler vardır. Kalça, diz, omuz gibi büyük
eklemlerde daha çok eklem replasmanı tercih edilirken, küçük eklemlerde artrodez
operasyonları öncelik almaktadır.108
53
3. MATERYAL ve YÖNTEM
Bu prospektif çalışmaya Haziran 2008-haziran 2009 tarihleri arasında Çukurova
Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları Romatoloji bölümüne başvuran 28‟i
erkek, 84‟ü kadın olmak üzere toplam 112 erken artritli (ilk semptom ortaya çıkışından
itibaren geçen süre ≤ 2 yıl olan), yaşları 17 ile 78 arasında değişen ve yaş ortalaması
42,3 olan hasta grubu alındı. Bu erken artrit hastalarının alt grup dağılımında yaşları 18
ile 78 arasında değişen ve yaş ortalaması 45,2 olan, 56 kadın 14 erkek, toplam 70 hasta
RA tanısı aldı. Hastalar en az bir yıl olmak üzere en fazla iki yıl takip edildi. Kontrol
gurubu olarak, yaşları 19 ile 75 arasında değişen ve yaş ortalaması 46,7 olan 26 kadın, 5
erkek toplam 31 yüksek aktiviteye sahip RA hastası alındı. Bu hastaların RA tanıları
geç konulmuş ve DMARD grubu olarak bilinen RA tedavilerine geç başlanmış,
fonksiyonel olarak günlük aktivitelerinde zorlanan, yardım alan kronik RA hastaları
alındı. Çalışma başlangıcında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu‟ndan
onay alındı. Çalışmaya katılan hastaların tümünden izin alındı. İlk vizitte hastalardan
ayrıntılı öykü alındı, kapsamlı olarak sistemik ve romatolojik muayene yapıldı. Yaş,
cinsiyet, semptom başlangıç tarihi, hastalık başlangıcından DMARD tedavisine kadar
geçen süre, tanı ve tedavi gecikme süresi, gecikme nedenleri, sabah tutukluğu, eklem
tutulma şekli ve sayısı, bel ağrısı, sistemik semptomlar, bütün kuşaklarda ailede
inflamatuar artrit, sigara kullanım ve enfeksiyon öyküsü, eşlik eden hastalıklar,
halsizlik, günlük aktivite durumu, antidepresan dahil kullanılan ilaçlar yönünden
sorgulandı. Eklem muayenesinde 2 temporomandibuler eklem, servikal omurga, 2
omuz, 2 sternoklavikuler eklem, 2 akromiyoklavikuler eklem, 2 dirsek, 2 el bileği,10
metakarpofalengeal eklem, 2 başparmak interfalengeal eklem, 4 proksimal
interfalengeal eklem, 2 kalça, 2 diz, 2 ayak bileği, 2 talokalkeneal eklem, 2 orta tarsal
eklem, 2 metatarsal eklem hassasiyet, ağrı, şişlik yönünden değerlendirildi.
İlk vizite, 6. ve 12. ayda hastalık aktivite değerlendirmesi için DAS28 skorlama
sistemi kullanıldı. Hastalık aktivitesini değerlendiren DAS28 skorları için hastalık
değişkenleri hakkında bazı bilgiler elde edildi. Şiş ve hassas eklem sayısı, aynı
eklemleri içeren hassas 28, şiş 28 olarak incelenir.109
Bu 28 eklem; 2 omuz, 2 dirsek, 2
el bileği, 10 MCP, 2 başparmak IF, 8 PIP ve 2 diz eklemidir. Ayrıca hesaplamada ESH
ve genel sağlık değerlendirilmesi (GS) gerekli olup şu formül kullanılmıştır:
54
DAS28 (0.56 x karekök HES) + (0.28 x karekök ŞES) + (0.70 x Ln (ESH))
+(0.014 x GS)
Bu veriler DAS28 formülünde yerine konularak veya bilgisayar programı
kullanılarak hesaplanır. Biz bilgisayar programı kullanarak hesapladık. DAS28 hastanın
o andaki hastalık aktivitesi hakkında bilgi verir ve bir skala üzerinde sıfırdan 10‟a kadar
sayı verir.110
DAS28 indeksleri:
0-2,6 arasında remisyon
2,6-3,2 arasında hafif hastalık aktivitesi
3,2-5,1 arasında orta hastalık aktivitesi
5,1‟in üstü yüksek hastalık aktivitesi olarak kabul edilir111
ġekil 11. DAS28 ile değerlendirilen eklemler
Genel sağlık değerlendirmesi (0: çok iyi, 100: ileri derecede kötü) yapıldı.112
Hastanın fonksiyonel durumunun değerlendirilmesinde Sağlık Değerlendirme
Anketi (HAQ formu) kullanıldı. HAQ 20 sorudan oluşmuş sekiz aktivite (madde):
Giyinip kuşanma, doğrulma, yemek yeme, yürüme, hijyen, kavrama, günlük işleri
sorgular. Her cevap 0–3 arası derecelendirilir. HAQ fonksiyonel durumu yansıtan bir
anket olup skorunun hastalık aktivite göstergeleri ile korale olduğu gösterilmiştir.
Hastalık seyrinin takibinde günlük kullanım için en pratik hastalık progresi hakkında en
55
duyarlı fikir veren skalanın HAQ olduğu bildirilmiştir. HAQ‟nın geçerlilik ve
güvenilirliği gösterilmiştir.113
Hasta global değerlendirmesi (Visual analog skala = VAS); 10 cm‟lik bir çizgi
boyunca hastaların hastalığını değerlendirmesidir. Bu çizginin bir ucunun en iyi, diğer
ucunun en kötü hastalık dönemi olduğu, şimdiki durumunun çizginin neresinde yer
aldığı sorularak işaretlettirildi. İşaretli kısım milimetre cinsinden ölçüldü (0–100 mm)
100mm‟lik Visual Analog Skalası‟nda (VAS) ile hastanın kendini global
değerlendirmesi (0: çok iyi, 100: ileri derece kötü), doktorun hastayı global
değerlendirmesi (0: çok iyi, 100: ileri derecede kötü), ağrı için VAS (0: ağrı yok,100:
dayanılmaz ağrı) değerlendirmesi yapıldı.112
Çalışmanın başında her hastadan venöz kan örnekleri alındı. ESR ve hemogram
için EDTA‟lı tüpe; Anti-CCP, RF, CRP ve diğer biyokimyasal parametreler için ayrı
ayrı kuru tüplere paylaştırıldı. Çalışmanın başında her hastanın ESH (0-25mm/saat),
hemoglobin(Hb: 12-16 g/dL), hematokrit (Hct: % 37-47), trombosit sayısı (130-
400x10,e3/uL),beyaz küre (5,2-12,4x10,e3/uL), ferritin, ürik asit, brusella, hepatit
markır, açlık kan şekeri (70-110 mg/dL), LDL, trigliserid, BUN (7-18 mg/dL), kreatinin
(0,7-1,3 mg/dL), TSH (0,3-5), AST (5-45 u/L), ALT (5-45 u/L), GGT (0-50 u/L), ALP
(42-141 u/L), CRP (0-8,2mg/L) ve IgM RF (0-83 iu/ml), ANA (1/100 titrasyon), anti-
CCP ( 0-25 U/ mL) bakıldı. Hastalar, 15. gün, 1. ay, 3. ay ve daha sonra her 3 ayda bir
kontrollere çağrıldı. Aynı zamanda şikâyetlerinin olduğu herhangi bir zamanda hastalar
kontrollere çağrılıp alevlenme ve yan etki açısından değerlendirildi. Tüm kontrollerde
hastalara ESH, tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, CRP, tekrarı
yapıldı. Eklem muayenesi ve sistemik muayene yapıldı. Hastalar sabah tutukluğu,
eklem şişliği, eklem ağrısı, fonksiyonel değerlendirme ve yan etkiler açısından
sorgulandı. Sorgulanan yan etkiler; bulantı, kulak çınlaması, baş ağrısı, deri döküntüleri,
titreme, karın ağrısı, ağızda yara, öksürük, saç dökülmesi, diare, midede yanma, kilo
kaybı ve idrar şikayetleri idi.
Rutin labaratuar testleri ve RF ÇÜTF Merkez Labaratuarında, anti-CCP ise ÇÜTF
Romatoloji-İmmünoloji Bilim dalı labaratuarında günlük rutin hizmet kapsamında
ölçüldü. Kantitatif olarak yapılan anti-CCP ve RF ölçümlerinde, rutin hizmette zaman
içinde farklı kitler kullanıldığı için, kitlerin cut off değerleri farklı olabilmektedir. RF
nefolometrik, ANA immunflorasan, anti-CCP ELİSA yöntemle ölçüldü.
56
Her hastanın shoberi cm olarak ölçüldü. 5 cm altındaki değerler kısıtlı, 5 cm‟nin
üstündeki değerler ise normal olarak değerlendirildi. Posteroanterior akciğer ve eller ve
el bileklerinin anteroposterior, sakroiliyak eklem grafileri çekildi.
El grafileri poliklinik hizmetinde tarafımızdan Steinbroker‟a göre evrelendirildi.34
Evre 1: normal
Evre 2: periartiküler osteoporoz
Evre 3: eklem erozyonu + eklem aralığında daralma + subkondral kist
Evre 4: bunlara ilaveten eklem ankilozu.34,112
Erken artrit ile başvuran ve 64‟ü 1987 ACR kriterlerine göre RA‟ı karşılayan 70
hastanın tedavi öncesi ayrıntılı öyküsü alındı, sistemik muayenesi yapıldı, şiş eklem
sayısı, hassas eklem sayısı, sabah tutukluğunun süresi, ESR, CRP, ANA, RF ve anti-
CCP değerleri, radyolojik bulguları kaydedildi. Takibinde tanısı değişip RA tanısı alan
11 hasta başlangıç tedavisi ön tanısına uygundu. Diğer 59 RA hastalarının hepsine
düşük doz GK, NSAİİ ve hastanın klinik ve laboratuvar değerlendirilmesine göre MTX,
SSZ, klorokin tek ya da kombine olarak başlandı. Gecikme süresinin tedaviye yanıtları
ve radyolojik değişiklikleri, hastalığın başlangıç şekli ve dağılımı ile RF, CRP, ESR,
sigara kullanımı, anti-CCP ile radyolojik değişiklik karşılaştırıldı. Takibinde alevlenme
sıklığı ve kombine tedaviye geçiş oranı kaydedildi. Monoterapi ve kombine tedavi
arasındaki alevlenme sıklığı, alevlenme sıklığı ile başlangıç RF, CRP ve anti-CCP
pozitifliği, başlangıç ve 6. ay DAS28, 1. yıl DAS28 ile ilişkileri karşılaştırıldı. Tedavi
sonrası RF ve anti- CCP bakıldı.
3.1. Ġstatistik Ġncelemeler
Kategorisel değişkenler arasındaki ilişkinin önemli olup olmadığını saptamada Ki-
kare test yöntemi ve kategori sayısı iki olanlarda ise “Fisher exact” testi kullanıldı. Risk
ölçütü olarak da Rölatif risk kullanılmıştır. Analizler de SPSS PC‟nin (Statistical
Package for Social Sciences) 18. versiyonu kullanılmıştır. Sürekli ölçümlerde özet
ölçütler olarak; ortalama, medyan, standart sapma değerleri verilmiştir. Grafiksel
yöntem olarak “Boxplot” ve bar grafikleri kullanılmıştır. Bazı sayısal ölçümlerin normal
dağılım varsayımını sağlamaması nedeniyle bu sürekli ölçümler arasındaki korelasyon
57
Sperman Korelasyon katsayısı ile incelendi. Sonuçlar % 95‟lik güven aralığında, p
değerinin 0,05‟ten küçük değerlerinde farklılık istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
58
4. BULGULAR
Bu çalışmaya Haziran 2008-Haziran 2009 tarihleri arasında Çukurova
Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç hastalıkları Romatoloji bölümüne başvuran 28‟i
erkek, 84‟ü kadın toplam 112 erken artritli (ilk semptom ortaya çıkışından itibaren
geçen süre ≤ 2 yıl olan hastalar), yaşları 17 ile 78 arasında değişen ve yaş ortalaması
42,3 olan hasta grubu prospektif çalışmaya alındı. Yaşları 18 ile 78 arasında değişen ve
yaş ortalaması 45,2 olan, 56‟ı kadın, 14‟ü erkek olmak üzere 70 hasta RA tanısı aldı.
Hastalar en az bir yıl olmak üzere en çok iki yıl takip edildi. Kontrol gurubu yaşları 19
ile 75 arasında değişen ve yaş ortalaması 46,7 olan 27 kadın, 4 erkek toplam 31 tanıları
geç konulmuş ve geç tedaviye başlanmış yüksek aktiviteye sahip ve DMARD tedavisine
cevapsız RA hastası olarak seçildi.
Tablo 1‟de erken artrit ile gelen 112 hastanın alt grup dağılımı bulunmaktadır.
Bunların takibinde 112 erken artritli hastanın alt grup dağılımı 70‟i (% 59) Romatoid
artrit, 13‟ü (% 11,6) spondilartrit, 10‟u (% 8,92) sistemik lupus eritematozis, 6‟sı
(% 5,35) Still hastalığı, 3‟ü (% 2,67) osteoartrit, 2‟si (% 1,78) Bruselloz, 1‟i (% 0,89)
polimiyozit, 1‟i (% 0,89) Vaskülit, 1‟i (% 0,89) sjogren sendromu, 1‟i (% 0,89)
Fibromiyalji, 2‟si (% 1,78) Lenfoma, 2‟si (% 1,78) akciğer kanseri şeklinde tanı aldı.
Tablo 1. Erken artrit ile gelen hastaların dağılımı
Sayı %
Geçerlilik
RA 67 59,8
SPA 12 10,7
SLE 10 8,9
STILL 6 5,4
KANSER 4 3,6
OA 3 2,7
PM 1 ,9
FMJ 1 ,9
VASKÜLİT 1 ,9
BRUSELLOZ 2 1,8
SJS 1 ,9
RA+FMJ 3 2,7
SP+FMJ 1 ,9
Total 112 100,0
59
ġekil 12. Erken artrit ile gelen hastaların dağılımı
Hastalardan 1 SLE, 1 SPA, 6 FMJ, 1 OA, 1 septik artrit, 1 Tbc artrit ön tanısıyla
takip edilen 11 hasta (% 9,8) daha sonra RA tanısı aldı.
Tablo 2. Takipteki hastaların tanı değiĢikliği
Kesin tanı Toplam
RA RA+FMJ
Ön-tanı
FMJ 6 0 6
OA 1 0 1
RA 57 0 57
RA+FMJ 0 2 2
Septik 1 0 1
SLE 0 1 1
SPA 1 0 1
Tbc 1 0 1
Toplam 67 3 70
60
ġekil 13. Takipteki hastaların tanı değiĢikliği
Erken artritle gelen ve RA tanısı alan 70 hastanın başlangıç değerlendirilmesinde
% 91,4‟ü ACR 1987 RA için sınıflandırma kriterlerini karşılıyordu. Hastaların
% 58,6‟sında altı haftanın üzerinde bir sürede semptomlarının geliştiği kronik başlangıç
söz konusu iken, % 41,4‟ünde ise akut veya subakut başlangıçlıydı, % 77,1‟inde
poliartrit, % 22,9 oranında 1-3 eklemde şikâyeti olan oligoartrit şeklinde başlamıştı,
% 85,7‟sinde sabah katılığı bir saatin üzerindeydi, % 80‟inde ise hastalık simetrik,
% 20‟sinde asimetrik başlangıç göstermişti. Hastaların % 4,3‟ünde kilo kaybı,
% 5,7‟sinde objektif ateş yüksekliği, % 4,3‟ünde deri döküntüsü tarif ediyordu. Bütün
hastalar halsizlikten yakınıyordu. Hastaların % 32,9‟unda inflamatuar karakterde bel
ağrısı şikâyetleri mevcuttu ve bunların % 13‟ünde SİE grafi bulgusu bulunmaktaydı.
Hastaların % 54,3‟ünde başlangıç semptomu eklem şişliği, % 45,7‟sinde ise hastalık
eklemde şişlik olmaksızın ağrı ile başlamıştı. RA hastalarının % 50‟sinde hastalık üst
ekstremitede, % 14,3‟ünde üst ekstremite olmadan alt ekstremitede, 54‟ünde (% 77,1)
poliartrit ile başlamış ve bunların % 46,3‟ünde üst ekstremitede, % 11,1‟inde alt
ekstremiteden, oligoartrit başlangıçlı 16 (% 22,9) hastanın % 62,5‟inde üst
ekstremitede, % 25‟inde alt ekstremitede başlamıştı. Hastaların % 30‟unda sigara,
61
% 10‟unda aile, % 4,3‟ünde enfeksiyon öyküsü vardı, % 42,9‟unda anemi, % 7,1‟inde
hepatit (1 hastada hepatit C, 3 hastada hepatit B) bulunmaktaydı.
Kronik başlangıçlı 41 hastanın % 90,2‟sinde, akut başlangıçlı 29 hastanın
% 65,5‟inde hastalık simetrik başlamıştı. Kronik başlangıç ile simetrik başlangıç
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur (P<0,05).
Tablo 3. Kronik ile simetrik baĢlangıç iliĢkisi
Simetrik baĢlangıç Toplam
- Simetrik
Kronik
baĢlangıç
+
Sayı 4 37 41
% akut-başlangıç 9,8 90,2 100,0
% simetrik- başlangıç 28,6 66,1 58,6
-
Sayı 10 19 29
% akut- başlangıç 34,5 65,5 100,0
% simetrik- başlangıç 71,4 33,9 41,4
Toplam
Sayı 14 56 70
% akut- başlangıç 20,0 80,0 100,0
% simetrik- başlangıç 100,0 100,0 100,0
Poliartrit ile başvuran 54 hastanın % 98,1‟inde, oligoartrit ile başvuran 16
hastanın % 18,8‟inde hastalık simetrik olarak başlamıştır. Poliartrit ile oligoartiküler
başlangıçlı RA hastaları arasında simetrik başlangıç açısından istatistiksel olarak
anlamlı bir fark bulunmuştur (P<0,05).
Tablo 4. Poliartrit ile simetrik baĢlangıç arasındaki iliĢki
Simetrik baĢlangıç Toplam
- Simetrik
Poliartrit
baĢlangıç
-
Sayı 13 3 16
% poliartrit 81,3 18,8 100,0
% simetrik-başlangıç 92,9 5,4 22,9
+
Sayı 1 53 54
% poliartrit 1,9 98,1 100,0
% simetrik- başlangıç 7,1 94,6 77,1
Toplam
Sayı 14 56 70
% poliartrit 20,0 80,0 100,0
% simetrik- başlangıç 100,0 100,0 100,0
Hastaların ilk başvurusunda RF pozitifliği % 52,9 olarak tespit edilmiştir. Erken
artrit ile gelen ve RA dışında tanı alan hastaların hiç birinde RF ve anti-CCP pozitif
değildi.
62
Tablo 5. RF pozitifliği
Sıklık %
Geçerlilik
0 33 47,1
1 37 52,9
Toplam 70 100,0
Hastaların % 65,7‟inde anti-CCP pozitiftir
Tablo 6. Anti-CCP pozitifliği
Sıklık %
Geçerlilik
- 24 34,3
+ 46 65,7
Toplam 70 100,0
RF pozitif olan 37 hastanın % 10,8‟inde, RF negatif 33 hastanın % 9,1‟nde aile
öyküsü bulunmaktadır. RF pozitif ve negatif hastalar arasında aile öyküsü açısından
istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (P >0,05).
Tablo 7. RF ailede inflamatuar artrit öyküsü iliĢkisi
Aile öyküsü Toplam
- +
RF
-
Sayı 30 3 33
% RF 90,9 9,1 100,0
% aile-öykü 47,6 42,9 47,1
+
Sayı 33 4 37
% RF 89,2 10,8 100,0
% aile-öykü 52,4 57,1 52,9
Toplam
Sayı 63 7 70
% RF 90,0 10,0 100,0
% aile-öykü 100,0 100,0 100,0
Anti-CCP‟si pozitif olan 46 hastanın 7‟sinde (% 15,2) aile öyküsü bulunurken,
anti-CCP negatif 24 hastanın (% 100) aile öyküsü yoktu. Anti-CCP pozitifliği aile
öyküsü arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu (P<0,05).
63
Tablo 8. Anti-CCP ve ailede inflamatuar artrit öyküsü iliĢkisi
Aile öyküsü Toplam
- +
Anti-CCP
-
Sayı 24 0 24
% Anti-CCP 100,0 ,0 100,0
% aile-öykü 38,1 ,0 34,3
+
Sayı 39 7 46
% Anti-CCP 84,8 15,2 100,0
% aile-öykü 61,9 100,0 65,7
Toplam
Sayı 63 7 70
% Anti-CCP 90,0 10,0 100,0
% aile-öykü 100,0 100,0 100,0
Hastaların % 15,7‟inde ANA pozitifliği bulunmaktaydı.
Tablo 9. ANA pozitifliği
Sıklık %
Geçerlilik
- 59 84,3
+ 11 15,7
Toplam 70 100,0
RF pozitif 37 hastanın % 62,2‟sinde, RF negatif 33 hastanın % 69,7‟sinde anti-
CCP pozitiftir. RF‟nin negatif olduğu 33 hastanın 10 hastada (% 30,3) anti-CCP
negatiftir. İkisi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05) (Tablo
10, Şekil 14).
Tablo 10. Anti-CCP ile RF iliĢkisi
Anti-CCP Toplam
- +
RF
-
Sayı 10 23 33
% RF 30,3 69,7 100,0
% Anti-CCP 41,7 50,0 47,1
+
Sayı 14 23 37
% RF 37,8 62,2 100,0
% Anti-CCP 58,3 50,0 52,9
Toplam
Sayı 24 46 70
% RF 34,3 65,7 100,0
% Anti-CCP 100,0 100,0 100,0
64
Hastaların % 64,3‟ünde CRP, % 72,9‟unda ESR yüksekliği vardı. CRP‟si
yüksek olan 45 hastanın % 97,8‟inde ESR yüksekti. CRP negatif olan hastaların %
72‟sinde ESR negatifti. CRP ile ESR arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark
bulunmuştur (P<0,05) (Tablo 11, Şekil 16).
Tablo 11. CRP ile ESR iliĢkisi
ESR Toplam
- +
CRP
-
Sayı 18 7 25
% CRP 72,0 28,0 100,0
% ESR 94,7 13,7 35,7
+
Sayı 1 44 45
% CRP 2,2 97,8 100,0
% ESR 5,3 86,3 64,3
Toplam
Sayı 19 51 70
% CRP 27,1 72,9 100,0
% ESR 100,0 100,0 100,0
CRP ile ESR arasında korelasyon istatistik açıdan anlamlıdır (P < 0,05).
Tablo 12. CRP ile ESR arasındaki korelasyon analizi
CRP ESR
CRP
r ,465**
p ,000
N 70 70
ESR
r ,465**
p ,000
N 70 70
65
ġekil 14. ESR ile CRP arasındaki korelasyon
CRP yüksekliği olan 45 hastanın % 48,9‟unda, CRP negatif olan 25 hastanın
% 28‟inde yüksek hastalık aktivitesine sahipti. İstatistiksel olarak anlamlı bir fark
bulunmamıştır (P>0,05).
Tablo 13. GeliĢ DAS28 ile CRP iliĢkisi
GeliĢte-DAS28 Toplam
2,6–3,2 3,2–5,1 >5,1
CRP
Normal
Sayı 4 14 7 25
% CRP 16,0 56,0 28,0 100,0
% gelişte-DAS28 57,1 41,2 24,1 35,7
Yüksek
Sayı 3 20 22 45
% CRP 6,7 44,4 48,9 100,0
% gelişte-DAS28 42,9 58,8 75,9 64,3
Toplam
Sayı 7 34 29 70
% CRP 10,0 48,6 41,4 100,0
% gelişte-DAS28 100,0 100,0 100,0 100,0
Hastaların % 34,3‟ünde schober kısıtlıdır.
Tablo 14. Schober
Sıklık %
Geçerlilik
1 24 34,3
2 46 65,7
Toplam 70 100,0
66
Hastaların % 5,7‟sinde radyolojik olarak sakroileiti vardı.
Tablo 15. Hastaların SĠE grafi bulgusu
Sıklık %
Geçerlilik
- 66 94,3
+ 4 5,7
Toplam 70 100,0
Hastaların % 45‟inde radyolojik değişiklik vardı. Radyolojik değişiklik AP el
grafisinde Steinbrocker‟e skorlamasına göre değerlendirildi.
Tablo 16. Radyolojik değiĢiklik
Sıklık %
Geçerlilik
Yok 25 35,7
Var 45 64,3
Toplam 70 100,0
Hastaların % 35,7‟sinde herhangi bir radyolojik hasar yoktur. Hastaların
% 31,4‟ünde periartikiler osteopeni, hastaların % 32,9‟unda ise erozyon tespit edildi.
Tablo 17. Radyolojik değiĢikliğin Steinbrocker’e göre evrelendirilmesi
Sıklık % Geçerlilik % Toplam %
Geçerlilik Normal 25 34,7 35,7 35,7
Osteopeni 22 30,6 31,4 67,1
Erozyon 23 31,9 32,9 100,0
Toplam 70 97,2 100,0
Missing System 2 2,8
Toplam 72 100,0
67
ġekil 15. AP el grafisinin Steinbrocker’e göre evrelendirilmesi
Radyolojik değerlendirme tarafımızdan yapılmıştır. Steinbrocker
sınıflandırmasına göre evre 1: normal, evre 2: periartiküler osteoporoz, evre 3: eklem
erozyonu + eklem aralığında daralma + subkondral kist, evre 4: bunlara ilaveten eklem
ankilozu olarak değerlendirilmiştir.
Kronik başlangıçlı 41 hastanın % 85,4‟ünde, akut başlangıçlı 29 hastanın
% 34,5‟inde radyolojik hasar vardı ve bu istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05).
Tablo 18. Kronik baĢlangıç Ģekli ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi
AP el grafisi
Toplam Normal
Radyolojik
değiĢiklik var
Kronik
baĢlangıç
-
Sayı 19 10 29
% kronik-başlangıç 65,5 34,5 100,0
% AP el 76,0 22,2 41,4
+
Sayı 6 35 41
% kronik- başlangıç 14,6 85,4 100,0
% AP el 24,0 77,8 58,6
Toplam
Sayı 25 45 70
% kronik- başlangıç 35,7 64,3 100,0
% AP el 100,0 100,0 100,0
Poliartrit ile başvuran 54 hastanın % 68,5‟inde, oligoartrit ile başvuran 16
hastanın % 50‟sinde radyolojik hasar vardı. Poliartrit ile radyolojik hasar arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (P>0,05).
68
Tablo 19. Poliartrit baĢlangıç ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi
AP el grafisi
Toplam Normal
Radyolojik
değiĢiklik var
Poliartrit
-
Sayı 8 8 16
% poliartrit 50,0 50,0 100,0
% AP el 32,0 17,8 22,9
+
Sayı 17 37 54
% poliartrit 31,5 68,5 100,0
% AP el 68,0 82,2 77,1
Toplam
Sayı 25 45 70
% poliartrit 35,7 64,3 100,0
% AP el 100,0 100,0 100,0
Sabah tutukluğu bir saatin üzerinde olan 60 hastanın % 84,4‟ünde, sabah
tutukluğu bir saatin altında olan 10 hastanın % 15,6‟ında radyolojik değişiklik saptandı.
Sabah tutukluğu süresinin uzun olması radyolojik değişiklik riskini arttırmakla beraber
istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamaktadır (P>0,05).
Tablo 20. Sabah tutukluğu ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi
Sabah tutukluğu
Toplam <1 saat >1 saat
AP el
grafisi
Normal
Sayı 3 22 25
% AP el grafi 12,0 88,0 100,0
% sabah tutukluluğu 30,0 36,7 35,7
Radyolojik değiĢiklik
var
Sayı 7 38 45
% AP el grafi 15,6 84,4 100,0
% sabah tutukluluğu 70,0 63,3 64,3
Toplam
Sayı 10 60 70
% AP el grafi 14,3 85,7 100,0
% sabah tutukluluğu 100,0 100,0 100,0
Radyolojik değişikliği olan 45 hastanın % 44,4‟ü hastalık üst, % 15,6‟ında alt
ekstremiteden, radyolojik değişikliği olmayan 25 hastanın % 60‟ı üst, % 12‟sinde alt
ekstremiteden başlamıştı. Radyolojik değişiklik ile başlangıç ekstremite tutulumu
arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır (P>0,05).
Tablo 21. BaĢlangıç ekstremite tutulumu ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi
BaĢlangıç ekstremite tutulumu
Toplam ÜST-
EXTREMĠTE
ALT+ÜST
EXTREMĠTE
ALT
EXTREMĠTE
AP el
grafisi
Normal
Sayı 15 7 3 25
% AP el graf 60,0 28,0 12,0 100,0
% baş-ekst-tutulumu 42,9 28,0 30,0 35,7
Radyolojik
değiĢiklik var
Sayı 20 18 7 45
% AP el graf 44,4 40,0 15,6 100,0
% baş-ekst-tutulumu 57,1 72,0 70,0 64,3
Toplam
Sayı 35 25 10 70
% AP el graf 50,0 35,7 14,3 100,0
% baş-ekst-tutulumu 100,0 100,0 100,0 100,0
69
Hastaların % 30‟unda sigara içiciliği vardı ve bunların % 76,2‟sinde radyolojik
değişiklik bulunmakta iken, sigara içmeyen RA hastalarının % 59,2‟sinde radyolojik
hasar bulunmaktaydı. Sigara ile radyolojik değişiklik arasında anlamlı bir fark
bulunmamaktadır (P>0,05).
Tablo 22. Sigara ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi
AP el grafisi
Toplam Normal
Radyolojik
değiĢiklik var
Sigara
öyküsü
-
Sayı 20 29 49
% sigara-öykü 40,8 59,2 100,0
% AP el 80,0 64,4 70,0
+
Sayı 5 16 21
% sigara-öykü 23,8 76,2 100,0
% AP el 20,0 35,6 30,0
Toplam
Sayı 25 45 70
% sigara-öykü 35,7 64,3 100,0
% AP el 100,0 100,0 100,0
ESR yüksekliği olan 51 hastanın % 68,9‟unda, ESR negatif 19 hastanın % 31‟inde
istatistiksel olarak anlamlı olmayan radyolojik değişiklik bulundu (P >0,05).
Tablo 23. ESR ile radyolojik değiĢikliği iliĢkisi
ESR Toplam
- +
AP el
grafisi
Normal
Sayı 5 20 25
% AP el grafi 20,0 80,0 100,0
% ESR 26,3 39,2 35,7
Radyolojik
değiĢiklik var
Sayı 14 31 45
% AP el grafi 31,1 68,9 100,0
% ESR 73,7 60,8 64,3
Toplam
Sayı 19 51 70
% AP el grafi 27,1 72,9 100,0
% ESR 100,0 100,0 100,0
CRP pozitif 45 hastanın % 64,4‟ünde, CRP negatif olan hastaların % 35,6‟nda
radyolojik değişiklik bulunmaktaydı. CRP ile radyolojik değişiklik arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir fark bulunmadı (P>0,05).
70
Tablo 24. CRP ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi
CRP Toplam
- +
AP el
grafisi
Normal
Sayı 9 16 25
% AP el grafi 36,0 64,0 100,0
% CRP 36,0 35,6 35,7
Radyolojik değiĢiklik
var
Sayı 16 29 45
% AP el grafi 35,6 64,4 100,0
% CRP 64,0 64,4 64,3
Toplam
Sayı 25 45 70
% AP el grafi 35,7 64,3 100,0
% CRP 100,0 100,0 100,0
Anti-CCP pozitif 46 hastanın % 68,9‟unda, anti- CCP negatif 24 hastanın
% 31,1‟inde radyolojik bulgu tespit edildi. Ancak istatistiksel olarak ikisi arasında
anlamlı bir fark bulunmadı (P>0,05).
Tablo 25. Anti-CCP ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi
Anti-CCP Toplam
- +
AP el
grafisi
Normal
Sayı 10 15 25
% AP el grafi 40,0 60,0 100,0
% Anti-CCP 41,7 32,6 35,7
Radyolojik değiĢiklik
var
Sayı 14 31 45
% AP el grafi 31,1 68,9 100,0
% Anti-CCP 58,3 67,4 64,3
Toplam
Sayı 24 46 70
% AP el grafi 34,3 65,7 100,0
% Anti-CCP 100,0 100,0 100,0
RF pozitif olan 37 hastanın % 48,9‟unda, RF negatif olan 33 hastanın % 51‟inde
radyolojik değişiklik tespit edildi. RF ile radyolojik değişiklik arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir fark bulunmadı (P>0,05).
Tablo 26. RF ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi
RF Toplam
- +
AP el
grafi
Normal
Sayı 10 15 25
% AP el grafi 40,0 60,0 100,0
% RF 30,3 40,5 35,7
Radyolojik değiĢiklik
var
Sayı 23 22 45
% AP el grafi 51,1 48,9 100,0
% RF 69,7 59,5 64,3
Toplam
Sayı 33 37 70
% AP el grafi 47,1 52,9 100,0
% RF 100,0 100,0 100,0
71
Geliş değerlendirmesinde hastaların % 41,4‟ü şiddetli hastalık aktivitesi, % 10
oranında hafif hastalık aktivitesi,% 48,6‟sında orta hastalık aktivitesi vardı.
Tablo 27. GeliĢte DAS28
Sıklık %
Geçerlilik
2,6-3,2 7 10,0
3,2-5,1 34 48,6
>5,1 29 41,4
Toplam 70 100,0
Geliş DAS28‟ne göre yüksek hastalık aktivitesine sahip 29 hasta grubunun
% 75,9‟unda anti-CCP pozitifti. İstatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır
(P> 0,05).
Tablo 28. GeliĢ DAS28 ile anti-CCP iliĢkisi
Anti-CCP Toplam
- +
GeliĢte-
DAS28
2,6-3,2
Sayı 5 2 7
% gelişte-DAS28 71,4 28,6 100,0
% Anti-CCP 20,8 4,3 10,0
3,2-5,1
Sayı 12 22 34
% gelişte-DAS28 35,3 64,7 100,0
% Anti-CCP 50,0 47,8 48,6
>5,1
Sayı 7 22 29
% gelişte-DAS28 24,1 75,9 100,0
% Anti-CCP 29,2 47,8 41,4
Toplam
Sayı 24 46 70
% gelişte-DAS28 34,3 65,7 100,0
% Anti-CCP 100,0 100,0 100,0
Gelişte RF pozitif 37 hastanın % 43,2‟sinde, RF negatif hastaların % 39,4‟ünde
yüksek hastalık aktivitesi vardı. RF ile başlangıç DAS28 arasında anlamlı fark
bulunmamıştır (P>0,05).
Tablo 29. GeliĢ DAS28 ile RF iliĢkisi
GeliĢte-DAS28
Toplam 2,6-3,2 3,2-5,1 >5,1
RF
-
Sayı 4 16 13 33
% RF 12,1 48,5 39,4 100,0
% gelişte-DAS28 57,1 47,1 44,8 47,1
+
Sayı 3 18 16 37
% RF 8,1 48,6 43,2 100,0
% gelişte-DAS28 42,9 52,9 55,2 52,9
Toplam
Sayı 7 34 29 70
% RF 10,0 48,6 41,4 100,0
% gelişte-DAS28 100,0 100,0 100,0 100,0
72
RA tanısı alan her hastaya GK, NSAİİ, hastanın laboratuvar ve klinik
değerlendirmesine göre 4 hastaya SSZ, 14 hastaya MTX-SSZ, 48 hastaya MTX ve 4
hastaya MTX+Klor tedavisi başlandı.
Tablo 30. Verilen tedavi
Sıklık %
Geçerlilik
MTX 48 68,6
MTX+Klor 4 5,7
MTX+SSZ 14 20,0
SSZ 4 5,7
Toplam 70 100,0
Hastaların % 18,6‟sıne antidepresan başlanmıştı.
Tablo 31. Antidepresan kullanımı
Sıklık %
Geçerlilik
- 57 81,4
+ 13 18,6
Toplam 70 100,0
Hastaların takibinde önemli, tedavi değişikliği gerektirecek ilaç yan etkisi
gelişmedi. Yan etkiler klinik semptomlar ve laboratuvar bulgular olarak değerlendirildi.
Klinik semptomlar arasında en sık mide bulantısı, mide ağrısı, baş ağrısı, ağızda yara
olarak gözlemlendi. Laboratuvar yan etki olarak AST, ALT yüksekliği saptandı.
Toplam hastaların % 21,4 oranında yan etki gelişti; bunların da % 17‟si klinik yan etki
olarak değerlendirildi.
Tablo 32. Ġlaç yan etkisi
Sıklık %
Geçerlilik
0 55 78,6
Klinik yan etki 12 17,1
Lab yan-etki 3 4,3
Toplam 70 100,0
Tedavi ve yan etki profiline bakıldığı zaman MTX alan hasta grubunda ilaç yan
etkisi daha fazlaydı. Bu yan etkilerin çoğu klinik yan etki şeklindeydi. İlaç tedavisi ile
ilaç yan etki arasında anlamlı bir istatistiksel fark bulunmadı (P>0,05).
73
Tablo 33. Verilen tedavi ile ilaç yan etkisi iliĢkisi
Ġlaç-yan etkisi
0 Klinik yan etki Lab. yan etki
Verilen
tedavi
MTX
Sayı 36 9 3
% verilen tedavi 75,0 18,8 6,3
% ilaç-yan etkisi 65,5 75,0 100,0
MTX+Klor
Sayı 3 1 0
% verilen tedavi 75,0 25,0 ,0
% ilaç-yan etkisi 5,5 8,3 ,0
MTX+SSZ
Sayı 13 1 0
% verilen tedavi 92,9 7,1 ,0
% ilaç-yan etkisi 23,6 8,3 ,0
SSZ
Sayı 3 1 0
% verilen tedavi 75,0 25,0 ,0
% ilaç-yan etkisi 5,5 8,3 ,0
Toplam
Sayı 55 12 3
% verilen tedavi 78,6 17,1 4,3
% ilaç-yan etkisi 100,0 100,0 100,0
Hastaların % 41,4‟ü ilk üç ayda tanı almıştı ve hastalar ortalama 21 hafta tanı
gecikmesi ile tedavi edildi. Tanı gecikme süresi kadınlarda ortalama 16 hafta iken
erkeklerde 24 haftadır.
Tablo 34. Tedavi gecikme süresi (haftalık)
Sıklık %
Geçerlilik
2 1 1,4
4 14 20,0
8 8 11,4
12 6 8,6
16 4 5,7
18 1 1,4
20 6 8,6
24 7 10,0
28 8 11,4
32 2 2,9
36 2 2,9
44 1 1,4
48 7 10,0
52 2 2,9
56 1 1,4
Toplam 70 100,0
74
ġekil 16. Tedavi gecikme süresi (haftalık)
Tedavi gecikmesinin nedenlerine baktığımızda, hastaların % 38,6‟ında hastaların
geç gelmesinden, % 35,7‟inde hastalığın tanı zorluğundan kaynaklanıyordu.
Tablo 35. Gecikme nedenleri
Sıklık %
Geçerlilik
1.basamak sağlık hizmeti başlangıcı 1 1,4
Hem 1. basamak hem de hastanın geç başvurusu 1 1,4
1.basamağa başvuru ve tanı zorluğu 7 10,0
Hastanın geç başvurusu 27 38,6
Hastanın geç başvurusu ve tanı zorluğu 9 12,9
Tanı zorluğu 25 35,7
Toplam 70 100,0
75
ġekil 17. Gecikme nedenleri
VERA olarak adlandırılan 12 haftanın altındaki, çok erken artritli hasta ile LERA
olarak adlandırılan geç başvuran hastaların radyolojik hasarının karşılaştırılmasında çok
erken artrit 29 hastanın % 20,7‟sinde radyolojik değişiklik saptanırken, 12 haftanın
üzerinde başvurup tanı alan 41 hastanın % 95,1‟inde radyolojik hasar saptandı ve bu
istatistiksel olarak anlamlı fark oluşturmaktadır. Her iki grup arasında radyolojik
değişiklik karşılaştırıldığında 12 haftanın üzerinde başvuranların radyolojik değişiklik
riskini 4,5 kat arttırdığı görüldü (2,2-9,4) (P<0,05).
Tablo 36. Gecikme süresi ile radyolojik değiĢiklik iliĢkisi
AP el grafisi
Toplam Normal
Radyolojik
değiĢiklik var
Gecikme
süresi
<12
hafta
Sayı 23 6 29
% gecikme süresi 79,3 20,7 100,0
% AP el 92,0 13,3 41,4
>12
hafta
Sayı 2 39 41
% gecikme süresi 4,9 95,1 100,0
% AP el 8,0 86,7 58,6
Toplam
Sayı 25 45 70
% gecikme süresi 35,7 64,3 100,0
% AP el 100,0 100,0 100,0
VERA ile LERA arasındaki geliş DAS28 karşılaştırıldığında 41 geç başvuran
hastanın % 36,6‟sında, çok erken başvuran 29 hastanın % 48,3‟ünde yüksek hastalık
76
aktivitesi vardı. Geliş DAS28 ile başvuru süresi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
fark bulunmamaktadır (P>0,05).
Tablo 37. Gecikme süresi ile geliĢ DAS28 iliĢkisi
GeliĢte-DAS28 Toplam
2,6-3,2 3,2-5,1 >5,1
Gecikme
süresi
<12
hafta
Sayı 3 12 14 29
% gecikme süresi 10,3 41,4 48,3 100,0
% gelişte-DAS28 42,9 35,3 48,3 41,4
>12
hafta
Sayı 4 22 15 41
% gecikme süresi 9,8 53,7 36,6 100,0
% gelişte-DAS28 57,1 64,7 51,7 58,6
Toplam
Sayı 7 34 29 70
% gecikme süresi 10,0 48,6 41,4 100,0
% gelişte-DAS28 100,0 100,0 100,0 100,0
Takiplerinde hastaların % 44,3‟ünde alevlenme olmadı, % 55,7‟sinde alevlenme
oldu.
Tablo 38. Alevlenme sıklığı
Sıklık %
Geçerlilik
Yok 31 44,3
1 defa 28 40,0
2 defa 11 15,7
Toplam 70 100,0
Takibinde alevlenme olan 39 hastanın sadece MTX tedavisi alan 27 hastada
(% 69,2), MTX+SSZ alan 7 hasta (% 17,9), MTX+Kloro alan 4 hasta (% 100), SSZ
alan 4 hasta (% 25) oranında alevlenme oldu. Hasta dağılımının çok olması ve hasta
sayısının az olması nedeniyle istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamaktadır. Ancak
sadece MTX alan hasta grubuna bakıldığında hastaların % 70‟inde alevlenme
görülmektedir.
77
Tablo 39. Alevlenme sıklığı ile verilen tedavi iliĢkisi
Verilen tedavi Toplam
1 2 3 4
Alevlenme yok
Sayı 21 7 0 3 31
% alev sık 67,7 22,6 ,0 9,7 100,0
% verilen tedavi 43,8 50,0 ,0 75,0 44,3
Alevlenme var
Sayı 27 7 4 1 39
% alev sık 69,2 17,9 10,3 2,6 100,0
% verilen tedavi 56,3 50,0 100,0 25,0 55,7
Toplam
Sayı 48 14 4 4 70
% alev sık 68,6 20,0 5,7 5,7 100,0
% verilen tedavi 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Anti-CCP pozitif 46 hastanın % 60,9‟unda, anti-CCP negatif hastaların
% 45,8‟inde alevlenme oldu. Anti-CCP ile alevlenme sıklığı arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir fark bulunmadı (p>0,05).
Tablo 40. Anti-CCP ile alevlenme iliĢkisi
Alevlenme sıklığı Toplam
Yok 1 defa 2 defa
Anti-CCP
-
Sayı 13 11 0 24
% Anti-CCP 54,2 45,8 ,0 100,0
% Alevl-sıklığı 41,9 39,3 ,0 34,3
+
Sayı 18 17 11 46
% Anti-CCP 39,1 37,0 23,9 100,0
% Alevl- sıklığı 58,1 60,7 100,0 65,7
Toplam
Sayı 31 28 11 70
% Anti-CCP 44,3 40,0 15,7 100,0
% Alevl- sıklığı 100,0 100,0 100,0 100,0
RF pozitif olan 37 hastanın % 65‟inde, RF negatif olan hastaların % 45,5‟inde
alevlenme oldu. RF ile alevlenme arasında istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunmamaktadır (P>0,05).
Tablo 41. RF ile alevlenme iliĢkisi
Alevlenme sıklığı Toplam
Yok 1 defa 2 defa
RF
-
Sayı 18 10 5 33
% RF 54,5 30,3 15,2 100,0
% alevlenme sıklığı 58,1 35,7 45,5 47,1
+
Sayı 13 18 6 37
% RF 35,1 48,6 16,2 100,0
% alevlenme sıklığı 41,9 64,3 54,5 52,9
Toplam
Sayı 31 28 11 70
% RF 44,3 40,0 15,7 100,0
% alevlenme sıklığı 100,0 100,0 100,0 100,0
78
Hastaların takibinde % 50‟sine başlangıç tedavisine ek DMARD ilaç tedavisi
eklendi.
Tablo 42. Kombine tedaviye geçiĢ
Sıklık %
Geçerlilik
- 35 50,0
+ 35 50,0
Toplam 70 100,0
Takibinin 6. ayında hastaların hiç biri ağır hastalık aktivitesinde değildi, hastaların
52,9‟u remisyondaydı.
Tablo 43. Altıncı ay DAS28
Sıklık %
Geçerlilik
<2,6 37 52,9
2,6-3,2 29 41,4
3,2-5,1 4 5,7
Toplam 70 100,0
Tedavinin altıncı ayında HGD değerlendirmesinde, hastaların % 90‟ında
şikâyetleri 0 ile 100 arasındaki düzeyde değerlendirildiğinde 30 ve altındaydı.
Tablo 44. Altıncı ay HGD 0-100
Sıklık %
Geçerlilik
60 1 1,4
50 2 2,9
40 4 5,7
30 5 7,1
20 23 32,9
10 31 44,3
0 4 5,7
Toplam 70 100,0
Anti-CCP pozitif 46 hastanın takibinin 6.ayında % 54,3‟ünde, anti-CCP negatif
olan 24 hastanın % 50‟sinde remisyon elde edildi. Anti-CCP ile 6.aydaki DAS28 ile
istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamaktadır (p>0,05).
79
Tablo 45. Anti-CCP ile 6. ay DAS28 iliĢkisi
6.AY-DAS28 Toplam
<2,6 2,6-3,2 3,2-5,1
Anti-CCP
-
Sayı 12 11 1 24
% Anti-CCP 50,0 45,8 4,2 100,0
% 6. AY-DAS28 32,4 37,9 25,0 34,3
+
Sayı 25 18 3 46
% Anti-CCP 54,3 39,1 6,5 100,0
% 6. AY-DAS28 67,6 62,1 75,0 65,7
Toplam
Sayı 37 29 4 70
% Anti-CCP 52,9 41,4 5,7 100,0
% 6. AY-DAS28 100,0 100,0 100,0 100,0
Hastaların 6.ayındaki takiplerinde RF pozitif olan 37 hastanın % 51,4‟ünde, RF
negatif olan 33 hastanın % 54,5‟inde remisyon elde edildi. RF ile 6. aydaki DAS28 ile
istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamaktadır (p>0,05).
Tablo 46. RF ile 6. ay DAS28 ile iliĢkisi
6.AY-DAS28 Toplam
<2,6 2,6-3,2 3,2-5,1
RF
-
Sayı 18 13 2 33
% RF 54,5 39,4 6,1 100,0
% 6. AY-DAS28 48,6 44,8 50,0 47,1
+
Sayı 19 16 2 37
% RF 51,4 43,2 5,4 100,0
% 6. AY-DAS28 51,4 55,2 50,0 52,9
Toplam
Sayı 37 29 4 70
% RF 52,9 41,4 5,7 100,0
% 6. AY-DAS28 100,0 100,0 100,0 100,0
ESR yüksekliği olan 51 hastanın 6. aydaki DAS28‟ne bakıldığında hastaların
% 43,1‟de remisyon % 7,8‟inde orta hastalık aktivitesi gözlendi. ESR yüksekliği
olmayan 19 hastanın % 78,9‟unda remisyon gözlendi. İstatistik açıdan anlamlı fark
bulunmadı (P>0,05).
Tablo 47. 6. ay DAS28 ile ESR iliĢkisi
ESR Toplam
Normal Yüksek
6. ay
DAS28
0-2,6 Sayı 15 22 37
% ESR 78,9 43,1 52,9
2,6-3,2 Sayı 4 25 29
% ESR 21,1 49,0 41,4
3,2-5,1 Sayı 0 4 4
% ESR 0,0 7,8 5,7
Toplam Sayı 19 51 70
% ESR 100,0 100,0 100,0
80
Altıncı ay DAS28‟e göre CRP pozitif 45 hastanın % 40‟ında, CRP negatif 25
hastanın % 76‟sında remisyon elde edildi. Ancak istatistiki açıdan anlamlı bulunmadı
(P>0,05).
Tablo 48. 6. ay DAS28 ile CRP iliĢkisi
CRP Toplam
Normal Yüksek
6. ay
DAS28
0-2,6 Sayı 19 18 37
% CRP 76,0 40,0 52,9
2,6-3,2 Sayı 5 24 29
% CRP 20,0 53,3 41,4
3,2-5,1 Sayı 1 3 4
% CRP 4,0 6,7 5,7
Toplam Sayı 25 45 70
% CRP 100,0 100,0 100,0
Birinci yıl DAS28‟e göre VERA grubundaki 29 hastanın % 55,2‟sinde, LERA
grubundaki 41 hastanın % 46,3‟ünde remisyon elde edildi. Ancak istatistik açıdan
anlamlı bulunmadı (P>0,05).
Tablo 49. 1. Yıl DAS28 ile tedavi gecikme süresi arasındaki iliĢki
Tedavi gecikme süresi Toplam
VERA LERA
1. yıl
DAS28
0-2,6 Sayı 16 19 35
% Tedavi gecikme süresi 55,2 46,3 50,0
2,6-3,2 Sayı 13 22 35
% Tedavi gecikme süresi 44,8 53,7 50,0
Toplam Sayı 29 41 70
% Tedavi gecikme süresi 100,0 100,0 100,0
1. yıl DAS28‟e göre MTX alan 48 hastanın % 39,4‟ü, MTX+SSZ alan 14 hastanın
% 75‟i, MTX+Klorokin alan 4 hastanın % 75‟i, SSZ alan 4 hastanın % 100‟ü
remisyondaydı. İstatistik açıdan anlamlı bulunmadı (P>0,05).
81
Tablo 50. 1. Yıl DAS28 ile tedavi iliĢkisi
Tedavi Toplam
MTX MTX ve
SSZ
MTX +
Klorokin SSZ
1. yıl
DAS28
0-2,6 Sayı 19 9 3 4 35
% Tedavi 39,6 64,3 75,0 100,0 50,0
2,6-3,2 Sayı 29 5 1 0 35
% Tedavi 60,4 35,7 25,0 0,0 50,0
Toplam Sayı 48 14 4 4 70
% Tedavi 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
1. yıl DAS28‟e göre sigara içen 21 hastanın % 38,1‟inde, sigara içmeyen 49
hastanın % 55,1‟inde remisyon gözlendi. Ancak istatistik açıdan anlamlı değildi
(P>0,05).
Tablo 51. 1. Yıl DAS28 ile sigara iliĢkisi
Sigara Toplam
- +
1. yıl
DAS28
0-2,6 Sayı 27 8 35
% Sigara 55,1 38,1 50,0
2,6-3,2 Sayı 22 13 35
% Sigara 44,9 61,9 50,0
Toplam Sayı 49 21 70
% Sigara 100,0 100,0 100,0
RF pozitif 37 hastanın 1. yıl DAS28‟ne göre hastaların % 51,4‟ünde, RF negatif
33 hastanın % 48,5‟inde remisyon gözlendi. İstatistik açıdan anlamlı bulunmadı
(P>0,05).
Tablo 52. 1. Yıl DAS28 ile RF iliĢkisi
Anti-CCP pozitif 46 hastanın % 39‟u, anti-CCP negatif 24 hastanın % 70,8‟inde
remisyon gözlendi. Ancak istatistik açıdan anlamlı değildir (P>0,05).
RF
Toplam - +
1. yıl
DAS28
0-2,6 Sayı 16 19 35
% RF 48,5 51,4 50,0
2,6-3,2 Sayı 17 18 35
% RF 51,5 48,6 50,0
Toplam Sayı 33 37 70
% RF 100,0 100,0 100,0
82
Tablo 53. 1. Yıl DAS28 ile anti-CCP iliĢkisi
Anti-CCP Toplam
- +
1. yıl
DAS28
0-2,6 Sayı 17 18 35
% Anti-CCP 70,8 39,1 50,0
2,6-3,2 Sayı 7 28 35
% Anti-CCP 29,2 60,9 50,0
Toplam Sayı 24 46 70
% Anti-CCP 100,0 100,0 100,0
CRP pozitif 45 hastanın 1. yıl DAS28‟ne bakıldığında hastaların % 46,7‟sinde
remisyon, % 53,3‟ünde hafif hastalık aktivitesi, CRP negatif hastaların % 56‟sında
remisyon gözlendi. İstatistik açıdan anlamlı değildi (P>0,05).
Tablo 54. 1. Yıl DAS28 ile CRP iliĢkisi
CRP Toplam
Normal Yüksek
1. yıl
DAS28
0-2,6 Sayı 14 21 35
% CRP 56,0 46,7 50,0
2,6-3,2 Sayı 11 24 35
% CRP 44,0 53,3 50,0
Toplam Sayı 25 45 70
% CRP 100,0 100,0 100,0
ESR yüksekliği olan 51 hastanın 1. yıl DAS28 ile değerlendirildiğinde hastaların
% 49‟unda remisyon,% 51‟inde hafif hastalık aktivitesi, ESR yüksekliği olmayan 19
hastanın % 52,6‟ında remisyon gözlendi. İstatistik açıdan anlamlı değildir (P>0,05).
Tablo 55. 1. Yıl DAS28 ile ESR iliĢkisi
ESR Toplam
Normal Yüksek
1. yıl
DAS28
0-2,6 Sayı 10 25 35
% ESR 52,6 49,0 50,0
2,6-3,2 Sayı 9 26 35
% ESR 47,4 51,0 50,0
Toplam Sayı 19 51 70
% ESR 100,0 100,0 100,0
Tedavi sonrası RF negatif olan hastaların hiçbirinde RF pozitifleşmedi, RF pozitif
olan 37 hastanın % 56,8‟inde RF negatifleşti ve bu istatistiksel olarak anlamlıydı.
Kantitatif olarak ortalama 132‟den 54‟e düşüş gösterdi (P<0,05).
83
Tablo 56. Tedavi sonrası RF düĢüklüğü
Tedavi sonrası-RF Toplam
+ -
RF
-
Sayı 33 0 33
% RF 100,0 ,0 100,0
% tedavi sonrası RF düş. 67,3 ,0 47,1
+
Sayı 16 21 37
% RF 43,2 56,8 100,0
% tedavi sonrası RF düş. 32,7 100,0 52,9
Toplam
Sayı 49 21 70
% RF 70,0 30,0 100,0
% tedavi sonrası RF düş. 100,0 100,0 100,0
ġekil 18. Tedavi öncesi RF
ġekil 19. Tedavi sonrası RF
84
ġekil 20.Tedavi öncesi ve sonrası RF korelasyonu
Sadece MTX tedavi alan 48 hastanın % 27‟sinde, MTX+SSZ alan 14 hastanın
% 35,7‟sinde, sadece SSZ alan 4 hastanın % 50‟sinde RF negatiflik gösterdi. Ancak bu
istatistiksel olarak anlamlı değildi (P>0,05).
Tablo 57. Verilen tedavi ile RF düĢüklüğü iliĢkisi
Tedavi sonrası-RF Toplam
+ -
Verilen
tedavi
1
Sayı 35 13 48
% verilen tedavi 72,9 27,1 100,0
% tedavi sonrası RF düş. 71,4 61,9 68,6
2
Sayı 9 5 14
% verilen tedavi 64,3 35,7 100,0
% tedavi sonrası RF düş. 18,4 23,8 20,0
3
Sayı 3 1 4
% verilen tedavi 75,0 25,0 100,0
% tedavi sonrası RF düş. 6,1 4,8 5,7
4
Sayı 2 2 4
% verilen tedavi 50,0 50,0 100,0
% tedavi sonrası RF düş. 4,1 9,5 5,7
Toplam
Sayı 49 21 70
% verilen tedavi 70,0 30,0 100,0
% tedavi sonrası RF düş. 100,0 100,0 100,0
Anti-CCP pozitif olan 46 hastanın 8‟inde anti-CCP düşme gösterdi. Ancak hiçbir
hastada anti-CCP negatifleşmedi. Düşüş istatistik açıdan anlamlı değildi. Kantitatif
olarak da 311‟den 289‟a düştü (P>0,05).
85
Tablo 58. Tedavi ile anti-CCP’nin düzeyi
Sıklık %
Geçerlilik
- 62 88,6
+ 8 11,4
Total 70 100,0
Sadece MTX alan hasta grubunda 48 hastanın 4‟ünde (% 8,3), MTX+SSZ alan 14
hastanın 3‟ünde (% 21,4) anti-CCP titresi azaldı. Ancak bu azalma istatistiksel olarak
anlamlı değildir (P>0,05).
ġekil 21. Tedavi öncesi CCP
ġekil 22. Tedavi sonrası CCP
86
ġekil 23. Tedavi öncesi ve sonrası CCP
Tablo 59. Verilen tedavi ile anti-CCP düĢüklüğü
Tedavi sonrası anti-CCP düĢüklüğü Toplam
- +
Verilen
tedavi
1 Sayı 44 4 48
% verilen tedavi 91,7 8,3 100,0
% tedavi sonrası ccp 71,0 50,0 68,6
2 Sayı 11 3 14
% verilen tedavi 78,6 21,4 100,0
% tedavi sonrası ccp 17,7 37,5 20,0
3 Sayı 3 1 4
% verilen tedavi 75,0 25,0 100,0
% tedavi sonrası ccp 4,8 12,5 5,7
4 Sayı 4 0 4
% verilen tedavi 100,0 ,0 100,0
% tedavi sonrası ccp 6,5 ,0 5,7
Toplam Sayı 62 8 70
% verilen tedavi 88,6 11,4 100,0
% tedavi sonrası ccp 100,0 100,0 100,0
Tedavi öncesi RF ile tedavi sonrası RF arasında (p<0,00), tedavi öncesi CCP ile
tedavi sonrası CCP arasında (p<0,00), tedavi öncesi RF ve CCP (p<0,003), tedavi
sonrası RF ve CCP (p<0,00) arasında anlamlı ilişki bulunmaktadır. Tedavi öncesi RF
için Ort ±SH (132±20), tedavi sonrası RF Ort ±SH (54±14), tedavi öncesi CCP Ort±SH
(369±77), tedavi sonrası CCP Ort ± SH (485 ± 109)‟dur.
87
Tablo 60. Tedavi öncesi RF ile CCP, tedavi sonrası RF ile CCP arasındaki korelasyon
Ted. ön RF Ted. son RF Ted.önc CCP Ted. son CCP
Tedavi öncesi RF
r 1,000 ,674** ,348** ,318*
p . ,000 ,003 ,016
N 70 70 70 57
Tedavi sonrası RF
r ,674** 1,000 ,414** ,451**
p ,000 . ,000 ,000
N 70 70 70 57
Tedavi öncesi CCP
r ,348** ,414** 1,000 ,961**
p ,003 ,000 . ,000
N 70 70 70 57
Tedavi sonrası
CCP
r ,318* ,451** ,961** 1,000
p ,016 ,000 ,000 .
N 57 57 57 57
Başlangıçta hastaların % 41,4‟ü yüksek hastalık aktivitesine sahip iken tedavi
sonrası 6. ayda % 85,7‟sinde remisyon elde edildi, % 10,3‟ü yüksek hastalık aktivitesi
devam ediyordu. Geliş DAS28 ile 6. aydaki DAS28 arasında istatistiksel olarak anlamlı
fark bulunmamaktadır (P> 0,05).
Tablo 61. GeliĢ DAS28 ile tedavi sonrası 6. ay DAS28 karĢılaĢtırması
6. AY-DAS28
<2,6 2,6-3,2 3,2-5,1
GeliĢte-
DAS28
2,6-3,2
Sayı 6 1 0
% gelişte-DAS28 85,7 14,3 ,0
% 6. AY-DAS28 16,2 3,4 ,0
3,2-5,1
Sayı 19 14 1
% gelişte-DAS28 55,9 41,2 2,9
% 6. AY-DAS28 51,4 48,3 25,0
>5,1
Sayı 12 14 3
% gelişte-DAS28 41,4 48,3 10,3
% 6. AY-DAS28 32,4 48,3 75,0
Toplam
Sayı 37 29 4
% gelişte-DAS28 52,9 41,4 5,7
% 6. AY-DAS28 100,0 100,0 100,0
MTX alan 66 hastanın 6.ayındaki değerlendirilmesinde 37 hasta remisyona girdi,
25 hasta hafif hastalık aktivitesi, 4 hasta ise orta hastalık aktivitesi gösterdi. Sadece
MTX alan 48 hastanın 28‟inde remisyon elde edildi. SSZ alan hasta grubunda ise hiç
birinde remisyon yoktu ve bütün hastalar hafif hastalık aktivitesindeydi. MTX+SSZ
alan hasta grubunda ise 14 hastanın 7‟sinde remisyon elde edildi, 6 hasta hafif, 1
hastada ise orta hastalık aktivitesi vardı. MTX+Klor alan hastaların yarısı remisyona
88
girdi. Hasta grubu çok fazla alt gruba ayrıldığı ve hasta sayısı yeterli olmadığı için
istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (P>0,05).
Tablo 62. Verilen tedavi ile 6. ay DAS28 iliĢkisi
6. AY-DAS28 Toplam
<2,6 2,6-3,2 3,2-5,1
Verilen
tedavi
1
Sayı 28 18 2 48
% verilen tedavi 58,3 37,5 4,2 100,0
% 6. AY-DAS28 75,7 62,1 50,0 68,6
2
Sayı 7 6 1 14
% verilen tedavi 50,0 42,9 7,1 100,0
% 6. AY-DAS28 18,9 20,7 25,0 20,0
3
Sayı 2 1 1 4
% verilen tedavi 50,0 25,0 25,0 100,0
% 6. AY-DAS28 5,4 3,4 25,0 5,7
4
Sayı 0 4 0 4
% verilen tedavi ,0 100,0 ,0 100,0
% 6. AY-DAS28 ,0 13,8 ,0 5,7
Toplam
Sayı 37 29 4 70
% verilen tedavi 52,9 41,4 5,7 100,0
% 6. AY-DAS28 100,0 100,0 100,0 100,0
Çok erken artrit ile başvuran 29 hastanın tedavi sonrası hastaların % 3,4‟ünde, 12
haftanın üzerinde başvuran 41 hastanın % 7,3‟ünde orta hastalık aktivitesi vardı.
Başvuru süreleri ile tedaviye yanıt karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir
fark bulunmadı (p>0,05).
Tablo 63. Gecikme süresi ile 6. ay DAS28 iliĢkisi
6. AY-DAS28 Toplam
<2,6 2,6–3,2 3,2–5,1
Tedavi
gecikme
süresi
12<hafta
Sayı 15 13 1 29
% tedavi gecikme süresi 51,7 44,8 3,4 100,0
% 6. AY-DAS28 40,5 44,8 25,0 41,4
12>hafta
Sayı 22 16 3 41
% tedavi gecikme süresi 53,7 39,0 7,3 100,0
% 6. AY-DAS28 59,5 55,2 75,0 58,6
Toplam
Sayı 37 29 4 70
% tedavi gecikme süresi 52,9 41,4 5,7 100,0
% 6. AY-DAS28 100,0 100,0 100,0 100,0
Kontrol hasta grubunun % 84‟ü bayan % 16‟sı erkektir.
Tablo 64. Cinsiyet kontrol hasta grubu
Sıklık %
Geçerlilik
X 26 83,9
Y 5 16,1
Toplam 31 100,0
89
Kontrol grubu 31 hastanın % 64,5‟inde RF pozitiftir. Kantitatif olarak ortalama
değer 221‟dir.
Tablo 65. Kontrol hasta grubu RF pozitifliği
Sıklık %
Geçerlilik
- 11 35,5
+ 20 64,5
Toplam 31 100,0
Kontrol grubu 31 hastanın % 54,8‟inde anti-CCP pozitiftir. Kantitatif olarak
ortalama değer 313‟tir.
Tablo 66. Kontrol hasta grubu anti-CCP pozitifliği
Sıklık %
Geçerlilik
- 14 45,2
+ 17 54,8
Toplam 31 100,0
ġekil 24. Kontrol hasta grubunun RF titrasyonu
90
ġekil 25. Kontrol hasta grubunun CCP titrasyonu
Tablo 67. Kontrol hasta grubunun RF ve CCP korelasyonu
RF CCP
Spearman's rho RF Korelasyon katsayısı 1,000 ,670
Sig. (2-tailed) . ,000
Sayı 31 31
CCP Korelasyon katsayısı ,670 1,000
Sig. (2-tailed) ,000 .
Sayı 31 31
Kontrol grubu ile hasta grubu arasında RF karşılaştırıldığında kontrol grubu 31
hastanın % 64,5‟inde RF pozitif iken hasta grubu 70 hastanın % 52,9‟unda RF pozitiftir.
DMARD tedavisine dirençli kontrol grubundaki RF yüzdesi daha büyük olmakla
beraber istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (P> 0,05).
Tablo 68. Kontrol ve hasta grubunda RF karĢılaĢtırması
RF Toplam
- +
RA
Sayı 33 37 70
% RA 47,1 52,9 100,0
% RF 75,0 64,9 69,3
Kontrol Hasta
Sayı 11 20 31
% Kontrol 35,5 64,5 100,0
% RF 25,0 35,1 30,7
Toplam
Sayı 44 57 101
% 1+2 43,6 56,4 100,0
% RF 100,0 100,0 100,0
91
Kontrol grubu ile hasta grubu arasında anti-CCP karşılaştırıldığında kontrol grubu
31 hastanın 17‟sinde (% 54,8) anti-CCP pozitif iken, hasta grubu 70 hastanın 46‟sında
(% 65,7) anti- CCP pozitiftir. DMARD tedavisine dirençli kontrol grubu ile hasta grubu
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (P > 0,05).
Tablo 69. Kontrol ve hasta grubunda anti-CCP karĢılaĢtırması
Anti-CCP Toplam
- +
RA
Sayı 24 46 70
% RA 34,3 65,7 100,0
% Anti-CCP 63,2 73,0 69,3
Kontrol
Sayı 14 17 31
% Kontrol 45,2 54,8 100,0
% Anti-CCP 36,8 27,0 30,7
Toplam
Sayı 38 63 101
% 1+2 37,6 62,4 100,0
% Anti-CCP 100,0 100,0 100,0
92
5. TARTIġMA
Erken artrit; klinik ve radyolojik hasarın olmadığı, inflamasyonun yoğun olduğu
ve tedaviden en çok fayda görülen dönem olduğu kabul edilmektedir. Erken RA tanımı
açık olmamakla beraber bazılarına göre semptom süresi 2 yıldan az olan veya çok erken
artrit (VERA) olarak 12 haftadan az, geç artrit (LERA) olarak 12 hafta ile 2 yıl arasında
semptom süresine sahip olan hastalar olarak tanımlanmaktadır. Romatolojinin birçok
inflamatuar hastalığı erken artrit ile karışabilmektedir. Ciddi eklem deformite ve düşük
yaşam kalitesi ile ilişkili olan RA‟nın bu erken dönemde diğer inflamatuar
hastalıklarından ayrılması ve tanımlanması, uygulanacak tedavi ve bu tedavi ile eklem
hasarının önlenebilmesi açısından önem taşımaktadır. RA kronik hastalık olması
nedeniyle hastalığın tanısı çoğu zaman geç konulmaktadır. Erken tanıda hastaların erken
başvurusunun önemli olması kadar, erken RA tanısı için yeni sınıflandırma kriterlerinin
olması da önem taşımaktadır. 1987 ACR kriterleri erken hastalığı tanımakta yeterli
olmadığından eleştirilmekteydi ve bundan dolayı dünyada erken artriti tanımlama
çabaları başlamıştı. Erken hastalığın tanımlanması için 2010 EULAR/ACR RA
kriterleri geliştirilmiştir. Yeni 2010 ACR/EULAR Tanı Algoritması geliştirilmesi ile
hastalar daha erken dönemde tanı alıp ve tedavi edilecektir. Erken artrit hastalarının
sonuçları değişkendir. İnflamatuar artritli hastaların bir kısmı remisyon sağlayacağını ve
sürekli artrit gösteren bir grup hastanın bir kısmının RA geliştirdiği gösterilmiştir.
Bundan dolayı RA‟ya doğru gidişin belirlenmesini sağlayan klinik, serolojik ve genetik
markırların belirlenmesi önemlidir. Sonuçları ağır olan RA tüm dünyada çeşitli
coğrafyalarda küçük farklılıklarla birlikte genel olarak yaklaşık % 1 oranında görülen,
eroziv artrit ile karekterize, kronik, otoimmün sistemik bir hastalıktır. Hastalığın tanı ve
tedavisinde geç kalınması durumunda ciddi sakatlıklara ve böylece düşük yaşam
kalitesine neden olmaktadır. Tipik semptomları olan hastalarda tanı, sıklıkla hastalığın
ilk yılında kolaylıkla konulabilir. Fakat çoğu zaman hastalığın ilk döneminde klinik
semptomlar belirgin değildir. Karakteristik özellik göstermeyen hastalarda RA tanısı
için uzun zaman gerekebilir. Sürekli hastalık ve olası eklem hasarını azaltmak için erken
bir şekilde hastalığın tanımlanması ve en uygun tedavinin uygulanması gerekmektedir.
Böylece erken artrit grubunda kronikleşmeyecek hastalar yanlış tanı ve gereksiz
tedaviden korunmuş olur. Erken artrit ile gelen hastaların 1/3‟ünün RA‟ya ilerlediği
93
düşünülmektedir. Eklem hasarının düzeyinin değişken olması nedeniyle, en uygun
tedavinin yapılması için hastalık sonucunun tahmin edilmesi gerekmektedir. Erken
artritin tedavi stratejileri ile ilgili çok fazla çalışma yapılmamış olmakla beraber
hastalığın erken tanımlanması ve doğru tedavi edilmesi ile hastalığın ilerlemesinin
durdurulabileceği ortak görüştür. Erken tanı ile erken yoğun terapi sayesinde RA‟nın
yarattığı sakatlıklarda azalmayı ve böylece maliyet düşüşünü sağlamıştır. RA‟nın tanısı
klinik bulgulara dayanmakla beraber, özellikle atipik seyirli hastalarda serolojik
markırlardan yararlanılmaktadır. Bu nedenle tanı için spesifik ve sensitif serolojik
testlere ihtiyaç vardır. RA şüphesinde en sık kullanılan test RF‟dir. RF, RA için sensitif
fakat spesifik olmayan bir testtir. RA dışında, diğer otoimmün hastalıklarda, çeşitli
enfeksiyonlarda ve sağlıklı kişilerde de pozitif saptanmaktadır. Bu nedenle tanısal
değeri düşüktür. Bundan dolayı RA için yüksek spesifiteye sahip olan başka bir
serolojik teste ihtiyaç doğmuştur. Sitrulini hedef alan anti-CCP yeni ve yüksek
spesifitesinden dolayı diagnostik bir testtir. Sensivitesi % 50-70, spesifitesi % 95-98
arasındadır. Serolojik bulgular arasında en spesifik markırdır. Sağlıklı insanların
% 5‟den azında pozitif olabilir. Özellikle RF negatif RA hastalarında tanı için oldukça
yardımcı olmaktadır. HCV pozitif hastalarda olduğu gibi anti-CCP‟nin yokluğundaki
RF pozitif durumların aydınlatılmasında ve çok erken RA‟nın tanısında önemlidir. Anti-
CCP RA‟nın klinik semptomlarından yıllar öncesinden pozitif bulunmaktadır. Anti-
CCP ve RF ikisi beraber RA‟ya güçlü kanıt sağlamaktadır. RF gibi anti-CCP daha ciddi
radyolojik hasar ile ilişkilidir. Erken RA‟lı hastaların el MRI‟ında kemik iliği ödemi
hastalığın aşındırıcı özelliğini gösteren ilk şekli olduğu gibi anti-CCP pozitifliği hasarın
tahmininde yardımcıdır.1,2,86,114
Bu çalışmamızın amacı erken artrit hastalarının hem klinik hem de laboratuvar
yönden tanımlanması ve başlangıç laboratuvar değerlerinin prognozla ilişkisini
belirlemektir. Bununla ilgili yapılmış bazı çalışmalar olmakla beraber daha fazla
çalışma yapılması gerekmektedir. Bu tez konusunu araştırmak üzere yola çıktığımda
tarih 2008 Haziran ayı idi. Özellikle tedavideki büyük gelişmelerin de katkısıyla RA‟in
erken tanısını önemli bir sorun olarak görüp çalışmama başladıktan sonraki süreci
gözden geçirdiğimizde 2009 sonu, 2010 yılı başından bu yana tüm dünyada RA‟yı
özellikle erkenden tanımak, hastalığın başından tanıya kadar geçen zaman kaybını
94
önlemek için geliştirilen “yeni RA kriterleri” ana bilim-bilim dalımız için böyle bir
çalışmanın gerekliliği ve yararlarını bir kez daha ortaya koymuştur.
Erken artritte RA gelişiminin ve RA geliştiğinde bu hastalığının sonuçlarını
tahmin edip buna göre tedavi planını belirlemenin önemini vurgulayan, 570 erken artrit,
676 RA hastalarının dahil edildiği prospektif bir çalışmada, Leiden Early Arthritis
Clinic grubunda erken artrit hastalarının % 31‟i RA geliştirdiği görülmüş. RA gelişimi
için, hasta özellikleri (yaş, cinsiyet, pozitif RA aile öyküsü), sabah tutukluluğu,
inflamatuar özellikler (şiş eklem, CRP, ESR), tutuk eklemlerin yeri ve otoantikorların
varlığı (RF, anti-CCP) prediktif değişkenler olarak belirlenmiş, Şikâyetlerinin akut
başlangıçlı olması ve semptomların daha uzun süreli olması RA ile ilişkili bulunmuş.89
Beş yüz yirmi dört erken artrit hastalarının ele alındığı bir başka çalışmada hastaların
% 30‟u RA, % 26‟sı andiferansiye artrit, % 6‟sı osteoartrit, % 5‟i sarkoidoz, % 4‟ü
spondilartropati, % 3‟ü reaktif artrit, % 15‟i diğer inflamatuar artritler olarak tanı
almış.116
Çalışmamıza 28 erkek, 84 kadın toplam 112 erken artritli (ilk semptom ortaya
çıkışından itibaren geçen süre ≤ 2 yıl olan hastalar) hasta alındı. Yaşları 17 ile 78
arasında değişmekte ve yaş ortalaması 42,3 yıl idi. Bu hastaların alt grup dağılımı;
% 62,5‟i RA, % 10,7‟si spondilartrit, % 8,9‟ü sistemik lupus eritematozis, % 5,4‟ü still,
% 3,6‟sı malignite, % 9‟u ise diğer romatolojik hastalıklar olarak tanı aldı. Yüksek
oranda RA hastalarının olması hem hastalığın sık görülmesi hem de hastanemizin bölge
hastanesi olması muhtemel nedendir. Klinik takibimizde, hastalığın daha çok üst
ekstremiteden, kronik, simetrik, poliartrit şeklinde başlangıç göstermesi, sabah
katılığının uzun sürüyor olması RA olma olasılığını arttırdığını, ancak romatolojinin
bütün hastalıklarını taklit edebileceğini gözlemledik. Böyle tipik hasta grubunun
tanısında pek zorlanmadık, ancak bazı hasta grubunda klinik atipik başlamaktadır.
Böyle hastalarda seroloji ve radyoloji fayda sağlamakla beraber hastalığın tanısını kısa
sürede koymakta çok ısrarcı olunmamalı, hastalar sık aralıklarla görülmeli, sistemik
muayene her vizitte yapılmalıdır. Erken artritle gelen ve RA tanısı alan, 70 hastanın
başlangıç değerlendirmemizde % 91,4‟ü ACR 1987 RA için sınıflandırma kriterlerini
karşılıyordu. Bu yüksek oran hastalığın semptom başlangıç tarihi ile kliniğimize
başvuru tarihi arasındaki süreye bağlı olduğunu düşündük. Hastaların yarısından fazlası
(% 58,6‟sında) altı haftanın üzerinde bir süreden bu yana RA ile ilişkili semptomlara
95
sahip (kronik başlangıç söz konusu) iken, % 41,4‟ünde ise akut veya subakut
başlangıçlıydı, % 77,1‟inde poliartrit, % 22,9 oranında 1-3 eklemde şikâyeti olan
oligoartrit şeklinde başlamıştı, % 85,7‟sinde sabah tutukluğu bir saatin üzerindeydi,
% 80‟inde ise hastalık simetrik, % 20‟sinde asimetrik başlangıç göstermişti. Biliyoruz ki
RA genellikle kronik, simetrik, poliartiküler başlangıçlı ve sabah tutukluğu bir saatin
üzerinde seyreden bir hastalıktır. Fakat yukarıda belirttiğim gibi atipik seyirli
olabilmektedir. Bu durum romatolojide hep vurgulanan diğer inflamatuar ve
inflamatuvar olmayan hastalıklarından ayırıcı tanısı için önem taşımaktadır. Kronik ve
poliartrit şeklinde başlayan olguların simetrik hastalık ile ilişkili bulduk. RA kronik ve
karakteristik olarak simetrik olması beklenen bir hastalıktır. Uzayan hastalıkta
hastaların % 90‟ında bulduğumuz bu özellik erken başvuran hastaların yarısından biraz
fazlasında görülmektedir. Hastalarımızın yaklaşık olarak yarısında eklem tutulumu
simetrik değildir. İstatistiksel olarak anlamlı bu durum hekimler tarafından RA tanısı
için mutlaka simetrik tutulumun beklenmesi zorunluluğunda tanıyı geciktireceğini
açıkça göstermektedir. Hastaların % 4,3‟ünde kilo kaybı, % 5,7‟sinde objektif ateş
yüksekliği, % 4,3‟ünde deri döküntüsü tarif ediyordu ve % 54,3‟ünde başlangıç
semptomu eklem şişliği, % 45,7‟sinde ise hastalık eklemde şişlik olmaksızın ağrı ile
başlamış, % 50‟sinde hastalık üst ekstremitede, % 14,3‟ünde üst ekstremite olmadan alt
ekstremitede, 54‟ünde (% 77,1) poliartrit ile başlamış ve poliartrit başlangıçlı hastaların
% 46,3‟ünde hastalık üst ekstremitede, % 11,1‟inde alt ekstremiteden başlamıştır.
Oligoartrit başlangıçlı 16 (% 22,9) hastanın % 62,5‟inde hastalık üst ekstremitede,
% 25‟inde alt ekstremitede başlamıştır. Bu da poliartrit başlangıçlı hastalığın üst
ekstremitede başlama ihtimalini arttırdığını göstermektedir. O halde üstten başlayan ve
simetrik olma özelliği olan hastalar RA için kuvvetle araştırılmalı, simetrik olmadığı
durumlarda RA dışlanmamalıdır. Bütün hastalar halsizlikten yakınıyordu. Halsizlik ile
beraber poliartrit, simetrik ve şişlik olmadan ağrı ile başvuran ve RF‟nin negatif olduğu
RA‟da anti-CCP‟nin önemi daha da ortaya çıkmaktadır. Hastaların % 32,9‟unda
inflamatuar karakterde bel ağrısı şikâyetleri mevcuttu ve bunların % 13‟ünde SİE grafi
bulgusu bulunmaktaydı. Özellikle poliartrit ile başvuran spondilartritlerin ayırıcı
tanısında dikkatli olmak gerekmektedir. Biz biliyoruz ki RA‟da sakroileit pek
olmamaktadır. Ancak hastaların bir kısmı inflamatuar bel ağrısından şikâyet etmektedir.
SİE‟ sinde sakroileit şüphesinde hastalar yanlışlıkla spondilartrit tanısını alabilmektedir.
96
Direkt radyografik bulgusu olsa da inflamatuar bel ağrısı tarif eden ve RA tanılı
hastaların fizik muayenelerinde SİE hassasiyetinin ve omurga kısıtlanmasının
olmadığını gördük. Çalışma grubumuzda yer alan ve erken artrit yakınması ile başvuran
hastalarımız arasında dört hastanın ikisi lenfoma tanısı aldı. Tipik spondilartrit kliniği
ile gelen ve buna yönelik tedavisi başlanan bu iki hastanın zaman içinde istenilen tedavi
etkinliğinin olmaması üzerine hastalar tekrarlanan değerlendirme ile lenfoma tanısını
koyduk. Bundan dolayı periferik eklem tutulumu olsun ya da olmasın inflamatuar bel
ağrısı olan bir hastada sakroileit tespit edip hastaya spondilartrit tanısı koymadan mutlak
olarak lenfoma, brusella, M. Tüberkilozis ekarte edilmelidir. Bu örnektende açıkça
görülebileceği gibi romatoloji hastasının değerlendirmesi sadece eklemler üzerine kısmi
değil, hastanın bir bütün olarak ele alındığı ve tüm sistemlerin gözden geçirildiği bir
yaklaşımla olması gerekmektedir. Özellikle ileri yaşta, alt ekstremitede artrit, asimetrik
artrit, verilen tedaviye cevapsızlık durumunda paraneoplastik sendromlar akla
gelmelidir. Altta lenfoma gibi hematolojik hastalık varsa verilen steroid tedavisine yanıt
söz konusu olup böylece tanının gecikmesine neden olur.
Nell ve arkadaşları yaptıkları prospektif bir çalışmada RA tedavisindeki
gecikmenin hastanın geç başvurusundan kaynaklandığını ortaya koydu.115
Bizim
çalışmamızda RA tanısı alan 70 hastanın ortalama tanı koyma zamanı 21 hafta bulundu.
Bu durum yıllardır her gün düzenli poliklinik hizmeti veren bilim dalımız için çok
önemlidir ve aynı şekilde erken artrit kavramı kadar, erken artrit poliklinik hizmeti
düşüncesinin de önemini ortaya koymaktadır. Hastaların gecikme nedenlerine
baktığımızda hastaların geç başvurması en önemli neden iken, bunu hastalığın tanı
koyma aşamasındaki zorluk takip etmektedir. Bu eroziv hastalıkta tanı gecikmesinin
önemli sonuçları olması nedeniyle hastalar polikliniğimize daha erken kabul edilmeli ve
ailedeki olası inflamatuar artrit şikâyetlerinin olması durumunda geç kalınmadan doğru
merkezlere başvurmaları konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Çalışmamızda
kadınların erkeklere göre daha erken başvurduklarını gözlemledik. Tanı gecikmesi
kadınlarda 20 hafta iken erkeklerde 24 haftadır.
Leiden Early Arthritis Clinic grubundaki erken artritlerin % 39‟unda remisyon
elde edilmiş. Remisyon elde edilen hastaların ortalama 17 aylık hastalık süresi olduğu
görülmüş. İnflamatuar markırlar ve otoantikorlarının varlığı sürekli artrit ilişkili
bulunmuş, tutulan eklemlerin dağılımı, sabah tutukluğu, şikâyetlerinin başlangıcının
97
akutluğu sürekli artrite sahip olmanın tahmincisi olmadığı tespit edilmiş. Bu çalışmada
eklem hasarı ile en güçlü ilişkiyi anti-CCP2‟nin oluşturduğu tespit edilmiş. Hastaların 5
yıllık takiplerinde anti-CCP pozitif olan hastalar, anti-CCP negatif olan hastalara göre
2,4 kat fazla eklem hasarı olduğu tespit edilmiş. Aynı zamanda başlangıçtaki IgM RF ve
akut faz yanıtlarının yüksek seviyesi ile benzer şekilde ciddi eklem hasarı ile ilişkili
bulunmuş. Hastalığın alt ekstremitede başlamış olması, eklem hasarı riskini arttırdığı ve
ilginç olarak sabah tutukluluğunun uzun olması eklem hasarı ile ilişkili bulunmadığı
gözlemlenmiş.89
Nell ve arkadaşları yaptıkları LERA ve VERA grublarının dahil
edildiği prospektif bir çalışmada VERA grubundaki hastaların çeyreği tanı sırasında
radyolojik olarak görülebilen erozyonlara sahip olduğu tespit edilmiş. Erozyonlar
haricinde her iki grup benzer özelliklere sahipmiş. RF‟nin varlığı ve poliartiküler
inflamasyon erken artritte sürekli eroziv hastalığın güçlü prediktörleri olarak
gözlemlenmiş. VERA grubunda radyolojik ilerlemenin daha çok geciktiği görülmüş. İki
grup arasındaki tedavi etkinliğinin en önemli farklılığı DMARD tedavisinin hastalığın
ilk 3 ayında başlanılmış olup olmamasına bağlanmış.115
Beş yüz yirmi dört erken artrit
hastalarının ele alındığı sürekli artrit ile en güçlü ilişki semptom süresi ve anti-CCP
pozitifliği olarak gözlemlenmiş. Hastaların başvurduğu dönemdeki erozyonun varlığı 2
yıllık takipteki hastalarda sürekli artritin önemli bir prediktörü olarak
değerlendirilmiş.116
Meyer ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada RA tanısından sonra ilk
3 yılda anti-CCP pozitifliğinin varlığı daha fazla radyolojik ilerlemesi ile ilişkili
olduğunu gösterdiler.2 Lindqvist ve arkadaşları tarafından yapılan 5 yıldan 10 yıla kadar
devam eden prospektif bir çalışmada CRP, ESR, yüksek serum kıkırdak oligomerik
matriks protein (COMP), RF ve anti-CCP‟nin Larsen skorunda belirttiği gibi ellerde ve
ayaklarda belirgin bir şekilde kötü eklem hasarıyla ilişkili olduğunu göstermişler.
Ronnelid ve arkadaşlarının yaptıkları 279 erken RA‟lı prospektif bir çalışmada, anti-
CCP pozitif hastaların anti-CCP negatif hastalardan daha çok tahrip edici hastalığa
sahip olduğunu göstermişler.1 Schellekens ve arkadaşlarının RA‟lı hastalarda yüksek
hastalık aktivitesi ve şiddetli eklem hasarı olan romatoid artritli hastalarda, anti-CCP
bütün RF izotiplerinden daha sık pozitif bulunmuş.84
Juxta-artiküler erozyonların
gelişmesi sürekli hasarın önemli bir indikatörüdür. Erken RA‟lı erozyon geliştiren
hastalar 6 prospektif çalışmada bildirilmiştir. Hastalık başlangıcının ilk 12 ayı içerisinde
görülen 40 ile 537 arasında hasta kaydedilmiş. Hastalar 3 ile 12 yıl takip edilmiş. Bu
98
süreç içerisinde hastaların % 39-73‟ünde ellerinde ve bileklerinde daha fazla olmak
üzere erozyonlar tespit edilmiştir. Çoğu hasta ilk başvurduğunda erozyona sahip olduğu
tespit edilmiş. Jansen ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada 12 aylık takibin ardından
erken RA‟lı 130 hastanın % 86‟sı erozyona sahip olduğu ve bu erozyonun çoğu
hastaların ilk vizitinde tespit edildiği vurgulandı. Bununla beraber erozyon düzeyi
hastalar görülmeden önceki semptom süresiyle ilişkili olduğu tespit edilmiş. Machold
ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada hastalık başlangıcının ilk 3 ayında görülen çok
erken artritli 108 hastayı değerlendirmişler ve ilk değerlendirmelerinde de hastaların
% 13‟ünde erozyon tespit edilmiş. On iki aylık takip sonrası bu oran % 28‟e yükseldiği
görülmüş. Sharp ve arkadaşları 5 yılın altında hastalık süresine sahip hastalar maksimal
hasarlı % 5 eklemden daha azına sahip olduğunu 20 yıllık RA‟da neredeyse eklemlerin
% 20‟si maksimal hasara ulaşmış olduğunu gözlemlemişler. Jantti ve arkadaşlarının
yaptığı 103 vakalı uzun süreli çalışmada 20 yıldan sonra hastaların % 23‟ü çok yüksek
Larsen skoruna sahipti. Kuper ve arkadaşları 87 RA hastasını prospektif bir çalışmada
değerlendirmiş ve 6 yılda hastaların % 20‟sinde ondan fazla eklemde maksimum skorlar
elde etmiş. Sekiz çalışmada geleneksel antiromatik ilaç tedavi alan ve 5 yılı aşkın takip
edilen hastalarda düzenli radyolojik değişiklikler kaydedilmiş. Beş yıllık hastalık
sürecinden önceki ortalama hasar muhtemel maksimumun % 14‟ü ve 20 yıldan sonra
olası maksimumun % 43‟e vardığını gözlemlemişler. Ortalama yıllık artış % 1,9
maksimal hasar olduğu tespit edilmiş. RF eroziv hasarın dominant prediktörüdür.
İngiltere tabanlı Norfolk Arthritis Register‟dan 439 vakada ilk başvuruda, yüksek RF
hastalar, Larsen skorda seronegatif vakalardan iki kat fazla progresyon kaydetmişler.
Bir ile on yıl arasında hastalık süreleriyle 1395 hastanın kaydedildiği başka bir
çalışmada RF‟nin radyolojik hasarla ilişkisini onaylıyor. Yeni erozyonların toplam
hasarı ve progresyonunu Sharp ve Larsen skorları kullanılarak değerlendirilmiş. RF‟nin
hastalar ilk geldiklerinde kötü radyografik hasarın güçlü bir prediktörü olduğunu
göstermişler. Anti-CCP, RF ile kombine edildiğinde hastalık için oldukça prediktiftir.
CRP yine aşındırıcı hastalık için iyi bilinen prediktördür. Van Leevuen ve arkadaşları
yaptıkları çalışmada CRP ile radyolojik hasar progresyonu arasında bireysel ilişkiler
olduğunu göstermişlerdir. Benzer bir çalışmada CRP‟yi kontrol etmek için erken agresif
tedavinin radyolojik progresyonunu azalttığını gösteren kanıtlar sunmuş. Plant ve
arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada CRP seviyeleriyle değerlendirildiğinde, azalan
99
hastalık aktivitesi, yeni eklem hasarını daha önceden oluşmuş eklemlerdeki hasarın
progresyonundan daha çok azaltmıştır.1,117
Kroot ve arkadaşları Anti-CCP1‟i pozitif
olan hastalarda 6 yıllık takip sonrası anti-CCP1‟i negatif olan hastalara göre anlamlı
derecede daha şiddetli radyolojik hasar geliştirdiğini kanıtlamışlardır. Meyer ve
arkadaşları, yeni başlayan RA‟sı olan 191 hastayı 5 yıl sureyle prospektif olarak
izlemişler ve anti-CCP antikoru pozitif olan hastalarda, RF‟si pozitif olan hastalara göre
daha yüksek radyolojik skora sahip olduğunu göstermişlerdir Araştırmacılar sitruline
peptidlere karşı gelişen antikorların radyografik eklem hasarının iyi prediktörleri olduğu
sonucuna varmışlardır.120
İngiltere tabanlı Norfolk Arthritis Register‟dan 439 vakada ilk
başvuruda, yüksek RF hastalar, Larsen skorda seronegatif vakalardan iki kat fazla
progresyon kaydetmişler. Bir ile on yıl arasında hastalık süreleriyle 1395 hastanın
kaydedildiği başka bir çalışmada RF‟nin radyolojik hasarla ilişkisini onaylıyor. RF‟nin
hastalar ilk geldiklerinde kötü radyografik hasarın güçlü bir prediktörü olduğunu
göstermişler. Anti-CCP, RF ile kombine edildiğinde hastalık için oldukça prediktiftir.
CRP yine aşındırıcı hastalık için iyi bilinen prediktördür. Van Leevuen ve arkadaşları
yaptıkları çalışmada CRP ile radyolojik hasar progresyonu arasında bireysel ilişkiler
olduğunu göstermişlerdir. Benzer bir çalışmada CRP‟yi kontrol etmek için erken agresif
tedavinin radyolojik progresyonunu azalttığını gösteren kanıtlar sunmuş. Plant ve
arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada CRP seviyeleriyle değerlendirildiğinde, azalan
hastalık aktivitesi, yeni eklem hasarını daha önceden oluşmuş eklemlerdeki hasarın
progresyonundan daha çok azaltmıştır.1,117
Bizim çalışmamızın altıncı ayında DAS28 skoruna göre hastalarun % 52,9‟u
remisyondaydı ve hiç biri ağır hastalık aktivitesinde değildi. Anti- CCP negatif olan 24
hastanın % 50‟inde, RF negatif 33 hastanın % 54,5‟inde, ESR normal olan 19 hastanın
% 79‟unda, CRP negatif 25 hastanın % 76‟sında remisyon elde edildi. Akut faz
yanıtlarının normal olması hastalığın remisyona girmesinde önemli olmakla beraber
istatistik olarak anlamlı değildi. Hastaların takibinin 1.yılındaki DAS28 ile
değerlendirilmesinde remisyon, VERA‟da % 55, LERA‟da % 46, sigara içmeyenlerde
% 55, RF negatif hastalarda % 48,5, anti-CCP negatif hastalarda % 70,8, CRP negatif
hastalarda % 56, ESR normal olan hastalarda % 52,6, MTX kombinasyonlu tedavi ile
remisyon oranı daha yüksek olduğu gözlemlendi. Hastaların % 64,3‟ünde radyolojik
değişiklik saptanmıştır. Hastaların % 41,4‟ü ilk 12 haftada başvurmuştur. VERA ile
100
LERA arasındaki eklem hasarı farklılığına bakıldığında VERA grubunda eklem hasarı
% 20,7 iken LERA grubundaki eklem hasarı ise % 95,1‟dir ve bu istatistiksel olarak
anlamlıdır. Hastaların 12 haftanın üzerinde geç başvurmaları eklem hasarını 4,5 kat
arttırdığını gözlemledik. Hastalığın kronik, simetrik, poliartrit ve üst ekstremiteden
başlangıç göstermesi, sigara kullanımı, akut faz yanıtlarının yüksek olması ve anti-
CCP‟nin pozitifliği radyolojik hasara eğilim oluşturmakla beraber anlamlı değildi.
Sabah tutukluk süresi eklem hasrarı ile ilişkili değildi. Hastaların soygeçmişe yönelik
sorgulamamızda % 10‟nunda ailede kuşak sayısı sorgulanmadan inflamatuar eklem
hastalığının olduğunu tespit ettik ve bu öykü ile ant-CCP ve RF ilişkisine baktığımızda,
aile öyküsü olanlarda anti-CCP‟nin varlığı istatistiksel olarak anlamlı olarak yüksek
bulundu. RF ile aile öyküsü arasında anlamlı ilişki bulunmadı.
Kıkırdak ve kemik harabiyeti yaparak ciddi sakatlığa ve mortaliteye neden olan
RA‟nın tanısı klinik bulgulara dayanmakla beraber otoantikorlar hastalığın erken
evrelerinde hastaların yarısında saptanabilmektedir. RF negatif RA‟lı hastaların
% 34,5‟inde anti-CCP saptanabilir. Bu antikorların varlığı hastalık progresyonunun ve
radyolojik hasarın tahmincisi olabilirler. Anti-CCP, RA için oldukça spesifiktir
(% 98).114
Nell ve arkadaşları yaptıkları prospektif bir çalışmada hastaların % 75‟inde
RF‟nin pozitif olduğu bildirilmiş.115
Ronnelid ve arkadaşlarının yaptıkları 279 erken
RA‟lı prospektif bir çalışmada hastaların % 58‟inin başlangıçta anti-CCP pozitif olduğu
gösterilmiş, aynı zamanda RF pozitif hastalarda anti-CCP‟nin hiçbir avantajının
olmadığını göstermişlerdir. Sadece RF negatif ya da düşük titrede RF‟nin pozitif olduğu
hastalarda anti-CCP‟nin ilave prognostik değer taşıdığını göstermişlerdir. Anti-CCP‟nin
maliyetini düşünerek artritli hastalarda önce RF‟nin saptanması ve sadece RF‟nin 50
IU/ml‟den daha düşük olduğu durumda anti-CCP‟yi önermektedirler.1 Schellekens ve
arkadaşları anti-CCP antikorlarının RA için çok spesifik (% 98) olduğunu tespit
etmişlerdir.4 Aynı şekilde Bizarro ve arkadaşlarının, Lee DM ve Schur PH‟nın, Zeng ve
arkadaşlarının yaptıkları benzer çalışmalarda benzer sonuçlar elde edilmiştir. Vallbracht
ve arkadaşlarının yaptıkları 295 RA‟lı çalışmada anti- CCP ve RF izotiplerini
araştırmışlardır. IgM-RF (% 66,4) ve anti-CCP (% 64,4) en yüksek sensitiviteye, anti-
CCP (% 97,1) ve IgG-RF (% 91)‟nin en yüksek spesifiteye sahip olduğunu
göstermişler. Bütün RF izotipleri negatif olan RA‟lı hastaların % 34,5‟de anti-CCP
pozitif bulunmuş. IgM-RF ve anti-CCP‟nin RA için diğer RF izotiplerinden daha üstün
101
bir tarama metodu olduğuna karar verilmişler. Araştırmacılar anti-CCP‟nin en yüksek
spesifikliği ile RA tanısını desteklediğini, özellikle RF negatif veya belirsiz olan RA‟lı
hastalarda tanı koyma yeteneğini belirtmişlerdir.84
Chanre Rheumatology ve
Immunology merkezinde yapılan prospektif bir çalışmada RF negatif 143 erken artritli
hasta ele alınmış. Hastalar 3 ila 6 ay takip edilmiş. Anti-CCP pozitif olan 30 hastanın
26‟sı, anti-CCP negatif olan 15 hastanın 6‟sı RA tanısı almış. Anti-CCP pozitif olan
erken artritli 3-6 aylık takip sürelerindeki hastalar ACR kriterlerine göre RA
geliştirmeye 42,5 kez daha yatkın olduğu ve bu sayı uzun süreli takipte artabileceği
vurgulanmış. Bu çalışmada anti-CCP‟nin % 96,1 spesifiteyle % 63,4 sensitiviteye sahip
olduğu tespit edilmiş ve anti-CCP‟nin oldukça spesifik bir test olduğu, klinik şüphe
durumunda RF‟ye yardımcı olduğu ve erken RA için sağlam bir test olduğu sonucuna
varılmıştır. Benzer sonuçlar Bizara ve arkadaşlarının ve diğer benzer çalışmalarda
gözlemlenen sonuçlarla uyumluydu.118
Çalışmamızda hastaların % 52,9‟unda RF, % 65,7‟sinde anti-CCP, % 15,7‟sinde
ANA, % 64,3‟ünde CRP yüksekliği, % 72,9‟unda ESR yüksekliği mevcuttu. ESR
yüksekliği halen ilk belirteç değerinde olmasına rağmen % 27,1 azımsanmayacak
oranda normal ESR bulunmaktadır. Anti-CCP pozitif 46 hastanın % 64,7‟inde, anti-
CCP negatif 24 hastanın % 35,3‟ünde ESR yüksekliği bulunmaktadır. Diğer bir bakışla,
Anti-CCP pozitif RA hastalarımızın üçte birinde ESR başlangıç değerlendirmesinde
normal sınırlardadır. RF negatif 33 hastanın % 69,7‟sinde anti-CCP pozitifti, 10‟unda
(% 30,3) anti-CCP negatifti. Biliyoruz ki RF testi RA hastalarının erken dönemlerinde
ancak 1/3 oranında pozitiftir, bizim bulduğumuz oran % 52,9‟dur. RF negatif
hastalarımızın üçte ikisinden fazlasında anti-CCP pozitifliği saptadık. O halde özellikle
RF negatifliği gösteren hastalarda anti-CCP önem kazanmaktadır ve bu durum bize RF
negatif hastlarda anti-CCP testine bakılmasının önemini bir kez daha kuvvetli bir kanıtla
göstermektedir. Anti-CCP pozitif olan hastaların hepsi RA tanısını aldı. Bu da testin
yüksek spesifitesini göstermektedir. Özellikle FMJ ile RF negatif olup eklem ağrısı ile
gelen RA hastaları karışabilmektedir. Bu hastaların tanısında anti- CCP önemli role
sahiptir. Anti-CCP, RA şüphesi olan hastaların tanısal değerini arttırdığını gördük.
Bazı çalışmalar tütün kullanımının RA gelişme riskini ve hastalık şiddetini
arttırabileceğini göstermiştir. Manfredstottir ve arkadaşları sigara kullanımının hastalık
başlangıcından ilk 24 ay boyunca hastalık aktivitesini arttırdığını gösterdiler. Sigara
102
içen bireylerde seroloji ve radyolojik ilerlemeyi dikkate almadan hastalık aktivitesinin
arttığı gösterilmiştir. Benzer şekilde Papadopulos ve arkadaşları sigara içen genç yaşta
hastalık başlangıcına sahip hastaların RF pozitifliğine yatkınlıklarını tespit etmişlerdir.
Aynı zamanda, bu hastaların romatoid nodüle sahip olmaya daha yatkın olduklarını
gözlemlemişler. Benzer şekilde Nyhall-Wahlin ve arkadaşları romatoid nodüllerin
sigara içen ya da eskiden sigara içmiş erken seropozitif RA‟lı hastalar arasında daha
yaygın olduğunu gösterdiler.1
Çalışmamızda hastaların % 30‟unda sigara içiciliği vardı, ancak sigara içme
süresi bilinmemektedir. Sigara içiciliği olan buhastaların % 76,2‟sinde radyolojik
değişiklik saptadık, sigara içmeyen grupta ise hastaların yarısında radyolojik değişiklik
saptadık. Siganın eklem hasarına yatkınlık oluşturmakla beraber istatistik açıdan
anlamlı değildi.
Welsing ve arkadaşlarının 1985 ile 2005 arasında yaptıkları çalışmada
başlangıçtaki ve hastalığın ilk 5 yılındaki hastalık aktivitesinin daha düşük olduğu ve
bunu erken başvurulara ve daha yoğun DMARD tedavisine bağlamışlardır.1
Nell ve
arkadaşları yaptıkları prospektif bir çalışmada başlangıçta benzer bir DAS28 skoruna
sahip LERA‟dan daha çok VERA grubundaki hastalar DMARD ile daha iyi bir DAS28
yanıtı oluşturduğu görülmüş. Ayrıca VERA hastalar LERA grubundaki hastalardan
daha düşük hastalık aktivite seviyesini sürdürmüş. Her iki grupta da akuz faz yanıtları
benzermiş ve bundan dolayı eklem hasarının inflamasyondan bağımsız olabileceği
vurgulanmış.115
Çalışmamızda ilk vizitteki DAS28‟ne bakıldığında anti-CCP pozitif olan
hastaların % 75,9‟unda, RF pozitif olan hastaların % 43‟ünde, CRP pozitif hastaların
% 48,9‟unda, VERA gubunda % 48,3‟ünde, LERA grubunda % 36,6‟ında ağır hastalık
aktivitesi vardı. Anti-CCP‟nin pozitif olması istatistik açıdan anlamlı olmasa da
hastalığın daha ağır aktiviteye sahip olmasına neden olduğunu gözlemledik. VERA ve
LERA grubu arasında tedaviye yanıt değerlendirmesinde 6. ay DAS28‟inde düşük
aktivite skoru VERA grubunda LERA grubuna göre daha iyi olmakla beraber
istatistiksel olarak anlamlı değildi. Birinci yıldaki DAS28 skoruna göre anti-CCP
negatif hastaların 2/3 remisyondaydı, RF negatifliği, sigaranın kullanılmadığı, akut faz
yanıtlarının düşük olduğu hastarın ortalama olarak yarısı remisyondaydı. Anti-CCP‟nin
103
negatif olması remisyon oranını arttırdığını ve daha uzun süreli remisyon elde edildiğini
gördük.
Erken RA‟da tedavinin amacı remisyon sağlamak ya da hastalık aktivitesini
minimal düzeye getirmektir. Bu amaçla NSAİİ, GK, DMARD‟ların tek ya da kombine
kullanımı söz konusudur. Le Loet ve arkadaşlarının 36 uzmanla yaptıkları görüşmelerde
erken RA‟da ilk DMARD seçimi için bir sonuca varıldı. Hastalık aktivite ve RF durumu
dikkate alınarak MTX ve Leflunomide‟i en üst sırada yer alması gereken iki DMARD
olarak ortaya koydular. Takiben yüksek hastalık aktivitesindeki ve RF pozitifliği olan
hastalarda kısmen tercih edilen etanercept gibi anti-TNF‟lerin yer almasını
önermişlerdir. Başka bir çalışmada erken DMARD tedavisinin etkinliği
özetlenmektedir. DMARD‟larla birlikte orta doz GK tedavisi oldukça etkili görülümüş.
İki veya daha fazla DMARD kombinasyonundansa bir veya daha fazla DMARD ile
beraber GK‟lerin kullanımının etkinliği arttırdığı gözlemlenmiştir. Kombinasyon
tedavisine GK‟lerin eklenmesinin önemini BeSt denemesinde olduğu gibi 3 kontrol
denemesinde güçlü bir şekilde kanıtlanmış. İki denemede düşük doz prednisone ya da
placebo DMARD‟lara eklenerek yapılan çalışmada GK tedavisi alan hastalarda daha
düşük DAS28 gözlemlenmiş. Benzer şekilde GK tedavisi alan ve plasebo hastaların
radyografik skorlardaki artış karşılaştırıldığında placebo kolunda iki kat daha fazla
olduğu görülmüş. Kemik kaybı her iki grup arasında pek farklı olmadığı görülmüş.
İnflamasyonun, prednizonun yaptığı kemik kaybına benzer bir şekilde kayba neden
olabileceği vurgulandı. Son aylarda yapılan en ilginç çalışmalardan birisi BeSt
denemesidir. Bu çalışmada hastalar 4 farklı tedavi stratejisinin klinik ve radyografik
sonuçları karşılaştırılmış. GK ya da bir anti-TNF ile erken yoğun tedavinin DMARD
monoterapi ya da kombine tedaviden daha üstün olduğunu göstermişler. Veriler set-up
kombine terapinin, DMARD monoterapiye üstünlüğünün olmadığını, GK‟lerin orta
dozlarda kullanımı, GK‟siz kombine DMARD tedaviden üstün olduğunu göstermiştir.
Yapılan küçük hasta gruplu çalışmada benzer sonuçlar elde edilmiştir. Sokka ve
arkadaşları erken RA‟da geleneksel DMARD‟ların kullanımının sonuçlarını incelemiş
ve hastaların % 20-30‟unun iyiye gitmediğini, bu yüzden erken evrede biyolojik ajanlar
için aday olduklarını ifade ediyorlar. Aksine erken RA‟lı bazı hastalarda antimalaryal
ajanlar gibi hafif terapilerin yararlı olabildiğini göstermiştir. Bir randomize kontrol
denemesinde infliximab ve MTX kullanımın klinik fonksiyonel ve radyolojik sonuçları,
104
hem placebo hem de MTX monoretapiden önemli derecede iyileştirdiğini göstermiştir.
Yine küçük bir kontrol grup çalışmasında MTX monoterapisiyle MTX ve infliximab
kombine tedavisi karşılaştırılmış; kombine tedavideki hastaların ilk yıl içerisinde
ilerleme kaydettiği gösterilmiştir. Bununla beraber iki yıl sonraki DAS28 ve radyografik
ilerlemenin belirgin farklılık göstermediğini ve 54. haftada infliximab kesilmesinden
sonra HAQ skorunun korunduğu kaydedildi. Yine başka bir çalışmada erken RA‟da
MTX ve etanercept karşılaştırılmış yan etki oranında artış olmaksızın klinik ve
radyografik açıdan beş yıllık etanercept‟in faydası kanıtlanmıştır. Bu da RA‟da anti-
TNF‟lerin uzun dönemli fayda ve güvenirliğini göstermiştir. O‟Dell ve arkadaşları
MTX ve doxycyclin kombinasyonunun MTX monoterapiden daha etkili olduğunu
gösterdiler. Doxycyclin‟in metalloproteinese‟ler üzerindeki inhibitör etkisinden dolayı
erken RA tedavisinde önemli olabileceğini önermişlerdir. Jarnet ve arkadaşları
bifosfonat olan zolendronik asit placebo ile karşılaştırıldığında kemik erozyonunu
zolendronik asitin % 61 oranında azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışma osteoklastların
RA‟daki kemik erozyonuna önemli ölçüde katkı sağladığı ve bu nedenle bifosfonatların
erken RA tedavisine olumlu katkılar sağladığını desteklemektedir. PREMIER
çalışmasında erken RA‟lı MTX‟e dirençli hastalar MTX ve adalimumab ve ya sadece
adalimumab almak için randomize seçilerek yapılan bu çalışmada kombine terapinin
hem semptomların gerilemesinde hem de radyolojik ilerlemenin durdurulmasında
monoterapiye üstün olduğu görülmüştür. Benzer şekilde Taylor ve arkadaşları
tarafından, erken RA‟lı hastalar infliximab ve MTX ve ya sadece MTX almak için
randomize seçilerek yapılan bir çalışmada aynı şeklide kombine tedavinin daha üstün
olduğunu göstermiştir. Smolen ve arkadaşlarının infliximab ve MTX ile kombine
tedavinin daha az iş gücü kaybı sağladığı ve yaşam kalitesini arttırarak önemli
ekonomik yararlar sağladığını göstermişlerdir.1,2
Çalışmamızdaki hastaların tedavi protekolleri standart değildi, tedavi hastaların
klinik ve laboratuvar değerleri dikkate alınarak belirlendi, her hastaya düşük doz KS ve
NSAİİ olmak üzere MTX ile birlikte folik asit desteği ile beraber MTX,
MTX+Klorokin, MTX+SSZ ve SSZ‟den oluşan tedavi başlandı. Takiplerinde KS yavaş
yavaş azaltılarak kesildi. Hastaların % 21,4‟ünde ilaç yan etkisi gelişti. Bu ilaç yan
etkilerinin hiç biri ciddi seyirli değildi, çoğu yan etki bulantı, mide ağrısı, ağızda yara
gibi klinik yan etkilerdi. İlaç dozunun azaltılması ile azalan etkilerdi. Laboratuvar
105
incelemelerinde hastalarda ilaçla ilişkilendirebileceğimiz ya da ilaç tedavisi
sonlandırılmasını gerektiren ilaç yan etkisine rastlamadık. Oluşan bu ilaç yan etkilerinin
çoğu MTX‟e bağlı yan etkilerdi. Folik asit desteği ya da MTX dozunun azaltılması ile
şikâyetlerin azaldığını gördük. Tedavi etkinliğine baktığımızda hastaların % 55,7‟sinde
takipleri sırasında bir ve ya iki defa hastalık alevlenmesi gösterdi. Alevlenme yaşayan
39 hastanın % 69,2‟si sadece MTX tek başına alan hasta grubuydu. Hastaların takibi
sırasında mevcut DMARD tedaviye ilave başka DMARD tedavisine ihtiyaç duyuldu.
Sadece MTX alan 48, MTX+SSZ alan 14 hastanın yarısında mevcut tedaviye ek olarak
bir başka DMARD tedavisi eklendi. MTX+Klor tedavisi alan 4 hastanın 3‟üne ilave
DMARD tedavisine geçildi. Sadece SSZ alan 4 hastanın 1‟inde ek tedaviye geçildi. Bu
sadece SSZ alan hastalar hafif hastalık aktivitesine sahip hastalardı. Anti-CCP pozitif
olan 46 hastanın % 39‟uda, RF pozitif olan 37 hastanın% 65‟inde alevlenme oldu. MTX
monoterapisi ve RF pozitifliği alevlenme sıklığını arttırdığını gözlemledik.
Birçok çalışmada özellikle MTX başta olmak üzere DMARD ile RF‟nin azaldığı
görülmüştür. Çoklu DMARD tedaviye gereksinim duyan ACR kriterlerini karşılayan 33
RA hastasının dahil edildiği bir çalışmada tedavi sonrası bir anti-CCP pozitif hasta 30.
haftada negatif olduğu ve 54. haftada da negatifliğini sürdürdüğü, RF pozitif olan hiçbir
hasta negatifleşmediği, 54. haftada anti-CCP ve RF negatif bir hastada her iki antikor
pozitifleştiği, anti-CCP 30. haftadan sonra belirgin azaldığı, RF ise 30 ve 54. haftalarda
belirgin olarak azaldığı, akut-faz yanıtları ise tedaviden sonra düşüş gösterirken
istatistiksel açıdan anlamlı olmadığı görülmüş. Caramaschi ve arkadaşları 27 RA
hastasında infliximab ile 22 haftalık tedavi sonrası RF, anti-CCP‟nin ve akut-faz
yanıtları değerlendirdikleri bir çalışmada RF ve CRP‟nin belirgin arttığını ancak anti-
CCP‟nin stabil seyrettiğini gözlemlediler. De Rycke ve arkadaşları 62 RA hastasında
MTX ve infliximab tedavi sonrasında RF ve anti-CCP‟nin düzeyini değerlendirdikleri
bir çalışmada 30. haftada RF‟nin belirgin azaldığı nacak anti-CCP‟nin değişmediğini
gözlemlediler. Bununla beraber anti-CCP‟nin düzeyinin belirgin bir düşüş gösteren bir
hasta alt grubu tanımladılar. Alessandri ve arkadaşları infliximabla 6 haftalık tedaviden
sonra klinik ilerleme gösteren hastalarda hem RF hem de anti-CCP düzeyinde belirgin
düşüşler gözlemlediler. Babbior-Pallavicini ve arkadaşları MTX ve infliximab tedavisi
verilen 30 RA hastasını içeren bir çalışmada başlangıç, 30, 54 ve 78. haftalarda RF‟nin
belirgin olarak düştüğünü göstermiştir. Tam tersine anti-CCP‟nin 30. haftada düştüğünü
106
ancak daha sonra başlangıç seviyesine döndüğünü gözlemlemişler. Mikuls ve
arkadaşları çoğunluğu DMARD ile tedavi edilen RA hastalarında yaptıkları çalışmada
otoantikorların düşüşünü bildirdiler. Otoantikorların normale gelmesi nadir iken
hastaların yarısı % 25, üçte biri ise % 50 civarında azalmaya gösterdiğini bildirdiler.
Tedavi yanıtının anti-CCP seviyelerindeki değişiklikler ile ilişkisi olmamasına rağmen
bir yıldan az hastalık süreli RA hastaları kesin RA‟lı hastalardan daha belirgin anti-CCP
düşüklüğüne yatkın olduğunu göstermişlerdir.114
Ronnelid ve arkadaşlarının yaptıkları
279 erken RA‟lı prospektif bir çalışmada hastaların % 58‟inin başlangıçta anti-CCP
pozitif oldukları, anti-CCP seviyeleri sadece sulfasalazin ile tedavi edilen hastalarda
düştüğü, diğer DMARD tedavi ile anti-CCP seviyesinin azalmadığını göstermişler.84
Çalışmamızda tedavi sonrası RF negatif olan hastaların hiçbirinde RF
pozitifleşmedi, RF pozitif olan 37 hastanın % 56,8‟inde RF negatifleştiğini gördük,
kantitatif olarak ortalama 132‟den 54‟e düştü ve bu istatistiksel olarak anlamlıydı.
Sadece MTX tedavi alan 48 hastanın % 27‟sinde, MTX+SSZ alan 14 hastanın
% 35,7‟sinde, sadece SSZ alan 4 hastanın % 50‟sinde RF negatifleşti. Anti-CCP pozitif
plan 46 hastanın 8‟inde anti-CCP düşme gösterdi, ancak kantitatif olarak ortalama
369‟dan 485‟e yükseldi ve bu analiz istatiksel olarak anlamlıdır. Hiçbir hastada anti-
CCP negatifleşmedi. Sadece MTX alan hasta grubunda 48 hastanın 4‟ünde (% 8,3) anti-
CCP titresi azaldı, MTX+SSZ alan 14 hastanın 3‟ünde (% 21,4) anti-CCP titresi azaldı.
Ancak bu azalma istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Yüksek hastalık aktivitesinde olan tanısı geç konulmuş ve DMARD tedavisine
yanıtsız olan kontrol grubuna göz attığımızda ise hastaların % 83,9‟u kadın,
% 64,5‟inde RF, % 54,8‟inde anti-CCP pozitiftir. Hasta grubumuzla karşılaştırıldığında
RF daha yüksek düzeyde pozitif olarak saptandı.
Özetle; Hastalığın kronik, poliartiküler, simetrik, üst ekstremitede, daha çok şişlik
şeklinde, bir saatin üzerinde sabah katılığı ile başladığı görüldü. Ancak atipik seyirli RA
hastalarının azımsanmayacak düzeyde olduğu gördük. ESR yüksekliği halen ilk
laboratuvar anormalliği olmasına rağmen azımsanmayacak oranda hastada normal ESR
bulunmaktadır. Özellikle RF negatifliği gösteren hastalarda anti-CCP önem
kazanmakta, bu durum bize RF negatif hastlarda anti-CCP testine bakılmasının önemini
bir kez daha kuvvetli bir kanıtla göstermektedir. Radyolojik hasarın görülmesinde en
önemli belirleyici faktörlerin daha geç tanı konulan ve dolayısıyla daha geç tedaviye
107
başlanan hastalar olduğunu bulduk. Bununla beraber hastalığın poliartrit ve
üstekstremiteden başlangıç göstermesi, sigara kullanımı, akut faz yanıtlarının yüksek
olması ve anti-CCP‟nin pozitifliği radyolojik hasara eğilimi arttırmakla birlikte, bu
istatistik açıdan anlamlı değildi. Anti-CCP ve RF‟nin pozitif olması ile tek bir DMARD
ile tedavi başlanmasının alevlenme sıklığını arttırdığını, anti- CCP‟nin negatif olması,
başlangıç ESR ve CRP yüksekliği, erken tedavi, sigaranın içilmiyor olması ve kombine
tedavi uygulanan hastalarda takipte kullandığımız DAS28 skorlamasında önemli düşme
ve daha sık remisyon elde edildiğini gördük. Artrit ile başvuran hastaların ayırıcı
tanısında kanser dahil pek çok hastalığın gözden geçirilmesi gerekliliği nedeniyle
romatoloji hastasının değerlendirmesinin sadece eklemler üzerine “kısmi” değil,
hastanın bir bütün olarak ele alındığı ve tüm sistemlerin gözden geçirildiği bir
yaklaşımla olması gerekmektedir.
108
6. SONUÇLAR
1. Erken artritin erken tanı ve tedavisi eklem hasarını durdurmaktadır. Geç
kalınması durumunda ciddi eklem deformitelere neden olmakta böylece düşük yaşam
kalitesine ve başkasına bağımlı bir yaşama neden olmaktadır. Hastalığın geç tedavi
edilmesi radyolojik hasarı 4,5 kat arttırdığını gözledik.
2. Erken artrit hastalarının eklem hasarı tedavinin gecikmesi, hastalığın kronik
başlangıç göstermesi istatistik açıdan anlamlı düzeyde arttırdığını, ancak simetrik,
poliartrit, üst ekstremiteden başlangıçlı olması, CRP, ESR yüksekliği, RF, anti-CCP
pozitifliği ile sigara kullanımı istatistik açıdan anlamlı olmamakla beraber radyolojik
hasara eğilimi arttırdığını gördük.
3. Hastalığın erken döneminde önemli oranda atipik seyirli olabildiğini gördük,
hastalık tanısının daha çok klinik bulgulara dayalı olması ve böyle atipik seyirli
olabilmesi nedeniyle klinisyenin hastayı tam bir fizik muayene ile çok iyi
değerlendirmeli ve yakın takibe almalıdır.
4. RF negatif, ya da RF‟nin pozitif olduğu diğer artritlerin ayırıcı tanısında çok
yüksek spesifiteye sahip anti-CCP yardımcıdır.
5. Tedavi ile RF düzeyi önemli oranda azaldığını ancak anti-CCP düzeyinde
anlamlı bir düşüş gözlemledik.
6. Kombine tedavi hem eklem erozyonlarının durdurulmasında hem de
fonksiyonel olarak daha etkin bir tedavi şekli olduğunu gözlemledik
109
7. KAYNAKLAR
1. Klaus P. Machold, Valerie Nell, Tanja Stamm, Daniel Aletaha and Josef S. Smolen. Early
Rheumatoid Arthritis. Current Opinion in Rheumatology 2006; 18:282-288.
2. Kate L. Mitchell, David S. Pisetsky Early Rheumatoid Arthritis Current opinion in Rheumatology
2007; 19:278-283.
3. Ġhsan E. Romatoid Artrit. Romatizmal Hastalıklara Giriş, 2000; 97-101.
4. Axel Finckh. Early Inflammatory Arthritis versus Rheumatoid Arthritis. Current Opinion in
Rheumatology 2009; 21:118-123
5. Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van venrooij WJ. Citrulline is
an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-spesific
autoantibodies. J Clin İnvest 1998; 101:273-281.
6. Van Boekel MA, Vossenaar ER, van den Hoogen FH, van Venroo WJ. Autoantibody systems in
rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis Res. 2002; 4:87-93.
7. Barland P, Lipstein E. Selection and use of laboratory tests in the rheumatic diseases. Am J Med
1996; 24(3):525-538.
8. Ergin S. Romatoid Artrit ve Sjogren Sendromu. Beyazova M, Gökçe-Kutsal Y (eds). Fiziksel Tıp ve
Rehabilitasyon Cilt 2. Güneş Kitabevi Ltd. Şti, Ankara, 2000; 1549-1576.
9. Hochberg MC. Adult and juvenile rheumatoid arthritis: current epidemiologic concepts. Epidemiol
Rev 1981; 3: 27-44.
10. Felson TD. Epidemiology of the Rheumatoic Diseases. In: McCarty DJ, Koopman WJ, eds. Arthritis
and Allied Conditions. Lea and Febiger, Philladelphia, 1993; 17-49.
11. Peter E. Lipsky Romatoid Artrit. Harrison İç Hastalıklarının Prensipleri Türkçe 2000; 1928-1937.
12. Öncel S, Peker Ö, GöğüĢ F. Romatoid Artritte Etiyopatogenez, Klinik ve Laboratuvar Bulgular.
Göksoy T (ed). Romatizmal Hastalıkların Tanı ve Tedavisi Yüce reklam/yayım/dağıtım a.ş. İstanbul,
2002; 422-431,436-449.
13. Maini RN, Feldmann M. Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. In Maddison P, Isenberg D,
Woo P, Glass D (eds). Oxford Textbook of Rheumatology, Oxford University Press 1998; p: 983-
1004.
110
14. Nepom GT, Nepom B. Genetics of the major histocompatibility complex in Rheumatoid Arthritis:
Ikinci baski. Klippel JH, Dieppe PS (eds). Mosby, London 1998; s:5.7.1-12.
15. Goeb V, Dieude P, Vittecoq O, Mejjad O, Menard JF, Thomas M. Association between the
TNFRII 196R allele and diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2005; 7:1056-1062.
16. Crisswell LA, Saag SD. Smoking İnteracts with Genetic Risk Factors in the Development of
Rheumatoid Arthritis among Older Caucasian Women. Ann Rheum Dis. 2006; Sep; 65(9):1163-7.
17. Jorgersen C, Sany J. Modulation of the immune response by the neuro-endocrine axis in rheumatoid
arthritis. Clinical and Experimental Rheumatology 1994; 12: 435-441.
18. Costanbaher KH, Karlson EW. Epstein-Barr virüs and rheumatoid arthritis: is there a link? Arthritis
Research & Therapy 2006; 8(204):1-7.
19. Ollier W. Rheumatoid Arthritis and Epstein-Barr virus: a case of living with the enemy? Ann Rheum
Dis 2000; 59: 497-499.
20. GümüĢdiĢ G. Bağ Dokusu Hastalıkları: Romatoid Artrit. Gümüşdiş G, Doğanavşargil E (eds). Klinik
Romatoloji El Kitabı, Güven Matbaası, 2003; s: 209-227, İzmir.
21. Zvaifler NJ. Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis: Arthritis and Allied Conditions.
Onikinci baski. McCarty DJ, Koopman WJ (eds). Lea and Febiger, Pennsylvania 1993; s: 723-736.
22. Lipsky PE. Rheumatoid Arthritis. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL,
Jameson JL editors. Harrıson‟s Principles of Internal Medicine. New York: McGraw-Hill; 2005; p.
1968-1977.
23. Wildler RL. Rheumatoid Arthritis, Epidemiology, Pathology and Pathogenesis. In: Schumacher RH,
eds. Primer on the Rheumatic Diseases. Arthritis Foundation, Atlanta, 1993; 86-89.
24. Oganes A, Jamshid T. The Role of Magnetic Resonance Imaging in the Early Diagnosis of
Rheumatoid Arthritis. Top Magn Reson Imaging & Volume 18, Number 3, June 2007.
25. Wordsworth P, Pile K. Rheumatoid Arthritis. Etiology. In: Klippel JH, Dieppe PA eds.
Rheumatology, Mosby Year Book Europa Limited, section 3, 1994; pp;8.1- 8.10.
26. John D Issacs, Larry W Moreland. Romatoid artrit 1.Baskı, AND Danışmanlık, Eğitim, Yayıncılık
ve Organizasyon Ltd.Şti. İstanbul, 2003.
27. Harris ED. Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. In: Kelley WN, Harris ED, Ruddy S,
Sledge CB, eds. Textbook of Rheumatology. WB Saunders, Philadelphia, 1993; 833-873.
28. Richard N. İmmün Bozukluklar. Kumar, Robbins Temel Patoloji Türkçe 7. baskı. 2003; 103-164.
111
29. Paleolog ME, Miotla JM. Angiogenesis in arthritis: role in disease pathogenesis and as a potential
therapeutic target. Review, Angiogenesis 1998/1999; 2: 295-307.
30. Jackson CJ, Schriber L. Angiogenesis in rheumotoid arthritis, ed: Hochberg MC, Silman AJ,
Smolen AJ, Weinblatt M E, Rheumatology, 3.baskı, Mosby, Spain, 2003; 851-884.
31. Sack U, Kinner R, Marx T, Heppt P, Bender S, Emmrich F. İnterleukin-6 in synovial fluid is
closely associated with chronic synovitis in rheumatoid arthritis. Rheumatol İnt 1993; 13:45-51.
32. Daniel Aletaha, Tuhina Neogi, Alan J. Silman. Rheumatoid Arthritis Classification Criteria
Arthritis & Rheumatism Vol.62, No. 9, September 2010; pp 2569-2581.
33. Hoca NT, Yurdakul AS. Kollajen Doku Hastalıklarında Akciğer Tutulumu. Tüberküloz ve Toraks
Dergisi 2004; 52 (2): 189-98.
34. Mc Carty DJ. Clinical Picture of Rheumatoid Arthritis. In: Mc carty DJ, Kopman WJ, eds. Arthritis
and Allied Conditions. Lea and Febiger, Philladelpia, 1993; 781- 809.
35. Direskeneli H, Yavuz ġK, Fresko Ġ, Çakır N, Ertenli Ġ. Romatoid artrit etyopatagenezi, eklem
bulguları, laboratuvar bulguları, ayırıcı tanı ve tedavi ilkeleri. Hamuryudan V (Editör). Romatoid
Artrit. Ankara: MD Yayıncılık, 2002; 8-55.
36.Kuru Ö, EriĢ C, Öner Ġ,Aydın K, Romatolojinin ABC‟si, BMJ 2004; 50-54
37. Turesson C, O’Fallon WM, Crowson CS, Gabriel SE, Matteson EL. Occurrence of extraarticular
disease manifastations is associated with excess mortality in a community based cohort of patients
with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002; 29(1):62-67.
38. Öncel S, Peker Ö,GöğüĢ F. Romatoid Artritte Etiyopatogenez, Klinik ve Laboratuvar Bulgular.
Göksoy T (ed). Romatizmal Hastalıkların Tanı ve Tedavisi. Yüce reklam/yayım/dağıtım a.ş. İstanbul,
2002; 422-431,436-449
39. Anderson RJ. Rheumatoid Arthritis, Clinical Features and Laboratory. In: Schumacher RH, eds.
Primer on the Rheumatic Diseases. Arthritis Foundation, Atlanta, 1993; 90-95.
39. Harris ED. Clinical Features of Rheumatoid Arthritis. Harris ED, Budd RC, Genovese MC, Firestein
GS, Sargent JS, Sledge CB. Kelley‟s Textbook of Rheumatology. Seventh edition, 2005; Elsevier,
s.1043-76
40. Bacon PA. Extra-Articular Rheumatoid Arthritis. In: Mc Carty DJ, Koopman WJ, eds. Arthritis and
Allied Conditions. Lea and Febiger, Philladelpia, 1993; 811-840.
41. Schwarz MI. Pulmonary Manifestations of the Collagen Vasculer Diseases. In: Fishman AP, Elias
JA, Grippi MA (Eds). Fishman‟s Pulmonary Diseases And Disordes Vol 1, 13thed. New York: The
Mc Grow Hill Co., 1998; 1122-26.
112
42. Salaffi F, Manganelli P, Carotti M. Methotrexate-induced pneumonitis in patients with rheumatoid
arthritis and psoriatic arthritis: report of five cases and review of the litareture. Clin Rheumatol, 1997;
16:296-304
43. Rithcie DM, Boyle JA, Mc Innes JM. Clinical studies with an articular index for the assesment of
joint tenderness in patients with rheumatoid arthritis. Q J Med 1968; 147: 393-406.
44. Semble EL. Rheumatoid arthritis: New Approaches for ilts evaluation and management. Arch Phys
Med and Rehabil 1995; 76:190-201.
45. Steinbrocker O, Traeger CH, Battenman RC. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. JAMA
1949; 140: 659-682.
46. Hochberg MC, Chang RW, Dwosh I. The American College of Rheumatology 1991 revised criteria
for the classification of global functional status in rheumatoid artritis. Arthritis Rheum 1992;
35(5):498-502.
47. Ġliçin G, Biberoğlu K, Süleymanlar G, Ünal S. İç Hastalıkları, İkinci baskı, ikinci cilt, Güneş
kitabevi, 2005; 2702-2712.
48. Van der Heijde DMFM, van’t Hof MA, van Riel PLCM. Judging disease activity in clinical
practice in rheumatoid arthritis: first step in the develepment of a disease activity score. Ann Rheum
Dis 1990; 49:916-920.
49. Felson DT, Anderson JJ, Boers M. The American College of rheumotology preliminary core set of
disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Rheum 1993; 36(6):729-738.
50. Lipsky PE. Rheumatoid arthritis laboratory findings. In Braunwald E et al. Harrisons 15th Principles
of İnternal Medicine, New York, Mc Graw Hill 2001; 1928-1937.
51. Wolheim FA. Rheumatoid arthritis. Oxford Textbook of Rheumatology. Isenberg DA, ed, 1004-
1019, 1998.
52. Baum J, Zwiilich SH, Ziff M. Laboratory Findings in Rheumatoid Arthritis. In: Mc Carty DJ,
Koopman WJ, eds. Arthritis and Allied Conditions. Lea and Febiger, Philladelphia, 1993; 841-860.
53. Matteson EL. Extra-articular features of rheumatoid arthritis and systemic involvement. In:
Hochberg MC, Sılman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, eds. Rheumatology. Third ed,
Spain, Mosby, 2003; 781-792.
54. Blackburn WD, Chatham WW Jr. Laboratory findins in rheumatoid arthritis. In: Kopman WJ (ed).
Arthritis and Allied Conditions. 13th ed, Pennsylvania, Williams and Wilkins, 1997; 1089-1102.
113
55. Vallbracht I, Rieber J, Oppermann F, Siebert U, Helmke K. Diagnostic and clinical value of anti-
cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63:1079-1084.
56. Schrohenloher RE, Koopman WJ. Rheumatoid Factor. In: Mc Carty DJ, Kopman WJ, eds. Arthritis
and Allied Conditions. Lea and Febiger, Philladelphia, 1993; 861- 876.
57. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS. The American
Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 1988; 31:315-324.
58. Waaler E. On the occurrence of a factor in human serum activating the specific agglutination of a
sheep blood corpuscles. Acta Pathol Microbial Scand 1940; 17:122-188.
59. M. R. Westwood, P. N. Nelson1 and F. C. Hay. Rheumatoid factors: what„s new? Rheumatology
2006; 0;kei228v1
60. Lipsky PE. Rheumatoid arthritis. In: Harrison‟s principles of internal medicine. Fauci AS, Braunwald
E, (eds). 14th ed, USA, Mc Graw-Hill Companies, 1998; 1880-1888.
61. Chen PP. Fong S. Carson DA. Rheumatoid factor. Rheum Dis Clin N Am 1987; 13:545-568.
62. Smolen LS. Autoantibodies in rheumatoid arthritis. In manuel of Biological Markers of Disease.
Edited by van Venrooij WJ & Maini RN. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 1996; section
C1.1,1-18.
63. Barland P, Lipstein E. Selection and use of laboratory tests in the rheumatic diseases. Am J Med
1996; 24(3):525-538.
64. Scutellari PN, Orzincolo C. Rheumatoid arthritis sequences. Eur J Radiol. 1998; 1:S31-8.
65. Aho K. Palusuo T. Kurki P. Marker antibodies of rheumatoid arthritis: diagnostic and pathogenetic
implications. Semin Arthritis Rheum 1994; 23:379-387.
66. John D Isaacs, Larry W Moreland. Romatoid Artrit 1. Baskı, AND Danışmanlık, Eğitim,
Yayıncılık ve Organizasyon Ltd. Şti. İstanbul, 2003
67. Hoet, RM, Van Venrooij, WJ. The antiperinuclear factor and antikeratin antibodies in rheumatoid
arthritis. In Rheumatoid Arthritis Edited by Smolen J, Kalden J & Maini RN Berlin: Springer Verlag;
1992; pp. 299–318.
68. Young BJ, Mallya RK, Leslie RD, Clark CJ, Hamblin TJ. Anti-keratin antibodies in rheumatoid
arthritis. BMJ 2, 1979; pp. 97-99.
114
69. Vossenaar ER, Nijenhuis S, Helsen MM. Citrullination of synovial proteins in murine models of
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48:2489-500.
70. Markus K, Milan V. A Colometric 96-Well Microtiter Plate Assay for Determination of
Enzymatically Formed Citrulline Analytical Biochemistry 2000; Nov 15;286(2):257-64.
71. Reparon-Schuijt CC, van Esch WJE, van Kooten C, Schellekens GA, de Jong BAW, van
Venrooij WJ, Breedveld FC, Verweij CL. Secretion of anti-citrulline-containing peptide antibody
by B lymphocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2001; 44:41-47.
72. van Venrooij WJ, Hazesand JM, Visser H. Anticitrullinated protein/peptide antibody and its role in
the diagnosis and prognosis of early rheumatoid arthritis. Neth J Med 2002; 60:383-388.
73. Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes, JM. How to diagnose rheumatoid arthritis
early? A prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum. 2002; 46:357-65.
74. Schellekens GA, Visser H, de Jong BAW, van den Hoogen FH, Hazes JM, Breedeveld FC, van
Venrooij WJ. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing anti-cyclic
citrulinated peptide. Arthritis Rheum 2000; 43:155-163
75. A. J. W. Zendman. Use and Significance of Anti-CCP Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis.
Rheumatology (Oxford). 2006; Jan;45(1):20-5.
76. Robert E. Moore. Immunochemical Methods. Kenneth D. McClatchey. Clinical Laboratory
Medicine 2003; 213-259.
77. A Kastbom, G Strandberg, A Lindroos, T Skogh. Anti-CCP Antibody Test Predicts the Disease
Course During 3 Years in Early Rheumatoid Arthritis (the Swedish TIRAproject) Ann Rheum Dis
2004; 63:1085œ1089.
78. Harris ED Jr. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris ED Jr, Sledge JS, (eds).
Kelley‟s Textbook of Rheumatology. Sixth ed, Pennsylvania, W.B.Saunders, 2001; 967-1000.
79. Göğüs F. Romatoid Artrit Klinik ve Laboratuvar Bulguları. Göksoy T. Romatizmal Hastalıkların
Tanı ve Tedavisi. I. Baskı. İstanbul: Yüce yayım, 2002; 436-449.
80. Van der Heijde DM, Van Riel PL, Van Leauven MA. Prognostic factors for radiographic damage
and Physical disability in early rheumatoid arthritis: a prospective study of 147 patients. Br J
Rheumatol 1992; 31: 519-525.
81. Theodorou DJ, Theodorou SJ, Resnick D. Imaging of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC,
Sılman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, (eds). Rheumatology. Third ed, Spain, Mosby,
2003; 765-780.
115
82. Fuchs HA, Sergent JS. Rheumatoid arthritis: The clinical Picture. In: Koopman WJ, (ed). Arthritis
and Allied Conditions. 13th ed, Pennsylvania, Williams and Wilkins, 1997; 1041-1070.
83. Yazıcı Y, Erkan D. Romatoid Artrit: Tanı ve Tedavisi. Karaaslan Y, Öksel F (eds). Romatizmal
Hastalıklar Tedavi El Kitabı, MD Yayıncılık, 2003; s: 53-64, Ankara.
84. Vallbracht I, Rieber J, Oppermann M, Forger F, Siebert U, Helmke K. Diagnostic and clinical
value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2004; Sep;63(9):1079-84.
85. John J. Cush, Peter E. Lipsky. Eklem Hastalıkları, Çev: Sağlıker Y. Harrison İç Hastalıkları
Prensipleri. Nobel Tıp Kitabevleri 2004; Cilt:2, 1979-1986.
86. Robert H. Shmerling. Testing for Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibodies. ARCH Intern
Medical. Volume 169, Number 1, January 12, 2009.
87. Dilsen N. Romatoid Artrit: Klinik Romatoloji. Ankara, Hekimler Yayin Birligi, 1996; 86- 112.
88. D. L. Scott. Prognostic Factors in Early RA. Rheumatology 2000; 39 (suppl. 1): 24-29.
89. Diederik P.C. de Rooy, Michael P.M. van der Linden. Predicting artrhritis outcomes-what can be
learned from the leiden Early arhritis Clinic? Rheumatology Advance Access published July 16,
2010-10-03.
90. American Colllege of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines
for the Management of Rheumatoid Arthritis 2002 Update. Arthritis Rheum 2002; 46: 328-346.
91. Weinblatt ME. Treatment of Rheumatoid Arthritis. In: Kopman WJ (ed). Arthritis and Allied
Conditions. 13th ed, Pennsylvania, Williams and Wilkins, 1131-1141, 1997.
92. Kayaalp S. O. Non Steroid Antiinflamatuvar İlaçlar. Tıbbi Farmakoloji, Feryal Matbaacılık, 1992;
s:2035-2062, Ankara.
93. Furst DE, Hilson J. Aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs, Koopman W (Ed):
Arthritis and Allied Conditions, Lippincott Williams and Williams, Philedelphia, 2001; p: 665-716.
94. Bresnihan B. Management of rheumatoid arthritis: synovitis. In: Hochberg MC, Sılman AJ, Smolen
JS, Weinblatt ME, Weisman MH, (eds). Rheumatology. Third ed, Spain, Mosby, 2003; 907-913.
95. Rindfleisch JA, Müller D. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis. AFM, 2005; 72 (6):
1037-1047.
96. Conagan, PG, Brooks P. Disease-modifying antirheumatic drugs, including methotrexate, gold,
antimalarials and d-penicillamine. Curr Opin Rheumatol 1995; 7: 167-173.
116
97. Minaur NJ, Jefferiss C, Bhalla AK, Beresford JN. Methotrexate in the treatment of rheumatoid
arthritis. I. In vitro effects on cells of the osteoblast lineage. Rheumatology 2002; 41:735-740.
98. Wagner W, Khanna P, Furst DE. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, diseasemodifying
antirheumatic drugs, nonopioid analgesics, & drugs used in gout. In: Katzung BG editor. Basic &
Clinical Pharmacology NewYork: McGraw Hill; 2004; P.576-603.
99. Ersoy Y. Metotreksat ve Diger Sitotoksik Ilaçlar. Göksoy T, (ed). Romatizmal Hastaliklarin Tani ve
Tedavisi, I. Baski. Istanbul: Yüce yayim, 2002; 907-926.
100. Weinblatt M. E. Methotrexate. In: William N. Kelley, et al. (ed). Textbook of Rheumatology.
Fourth Edition, United States of America, W. B. Saunders Company, 1993; 767-778.
101. Yurdakul S. Uzun Etkili İlaçlar. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, 2002; s:80-
87, Ankara.
102. Van der Heijde DMFM, van’t Hof MA, van Riel PLCM. Judging disease activity in clinical
practice in rheumatoid arthritis: first step in the development of a disease activity score. Ann Rheum
Dis 1990; 49: 916-920.
103. McCune W, Vallance DK, Lynch JP. Immunsuppressive drug therapy. Curr Opin Rheumatol
1994; 7: 262-272.
104. Johnsen AK, Schiff MH, Mease Pj, Moreland LW, Maier AL, Coblyn JS, Helfgott SM, Leff
JA, Weinblatt ME. Coparison of 2 Doses of Etanercept (50 vs 100 mg) in active rheumatoid arthritis:
A randomized double blind study. J Rheumatol 2006; 33(4): 659-664.
105. Konttinen YT, Seitsalo S, Lehto M, Santavirta S. Management of rheumatic diseases in the era of
biological anti-rheumatic drugs. Acta Orthopaedica 2005; 76(5): 614-619.
106. Navarro-Sarabia F, Ariza Ariza R, Hernandez-Cruz B, Villanueva I. Adalimumab for treating
rheumatoid arthritis. Cochrane Database Sys Rev 2005; 20(3): CD005113.
107. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthrtis Guidelines. Guidelines
for the Management of Rheumatoid Arthritis 2002 update. Arthritis Rheum 2002; 46: 328-346.
108. Hazes JM. Management of extra-articular disease and complications. In: Hochberg MC, Sılman AJ,
Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, (eds). Rheumatology. Third ed, Spain, Mosby, 2003; 915-
935.
109. Prevoo ML, van’t Hof MA, Kuper HH, van de Putte LB, van Riel PL. Modified disease activity
scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective
longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 44-48.
110. Afdeling Reumatologie UMC Sint Radboud Nijmegen, 2010; http://www.das-score.nl/index.html,
Erişim tarihi: 15.10.2010
117
111. Aletaha D, Ward MM, Machold KP, Nell VPK, Stamm T, Smolen JS. Remission and active
disease in rheumatoid arthritis. Defining criteria for disease activity states. Arthritis Rheum 2005;
52:2625-36.
112. Hochberg MC, Chang RW, Dwosh I. The American College of Rheumatology 1991 revised
criteria for the classification of global functional status in rheumatoid artritis. Arthritis Rheum 1992;
35(5):498-502.
113. Küçükdeveci A, ġahin H, Ataman ġ, Griffiths B, Tennant A. Issue in cross-cultural validity:
example from the adaptation, reliability, and validity testing of a Turkish version of thr Stanford
Health Assessment Questionnaire. Arthritis & Rheum 2004; 51:14-19.
114. M. Mubashir Ahmed, Elisha Mubashir, Robert E. Wolf. Impact of Treatment with Infliximab on
Anticyclic Citrullinated Peptide Antibody and Rheumatoid Factor in Patients with Rheumatoid
Arthritis. Southern Medical Journal. Volume 99, Numnber 11, November 2006.
115. S. Kary, J. Fritz, H. U. Scherer ve G. R. Burmester Do we stil miss the chance of effectively
treating early rheumatoid arthritis? New answers from a new study. Rheumatology 2004; 43:819-820.
Advance Access Publication 8 June 2004.
116. Henk Visser, Saskia le Cessie, Koen Vos, Ferdinand C. Breedveld, and Johanna M. W. Hazes. How to diagnose RA early, A prediction Model For Persistent (erosive) Arthritis ARTHRITIS
&RHEUMATISM, Vol.46, No.2, February 2002; pp 357-365
117. D. L. Scott, C. Smith, G. Kingsley. Joint damage and disability in Rheumatoid arthritis: An updated
systematic review. Clinical and Experimental Rheumay-tology 2003; 21 (Supply 31): s:20-27.
118. Renuka Panchagnula, S. R. Rajiv, J. Prakash. Role of Anticyclic Citrullinated Peptide in the
Diagnosis of Early Rheumatoid Factor-Negative Suspected Rheumatoid Arthritis. Journal of Clinical
Rheumatology. Volume 12, Number 4, August 2006.
119. Kroot EJ, de Jong BA, van Leeuwen MA, Swinkels H, Van den Hoogen FH, van’t Hof M, Van
de Putte LB, van Rijswijk MH, van Venrooij WJ, van Riel PL. The prognostic value of anti-cyclic
citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
2000; Aug;43(8):1831-5.
120. Meyer O, Labarre C, Dougados M, Goupille P, Dubois A. Anticitrullinated protein/peptide
antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann
Rheum Dis 2003; 62:120-126.
118
8. ÖZGEÇMĠġ
Adı Soyadı : Nebahat Paşa
Doğum Tarih ve Yeri : 29.09.1979 Samandağ/HATAY
Medeni Durumu : Bekar
Adres : Atatürk Mahallesi Bulut Sokak No:12 Mağaracık
Beldesi Samandağ/HATAY
Telefon : 0505 928 38 32
Faks :
e-posta : [email protected]
Mezun Oldugu Tıp Fakültesi : Ege Üniversitesi
Varsa Mezuniyet Derecesi : 75
Görev Yerleri :
Dernek Üyelikleri :
Alınan Burslar : TAWSF, Ege üni. Sosyal yardımlaşma,
Başbakanlık, 21.Yüzyıl Derneği
Yabancı Dil(ler) : İngilizce
Diger Hususlar :