ERCP SONRASINDA OLUŞAN PANKREATİTİN ÖNLENMESİ VE

TEDAVİSİ

İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı

Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı

ERCP komplikasyonları

• Pankreatit %5

• Sfinkterotomi sonrası kanama %2

• Perforasyon %0.3

• Kolanjit <%1

• Kardiyopulmoner / sedasyonla ilgili <%1

• Yetersiz girişim

• Mortalite %0,4

Freeman ML,Gastroint Endsc 2001

• ERCP gereklimi? ( Endikasyon > Komplikasyon riski ? )

Hayır Diğer görüntüleme yöntemlerini

kullan (MRCP,USG,Endosonografi)

(Mortalite %0.4)

• ERCP yapacak doktor yeterince tecrübelimi?

ERCP sonrası pankreatit

• Diagnostik ERCP %3-5 • Terapötik ERCP %5-8• Yüksek riskli hasta gurubunda %20-25• Oddi sfinkteri manometrisi %20-25

Asemptomatik hiperamilazemi

%35-70Hafif-orta şiddette pankreatit (%7-10)

Ağır pankreatit (%1-3)

Otör n Pankreatit (%)Sherman 1994 690 7,4

Freeman 1996 2347 5,4

Loperfido 1998 2769 1,3

Masci 2001 2462 1,8

Freeman 2001 1963 6,7

Christoforidis 2002 556 3,3

Vandervoort 2002 1223 7,2

Toplam 12010 5,8

Mariani A. JOP 2003

ERCP sonrası pankreatitte tanımlama

• Klinik pankreatit bulgusu (karın ağrısı) ve serum amilaz düzeyi > 5 x normal

• Planlananın dışında >1 gün hastanede kalmayı gerektiren ağrı ve serum amilaz düzeyi > 2 x normal

Pankreatit şiddeti Hafif Orta Şiddetli

Hastanede yatış (gün)

<4 4-10 >10 (*)

Freeman ML Gastrointest Endosc 2001 Cotton P.Gastrointest Endosc 1991

* (veya ICU de izlenme zorunluluğu, pankreatik nekroz, psödokist gelişimi, radyolojik veya cerrahi girişim )

ERCP sonrası pankreatitin gelişimi erken dönemde anlaşılabilirmi?

• Klinik bulgular (Karın ağrısı, kusma)• Pankreatik enzimler (Kan ve idrarda amilaz)• Proteolitik aktivasyonun göstergeleri

(Tripsinojen, tripsinogen activator peptide-TAP)• Sistemik inflamasyon göstergeleri ( CRP, IL-6)

Klinik bulgular Pankreatik enzimler

Karın ağrısı (Serum ve idrarda amilaz)

ERCP den sonra 2-12 saat içinde ortaya çıkar

Serum amilaz düzeyi 2-8 saat içinde max. seviyesine ulaşır.

Serum amilaz seviyesinin ERCP den sonraki 2.saatte x6 yükselmesi %90

pozitif prediktiviteye,

4.saatte x1.5 dan az olması %100 negatif prediktiviteye sahiptir.

Pankreatit gelişen hastaların 1/3 inde ERCP sonrasında 2.

saate kadar ağrı görülmez

ERCP yapılan hastaların %35-70 inde genellikle 48 saat içinde normale dönen asemptomatik amilaz yüksekliği görülür

ERCP sonrasında karın ağrısı olan hastaların 1/3 inde

pankreatit gelişmemektedir

RapignostTM. Karın ağrısı ile gelen AP li hastalarda sensitivite %79, spesivite

%89

ERCP sonrası pankreatitin erken teşhisinde kullanışsız

Sultan S.JOP 2002

Proteolitik aktivasyonun göstergeleri

Sistemik inflamasyon göstergeleri

Tripsinojen, TAP (Tripsinogen activator peptide)

CRP, IL-6, IL-10

TAP: ERCP sonrası (özellikle hafif-orta şiddetteki) pankreatitin erken

teşhisinde kullanışsız

ERCP den 12-24 saat sonra yükselmeye başlar

Tripsinojen-2: ERCP sonrası pankreatitte 1. saatte yükselmeye başlayıp 6.saatte max. seviyeye

ulaşır.

ERCP sonrası pankreatitin erken teşhisinde kullanışsız

Biliyer ve pankreatik maliniteler, kolanjit ve psödokist varlığında

yalancı pozitiflik

Sultan S.JOP 2002

Yüksek risk gurubundaki hastaların en az 8 saat gözlenmesi ve oral beslenmeye

başlanmadan veya hastaneden çıkarılmadan önce serum amilaz seviyesinin kontrol edilmesi

uygun bir yaklaşımdır.

ERCP sonrası pankreatit oluşumunda risk faktörleri

Hasta ile ilgili faktörler

• Daha önce ERCP sonrası pankreatit geçirmiş olmak

• Oddi sfinkter disfonksiyonu (OSD)

• Kadın olmak• Normal serum biluribin

düzeyi• Kronik pankreatit

olmaması• Genç olmak (<35)

Teknikle ilgili faktörler

• Güç kanülasyon• Pankreatik kanala

tekrarlayan kontrast enjeksiyonu

• Sfinktere balon dilatasyonu

• Pankreatik sfinkterotomi• Pre-cut sfinkterotomi• Pür koagülatif akımla

kesme

ERCP sonrası pankreatit gelişiminde risk faktörleri

Risk faktörleri ORDaha önce ERCP ye bağlı pankreatit geçirmiş olmak 5.4

Oddi sfinkteri disfonksiyonu 2.6

Dişi cinsiyet 2.5

Kronik pankreatitin olmayışı 1.9

Sfinkter balon dilatasyonu 4.5

Normal biluribin seviyesi 1.9

Güç kanülasyon 3.4

Pankreatik sfinkterotomi 3.1

Pankreatik kontrast enjeksiyonu 2.7

Freeman ML .Gastrointest Endosc 2001

ERCP sonrası pankreatit gelişiminde risk faktörleri

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Kadın Kadın + Bil.<1 Kadın +Bil.<1+OSD

Kadın +Bil<1+Güçkanülasyon

Kadın + Bil<1+Güç kanülasyon

+ OSD

Pan

krea

tit (

%)

Masci E.Am J Gastroenterol 2001

ERCP sonrası pankreatitte risk faktörü olarak OSD

1-Freeman ML. N Eng J Med 1996 2-Masci E.Am J Gastroenterol 2001

3-Sherman S. Gastroenterology 1991 4-Sherman S. Gastrointestinal Endosc 1994

7,8

1,6

29,2

3,4

19,1

3,6

18,8

0,40

5

10

15

20

25

30

35

OSD Diğer

Pan

krea

tit s

ıklığ

ı (%

)

1 2 3 4

2347 sfinkterotomide görülen komplikasyonların endikasyonlara göre dağılımı

0

5

10

15

20

25

30

OSD şüphesi(n=272)

Diğerendikasyonlar

(n=184)

Lap.koles.den <1 ay kalkül(n=1113)

Benin striktürnedeniyle stent

(n=96)

Malin strikürnedeniyle stent

(n=310)

Lap.koles.den>1ay kalkül

(n=487)

Pankreatit Kanama Perforasyon Kolanjit Kolesistit Diğer

Freeman ML.NEJM 1996

(%)

5,1

6,8

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Diagnostik (n=353) Terapötik (n=1513)

% P

ankr

eatit

Freeman ML Gastrointest Endosc 2001

ERCP sonrası pankreatit gelişiminde diagnostik - terapötik girişim farkı

P=0.21

Gastroenterolog tecrübesi

11,1

5,4

8,4

1,2

0

2

4

6

8

10

12

Komplikasyonlar Yetersiz drenaj

<1 ES / hafta >1 ES / hafta

Masci E.An J Gastroenterol 2001

0,92,3

(*) p<0.05

Şiddetli

*

*

(%

)

Endoskopi merkezi tecrübesi

7,1

2

012345678

<200 ERCP/ yıl >200 ERCP/yıl

Ko

mp

lika

syo

n (

%)

Loperfido S.Gastrointest Endosc 1998

(*) P<0.001

Ölüm: %0,75 ( p<0.05) %0,18

*

Mekanik(Sfinkter spazmı)

Sekresyon artışı

Kimyasal (Kontrast toksisitesi)

Termal(Sfinkterotomi)

ERCP

Proteolitik enzim

aktivasyonuİnflamasyon Pankreatit

Hidrostatik (Hızlı enjeksiyon)

İnfeksiyon

Antibiyotik

Non-iyonik kontrast madde

Somatostatin, octreotide, calcitonin

Gabexate

Ulinastatin

Kortikosteroid, Alloprunol,

IL-10, NSAID Heparin

N- asetilsistein

Ca bloker, glucagon, nitrat,

botox

Andriulli A.Gastrointest Endosc 2000

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesine yönelik tedaviler

Tedavi Etki mekanizması Etkinlik

SomatostatinEnzim miktarını ve

inflamasyonu azaltarak +

Gabexate mesylate İnflamasyonu azaltarak +

OcreotideEnzim miktarını ve

inflamasyonu azaltarak -

Prednisone İnflamasyonu azaltarak -

Allopurinol ,, -

IL-10 ,, Tartışmalı

Nifedipine OS basıncını azaltarak -Heparin ? Kontrolsüz çalışma

Geçici pankreatik stent Pankreatik drenajı artırarak +

Botox enjeksiyonu OS basıncını azaltarak -Andriulli A.Gastrointest Endosc 2000

Somatostatin

C1 inhibitor

Gabexate

Secretin

Octerotide

IL-10

Steroidler

Diclofenac

Allopurinol

Intrapankreatik enzim miktarının ve

sekretin ve kolesistokinin sekresyonunun azaltılması

Intraasiner tripsinojen aktivasyonunun azaltılması

(Antiproteasic action) ( Gabexate, Nafamostate ve Camostate )

İnflamasyonda rol oynayan diğer maddelerin bloke edilmesi

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde somatostatin

Otör n Doz % AP Kontrol gurubu

% AP Somatostatin verilen gurup

Bordas 1988 33 4µg/kg bolus 11,8 0

Saari 1988 39 250µg/h x 3 h 15,4 11,8

Testoni 1988 53 250µg/h x 26 h 19,3 7,4

Guerland 1991 21 250µg/h x 13 h 75 25

Person 1992 54 300µg/h x 4h 17,9 15,4

Bordas 1998 160 4µg/kg bolus 10 2,5*

Poon 1999 230 250µg/h x 12.5h 9,9 2,8*

Andrulli 2002 396 750µg/h x 2,5h 6,5 11,5

AP: Akut pankreatit * p<0.05 Poon Ping RT. JOP 2003

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde octreotide

Otör n Doz % AP Kontrol gurubu

% AP Octreotide

verilen gurup

Sternlieb 1992 84ERCP öncesinde

ve 45dk sonrasında 0,1mg

11 35*

Binmoeller 1992 245 ,, 1,6 2,5

Arcidiac. 1994 151 ,, 6,6 6,7

Testoni 1994 40ERCP öncesinde

0,1mg0 5

Arvantidis 1998 73 4µg/kg bolus 11,1 10,8

Testoni 2000 114ERCP den 24,16,8

saat ve hemen önce 0,2mg

14,3 12

AP: Akut pankreatit * p<0.05 Poon Ping RT. JOP 2003

Octreotide hiperamilazemiyi azaltmakta ancak ERCP sonrası pankreatit gelişiminin

önlenmesinde etkisiz

Gabexate mesilate

500-1000mg 6/-12 saat İV perfizyon

1000mg/12saat ve 500mg/6 saatlik

(2mg/kg/s) dozlar arasında etki

bakımından fark yok (%1,4 vs %2,3

plasebo %8) t1/2 :55dk

İntrasellüler ve interstisyel tripsin aktivasyonunu engeller (Tripsin, kallikrein,plazmin,fosfolipaz A2)

Makrofaj,monosit ve PNL aktivasyonunu azaltır

Sitokinlerin, serbest radikallerin ve diğer aktif biolojik mediatörlerin salınımını baskılar

ICAM-1 ve ELAM-1 salınımını azaltarak inflamatuar hücrelerin transendotelial migrasyonunu inhibe eder

Düşük mollekül ağırlıklı olduğundan pankreatik asiner hücrelere kolayca ulaşarak etki gösterir

Oddi sfinkter basıncını düşürür

(10mg:88 Eu., 50mg 348 Eu)

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate

Otör n Doz% AP

(Gbx./ Kontrol)

Şiddetli % AP (Gbx./ Kontrol)

Masci 2003 430

1000mg /13 s. 500mg / 6,5 s.

ERCP den 30-90 dk önce başlanarak

1,8* ( 1,4 / 2,3 )

0,2* ( 0,4 / 0 )

Adriulli 2002 579**1000mg/13 s.

ERCP den 30-90 dk önce başlanarak

6,8 ( 8,1 / 6,5 )

0,3 ( 0,17 / 0,17)

Cavallini 1996 4181000mg/13 s.

ERCP den 30-90 dk önce

başlanarak

5 *** ( 2,4 / 7,6 )

1,2 ( 0 / 2,4 )

(*) 1g /13 saat vs 0,5g /6.5 saat (plasebo yok) (**)Yüksek riskli hastalar (***) p<0.05

Mariani A.JOP 2003

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate

Xiong GS. Braz J Med Biol Res 2006

Gebexate: 300mg, ERCP den 30dk önce başlanarak 4 saatlik perfüzyon Plasebo: Ringer laktat

3,1

33,7

15,310,5

43,7

29,5

0

10

20

30

40

50

Pankreatit Hiperamilazemi Ağrı

(%)

Gabexate Plasebo

P<0.05

P<0.05n=193

Manes G. Gastrointest Endosc 2007

3,9

23,6

3,4

23,6

9,4

24,7

0

5

10

15

20

25

30

Pankreatitis Hiperamilazemi

(%)

ERCP den 1 saat önce 500mg ERCP den 1 saat sonra 500mg

Plasebo (İzotonik)

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate

**

* Birer olguda nekrotizan pankreatit

Her gurup için n=203

P<0.01

BMC Gastroenterology 2007

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate ve Ulinastatin

Ueki T.J Gastroenterol 2007

2,9 2,9

0

1

2

3

4

Gabexate Ulinastatin

Pa

nk

rea

tit

(%)

Gabexate Ulinastatin

n=34 her gurup için

Gabexate:600mg Ulinastatin: 150.000 İÜ ERCPden 60-90dk önce başlanıp 22 saat süreyle iv perfüzyon

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde endoskopik teknikler

• Sfinkterotominin pure-cut

akım kullanılarak yapılması

• Pankreatik stent

Pankreatik stentin pankreatit gelişme riskini azalttığı durumlar

• OSD da biliyer sfinkterotomi

• Biliyer balon dilatasyonu

• Pankreatik sfinkterotomi

• Precut (access) sfinkterotomi

• Güç kanülasyon

• Ampullektomi

• Pankreatik fırça sitolojisi

Freeman ML Gastrointest Endosc 2001

• Pankreatik kanala kontrast enjeksiyonu yapılmadan biliyer kanülasyon ve/veya kontrast enjeksiyonu yapılan olgular

• Pankreatik manometrik bulguları normal olan OSD lu hastalarda biliyer sfinkterotomi yapılması

• 60 yaş üzerindeki hastalar• Ampullektomi sonrasında pankreatik orfisin rahatça

görülebildiği olgular

Otör Protokol Hastalar n Pankreatit Stent - / Stent +

p

Smithline,1993 RCT Precut ES,OSD 93 18 / 14 0.299

Sherman, 1996 RCT Precut ES 93 21 / 2 0.036

Tarnasky, 1998 RCT Biliyer ES, OSD 80 26 / 7 0.03

Elton, 1998 Retrspkt Pankreatik ES Tüm endkasyonlar

194 12,5 / 0,7 < 0.003

Patel,1999 RCT Pankreatik ES, OSD 36 33 / 11 > 0.05

Vandervoort,1999 Retrspkt Pankretik fırça sitolojisi 42 28,1 / 0 0.08

Aizava,2001 Retrspkt Biliyer balon dilatasyonu 40 6 / 0 0.11

Fogel, 2002 Retrspkt Bil. ve pank. ES, OSD 435 28,2 / 13,5 <0.05

Norton, 2002 Retrspkt Endoskopik ampullektomi 28 11,1 / 20 >0.05

Fazel, 2003 RCT Güç kanülasyon,biliyer ES, OSD

76 28 / 5 <0.05

Freman,2004 Retrspkt Yüksek riskli hasta gurubunda terapötik ERCP

225 66,7 / 14,4 0.06

Catalano,2004 Retrspkt Endoskopik ampullektomi 103 16,7 / 3,3 0.01

Freeman ML. JOP 2004RCT: Randomised controlled trial, ES: Endoskopik sfinkterotomil

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde pankreatik stent

Biliyer + pankreatik girişim yapılan OSD lu hastalarda pankreatik stenting

11,510

16,8

28,3

6 6,3

12,915,44 2,5

3,4

8,1

1,51,2

0,5

4,8

0

5

10

15

20

25

30

Pan

krea

tit s

ıklığ

ı (%

)

Hafif Orta Şiddetli

Terapötik

girişim yok

Bil.+ Pankr. ES + PD stent

Biliyer ESBiliyer ES + PD stent

Fogel H.Endoscopy 2002

OSD olan hastalarda ES sonrasında pankreatitin önlenmesinde pankreatik stenting süresi

Sherman S. Gastrointes Endosc 1996

14

21

2

0

5

10

15

20

25

Stent - n=58 PD stent + (n=48) PD stent + (n=47)

EC

P s

onra

sı p

ankr

eatit

(%

%)

Stent ERCP sonrasında

<7 gün çıkarılmış

Stent >7 gün yerinde

bırakılmış

*

(*) p<005

Sonuç (1)

• Pankreatit ERCP nin en sık görülen komplikasyonudur (Ort: %5) ve yüksek risk gurubundaki hastalarda bu sıklık %25 ‘e kadar yükselebilir.

• Pankreatit oluşumunda esas rolü hastaya bağlı risk faktörleri oynamaktadır.Gastroenterolog deneyimi ve kanülasyon güçlüğü pankreatit gelişiminde rol oynayan diğer önemli faktörlerdir.

• Belirtilen mortalite ve morbidite riskleri nedeniyle ERCP endikasyonu koyulurken seçici davranılması gerekir. Terapötik girişim gerekmeyeceği düşünülen vakalarda alternatif görüntüleme yöntemleri tercih edilmelidir.

• Yapılan çalışmaların sonuçları somatostatin ve gabexate’ ın ERCP sonrasında ortaya çıkabilecek pankreatitin önlenmesinde kullanılabilecek ajanlar olduğunu göstermektedir.

• Bu tedavilerin, ortaya çıkmış pankreatitin baskılanmasındaki etkileri belirsiz olduğundan risk gurubundaki hastalarda ERCP öncesinde tedaviye başlanması pankreatit gelişiminin önlenmesi bakımından önemlidir.

• Geçici pankreatik stent yüksek riskli hastalarda etkili olduğu kanıtlanmış bir yöntemdir.

Sonuç (2)

• Peter Cotton’un sözü halen geçerliliğini sürdürmektedir;

‘ Patients who need ERCP the least are most likely to develop complications.’ Peter Cotton

Sonuç (3)