epileptik ensefalopatiler ve doğuştan metabolizma hastalıkları · urine’hastalığında...

Click here to load reader

Post on 30-Mar-2019

237 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

Epileptik ensefalopatiler ve doutan metabolizma hastalklar

zlem nal1, Gknur Halilolu2, Turgay Cokun3Hacettepe niversitesi Tp Fakltesi 1Pediatri Uzman,2Pediatri Doenti, 3Pediatri Profesr

SUMMARY: nal , Halilolu G, Cokun T. (Divisions of Pediatric Metabolism, and Pediatric Neurology, Hacettepe University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey). Epileptic encephalopathies and inborn errors of metabolism. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi 2012; 55: 141-188.

Most of the metabolic disorders can lead to neurologic disease, including neonatal epileptic encephalopathy. Sometimes, neonatal seizures may be the first sign of inborn errors of metabolism, a fact that makes them much more difficult to diagnose. Thus, a high index of suspicion is required. Distinctively, however, epilepsy secondary to inborn errors of metabolism is usually associated with other neurologic symptoms, such as microcephaly, hypotonia, or hypertonia. After exclusion of acquired causes such as structural or infectious causes, inborn errors of metabolism should always be considered in the differential diagnosis. Among the most common metabolic causes are disorders of neurotransmitter metabolism, disorders of energy production, and synthetic or catabolic disorders associated with brain malformation, dysfunction and degeneration. In most cases, epilepsy secondary to inherited metabolic disorders is characterized by polymorphic clinical and electroencephalographic features, such that they are difficult to classify into precise epileptic syndromes. However, specific types of seizures, such as myoclonic seizures, or distinctive electroencephalographic patterns, such as suppression burst patterns, epileptic syndrome or early myoclonic encephalopathy, may suggest a specific metabolic disease. Timely diagnosis and early treatment may improve the prognosis of these disorders. An early diagnosis of inborn errors of metabolism is crucial from the point of view of a favorable long-term outcome, because some of them can be treated effectively with dietary restriction or supplementation. In addition, all are inherited disorders that may recur in future pregnancies, and therefore their diagnosis allows for appropriate genetic counseling. The treatment of epileptic encephalopathies due to inborn errors of metabolism generally relies on the use of one or more anticonvulsant medications along with evaluation and management of any underlying etiology. Certain rare vitamin-responsive inborn errors of metabolism, for example, may present as neonatal encephalopathy with anticonvulsant-resistant seizures. Therefore, the clinicians caring for newborns with epileptic encephalopathy should consider these particular disorders early in the hospital course. In this review, the importance of considering inborn errors of metabolism in the differential diagnosis of epileptic encephalopathies is emphasized, and an overview of the diagnoses and treatments of inborn errors of metabolism most commonly associated with neonatal epileptic encephalopathy is given.

Key words: epileptic encephalopathy, inborn errors of metabolism, burst suppression pattern, pyridoxine, pyridoxal phosphate, folinic acid, neurotransmitters, newborn, infant.

ZET: Kaltsal metabolizma hastalklarnn birou aralarnda neonatal epileptik ensefalopatilerin de yer ald deiik nrolojik tablolara yol aabilir. Yenidoan konvlsiyonlar kaltsal metabolik hastalklarn ilk belirtisi olduunda tan konulmas g olabilir ve bu hastalklardan phe edilmesini gerektirir. Konvlsiyonlara mikrosefali, hipotoni veya hipertoni gibi semptom ve bulgularn elik ediyor olmas ayrt ettirici olabilir. Yapsal anomali ve enfeksiyonlar gibi akkiz nedenlerin dlanmas sonras ayrc tanda kaltsal metabolizma hastalklar dikkate alnmaldr. Epileptik ensefalopatiye neden olabilen ve sk grlen kaltsal metabolizma hastalklar ana gruplar arasnda nrotransmitter metabolizmas bozukluklar, enerji retimindeki

ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi 2012; 55: 141-188 Derleme

bozukluklar ve beyinde yapsal, ilevsel deiiklikler ve dejenerasyona yol aan sentez ve katabolizma bozukluklarn sayabiliriz. Kaltsal metabolizma hastalklarna ikincil epileptik ensefalopatilerde klinik ve elektrofizyolojik deiiklikler olduka deiken olduundan bilinen epileptik sendromlar altnda gruplandrlmalar gtr. Miyoklonik nbetler, brst spresyon gibi farkl bir elektroensefalografik bulgularn olmas veya erken miyoklonik epilepsi tablosunun olmas zgl metabolik hastalklar akla getirebilir. Zamannda ve doru tan bu hastalklarda prognozu olumlu etkiler. Kaltsal metabolizma hastalklarnn bazlarnda diyette kstlama ve eklemeler ile etkin bir tedavi olas olduundan kaltsal metabolizma hastalklarnda erken tan esastr. Ayrca bu hastalklar genetik geili olduundan, doru tan konulmas ailelere uygun genetik danma verilmesine de olanak verir. Kaltsal metabolizma hastalklarna ikincil epileptik ensefalopatilerin tedavi plan altta yatan metabolik hastaln tan ve tedavisi yrtlrken bir veya daha ok antikonvlzan ilacn kullanlmasndan oluur. rnein, vitaminlere yant veren baz metabolik hastalklar antikonvlzanlara direnli neonatal epileptik ensefalopatilere neden olabilir. Epileptik ensefalopatili bir yenidoann bakmn stlenen hekimler bu tr bozukluklar daima hatrda tutmaldr. Bu derlemede epileptik ensefalopatilerin ayrc tansnda kaltsal metabolik hastalklara yer verilmesinin nemi vurguland ve yenidoan ve erken st ocukluu dnemlerinde sklkla epileptik ensefalopatiye neden olabilen bozukluklarn erken tan ve tedavisi konusunda ksa bilgiler verildi.

Anahtar kelimeler: epileptik ensefalopati, kaltsal metabolizma hastalklar, brst spresyon patterni, pridoksin, piridoksal fosfat, folinik asit, nrotransmitterler, yenidoan, st ocuu.

Nrometabolik hastalklarn bir ksmnda nbetler klinik tablonun nemli bir bileenini oluturur (Tablo I). Bu hastalk grubunda genellikle hipotoni ve/veya bilin bozukluklar, okler bozukluklar, hareket bozukluklar, ataksi, ilerleyici spastik paraparezi, antiepileptik ilalara direnli nbetler, dismorfik bulgular, multisistem tutulum, santral sinir sistemi kortikal geliim bozukluklar gibi nrolojik semptomlar klinik fenotipin tanmlanmas uygun biyokimyasal laboratuvar incelemeler ve kesin molekler tan iin yol gsterici olur. Vakalarn ounda kaltsal metabolizma hastalklarna ikincil epilepsiler klinik ve elektrografik olarak polimorfik ve hastalklara zgl olmad ndan, bi l inen epileptik sendromlar ierisinde snflandrlmas gtr. Rutin kullanlan antiepileptik ilalara diren, aile yks, miyoklonik tipte nbetler gibi zel tip nbetler, brst spresyonpaterni gibi zel elektroensefalografik bulgular, epileptik sendrom, erken miyoklonik ensefalopati (EME) varl nrometabolik hastala iaret edebilir.1

Nbetler, amino asit metabolizmas bozuk-luklarnda sk karlalan belirtilerdendir (Tablo I).

Bunlarn bazlarnda nbetler sk grlrken, bazlarnda daha seyrektir. Maple syrup

urinehastalnda (MSUD) nbetler genellikle yenidoan dneminde ortaya kar. ntermittan ve orta dereceli vakalarda ise nbetler daha ge ortaya kar, ya da hi grlmez. Non-ketotik hiperglisinemide (NKH) hayatn ilk haftalarnda EME grlr.2 Atipik varyantlarnda nbetler seyrektir. Slfit oksidaz eksiklii, serin eksiklii veya -aminobtirik asit (GABA) ilikili bozukluklarda farkl tipte nbetler grlr. Monoamin biyosentez bozukluklarnda nbetler seyrektir, paroksizmal distoni yanllkla nbet olarak yorumlanabilir. Deiik tipte nbetlerin elik ettii amino asit metabolizmas bozukluklarnda zamannda tan ve erken tedavi ile prognoz iyidir.

Neonatal epilepsiler arasnda kuvvetle metabolik hastalk dndrecek bir elektroklinik (klinik ve EEG bulgular ile birlikte) sendrom vardr. Erken miyoklonik ensefalopati (EME) ad verilen bu sendromda miyoklonik atmlar ekstremiteleri ve yz iine alr ve EEGde yaygn brst spresyonpaterni grlr.3 ekil 1de EEGde tipik brst spresyon paterni bulunan ve nonketotik hiperglisinemi tans alan bir hastann EEG bulgular sunulmutur.

Yenidoan n epileptik nbetleri beyin matrasyonu ile ilgilidir; genellikle ksmi motor, lateralize olabilen otonomik disfonksiyon veya

142 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

jeneralize tonik ekildedir. Bazen nbetlerin yenidoan n spontan f izyoloj ik motor aktivitesinden ayrt edilmesi gtr. Bebein hareketlerinde azalma, tonik gz deviasyonu, soluklukla birlikte letarji, siyanoz, taikardi veya basit ineme hareketleri elik edebilir. Balangta karekteristik, stereotipik hareketler ile birlikte yenidoann davranlarnda deiiklik olmas ve olayn ani olarak sonlanmas epileptik olduu lehinedir.4

Metabolik hastalklara elik eden nbetler, balang ya ve nbetin tipi alarndan deikenlik gterir. Klinik deikenlik zerinde etkili olan faktrler; enzim eksikliinin derecesi, metabolik bloun yeri, kritik bir substratn eksiklii veya ara metabolitlerin nrotoksisitesidir. Belirtiler intrauterin, doumda ve daha sonra ilk bir ya iinde ortaya kabilir. ntrauterin nbetler anne tarafndan bebein anormal abartl hareketleri olarak yorumlanabilir. Doumdan sonra

bebeklerde bilin deiiklikleri, kas tonusu deiiklikleri, dzensiz solunum, hkrk, apne, otonom bozukluklar, oklu nbet tipleri ile karekterize epileptik ensefalopati tablosu vardr. re dngs bozukluklar ve MSUD gibi toksik ensefalopatilerde sistemik belirtiler de bulunduundan, bu bebeklerin ou yenidoan nitelerinde hipoksik-iskemik ensefalopati veya sepsis tans alr.

Santral sinir sistemi matrasyonu nbet semiyolojisi zerine dorudan etkilidir. Bu nedenle kaltsal metabolizma hastalklar ile birlikte olan nbetlerin yaa bal ortaya k ekilleri, yaa bal epileptik ensefalopatiler ve epileptik sendromlar ierisinde tanmlanmtr. Balang yana gre metabolik epileptik ensefalopatiler Tablo IIde zetlenmitir.

rnein glisin ensefalopatisi EME olarak ortaya kar, erken infantil epileptik ensefalopati (EIEE) ise adenilosksinaz eksikliinde tanmlanmtr.

Edinsel

HipoglisemiHipokalsemiHipomagnezemiHiponatremi

Toksik bileiklerlalar, uucu bileiklerKurun

Kaltsal Tedavi edilebilir Bugn iin tedavisi olmayanlar

Hipoglisemi Nonketotik hiperglisinemi Piridoksin baml Slfit oksidaz eksiklii Folinik asit baml Baz prin ve pirimidin metabolizmas bozukluklar PNPO eksiklii Mitokondriyal hastalklar (Solunum zinciri defektleri, Alpers Hastal) Biyotinidaz eksiklii PDH eksiklii Kreatin eksiklii Trikarboksilik asit bozukluklar Serin eksiklii Peroksizomal bozukluklar Nrotransmitter bozukluklar Lizozomal enzim eksiklikleri Glukoz transporter 1 eksiklii Nronal seroid lipofuksinozis re dngs bozukluklar Konjenital glikozilasyon bozukluklar Ya asidi oksidasyon bozukluklar Menkes hastal* Dier organik asidemiler Sksinik semialdehid dehidrogenaz eksiklii MTHFR eksiklii Homosistinri Molibden kofaktr eksiklii Primer hipomagnezemi

PNPO: pridoks(am)in5-fosfat oksidaz, PDH: piruvat dehidrogenaz, MTHFR: metilentetrahidrofolat redktaz.*Erken tedavi nbetleri azaltabilir.

Tablo I. Metabolik kkenli nbetlerin edinsel ve kaltsal nedenleri.

Cilt 55 Say 3 Epileptik Ensefalopatiler ve Doutan Metabolizma Hastalklar 143

Neonatal dnemde iddetli konvlsiyon ile ortaya kanlar, daha sonra form deitirerek infantil spazma doru deiim gsterir. Hasta st ocukluu tesine yaarsa nbetler miks nbetlere (klonik, tonik, tonik- klonik, atonik ve miyoklonik nbetler) dnebilir.5

Belirli metabolik hastalklarda zgl tedavi yaklamlar olduundan, yenidoan dneminde rutin kullanlan antiepileptik ilalara direnli nbetlerde metabolik hastalklar dnlmeli, zellikle erken tedavinin prognoza etkisi gz nne alnarak vitamin baml metabolik ensefalopatiler aklda tutulmaldr.

Yenidoan dneminde vitamin ba ml metabolik ensefalopatilerin prototipi piridoksin bamlldr (PDE: pyridoxine dependent epilepsy OMIM: #266100). Piridoksal fosfat bamll da son zamanlarda tanmlanm, tedavi edilebilir neonatal epilepsi nedenlerinden birisidir (Tablo I). Hekimler bu hastalklar ve nbetsiz dnemlerin olduu atipik vakalar konusunda uyank bulunmaldr. Serin baml nbetler, glukoz transporter 1 (GLUT 1) eksiklii yenidoan dneminde nbetler ile bulgu verebilir ve zgl tedavileri bulunduundan ayrc tanda dnlmelidir.

Neonatal konvlsiyonlar kaltsal metabolizma hastalklarnn bazen ilk belirtisi olabilir ve bu durumda tan konulmas zor olabilir.

Tablo II. Balang yana gre metabolik epileptik ensefalopatiler.

Yenidoan nbetleri Aminoasit metabolizma bozukluklar, organik asidriler, re dng bozukluklar, nonketotik hiperglisinemi, GLUT-1 eksiklii, molibdenum kofaktr eksiklii, izole slfit oksidaz eksiklii, mitokondriyal hastalklar, biyotinidaz eksiklii, piridoksin baml, piridoksal fosfat baml, folinik asit yantl nbetler, peroksizomal hastalklar, aromatik L-aminoasit dekarboksilaz eksiklii

Erken bebeklik dneminde balayan nbetler Lizozomal depo hastalklar (gangliyozidozlar, nronal seroid lipofuksinozis), mitokondriyal hastalklar, biyotinidaz eksiklii, GLUT1 eksiklii, serebral kreatin eksiklii sendromlar

Ge bebeklik dneminde balayan nbetler Lizozomal depo hastalklar (gangliyozidozlar, nronal seroid lipofusinozis, Gaucher tip 2 ve 3, Niemann-Pick A ve C), mitokondriyal hastalklar, konjenital glikozilasyon bozukluklar

ocukluk ve ergenlik dneminde balayan nbetler Lizozomal depo hastalklar (nronal seroid lipofusinozis, Gaucher tip 2 ve 3, Niemann-Pick A ve C), Lafora hastal, sialidozis, mitokondriyal hastalklar (MERRF) konjenital glikozilasyon bozukluklar

Tan ou kez gzden kaar ya da yanl tan konur. Yenidoan dneminde grlen nbetlerin byk bir ksm semptomatik, ancak %2si idiyopatiktir. Bu nedenle, yenidoan bir bebekte nbet tans kesinletiinde etiyolojik olarak hipoksik-iskemik ensefalopati, elektrolit bozukluklar, intrakranial kanama, doum travmas, santral sinir sistemi enfeksiyonlar ve malformasyonlar yan sra, kaltsal metabolizma hastalklar mutlaka aklda tutulmaldr.

Kaltsal metabolizma hastalklarnda nbetler konvansiyonel yntemlerle tedavilere direnlidir, kompleks nrolo j ik veya mult is is tem hastaln bir parasdr. Doru tan ksa srede konulmaldr. Bazlar erken dnemde yaklamlara iyi yant verir, tedavi verilemez ya da ge kalnrsa sonular iyi deildir. Tan konulmas ayrca genetik geili bu hastalklar iin ailelere izleyen gebeliklerdeki riskler konusunda bilgiler verilmesi iin de nemlidir. Kaltsal metabolizma hastalklarnn bazlarnda semptomatik tedavi dnda zgl tedavi yoktur ve prognoz ktdr.

Nbetleri olan bir hastada ne zaman metabolik hastalk dnlmeli?

Kaltsal metabolizma hastalklar, yenidoanlarda genellikle intoksikasyon belirtileri verir; emmeme, letarji, solunum gl ve nbetler semptomsuz bir dnemi izleyerek ortaya kar.

144 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

Bu ekilde bavurular MSUD, metilmalonik asidemi (MMA), izovalerik asidemi (IVA) ve re dngs bozukluklarn akla getirir. Artm anyonik gap, asidoz, ketonri ve hiperamonemi gibi tanya yardmc biyokimyasal testler vardr.6 Birok gelimi lkede bu hastalklar iin rutin yenidoan taramalar yaplmaktadr. Piruvat metabolizmas bozukluklar, mitokondriyal hastalklarda nbet, emmeme, laktik asidoz ve dier baz sistemik belirtiler karacier hastal, kardiyomiyopati, katarakt, iitme kayb ve renal tbler bozukluklar grlebilir. Peroksizomal biyogenez bozukluklar nbet, hipotoni, dismorfik bulgular, kolestaz, renal kistler, okler anormallikler ve iitme kayb ile bulgu verebilir.

Buna karn baz kaltsal metabolizma hastalklar izolenbetler ile kendisini gsterebilir. Piridoksin baml nbetler, folinik asite yantl nbetler, NKH, slfit oksidaz eksiklii, molibden kofaktr eksiklii, GLUT 1 eksiklii, 4-aminobtirat amino-transferaz eksiklii, konjenital nronal seroid lipofuksinozis (NCL), dihidropirimidin dehidrogenaz eksiklii, kreatin eksiklii ve serin biyogenez bozukluklarnda konvlsiyon ana ya da tek semptomdur. Ketoasidoz, hiperamonemi gibi bir biyokimyasal anormallik bulunmayan bu gibi hastalklar yenidoan taramalar ile de ortaya karlamaz. Bu hastalklara tan koyma yolu ayrc tanda bu hastalklar hatrda tutmak ve hedefe ynelik zgl testler yapmaktr.7

zole konvlsiyona neden olan kaltsal metabolizma hastal belirti ve bulgular

Yenidoan dneminde konvlsiyona neden olan metabolik hastalklar genellikle antiepileptik ilalara iyi yant vermez. Konvlsiyon ou kez tek semptom olmakla beraber, baz hastalarda mikrosefali, hipotoni ve hipertoni

elik edebilir. Rutin biyokimyasal incelemeler, metabolik panel, idrar analizi ve amonyak dzeyi lm klinisyeni bir metabolik hastala ynlendirici olmaz. EEG bulgular hastalklara zgl deildir, ounda yaygn zemin ritmi dzensizlii, multifokal dikenler ve brst spresyonpaterni vardr. Kaltsal metabolik hastalklarda manyetik rezonans grntleme (MRG) bulgular baz hastalklarda hastala-zgl paternin tannmas ile tanya yardmc olabilir. rnein, molibden kofaktr eksikliinde MRGde hipoksik-iskemik ensefalopatiyi anmsatr deiikliklerin olmas metabolik hastalk tansnn konulmasn zorlatrr.8 Benzer ekilde santral sinir sistemi geliimsel bozukluklarnn MRGde tanmlanmas, kaltsal metabolik hastalklarn varln dlamaz.9 Genetik ve evresel faktrler yan sra kaltsal metabolik hastalklarn intrauterin ortam modifiye ederek beyin disgenezisine neden olabilecei bilinmektedir. Peroksizomal bozukluklar, ya asidi oksidasyon defektleri migrasyon anomalilerine, piruvat dehidrogenaz eksiklii, NKH, maternal fenilketonri korpus kallozum disgenezisine, folik asit metabolizmas bozukluklar nral tp defektlerine, kolesterol metabolizmas bozukluklar holoprozensefaliye neden olabilir. Santral sinir sistemi kortikal geliim bozukluklar varlnda aile yks, klinik bulgular ve laboratuvar incelemeler eliinde kaltsal metabolik hastalklarn tannmas, zellikle nbetlerin klinik olarak baskn olduu hastalarda ayr bir nem tar.

Nbetlerin bir kaltsal metabolizma hastalna ikincil olabileceini dndren ipular Tablo IIIte zetlenmitir.

Nbete neden olan metabolik hastalklar zgl

Tablo III. zole konvlsiyon nedeni olarak kaltsal metabolizma hastal olaslna iaret eden belirti ve bulgular.

Prepartum balayan konvlsiyonlar Yenidoan, st ocukluu ve erken ocukluk dneminde ortaya kan nbetler Geliimin deiik alanlarnda nrolojik ve fonksiyonel bozukluklarla birlikte klinik veya subklinik nbetler Kullanlmakta olan antiepileptik ajanlara direnli nbetler lerleyici klinik ve elektroensefalografik ktleme grlmesi EEGde hipsaritmi veya brst spresyonpaterni olmas Nrogrntleme (MRG, MRS) kaltsal metabolik hastalk dndrecek patern Doumda belirgin anoksi olmamasna ramen MRGde ar hipoksik-iskemik ensefalopati bulgularnn

varl Bilisel ve uzun sreli geliim zerinde olumsuz etkilerinin grlmesi

EEG: elektroensefalografi; MRG: manyetik rezonans grntleme, MRS: manyetik rezonans spektroskopi.

Cilt 55 Say 3 Epileptik Ensefalopatiler ve Doutan Metabolizma Hastalklar 145

tedavisi olanlar ve yenidoan dneminde tans kolayca konulabilen ancak tedavisi olmayanlar eklinde iki ana grupta incelenebilecei gibi, metabolik hastalk ana gruplar altnda da (amino asit metabolizmas bozukluklar, mitokondriyal hastalklar, lizozomal hastalklar gibi) toplanp gzden geirilebilir. Bu yazda doutan metabolizma hastalklar ile ilikili epileptik ensefalopatiler, ilgili ana balklar altnda ele alnacaktr.

Patogenez

Metabolik kkenli yenidoan epilepsilerinde patogenetik mekanizmalar metabolik hastala yol aan enzim blouna gre deiir (Tablo IV). ematik olarak be alt grup saptanmtr:10

Nrotransmitter metabolizmasna ilikin olarak nronal uyarlarn dearj ve inhibisyonu arasndaki dengenin bozulmas,

Serin gibi bir esansiyel amino asitin sentezlenememesi,

Enerji, zellikle beyin iin temel yakt olan glukozun salanamamas,

Hiperamonemilerde olduu gibi endojen intoksikasyon,

Metabolik bozukluun antenatal dnemde o r t aya ka rak s an t r a l s in i r s i s t emi

malformasyonlarna yol amas.

Tansal ak emas11

Genetik-metabolik epileptik ensefalopati tansnn en ok dnlmesi gereken durumlar unlardr:

Epilepsinin ilaca direnli olmas ve klinik seyrinin giderek ktlemesi.

Nbetlerin septik tablo benzeri bulgular ile birliktelik gstermesi (beslenme gl, tekrarlayan kusmalar, solunum sknts ya da apne, metabolik asidoz ve koma) veya diyet deiiklikleri ile ortaya kmas.

Nbetlerin geliimsel gecikme ile ilikili olmas, ya da daha nce kazanlm olan geliim basamaklarnn kayb.

Epilepsinin baka ekilde aklanamayan status epileptikus ile balamas.

EEG kaytlarnn tipik ya da zgl bir zellik gstermesi.

ykde anne-baba akrabal olmas ve/veya ailede aklanamayan yenidoan dneminde epilepsi ya da ani bebek lmne ait aile yksnn olmas.

Erken balangl epileptik ensefalopatilerde EEG anormallikleri, fokal ve multifokal tipten, zemin aktivitesi organizasyonunun bozulmas

Mekanizma Doutan metabolizma hastal

Enerji eksiklii Hipoglisemi GLUT 1 eksiklii Mitokondriyal solunum zincir bozukluklar

Endojen intoksikasyon Aminoasidopatiler Organik asidriler re dngs bozukluklar

Nrotransmitter metabolizmas Nonketotik hiperglisinemibozukluklar SSADH eksiklii GABA transaminaz eksiklii

Santral sinir sistemi Peroksizomal hastalklarmalformasyonlarnn elik (Zellweger sendromu)etmesi O-glikozilasyon bozukluklar

Vitamin veya bir kofaktre Biyotinidaz eksikliibaml olma Pridoksin/piridoksal fosfat baml epilepsiler Folinik aside yantl konvlsiyonlar

GLUT 1: glukoz transporter 1, SSADH: sksinik semialdehit dehidrogenaz eksiklii,GABA: -amino btirik asit.

Tablo IV. rnekleri ile neonatal konvlsiyonlarn patogenetik mekanizmalarna gre snflandrlmas.

146 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

veya yavalamas, jeneralize anomaliler ve brst-spresyon ve hipsiartitmi gibi periyodik EEG ritimlerine kadar deiebilir ve sklkla bir tipten baka bir tipe gei gsterebilir.

Manyetik rezonans grntleme (MRG), epileptojenik kortikal malformasyonlarda, zgl ya da neredeyse zgl zellikler gsteren sendromlar saptamada nemlidir. Korpus kallozum disgenezisi, beyin dokusu atrofisi, serebellum ve bazal gangliyonlarda simetrik tutulum ve beyaz cevher anormallikleri doutan metabolik hastalklar dndrr; bununla birlikte serebral ve serebellar disgeneziler, nronal migrasyon bozukluklar ve hipoksik iskemik ensefalopati, bazen metabolik bir bozukluu da maskeleyebilir. Difzyon arlkl grntleme (DWI: diffusion weighted imaging), beyaz cevher anormalliklerinin tanmlanmasnda zellikle faydaldr. Proton manyetik rezonans spektroskopi (H-MRS), llebilen zgl metabolitlerin deiiklikleri ile giden nrometabolik hastalklarda tercih edilebilir. leri nrogrntleme yntemleri (SPECT: tek foton emisyon bilgisayarl tomografi -single photon emission computed tomography-, PET: pozitron emisyon tomografisi, ya da fonksiyonel MRG) konvansiyonel grntleme yntemleri ile saptanamayan silik kortikal metabolik defektleri aa karabilir.

Nbetlerin n planda olduu epileptik ensefalopatiler

Nbetler en belirgin klinik bulgu olsa bile, multisistemik tutuluma iaret eden ok deiik kantlar olabilir. Multisistemik kantlar arasnda, anormal fetal hareketler ve alama, huzursuzluk, abartl irkilme startle yantlar, distonik hareketler, bazen mikrosefali/makrosefali, solunum sknts, karn ilii, safral kusma, hepatomegali, hipotermi, ok ve asidoz saylabilir.

Sendromik fenotip

Hafif fasiyal dismorfizm, metabolik epileptik ensefalopatilerde sklkla gzlense de, yz bulgular ile tan koymak, fenilketonri, aristaless-relatedhomeobox erken bebeklik a epileptik ensefalopatisi tip 1 (ARX-EIEE 1), slfit oksidaz ya da molibden kofaktr eksiklikleri ve Menkes hastal dnda seyrek olarak mmkndr. Klasik fenilketonri hastalarnda, soluk cilt pigmentasyonu, mavi

gzler, sar sa ve mikrosefali grlr. ARX-EIEE 1 hastalar belirgin aln, mikrognati, az gelimi burun kanatlar ve geni burun kk ile birlikte anormal genitaliya ile kendini gsterirler. Slfit oksidaz ve molibden kofaktr eksikliklerindeki tipik yz bulgular, dolgun yanaklar ve kk burun ile uzun filtrumdur. Menkes hastalnda ksa boy, byme gerilii, vormian kemikler, mikro ya da brakisefali, eklem ya da cilt laksisitesi, hipopigmentasyon ve sert veya kark cansz salar sktr.

Yapsal beyin anormallikleri, fetal geliim srasnda metabolik mikroevre deiiklikleri ile de saptanabilir. Bu nedenle, pirvat dehidrogenaz eks ik l i i , nonketot ik h iperg l i s inemi , glutarik asidri tip I, Smith-Lemli Opitz sendromu, konjenital glikozilasyon defektleri, mitokondriyopatiler ve peroksizom biyogenez bozukluklar ayrc tanda dnlmelidir. Bu bozukluklar prenatal dnemden itibaren ultrasonografi ya da fetal MRG ile aratrlabilir.

Genel bir kural olarak, edinsel mikrosefaliler genellikle metabolik fonksiyon bozukluklara bal iken, konjenital olanlar genetik hastalklar ile ilikilidir. Dikkat edilmesi gereken istisnalar ise fetal beyinin toksik fenilalanin dzeylerine maruz kald maternal fenilketonri ve yine mikrosefalinin konjenital olduu fosfogliserat dehidrogenaz eksikliidir.

Hareket bozukluklar epileptik ensefalopatinin dorudan kendisinin bir paras olarak deerlendirilebilir, ancak baz genetik ve metabolik hastalklarda, epileptik dearjlarn bir sonucu olmakszn epilepsiye eilik eden bir bulgudur. GLUT1 eksiklii sendromunda, intermittan ataksi ve diskinezi gibi hareket bozukluklar, epileptik fenomenden ok daha nde gelen belirgin bulgu olabilir. Baz hareket bozukluklar sklkla hastaln ge dnemlerinde kendini gsterir, ancak ince ve kaba-motor geliim basamaklarnda gecikme, koordinasyon bozukluu, distonik duru, rijidite ya da spastisite, di- ya da kuadripleji gibi baz erken bulgular yaamn ilk ylnda dahi iyi deerlendirilmelidir. Karacier, bbrek, kalp, iskelet sistemi ya da gz gibi santral sinir sistemi dndaki organlarda kronik ilev bozukluklar/malformasyonlar, depo hastalklar, mitokondriyal hastalklar ve deiik tip konjenital glikozilasyon defektleri ynnden klinik pheyi artrmaldr. Kronik

Cilt 55 Say 3 Epileptik Ensefalopatiler ve Doutan Metabolizma Hastalklar 147

Tablo V. Elektroensefalografik zelliklere gre genetik ve metabolik epileptik ensefalopatilerin snflandrlmas.

Tipik EEG Akaaa urubu idrar hastal (MSUD) ya da lsinozis, propiyonik asidemi Fra benzeri ritim

Glisin ensefalopatisi, holokarboksilaz sentetaz eksiklii Brst-spresyon paterni

re dng bozukluklar Dk amplitdl yavalamanfantil nronal seroid lipofusinozis tip I Kaybolan elektroensefalogram Tay-Sachs hastal Hzl santral dikenler

Alpers hastal Frontal blgelerde saniyede 13 Hz frekansl srekli diken-dalga aktivitesi

Angelman sendromu Yksek amplitdl ritmik 23 Hz aktivitesi (en ok frontalde) ile st ste gelen interiktal diken ve keskin dalga dearjlar, yksek amplitdl ritmik 46 Hz aktivitesi (en ok oksipitalde), zellikle posterior blgelerde gz kapama ile artan 34 Hz bileeni olan yksek amplitdl dalgalar ile birlikte diken ve keskin dalgalar

Baskn karakteri olan ancak ok sayda deiik zellikler gsteren EEG

Genel Bozukluklar zglBrst-spresyon paterni ya da multifokal dearjlar

Vitamin ya da enzimatik kofaktr bamll:

Piridoksin baml nbetler

Brst-spresyon paterninden hipsaritmiye kadar, ancak ayn zamanda multifokal ya da fokal anormallikler, srekli ya da aralkl yksek dk delta dalgalar ile birlikte ya da birlikte olmakszn 13 Hz dikenler

Piridoksal 5fosfat baml epilepsi

Brst-spresyon paternine ilerleyen fokal ya da multifokal anormallikler

Biyotin metabolizma bozukluklar

Diken ve yava dalga paroksizmleri, brst-spresyon paterni

Hiperprolinemi tip II Yava delta dalga aktivitesi, brst-spresyon paterni

Slfit oksidaz ve molibden kofaktr bamll

Zemin aktivitesinde yavalama, multifokal dearjlar, brst-spresyon paterni

Peroksizomal hastalklar:Neonatal adrenolkodistrofi

Epilepsia parsiyalis kontinua ve posterior yavalama, brst-spresyon paterni

Zellweger sendromu spektrumu

Multifokal dikenler, bilateral yava diken ve dalgalar, brst-spresyon paterni, hipsaritmi

Prin ve pirimidin metabolizmas bozukluklar

Yava zemin ritmi ile multifokal asenkron, diken ve keskin dalgalar, brst-spresyon paterni

Nrotransmitter bozukluklarGABA transaminaz eksiklii

Hipsaritmiye ilerleyen brst-spresyon paterni

Yapsal gen mutasyonlar ile ilikili formlar:

Yava diken ve dalgalar, brst-spresyon paterni

ARX, CDKL5, STXBP1, SLC25A22

Multifokal dearjlar, diken ve keskin dalga paroksizimleri

Hipsaritmi ve multifokal ya da izole fokal dearjlar

Aminoasit metabolizmas bozukluklarFenilketonri ve hiperfenilalaninemiler

Jeneralize ya da fokal paroksizmler, hipsaritmi

148 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

semptomlarn, akut metabolik bir dengesizlii takip ederek ortaya kabilecei de dikkate alnmaldr.

Elektroensefalografinin rol

Metabolik epileptik ensefalopatilerde zgl EEG bulgular olmamakla birlikte paternin tanmlanmas yardmc olabilir. Brst-spresyon paterni ile karakterize hipsaritmi paterni glisin ensefalopatisi iin tanmlanmakla beraber, fenilketonri ve Menkes hastalnda da olduka tipiktir. Akaaa urubu idrar hastalnda (Maple syrup urine disease- MSUD ya da lsinozis) ve propiyonik asidemide fra benzeri

comb-likeritim sklkla gzlenir. re dng bozukluklar, muhtemelen toksik bileiklere bal dk amplitdl yavalama gsterirken, Xe bal kreatin transporter eksiklii, yaygn multifokal tutulum ve hipersenkronizasyon gsterir. Dier metabolik hastalklarda EEG bulgular nbetlerin tipine gre deikenlik gsterir: brst-spresyon ve multifokal dikenler peroksizomal ve mitokondriyal hastalklarda grlrken, multifokal ya da izole fokal dearjlar, amino asit metabolizma bozukluklarnda, baz organik asidrilerde ve konjenital glikozilasyon bozukluklarnda tanmlanr. Biyotinidaz eksikliinde, zemin aktivitesinde yavalama

S e r i n b i y o s e n t e z bozukluklar

Zemin aktivitesinde yavalama, diken-dalga ya da yava ve keskin dalgalar, hipsaritmi

Organik asidrilerZemin aktivitesi anormallikleri, fokal ya da multifokal yava dikenler ve keskin dalgalar, hipsaritmi

Konjenital glikozilasyon bozukluklar Multifokal dearjlar, hipsaritmi

re dng bozukluklar Jeneralize teta-dalga paroksizmleri, hipsaritmi

Lizozomal hastalklar

Krabbe hastal Hipsaritmi, zemin aktivitesinde yavalama ve ilerleyici zemin aktivitesi dezorganizasyonu

Vitamin ya da enzimatik kofaktr bamll

Menkes hastal Multifokal yksek amplitdl aktivite ile birlikte dzensiz yava dalgalar, hipsaritmi

Yapsal gen mutasyonlar ile ilikili formlar:

Hipsaritmiye ilerleyen brst-spresyon paterni

SPTAN1, PLC1, MAGI2 Multifokal dearjlar

zgl olmayan GLUT1 eksiklii sendromu Deiken iktal zellikler ile 2,5tan 4 Hze kadar diken-dalga dearjlar ile birliktelik gsteren normal interiktal aktivite

Mitokondriyal hastalklar Zemin aktivitesinde yavalama, brst-spresyon paternine ilerleyen multifokal dikenler ile deiken zellikler

Kreatin metabolizmas bozukluklar Multifokal dikenler, hipersenkronizasyon, yava 3 Hz dalgalar, zemin aktivitesinde yavalama

Dravet sendromu Balangta normal, zemin aktivitesinde yavalama, multifokal dearjlar, fotosensitivite

Cilt 55 Say 3 Epileptik Ensefalopatiler ve Doutan Metabolizma Hastalklar 149

ARX: Aristaless-related homeobox; CDKL5: cyclin-dependent kinase-like 5; STXBP1: syntaxin binding protein 1; SLC25A22: solute carrier family 25 member 22; HHH: Hiperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinemia; SPTAN1: spectrin, alpha, non-erythrocytic 1; PLC1: Phospholipase C-1;MAGI2: membrane associated guanylate kinase, WW and PDZ domain containing 2.

ekil 1. A ve B. Modifiye hipsaritmi paterni.

ekil 2. Multifokal diken, oklu diken aktiviteleri.

ekil 3. Senkronizasyon gsteren yksek amplitdl keskin yava, diken yava dalga aktivitesi.

150 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

ekil 4. Fenilketonrili bir hastada EEG bulgular: Sol hemisferde belirgin olmakla beraber her iki hemisfer frontosantro-parietal kesimlerde diken aktivitesi.

kortikal atrofi, kallozal disgenezi/agenezi ve beyaz cevher lezyonlar deerlendirilmelidir. Manyetik rezonans anj iograf i (MRA), Menkes hastalnda gzlendii gibi vaskler distorsiyonlarn tanmlanmasnda yararl olabilir.

Proton manyetik rezonans spektroskopi (H-MRS), kreatin pikinde azalma ya da yokluk (kreatin metabolizma bozukluklar), laktat ya da glisin ykseklii (mitokondriyopatiler ve glisin ensefalopatisi), N-asetilaspartat piki (Canavan hastal) gzlendiinde temel tansal yaklam arac olabilir. H-MRS almalar, ayrca 3-fosfogliserat dehidrogenaz eksiklii ve serebral kreatin eksikliinde, ketojenik diyet ve kreatin yerine koyma tedavisinin etkinliini monitrize etmede de yararldr. PET ile fonksiyonel nrogrntleme, zellikle GLUT1 eksiklii sendromunda, ve baka birok idiyopatik epileptik ensefalopatide, yaygn kortikal alanlar ve belli kortikal blgelerde, belirgin ya da silik metabolik disfonksiyonu aydnlatmada giderek daha ok kulanlmaktadr.

Vitamin baml epilepsiler

Vitamine baml metabolik hastal olan baz bebekler, neonatal ensefalopati ile hastanelerin acil polikliniklerine getirilir ve nbetler rutin olarak kullanlan antiepileptik ajanlara direnlidir. Bu nedenle konvlsiyon ve ensefalopatili yenidoan izleyen hekimler erken dnemde vitamine yant veren metabolik hastalklar gz nnde bulundurmaldr.

ile birlikte hzl santral dikenler, brst-spresyon paterni ya da multifokal epileptiform aktivite tanmlanmtr. Alpers hastalnda frontal srekli yksek voltajl diken-dalgalar bildirilmitir. Tm depo hastalklarnda ve GLUT1 eksiklii sendromunda ilerleyici zemin aktivitesinde yavalama tipiktir, nronal seroid lipofusinoziste kaybolan EEG bulgusu ortaya kar. Elektroensefalografik zelliklere gre genetik ve metabolik epileptik ensefalopatilerin snflandrlmas Tablo Vte zetlenmitir.11 ekil 1-5te deiik metabolik hastalklarda grlen EEG zellikleri verilmitir.

Nrogrntlemenin rol

Sendromik bir fenotip ile kendini gsteren erken bebeklik a epileptik ensefalopatileri, sklkla, Tablo VIda belirtilmi olan zgl ve zgl olmayan nroradyolojik bulgular ile karakterizedir.

Nbetlerin akut balad durumlarda, simetrik serebral tutulum ve zellikle bazal gangliyonlar ilgilendiren, kortikal ve subkortikal beyin dokularnn etkilenmesi, metabolik bozukluklar (rnein, mitokondriyopatiler ya da baz organik asidriler) dndrr.

Kronik oklu organ hastal ve kendine zg dismorfizmleri olan, ya da mikro veya makrosefalinin elik ettii hastalarda, nrogrntleme yntemleri kullanlarak beyin malformasyonlar, posterior fossa anomalileri,

Cilt 55 Say 3 Epileptik Ensefalopatiler ve Doutan Metabolizma Hastalklar 151

bir metabolik etkide bulunmadan dorudan antikonvlzan etki yapyor olabilir.12

Piridoksine baml nbetler (PDE)

Vitamin B6 bitkisel ve hayvansal kaynakl besinlerde yeterli miktarlarda bulunmaktadr. Klinik piridoksin eksiklii olduka seyrektir. Piridoksin fosfat ve piridoksamin fosfat aktif kofaktr olan piridoksal fosfata (PLP) piridoks(am)in 5-fosfat oksidazla dntrlr (ekil 6). PLP 140dan fazla biyokimyasal reaksiyonda rol oynar, bu vcuttaki enzimatik reaksiyonlarn %4 anlamna gelir, aralarnda amino asit transaminasyonu, dekarboksilasyon reaksiyonu, steroid hormon aktivitesinin dzenlenmesi, gen ekspresyonunun reglasyonu da vard r. Nrolojik a dan piridoksin homeostazndaki anormallikler dopaminerjik, serotonerjik, glutaminerjik ve GABAerjik nrotransmisyonda deiikliklere neden olur.13

Piridoksin baml epilepsi (PDE: pyridoxine dependent epilepsy), piridoksine yant veren fakat konvansiyonel antiepileptik ajanlara direnli nbetler ile karakterize otozomal resesif

Piridoksin ve piridoksal fosfat (PLP) baml konvlsiyonlar epileptik ensefalopatilerin ciddi, erken ve antenatal balangl olanlardr.

Piridoksin ve piridoksal fosfat bamll ve yant veren nbetler birbirinden ayrlmaldr. Literatrde sunulan baz vakalar, piridoksin ve/veya PLPye yant veren baz epileptik sendromlar olabileceine iaret etmektedir. Japonya ve Tayvanda piridoksin veya PLP West sendromu ve dier baz epileptik sendromlarn tedavisinde kullanlmtr. West sendromunda ACTH ve piridoksin birlikte verildiinde sonularn daha iyi olduu grlmtr. Wang ve arkadalar12 815 ya aralnda direnli epilepsileri olan 94 ocukta piridoksin ve PLPnin etkinliini aratrmtr. Doksan drt hastann 11inde PLP ile tam bir nbet kontrol salanmtr. On bir hastann altsnda PLP yerine piridoksin verilmeye balandnda nbetler tekrarlam, PLP yeniden balandnda nbetlerin kontrol salanmtr. PLPye yant veren hastalarn bazlar tan almam piridoks(am)in 5-fosfat oksidaz eksiklii, piridoksine yant verenler ise piridoksin baml nbetleri olan vakalar temsil edebilir veya piridoksin ve PLP herhangi

ekil 5. Nonketotik hiperglisinemili bir hastada EEG bulgular: Multifokal diken dalga aktiviteleri, sol hemisferde belirgin brst paterni ve sa hemisferde belirgin spresyon paterni.

152 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

Tablo VI. Genetik-metabolik erken balangl epileptik ensefalopatilerin MRG zellikleri.

nde gelen bulgu olarak korpus kallosum tutulumu

EIEE1 (ARX-ilikili), organik asidopatiler, prin ve pirimidin metabolizmas bozukluklar

Kortikal geliim bozukluklar ve malformasyonlar

Yapsal gen mutasyonlarna bal kortikal malformasyonlar: Lizensefali, pakigiri/polimikrogiri, subkortikal bant heterotopi, periventrikler nodler heterotopi, fokal kortikal displazi, izensefali

Kortikal malformasyonlar ile giden metabolik hastalklar: Konjenital glutamin eksiklii, D-2-hidroksiglutarik asidemi, Smith-Lemli-Opitz sendromu, Zellweger sendromu

Kortikal atrofi Piridoksin baml epilepsi, Piridoksal 5-fosfat baml epilepsi, Folinik asite yant veren epilepsi, Biyotin metabolizmas bozukluklar, Dravet ve Dravet-benzeri sendromlar, CPS1, NAGS, OTC, ASL, Klasik sitrlinemi, Arginaz eksiklii, HHH sendromu, EIEE2 (CDKL5 ilikili), EIEE3 (SLC25A22 ilikili), EIEE4 (STXBP1 ilikili), EIEE5 (SPTAN1 ilikili), Fumarik asidri, 2-metil-3-hidroksibtiril-CoA dehidrogenaz eksiklii, Glutatyon sentetaz eksiklii, Adenilosksinat liyaz eksiklii, Dihidropirimidinaz eksiklii, Dihidropirimidin dehidrogenaz eksiklii, Tay Sachs/Sandhoff hastal (GM2 gangliosidozis tip I ve II), Niemann Pick tip A, nfantil nronal seroid lipofusinozis, Kreatin transporter eksiklii, Menkes hastal

Serebellar tutulum Niemann-Pick tip C, Glutatyon sentetaz eksiklii, Adenilosksinat liyaz eksiklii, Konjenital glikozilasyon bozukluklar

Bazal ganglion tutulumu SSADH eksiklii, Metilmalonik asidemi, Propiyonik asidemi, GAMT eksiklii, AGAT eksiklii

Beyaz cevher anormallikleri

Slfit oksidaz ve Molibden kofaktr eksiklii, Mitokondriyal hastalklar, GABA transaminaz eksiklii, Glisin ensefalopatisi, Serin biyosentez bozukluklar, Organik asidemiler, Fenilketonri, Prin ve pirimidin metabolizmas bozukluklar, Tay-Sachs hastal, Krabbe hastal, Niemann Pick tip C, Peroksizomal hastalklar, Biyotin metabolizmas bozukluklar, D-2-hidroksiglutarik asidemi, Fumarik asidri, Adenilosksinat liyaz eksiklii, EIEE (CDKL5 ilikili), Kreatin transporter eksiklii

Fonksiyonel MRG deiiklikleri

GLUT1 eksiklii sendromu

Metabolit deiiklikleri Kreatin metabolizmas bozukluklar, Pirvat dehidrogenaz eksiklii

zgl karakteristik deiiklii olmayan, anormallik grlmeyen

Hiperprolinemi tip II, Perinatal hipofosfatazya, Nesidiyoblastozis, HI/HA sendromu, DEND sendromu, Rett Sendromu (MeCP2 ilikili), Angelman sendromu, PCDH19 ilikili epileptik ensefalopati, Konjenital glikozilasyon bozukluklar, Dravet sendromu

EIEE 1: Early infantile epileptic encephalopathy type 1; ARX: Aristaless-related homeobox; CPSI: Carbamyl phosphate synthase I; NAGS: N-acetyl glutamate synthetase; OTC: Ornithine transcarbamylase; ASL: Argininosuccinic acid lyase; HHH: Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinemia; EIEE 2: Early infantile epileptic encephalopathy type 2; CDKL5: cyclin-dependent kinase-like 5; EIEE 3: Early infantile epileptic encephalopathy type 3; SLC25A22: solute carrier family 25 member 22; EIEE 4: Early infantile epileptic encephalopathy type 4; STXBP1: syntaxin binding protein 1; EIEE 5: Early infantile epileptic encephalopathy type 5; SPTAN1: Non-erythrocytic alpha-spectrin-1; SSADH: Succinic semialdehyde dehydrogenase; GAMT: Guanidinoacetate N-methyltransferase; AGAT: Arginine-glycine amidinotransferase; GABA: gamma-aminobutyric acid; GLUT1: Glucose transporter 1; HI/HA: Hyperinsulinisme-hyperammonaemia; DEND: developmental delay, epilepsy and diabetes; MeCP2: methyl CpG binding protein 2; PCDH19: protocadherin 19

Cilt 55 Say 3 Epileptik Ensefalopatiler ve Doutan Metabolizma Hastalklar 153

geili bir hastalktr. lk kez 1954 ylnda ilalara direnli nbetleri olan ve ierisinde B6 bulunan bir vitamin karm ile konvlsiyonlar duran bir hastada tanmlanmtr. Antiepileptiklere yant vermeyen hastaya vitamin karm verildiinde konvlsiyonlar kontrol altna alnm, daha sonra karmdan vitaminler teker teker karldnda yantn vitamin B6ya bal olduu ortaya konulmutur. Annenin bir ocuu da konvlsiyonlar ile kaybedildiinden hastaln genetik geili olabilecei vurgulanmtr. O zamandan bu gne 200den fazla vaka tanmlanm olmasna karn altta yatan bozukluk son yllara kadar bilinmemekteydi. Piridoksine yant olmas, piridoksin kesildikten sonra nbetlerin tekrarlamas ile klinik olarak tan konulmakta, tansal bir belirte olmamas nedeni ile de hastalarn ou tan alamyordu. Uzun sre hastaln glutamik asit dekarboksilaz eksikliinden kaynakland dnlm, ancak molekler olarak bu dnce dorulanmamtr. PDEde pipekolik asidin ilk tan koydurucu belirte olarak bulunmasndan sonra hastaln lizin katabolizmasnda rol oynayan bir enzim olan -aminoadipik semialdehit dehidrogenaz enzim (antiquitin) eksikliinden kaynakland, ALDH7A1 (antiquitin) geninde mutasyonlar olduu ortaya konulmutur.14 Folinik asite cevap veren nbetlerin (FARS: folinic acid responsive seizures) de genetik olarak antiquitin eksikliine benzer olduu gsterilmitir.15

Lizin ykm yolunda rol olan alfa-aminoadipik semialdehit dehidrogenaz enzimi -aminoadipik semialdehiti (AASA) L-2-aminoadipik aside evirir (ekil 7). Enzimin eksikliinde AASA ve pipekolik asit vcut svlarnda birikir ve ikincil olarak piridoksal fosfat eksikliine yol aar. Piridoksal fosfat santral sinir sisteminde eitli enzimlerin kofaktrdr, eksikliinde nrotransmitter yapmndaki bozuklua sekonder olarak konvlsiyonlar grlr.

ALDH7A1 geni serebral lizin katabolizmasnda

ekil 6. Vitamin B6 metabolizmas: B6nn biyolojik olarak aktif ekli piridoksal 5fosfattr.

ekil 7. Serebral lizin metabolik yola. Piridoksin baml nbeti olan hastalardaki alfa aminoadipik

semialdehit dehidrogenaz (antiquitin) enzim blounun yeri iaretlenmitir.

rol olan ve bir aldehid dehidrogenaz olan antiquitin proteinini kodlar. Neonatal balangl ve az sayda ge balangl PDE vakalarnda homozigot ya da birleik heterozigot mutasyonlar gsterilmitir. Hastalarn beyin omurilik svs (BOS), serum ve idrarlarnda AASA artmtr. Tedaviden yllar sonra bile bu deerler yksek kalr, bir indirekt belirte olan pipekolik asittir (plazma ve BOSda) baz hastalarda tedaviden sonra normal dzeylere inebilir. AASA; 1-piperidin6-karboksilat (P6C) ile denge halindedir; antiquitin aktivitesi azaldndan pipekolik asit ve AASA dzeyleri artmaktadr. PLP; 1-piperidin6-karboksilat ile sekestre edilmektedir. Eksitatr nrotransmitter glutamik asit ile inhibitr nrotransmitter GABA arasnda bir dengesizlik oluur, ensefalopati ve direnli epileptik nbetler geliir.

Epidemiyolojik alma says kstl olsa da PDEnin olduka seyrek (1:300.000-1:600.000) grldn syleyebiliriz. ngiltere ve rlanda Cumhuriyetinde yaplan almalarda sklnn 1:687.000 olduu sonucuna varlmtr. Hollandadaki skl 1:396.000dir. Almanyadaki gzlemler sklnn 1:20.000 olabileceine iaret etmektedir. Son zamanlardaki gelimelere ramen halen birok vaka tan alamamaktadr.

Aadaki durumlarda yenidoanda direnli nbetlerin nedeni olarak piridoksin bamll

154 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

dnlmelidir:

Herhangi bir gebelik sorunu veya prenatal yk yokken salkl bir st ocuunda nedeni bilinmeyen nbetler,

Uzun sreli fokal ve tek tarafl nbetler,

Gerek nbetler ortaya kmadan nce ensefalopati semptom ve bulgular olmas (huzursuzluk, alama ve kusma),

Status epileptikus srasnda lme kadar gtren ciddi epilepsili karde yks,

Anne-baba arasnda akrabalk olmas.

Daha hafif ve atipik prezentasyonlu vakalarda tany atlamamak iin aada belirtilen zellikleri tayan hastalar da piridoksin bamll asndan incelenmelidir:

Farmakoloj ik antiepi leptik a janlara (fenobarbital gibi) yant ksmi olan ve nbetlerine gelime gerilii, kognitif disfonksiyonun da elik ettii vakalar,

Konvlsiyonlar kontrol altna alnamayan hipoksik iskemik ensefalopati yks olan bebekler,

Piridoksine yant belirsiz veya geici olan vakalar,

Folinik aside yant veren ve BOSdaki monoamin incelemesi srasnda

peak Xsaptanan vakalar,

Herhangi bir malformasyon ilikili nbeti olmayan bir ya alt ocuklar.

Neonata l v i t amine ba ml ep i l ep t ik ensefalopatiler ierisinde en iyi anlalm olandr, son zamanlarda biyokimyasal ve molekler temelleri aydnlatlmtr. Klasik olarak PDEli hastalar antiepileptiklere yant vermeyen konvlsiyonlar ile bavururlar, farmakolojik dozda piridoksin verildiinde ve bu tedavi srdrldnde konvlsiyonlar kontrol altna alnabilir.

Genell ikle ortaya k ekli neonatal ensefalopatidir, huzursuzluk, hipereksitabilite, otonom bozukluklar, respiratuvar distres, abdominal distansiyon ve kusma elik eder. Vakalarn te birinde hipoksik-iskemik ensefalopati dndrebilecek fetal etkilenme vardr. lk belirtilerin ortaya k zaman yaamn ilk 30 dakikas ile gn arasnda deiir. Bazlarnda daha ge, ilk birka haftada konvlsiyonlar ortaya kar. Daha seyrek

olarak da iki aydan sonra semptom veren ge balangl olarak yorumlanabilecek vakalara rastlanabilir. Epileptik ensefalopati bilinen antiepileptik ajanlara yant vermez, yksek dozlarda piridoksine yant vardr. 50-100 mg dozunda intravenz olarak verilen piridoksinle nbetler dakikalar ierisinde durur.

Nbetler ve elik eden klinik bulgular PDEli hastalarda deikendir. Jeneralize ve parsiyel olmak zere hemen her nbet tr tanmlanmtr. Nbetler spesifik olmamakla birlikte erken balamalar, sk tekrarlamalar ve yenidoan bebein durumu tanya ynlendirir. Yenidoanlarda ensefalopati ile bulgu verir, tekrarlayan parsiyel motor, jeneralize tonik nbetler veya miyoklonus elik eder. Daha sonra kompleks parsiyel nbetler, infantil spazmlar, miyoklonik ve miks nbetler ortaya kabilir. Herhangi bir zaman status epileptikus gelimesi seyrek deildir. Ge balangl olanlarda da benzer bir nbet dalm vardr; infantil spazmlarla balayabilir, jeneralize klonik, atonik, vizel nbetler ve intermittan status epileptikus ataklar grlr. Piridoksine baml nbetleri olan hastalarn hepsinde klinik nbet vardr, bunlar seri olarak tekrarlar, bir ya da birden ok antiepileptik ila kullanlmasna karn status epileptikusa ilerleyebilir. Baz vakalar balangta antiepileptik ajanlara tam veya ksmi yant verebilir, fakat ocuk bydke nbetler direnli hale gelir. Erken balangl piridoksin baml nbeti olan bebeklerin anneleri intrauterin yaamda anormal fetal hareketler (epizodik ve tekrarlayan, ekile vururtarzda hareketler) tanmlamaktadr.

Ge balangl vakalar olduu gibi atipik seyirli vakalar da vardr. Atipik gidili vakalar PDEli vakalarn te birinde grlr. Bu vakalarda nbetler balangta antiepileptik ilalarla kontrol altna alnr; haftalar, aylar sonra tekrarlamaya balar ve direnli hale gelir. Baz hastalarda da ilk piridoksin uygulamasna yant alnamaz, balang dozundan birka gn sonra yeniden denendiinde yant alnabilir. Atipik seyirli vakalar arasnda nbetleri yaa kadar geciken, otizm bulgular olan ve dk dozlarda piridoksine yant veren hastalar tanmlanmtr. Piridoksin tedavisi olan PDEli hastalarda (a) nbetleri tam olarak kontrol altna alnm, normal gelime gsteren hastalar, (b) nbetleri tam olarak kontrol altna alnm, ancak geliimsel gerilik ve kognitif bozukluu

Cilt 55 Say 3 Epileptik Ensefalopatiler ve Doutan Metabolizma Hastalklar 155

olan hastalar ve (c) nbet kontrol yetersiz, geliimsel gerilik ve kognitif bozukluu olan hastalar olmak zere grup tanmlanmtr.

Baz hastalarda piridoksine uygun dozlarda devam edildii halde tekrarlayan nbetler grlebilir. Bu hastalarda mezial temporal skleroz, hidrosefali veya dier serebral disgeneziler gibi epilepsinin bir baka nedeni vardr. PDEli hastalarda baz nrogeliimsel bozukluklar tanmlanmtr. Ekspresif dil bozukluuna sk rastlanr, szel olmayan kognitif defisiti olan hastalar, tonusta hafif azalma ile birlikte motor geliim gerilii olan hastalar da bildirilmitir. Nrogeliimsel semptom ve bulgularn iddeti multifaktriyel nedenlerle deikendir; klinik bulgularn balama zaman (fetal, neonatal, ge), tan konulana ve tedaviye balayana kadar geen sre, piridoksin tedavisine uyum, elik eden serebral disgenezi olmas, henz bilinmeyen ALDH7A1 genotipi ile nrogeliimsel fenotip ilikisi gibi faktrler rol oynar. Literatrde bildirilen vakalardan karlan sonu, PDEli hastalarda karekteristik bir nropsikolojik profil olduu eklindedir. Psikometrik deerlendirmelerde kognitif/verbal IQda azalma, zellikle ekspresif dilde sorunlar, dk normal performans IQ saptanmtr. Hastal ciddi olanlarda serebral palsi ve kognitif bozukluklar tanmlanmtr. Baz hastalarda obsesif-kompulsif davran veya otizm eklinde davran bozukluklar da olabilir. Erken tan ve etkin bir tedavi ile PDEli hastalarda nrogeliim daha iyi olmaktadr, ge balangl olanlarda prognoz daha iyidir.

Son zamanlarda PDEde biyokimyasal ve genetik bozukluklarn gsterilmi olmas ile tansal yaklamlarda da deiiklik olmutur (Tablo VII ve VIII). Plazma pipekolik ait dzeylerinin balangta ve tedavi balandktan sonra llmesi PDEde indirekt bir test olarak kullanlmtr. Plazma, idrar ve BOSda AASA artnn gsterilmesi PDEde altta yatan biyokimyasal bozuklua iaret eden dorudan bir test olmutur. Bu hastalarn serum ve idrarlarnda AASA ve 6-PC dzeyleri artm olup, serumda da pipekolik asit dzeylerinde ikincil bir art vardr. Dorudan tan yntemlerinin biri de, klinikte PDE phe edilen hastalarda ALDH7A1 gen mutasyonlarnn gsterilmesidir. Homozigot veya birleik (compound) heterozigot mutasyonlarn gsterilmesi tehis koydurur. Byle vakalarda klinik olarak tehisi dorulamak

zere piridoksinin kesilmesine gerek yoktur. Biyokimyasal ve molekler genetik testlerin birlikte yaplmas nerilir. Pipekolik asit ve/veya AASA dzeyi artm, mutasyon gsterilemeyen hastalar olduu gibi, uzun sre piridoksin alan ve zamanla pipekolik asit dzeyleri normale dnen hastalar da tanmlanmtr. Tansal kullanlan rnekler piridoksin verilmeden nce alnmaldr. AASA piridoksin baml nbetler iin tedaviden etkilenmemesi nedeni ile daha zgl bir belirtetir. Pipekolik asit karacier hastalklarnda veya peroksizomal biyogenez bozukluklarnda da arttndan daha az zgldr. PDE ile birlikte neonatal laktik asidoz, hipoglisemi, belirgin elektrolit denge bozukluu, hipotiroidi, diyabet insipit tanmlanmtr.

zel bir EEG paterni belirlenmesi gtr. Bu hastalarda EEG, nbetlerin tekrarlamas ve ant iep i lept ik i l a la r n ba l anmas sonras elde edilebilmektedir. Bu nedenle EEG modifiye olmakta ve belirli bir patern saptanamamaktadr. Yenidoanlarn EEGsinde brst spresyonpaterni vardr. Daha sonra hipsaritmi ve multifokal nbetler grlr. Baz hastalarda nbet telkin eden hareketler varken, EEGde epileptik aktivite yoktur. Tedavi almakta olan veya almayan baz hastalarda interiktal evrede EEG normal olabilir veya sadece hafif anormallikler bulunabilir. Bu nedenle piridoksin balandktan sonra EEGye bakarak karar verilmesi doru olmaz. Piridoksin balandktan sonraki klinik olumlu gelimeler, genetik ve biyokimyasal inceleme sonular dikkate alnmaldr. Tan klinik gzleme dayanr ve en gl gzlem ise EEG monitrizasyonu altndaki epileptik hastada antiepileptik ajanlara direnli olan nbetlerin intravenz yolla verilen piridoksin ile durmasdr. 20100 mglk dozlarla sonu alnabilir, baz vakalarda daha yksek dozlar gerekebilir. Bu nedenle 100 mglk doza yant alnamamsa doz 500 mga kadar arttrlmaldr. Her 510 dakikada 100 mg doz artrm ile 500 mglk doza ulalmaldr. lk piridoksin dozu verildikten sonra baz hastalarda EEG deiiklikleri ile birlikte 24 saat sreyle letarji, hipotoni ve solunum depresyonu ile karakterize bir tablo ile santral sinir sistemi depresyonu geliebildiinden ila denemesi youn bakm koullarnda yaplmaldr. EEG monitrizasyonu altnda 100 mg intravenz piridoksine yant tany glendirir.

156 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

Nrogrntleme yntemleri ile eitli anormallikler bildirilmi olmasna karn, normal santral sinir sistemi grntleme bulgular saptanmas da srpriz deildir. Saptanan anormalliklerin hibiri PDE iin patognomonik deildir. Korpus kallozumun istmusunda incelme, mega sisterna magna, serebral atrofi (ge tan konan ve yetersiz tedavi alanlarda) saptanr. ant konulmasn gerektiren ilerleyici hidrosefalisi olan hastalar da vardr. Baz vakalarda serebral malformasyonlar (korpus kallozumun posterior ksmlarnda hipoplazi, serebellar hipoplazi, hidrosefali, beyaz cevher anomalileri) bulunabilir. MRGde altnc aya doru yaygn kortikal atrofi saptanr. On gnlkken ventriklomegali, drt yanda iken belirgin subkortikal beyaz cevher atrofisi saptanm vakalar vardr. Bir vakada da sekiz aylkken saptanan serebral atrofi, tedavi ile sekiz ya dolaynda gerilemitir. MR-spektroskopide N-asetil aspartat/kreatinin oran azalm olup, nron kayb ve anaerobik glikolizle uyumlu olarak frontal ve paryetooksipital parenkimada laktat pikleri tanmlanmtr. Az sayda vakada mezial temporal sklerozis ve baz vakalarda kortikal displazi tanmlanmtr. Beyaz cevher tutulumu yenidoanlarda supratentoriyal beyaz cevher deiiklikleri eklindedir, tedavi ile gerileme eilimindedir. Daha byk ocuklarda periventrikler dismiyelinizasyon sktr.

Sk, ksa sreli ve antiepileptiklere direnli nbetleri olan hastalarda 30 mg/kg/gn piridoksin oral yolla balanr, PDEli hastalarda 37 gn ierisinde nbetler kontrol altna alnr. Cevabn ge ve maskelenmi olabilecei hastalarda biyokimyasal ve molekler olarak tan dlanncaya kadar oral/enteral olarak piridoksin tedavisine devam edilmelidir. Piridoksin tedavisine ilk yant alma gne, baz vakalarda 15 gne kadar gecikebilir. Gnlk alnmas nerilen miktarlar salkl st ocuklar iin 0.5 mg, daha byk ocuk ve erikinler iin 2 mg olduu halde, PDEli hastalarda yksek farmakolojik dozlara gereksinim vardr. Belirlenmi sabit bir doz yoktur, hastalar farmakolojik dozda vitamin B6 ile tedavi edilmeli ve tedavi yaam boyu srdrlmelidir. Hasta youn bakmda izlenmeli, nbetleri devaml ise veya ok sk tekrarlyor ise EEG monitrizasyonu altnda izlem yaplmaldr. PLP 30 mg/kg/gn (34 doza blnerek) 3-5 mg/kg/gn folinik asitle birlikte enteral yolla balanmal, 100-500 mg dozunda piridoksin intravenz yolla verilmelidir. PLP ve folinik aside 35 gn devam edilmeli ve hasta yakndan izlenmelidir. Byle ksa sreli kullanmda toksik belirtilerin ortaya kmas beklenmez. Eer hastada PLP ya da piridoksin baml bir hastalk varsa belirgin klinik dzelme olur. Eer tedavi baarl ve biyokimyasal ve genetik almalarda destekler bulgular elde edildi ise,

Test Materyal lem Yorum

AASA drar Rastgele alnan idrar rnei-20Cda dondurun ve donmu ekildepostalayn

Yar kantitatif

AASA/P6C oran Plazma Rastgele alnan idrar rnei-20oCda dondurun ve donmu ekildepostalayn

AASA ve P6C ayn anda llr

Pipekolik asit Plazma Rastgele alnan idrar rnei-20oCda dondurun ve donmu ekildepostalayn

Pridoksin tedavisi ile dzeyleri azalr, fakat genellikle normal dzeyin zerindedirSonularn deerlendirilmesinde yalara gre farkllklar dikkate alnmalSensitivitesi iyi spesifisitesi dk

Antiquitin mutasyon analizi

EDTAl kandan DNA izolasyonu

Standart dizi analizi metodu ile geni delesyon ve dublikasyonlar saptanamaz

Tablo VII. Antiquitin eksikliinde tan koydurucu testler.

AASA/P6C: alfa amino adipik semialdehit/L-1-piperidin 6-karboksilat.

Cilt 55 Say 3 Epileptik Ensefalopatiler ve Doutan Metabolizma Hastalklar 157

piridoksin 1215 mg/kg/gn, folinik asit 3-5 mg/kg/gn (PDS iin) veya PLP 30-50 mg/kg/gn, 4-6 doza blnerek (PLP baml konvlsiyonlar iin) uzun sreli tedaviye geilir (Tablo IX).

Seyrek olarak az sayda hastada hipsaritmi ile birlikte West sendromu piridoksine yant verebilir. Bu hastalarda AASA eksiklii yoktur, farkl bir klinik antitedir ancak piridoksine yantn mekanizmas anlalamamtr. Bu hastalarda tedavi ile sonular iyidir. Altta yatan neden ne olursa olsun, West sendromlu hastalarda gn sreyle piridoksin denenmesi

nerilmektedir.

Piridoksin ve piridoksal fosfata cevap veren nbetlerin ayrc tansnda; PNPO eksikliine bal PLP-duyarl nbetler, neonatal/erken st ocuu dnemi hipofosfatazya (TNSALP eksiklii), ailevi hiperfosfatazya (PIGV eksiklii) dnda tanmlanmam durumlar ve nutrisyonel vitamin B6 eksiklii de bulunur.

Biyokimyasal incelemeler ve molekler tan yntemleri dnyada belirli metabolizma laboratuvarlarnda yaplmaktadr.

Otozomal resesif geili bir metabolizma

Bulgu Yorum

Tan koydurucu belirtelerTedavinin ne durumda olduuna baklmaksznfikir verici

AASA/P6C (idrar, plazma, BOS)Pipekolik asit (plazma, BOS) artar.

AASA ve P6C arasnda spontan bir denge olduundan kantitatif deerlendirme salkl olmayabilir.Plazma dzeyleri azalr, fakat pridoksin tedavisi ile normale gelmez.Sonularn deerlendirilmesinde yalara gre belirlenmi normal deerler kullanlmaldr.Az sayda st ocukluu dnemini gemi hastann plazmasnda tedavi ile normalin st snrnda dzeyler elde edilebilir.Peroksizomal hastalklar ve karacier hastalklarnda ykselebilir.

Piridoksin tedavisi altnda fikir vermez

Pipekolik asit (idrar) artar.

Tedavi ile idrar dzeyleri normale gelirSonularn deerlendirilmesinde yalara gre belirlenmi normal deerler kullanlmal

Hastalk ilikili belirteler Peak X (BOS)PLP (BOS)

HPLC ile monoamin nrotransmitter analizi srasnda antiquitin eksiklii iin tipik olan bilinmeyen peakTedavi edilmemilerde dk. P6C ile reksiyon sonucu sekonder eksiklik. Sadece PLP dzeyi PNPO eksikliinden ayrdetmeye yardmc olmaz

Nonspesifik bulgularSeyrek olarak izlenen Az sayda vakada

Amino asitler (plazma, BOS)Treonin glisin, taurin, histidin3-metiltirozin, alanin, glutamin artar.Laktik asidemiHipoglisemiGABA, glutamat (BOS)

Elektrolit dengesizliiDiyabet insipitHipotiroidi

Glukoneogenez defektlerini taklit eder, intravenz glukoz verilmekle dzelir

Dk GABA ve yksek glutamat dzeyleri byk ihtimalle sekonder PLP eksikliine bal glutamat dekarboksilaz aktivitesinin bozulmasndan kaynaklanmaktadrMekanizmas bilinmemektedir

AASA/P6C: alfa amino adipik semialdehit/L-1-piperidin 6-karboksilat; BOS: beyin omurilik svs; PLP: piridoksal fosfat.

Tablo VIII. Antiquitin eksikliinin laboratuvar bulgular.

158 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

hastaldr, geni 5q31 blgesindedir. Hastalar farmakolojik dozda vitamin B6y dzenli almak zorundadr. Piridoksin kullanmnn kesilmesi halinde status epileptikus olasl artar, piridoksin mr boyu farmakolojik dozlarda kullanlmaldr. Tedaviye uyulduunda genel olarak nbet kontrol asndan sonu

la Verili yolu

Doz ndikasyon Monitorizasyon Yan etkileri/ dikkat edilmesigereken konular

Piridoksin ntravenz 100 mg, tek doz

Status epileptikus veya uzun srenKonvlsiyonlarn durdurulmas

Mmknse EEG ile

Solunum arrestine neden olabilir.Solunum destei verilebilecek bir ortamda veriniz

Piridoksin Oral/enteral

15-30 mg/kg/gn, 3 doza blnerekYenidoanlarda 200 mg/gne kadarErikinlerde 500 mg/gn

Uzun sreli tedavisi Klinik ve nrofizyolojik nropati bulgular

Yksek dozlarda nbetlerin kontrolu salanm ise normal dozlarn zerine kn

Piridoksin Prenatal maternal

100 mg/gn ntrauterin nbetlerin ve geri dnmsz beyin zedelenmesinin nlenmesiGebeliin erken dneminde balayn, fetusun hasta olduu saptanmsa ya da prenatal tan yaplamamsa gebelik boyunca destei srdrn

Youn bakm koullarnda nbet asndan doum sonras izleyin, nbet gzlenirse intravenz pridoksin verin

Doumdan sonra 30 mg/kg/gn dozunda oral/enteral pridoksin vermeye devam edin ve antiquitin eksiklii olup olmadn belirlemek iin derhal biyokimyasal ve molekler incelemeleri balatn

Piridoksal fosfat

Oral/enteral

30 mg/kg/gn, 3 doza blnerek

Balangtaki status epileptikusu durdurmak, piridoksin balangta nbetleri kontrol altna almakta yetersiz kalrsa intravenz piridoksine ek olarak, uzun sreli tedavide piridoksine alternatif olarak

Piridoksinde olduu gibi

Piridoksinde olduu gibi

Folinik asit

Oral/enteral

3-5 mg/kg/gn, 3 doza blnerek

Piridoksin ve piridoksal fosfat nbetleri kontrol altna almada yetersiz kaldnda ek olarak

zel bir monitrizasyon yok

Yok

Tablo IX. Antiquitin eksikliinin tedavisi.

mkemmeldir. Sadece araya enfeksiyonlar girdi inde, rne in gastroenterit lerde piridoksinin biyoyararlanm azaldndan nbetler tekrarlayabilir. Tedavi edilmeyen hastalar status epileptikus ile kaybedilir. Yeni tan alan vakalarn kardelerinin tan konulamad iin kaybedilmi olduklar bilinmektedir.

Cilt 55 Say 3 Epileptik Ensefalopatiler ve Doutan Metabolizma Hastalklar 159

Maternal piridoksin splementasyonu ile prenatal tedavinin prognoz zerine olumlu etkisi tanmlanmtr.16

Vitamine baml epilepsilerde iyi prognoz iin erken tan ve tedavi esastr. Pediatrist, yenidoan hekimi ve pediatrik nrologlar konvlsiyonlu bir yenidoan bebekle karlatklarnda bu hastalklar gzard etmemelidir. lk basamak antiepileptik ilalarla nbetleri kontrol altna alnamayan, enfeksiyz, yapsal, travmatik veya serebrovaskler bir neden saptanamam konvlsiyonlar olan yenidoanlarda, zellikle uzun sreli fokal nbetler, ensefalopati ve status epileptikus varlnda, vitamine baml epilepsiler iin tarama ve biyokimyasal almalar balatlmal (idrar veya plazma AASA ve plazma pipekolik asit dzeyi) ve tedavi amal olarak vitaminler tarama testleri ve/veya molekler genetik almalar ile tan dlanncaya kadar kullanlmaldr. ALDH7A1 ve PNPO genleri ile ilgili almalar iin DNA saklanmal, amino asitler, nrotransmitter metabolitleri, vanillaktik asit, AASA ve pipekolik asit dzeyi lmleri iin idrar, plazma ve BOS rnekleri ayrlmaldr.

Piridoksamin fosfat oksidaz (PNPO) eksiklii

Son zamanlarda tanmlanan neonatal ensefalopati ile karakterize bir klinik antitedir. Tanmlanan hasta says kstldr.

Sebzelerle piridoksin, etle piridoksal ve piridoksamin alnr. Bunlar balangta kinazlar ile fosforile edilir. Piridoksin fosfat ve piridoksamin fosfat daha sonra piridoksamin 5-fosfat oksidaz enzimi (PNPO) ile piridoksinin aktif ekli olan piridoksal fosfata (PLP) dntrlr (ekil 1). Piridoksal 5-fosfat; dopamin, serotonin, glutamat, serin, GABA, kuinolinik asit, kinrenik asit sentezi ve GABA ykmnda rol olan birok enzimin normal ileyii iin gereklidir. PNPO enzim eksikliinde aktif kofaktr piridoksal 5-fosfat eksiklii ortaya kar.

Hastalarda dk doum arl, hipotoni, erken miyoklonik nbetler ile karakterize bir tablo vardr. Literatrde bildirilen vakalarn ou prematre olup ilk bir hafta ierisinde nbetler grlmektedir. Klinik belirtiler zgl deildir ve yanllkla hipoksik-iskemik ensefalopati tans alabilir. Miyoklonik ve ciddi tonik ve klonik nbetlerle yenidoan konvlsiyonu ve epileptik ensefalopati ortaya kar. Konvlsiyonlar piridoksine direnli, piridoksal fosfata yantldr. Az yolu ile verilen

30 mg/kg/gn dozunda piridoksal fosfata olan yant tan koydurucudur. Piridoksine baml nbetlerden farkl olarak PNPO eksikliinde BOSda biyokimyasal belirteler vardr, ve bunlar PLP baml enzimler olan aromatik amino asit dekarboksilaz, treonin dehidrataz ve glisin ykm sisteminin yeterli almadn gsterir.

EEGde yayg n dzensizl ik ve brst-s p r e s y o n p a t e r n i v a r d r. M R G d e hipomiyelinizasyon ve serebral atrofi saptanr. Piridoksal fosfat kullanan ok sayda enzim aktivitesi etkilendiinden BOS ve idrarda eitli metabolit deiiklikleri olmasna karn biyokimyasal sonular fikir verici olmaz. Plazma amino asit incelemelerinde glisin ve treonin art, idrar organik asit incelemesinde vanillaktik asit art saptanabilir. BOS incelemesinde homovanillik asit (HVA), 5-hidroksiindol asetik asit (5HIIA), 3-metoksi4-hidroksi-fenolglikol azalm olup, L-Dopa, 5-hidroksitriptofan ve 3-O-metildopa art bulunur. BOSda treonin, glisin ve histidin dzeyleri artmtr. Baz vakalarda laktik asidoz ve hipoglisemi grlebilir. Daha direkt belirteci BOSda piridoksal 5-fosfat dzeylerinin dk olmasdr. Biyokimyasal bulgular ve idrar organik asit analizinde vanillaktik asit atlm, bir nrotransmitter metabolizmas bozukluu olan aromatik aminoasit dekarboksilaz eksiklii (AADC)ni taklit edebilir. PNPO gen dizi analizi ile kesin tans konulur.

Tedaviye 30 mg/kg/gn dozunda piridoksal fosfatla erken balanrsa prognoz iyidir. Nedeni aklanamayan nbeti olan ve piridoksine yant vermeyen yenidoanlara 30 mg/kg/gn dozunda piridoksal fosfat doza blnerek en az bir gn sreyle verilmelidir. PNPO eksiklii tanmlanm hastalarda PLP 50100 mg/kg/gn dozunda (alt doza blnerek) verilir. Baz hastalarda daha yksek dozlar gerekebilir. Tedavi sadece konvlsiyonlar kontrol etmekle kalmaz, ocuk etrafla daha ilgili hale gelir, geliiminde ilerleme ve beslenmesinde dzelme olur. BOS anormallikleri normale dner, prognoz iyidir. Tedavi edilmezse ilk bir yl ierisinde fatal seyirlidir, ya da ciddi sekel ve serebral atrofi ile sonlanr.

Piridoksin ve piridoksal-fosfat baml nbetlerde klinik ve metabolik bulgularn karlatrlmas Tablo Xda sunulmutur.12,17

Folinik aside yantl konvlsiyonlar

Farmakolojik ajanlara direnli neonatal

160 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

epilepsinin olduka seyrek grlen bir nedenidir. Mekanizmas bilinmemektedir fakat biyojenik amino asit metabolizmas ile ilikili olduu dnlmektedir.

Yaam n i lk saat ler inde a l l age lmi antiepileptiklere direnli nbetler ortaya kar. rritabilite, uyku bozukluklar ve spastik tetraparezi gzlenir. Zamanla santral sarlk ve optik atrofi geliir. Bu hastalarda nbetler miyoklonik tarzda balar ve multifokal nbetlere dnr.

EEGde bioelektrik aktivite yava ve multifokal dikenler tanmlanmtr. Balangtaki brst-spresyonveya hipsaritmi paterninin yerini giderek multifokal epilepsi paterni alr. Santral sinir sistemi grntlemelerinde frontotemporal blgelerde belirgin kortikal atrofi ve periventrikler demiyelinizasyon saptanr. BOSda monoamin metabolitlerinin HPLC (yksek basnl sv kromatografi) ile incelenmesi srasnda baz hastalarda anormal bir pik (peak X) saptanmtr.

Folinik aside yantl nbetler, folinik asit (5-formiltetrahidrofolat) verilerek tedavi edilir. 2.55 mg dozunda gnde iki kez verilen folinik aside yant ok iyidir, ancak 8 mg/kg/gn dozlar ile yant alnan vakalar da bildirilmitir. Bu hastalarda klinik gidi ok iyi olmasa da, nbetler folinik asitle kontrol

altna alnabilir. Piridoksin ve folinik asit yantll saptanan hastalarn baz laboratuvar bulgularnda rtmeler bildirilmitir. Nbetleri folinik aside yant veren hastalarn bazlarnda antiquitin gen (ALDH7A1) mutasyonu gsterilmi, tersine antiquitin eksiklii mutasyonu gsterilmi baz hastalarda da folinik asit yantl hastalarn BOSunda saptanan peak Xgrlmtr. Sonuta folinik aside yantl nbetler ve piridoksin bamllnn allelik hastalklar olduu anlalm fakat henz tam olarak aydnlatlamam, BOS belirtecinin nemi ve folinik asidin tedavideki yeri halen anlalamamtr. Bu nedenle, folinik aside yant olan nbetlerde deerlendirme piridoksin baml nbeti olanlardaki gibi yaplmal, tedavide piridoksin ve folinik asit birlikte kullanlmaldr. Hastalarn bazlar piridoksine yant verir.

Biyokimyasal ve genetik olarak farkl bir antite de serebral folat eksikliidir; serebral folat reseptr eksiklii ve fonksiyonunu engelleyen antikorlar bulunmas da dahil eitli nedenlere ikincil olarak geliebilir. BOSda 5-metiltetrahidrofolat dzeyleri dk bulunur. Drt-alt aylar arasnda nbetler, gelime gerilii, hareket bozukluu, sensrinral iitme kayb ve otistik bulgular ile dikkate gelir; folik asit veya folinik aside yant verir. Neonatal nbetler tanmlanmamtr. Folinik aside yantl olup da AASA dzeyleri

Tablo X. Piridoksin ve piridoksal-fosfat baml nbetlerde klinik ve metabolik bulgularn karlatrlmas.

Piridoksin-baml nbetler Piridoksal-fosfat baml nbetlerPrenatal bulgular seyrek intrauterin nbetler Fetal distres ve intrauterin fetal

nbetlerPrematrite Seyrek Sk

Postnatal bulgular Nbetler, gastrointestinal bulgular, ensefalopati

Nbetler, ensefalopati

Kan biyokimyas Normal Hipoglisemi ve laktik asidoz sk

Kan ve BOS aminoasitleri Normal Glisin ve threonin

drar vanillaktik asit (-) (+)

BOS nrotransmitter metabolitleri

Normal L-DOPA ve 3-metoksitirozin; h o m o v a n i l i k a s i t v e 5-hidroksiindolasetik asit

Kan ve BOS pipekolik asit Normal

Kan, BOS ve idrar aminoadipik semialdehit (AASA)

Normal

Cilt 55 Say 3 Epileptik Ensefalopatiler ve Doutan Metabolizma Hastalklar 161

normal ve ALDH7A1 geninde mutasyon bulunmayan hastalarda bu tan dnlmelidir.

Amino asit metabolizmas bozukluklar

Amino asit metabolizmas bozukluklar ok eski yllardan beri bilinen ve sk grlen metabolik hastalk grubundandr. Bu amino asit metabolizmas bozukluklar arasnda slfr ieren, dall zincirli ve aromatik amino asit metabolizma bozukluklar vardr. Amino asitler nrotransmitterler de dahil balca yolaklarda anahtar rolleri olan molekller olduundan, vcutta nemli nrolojik ilevleri etkiler.18Nbetler genelde amino asit metabolizmas bozukluklarnn sk karlalan belirtilerindendir

(Tablo XI). Bazlarnda nbetler sk grlrken, bazlarnda daha seyrektir. MSUDde nbetler genellikle yenidoan dneminde grlr. ntermittan ve orta dereceli vakalarda nbetler daha ge ortaya kar, ya da hi grlmez. NKHde hayatn ilk haftalarnda erken miyoklonik ensefalopati grlr. Atipik varyantlarnda nbetler seyrektir. Slfit oksidaz eksiklii, serin eksiklii veya GABA ilikili bozukluklarda farkl tipte nbetler grlr. Monoamin biyosentez bozukluklarnda nbetler seyrektir, paroksizmal

distoni yanllkla nbet olarak yorumlanabilir. Zamannda tan ve erken tedavi ile amino asit metabolizma bozukluklarnda prognoz iyidir.

K l in ik f enot ip l e r i de ikend i r, NKH gibi bazlarnda akut ensefalopati, ya da fenilketonride olduu gibi ilerleyici mental gerilikle dikkate gelir. Nrolojik belirtileri de ikendir. Baz lar nda bir metabolik dekompansasyon olmakszn yava ve sinsi bir seyir vardr. Uygun tedavi almayan hastalarda, NKH ve MSUDde olduu gibi yaygn nrolojik deteriorasyon ile birlikte akut dekompansasyon grlr. Tedavisiz kalm amino asit metabolizmas bozukluklarnda sk grlen nrolojik belirtiler; deiik derecede psikomotor gerilik, komaya kadar deien bilin deiiklii epizodlar, ataksi, istemsiz

stereotipik hareketler, sekonder otistik bulgular ve nbetlerdir. Nbetler jeneralize tonik-klonik veya fokal, ender olarak da miyoklonik veya absans tarzndadr.

Amino asit metabolizmas bozukluklarnda belirtilerin ortaya kmasna neden olan patogenetik mekanizmalar eitlidir (Tablo XII). Spesifik amino asitlerin birikmesinden kaynaklanabilir, bu amino asitler nronlar iin toksik olabilir ve onlarn lmne yol aar. NKHde klinik belirtilerden santral sinir

Tablo XI. Erken bebeklik dneminde nbetlerin elik ettii amino asit metabolizmas bozukluklar.

Slfrl amino asit metabolizmas bozukluklar Hipermetiyoninemi Homosistinri Slfit oksidaz eksikliiDall zincirli amino asit metabolizmas bozukluklar: MSUD Klasik ekli ntermittan, orta iddette olan ekli Tiamine yant veren ekliNon-ketotik hiperglisinemi Klasik ekli Atipik ve ge balangl ekilleriMonoamin biyosentez yola bozukluklar Klasik fenilketonri BH4 eksiklii Sepiapterin redktaz eksiklii Tirozin hidroksilaz eksiklii Aromatik L-amino asit dekarboksilaz eksikliiGABA metabolizmas bozukluklar 4-hidroksibtirik asidri (SSADH eksiklii) GABA transaminaz eksiklii

BH4: tetrahidrobiyopterin; SSADH: sksinik semialdehit dehidrogenaz; GABA: -aminobtirik asit.

162 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

sisteminde glisin depolanmas sorumludur. Glisinin beyin sapnda inhibitr glisin reseptrleri ile etkilemesi NKHs olan yenidoanlarda solunum glne yol aar. Ayrca beyindeki yksek glisin dzeyleri kortekste eksitatr N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptrleri ile etkileir, nronlar zarar grr, nbetler ortaya kar. NKHl hastalarda korpus kallozum disgenezi ve beyinin miyelinizasyon bozukluu da sz konusudur, yksek glisin dzeylerinin miyelin sentezini etkilediine iaret eder. MSUDde ise lsin, izolsin ve valin gibi dall- zincirli amino asitler birikir. MSUDde temel patogenetik mekanizma lsin ve/veya bunun transaminasyon rn olan 2-ketoizokaproat n bir ikmesi ve nrotoksisitesidir, izolsin ve valinin etkileri

daha az nemlidir. Yksek lsin dzeyleri osmolaliteyi bozarak, MSUDli hastalarda ciddi subkortikal beyin demi gelimesine neden olur. Yakn zamandaki hayvan almalarnda beyinde lsin birikiminin treonin, triptofan, tirozin gibi baz amino asitlerin ayn transport mekanizmalarn paylamalar nedeni ile transportlarn etkilediini gstermitir. Bu da protein ve nrotransmitter sentezini bozar. Dall zincirli keto- asitlerin birikmesi Krebs dngsn basklayarak nron ve glial hcrelerdeki mitokondrilerde enerji retimini azaltr. Enerji yokluu Na+/K+ ATPaz ilevini bozarak beyin demini arttrr.

Homosist inride, homosistein NMDA reseptrlerini aktive eder, oksidatif stresi indkler, bylece nronlarn eksitotoksisite

Spesifik amino asitlerin birikimi Nonketotik hiperglisinemi: glisin Maple syrup urine hastal (MSUD): dall-zincirli amino asitler Homosistinri: homosistein Fenilketonri: fenilalanin

Amino asit eksiklii Serin eksiklii

Amino asitlerden treyen bileiklerin biyosentez bozukluklar Gama-aminobtirik asit (GABA) Monoaminler: serotonin, dopamin, adrenalin ve noradrenalin

Amino asit metabolitlerinin ykmndaki bozukluklar Slfit oksidaz eksiklii: slfr ieren amino asitler ve slfit

Tablo XII. Amino asit metabolizmas bozukluklarnda olas patogenetik mekanizmalar.

ve oksidatif hasarlanmaya duyarlln arttrr. Son deneysel hayvan almalar homosisteinin hipokampusta Na+/K+ ATPaz aktivitesini inhibe ederek beyin ilevlerini bozduunu ve homosistinrili hastalarda nbete neden olduunu gstermektedir.

Fenilketonrili hastalarda artm fenilalanin dzeyleri oksidatif stresi arttrr, beyinde enerji metabolizmasn etkiler, miyelin sentezini bozar, nronlarn canll ve farkllamas iin nemli olan beyin kkenli nrotrofik faktr ekspresyonu azalr.

Amino asit metabolizmas bozukluklarnda bir dier patogenetik mekanizma, spesifik amino asitlerin sentezlenememesidir. Serin eksikliinde serin sentezinin olmamas insanlarda nemli

biyolojik ilevleri etkiler, ciddi psikomotor gerilik ve konjenital mikrosefaliye neden olur. Bazen de nrolojik belirtilerin nedeni, amino asitlerden treyen nemli bileiklerin sentezlenememesidir. Glutamattan GABAnn sentezlenemedii hastalarda gelime gerilii ve nbetler vardr. Fenilalanin ve triptofandan dopamin, serotonin, adrenalin ve noradrenalin gibi monoaminlerin sentezlenememesi psikomotor gerilik, jeneralize hipotoni ile sonulanr.

zgl baz amino asitlerin metabolitlerinin ykmndaki bozukluklar da klinik tablonun ortaya kmasndan sorumlu olabilir. rnein, slfr ieren amino asitlerin metaboliti olan slfitin ykmndaki bozukluklar (slfit oksidaz eksiklii, molibden kofaktr eksiklii) slfit

Cilt 55 Say 3 Epileptik Ensefalopatiler ve Doutan Metabolizma Hastalklar 163

birikimine ve nron kaybna neden olur.

Ayn hastada nbetlerin skl ve balama ya farkllk gsterebilir. NKH, MSUD, slfit oksidaz eksiklii ve molibden kofaktr eksiklii, veya serin eksikliinde nbetler sk grlrken, hipermetiyoninemi ve sistatyoninride seyrektir ya da grlmez. Sistatyonin beta sentetaz eksikliine bal homosistinride %21 orannda nbet grld bildirilse de, yenidoan ve erken st ocukluu dneminde nbet grlmesi olduka seyrektir. Buna karlk, metilen tetrahidrofolat redktaz eksikliine bal homosistinrili hastalarda yenidoan ve erken st ocukluu dneminde akut nrolojik bozulma ve nbetler sk grlr. Monoamin biyosentez bozukluklarnda nbetler seyrek olsa da, paroksizmal distoni, oklojirik kriz, istem d hareketler yanllkla nbet olarak yorumlanr.

Baz epileptik sendromlarda amino asit metabolizmas bozukluklar nbetlerin nemli nedenidir. Tipik rnei erken miyoklonik ensefalopati (EME)dir. EEGde brst- spresyonpaterni ile karekterizedir. Balca yenidoan dneminde olmak zere nbetler ok erken dnemde balar, ciddi psikomotor gerilik, jeneralize hipotoni, miyoklonus ve direnli nbetler vardr. nteriktal evrede elde olunan EEGde uyku ile aktive olan brst-spresyonpaterni vardr. Bu brst-spresyonpaterninin hem uyankken hem de uykuda saptand erken infantil epileptik ensefalopatiden (EIEE) farkldr. EME; propiyonik asidemi, metilmalonik asidemi, D-gliserik asidemi, slfit oksidaz eksiklii, Menkes hastal, Zellweger sendromu gibi hastalklarda grlyor olsa da, en sk grld hastalk bir amino asit metabolizmas bozukluu olan NKHdir.

Amino asit metabolizmas bozukluklarna ikincil nbetlerin tedavisinin temelini erken ve doru tan oluturur. Metabolize ed i l emeyen amino as i t l e r in a l m n n kstlanmas veya sentezlenemeyen amino asitlerin splementasyonu konvlsiyonlarn kontrol altna alnmasn salar. Antiepileptik tedavi ilkeleri normal epileptik hastalarn tedavisindekinden farkl deildir. Valproik asit iki ya altnda kesin tan almam hastalarda hepatik ensefalopati riski nedeniyle kullanlmamal, sekonder karnitin eksikliine neden olduu ve NKHde glisin dzeylerini

arttrdndan kullanlmamaldr. Vigabatrin SSADH tedavisinde kullanlmaktaysa da, bazen bu hastalarda absans nbetleri indkleyebilir.

Non-ketotik hiperglisinemi (NKH, glisin ensefalopatisi)

Karacier, beyin ve bbreklerde drt alt niteden oluan (P, T, H ve L) glisin ykm sistemindeki bir bozukluktan kaynaklanr ve vcut svlarnda glisin artar. Santral sinir sisteminde biriken glisin hem eksitatr, hem de inhibitr nrotransmitter olarak etki eder. Beyin sap ve spinal kordda inhibitr etki yaparken, serebral korteksde ekzitatr etkide bulunur.

Glisin ykmna ilikin bir metabolizma has t a l d r. NKH e rken miyok lon ik ensefalopatinin nde gelen nedenlerinden biridir. Ensefalopati doumdan sonraki ilk saatlerde ortaya kar, koma, belirgin hipotoni, flask tipte tetrapleji, segmenter miyokloniler, hkrk, beyin sap tutulumuna ilikin olarak oftalmopleji ve solunum bozukluklar grlr. Glisinin beyin sapndaki inhibitr etkileri nedeni ile belirgin hipotoni, otonomik bozukluklar, korteksteki nronlar zerindeki ekzitatr etkisi nedeni ile de erken miyoklonik ensefalopati ortaya kar. Glisin, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptrlerine etki eder. Klinik iddet ve ilerleyiine gre NKH eitli alt gruplara ayrlabilir. Hastalarn ou spektrumun iddetli ksmnda yer alr, hayatn ilk saatleri ve gnlerinde letarji, hipotoni, apne ve nbetler ile bulgu verir, ve genellikle yenidoan dneminde kaybedilir. Yaayan hastalarda ise ciddi mental ve motor gelime gerilii geliir ve hastalar direnli nbetler geirmeye devam eder. Yenidoan dneminde klasik NKHda hipotoni, beslenme gl, komaya ilerleyen letarji, nbetler vakalarn %70inde yardmc ventilasyon gerektiren apne vardr. Baz hastalarda st ocukluu dneminin balarnda ya da ortalarna doru nbetler, hipotoni ve gelime gerilii ortaya kar. Uzun sreli prognoz hastalarn ounda ktdr. Hastalarda geliimsel adan bir ilerleme olmaz, alt aydan nce spastisite geliir. lerleyici beyin atrofisi vardr ve multifokal nbetler geliir. Bebeklerin ou ilk haftalarda kaybedilirken, dierlerinde ciddi nrolojik bulgular ve nbetler vardr ve yaamn erken dnemlerinde lm grlr. Baz hastalarda (neonatal balangl olanlarn altda biri, daha ge balayanlarn yars) prognoz

164 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

daha iyidir. Bu hastalarda geliimsel olarak ilerleme olur, ancak hafif-orta mental gerilik (IQ 2060) vardr; oturma ve yakalamay renirler, koreoatetoid hareketler vardr. Nbetleri daha hafiftir, tek bir antikonvlzanla kontrol altna alnabilir.

Geici NKH vakalar da tanmlanmtr. Geici eklinde, neonatal ekildeki gibi belirti ve bulgular vardr. Ancak bunlar gnler, aylar ierisinde geriler, normale dnme de sz konusudur. Gebeliin 8-16nc haftalarnda aktif hale gelen glisin ykm sistemindeki gelime gecikmesi geici NKHye neden olur.

Non-ketotik hiperglisinemi idrar, kan ve BOSda glisin art ile dikkate gelir. BOS glisin/serum glisin oran 0.08in zerindedir (normal:

stresle belirginleen ketoasidoz grlr. Akut ensefalopatide nbetler direnli olabilir, akut epizodik bozulma fatal olabilir. Erken tan alp tedavi edilirse hafif varyantlarnda geliim normal olabilir veya hafif bir psikomotor gerilik bulunur, konvlsiyon skl az olabilir.

Az sayda tiyamine yantl hasta bildirilmitir. Bu hastalarda akut neonatal hastalk yoktur, erken belirtileri intermediate ya da intermittan MSUDdekilere benzer. Bu hastalarn ounda E2 bileen eksiklii vardr. Tiyamine yantl hastalardaki mekanizma aydnlatlamamtr.

Yksek doz tiyamin ile E1 aktivitesi artyor olabilir.

Slfr ieren amino asit metabolizmas bozukluklar

Slfit oksidaz ve molibden kofaktr eksiklii

Slfr ieren amino asitler, metiyonin ve sisteinin metabolizmas sonucu slfit aa kar. Bunlarn slfatlara oksidasyonu iin slfit oksidaz ve molibden kofaktre gereksinim vardr. Slfit oksidaz eksikliinde slfitler sulfatlara dnemez, birikir ve nrolojik tablonun ortaya kmasna neden olur. Slfit oksidaz, ksantin oksidaz ve aldehit oksidaz ile birlikte molibden kofaktr gerektiren enzimlerden biridir. Ksantin oksidaz, hipoksantinin ksantine hidroksilasyonunu, daha sonra da rik aside

dnmesini salar. Aldehid oksidaz da hipoksantini ksantine dntrr, fakat rik aside dntremez. ki durumda da biriken slfitler glutamat dehidrogenaz inhibe eder, alfa ketoglutarat ve dier Krebs siklusu ara metabolitlerinin yapm azalr. Elektron transport zincirine NAD aknn ve ATP yapmnn azalmas enerji krizine neden olur ki, bu hastalarda grlen patolojinin neden hipoksik iskemik ensefalopatide grlene benzediini aklar. Mitokondriyal glutamat dehidrogenazn slfitlerle inhibisyonu ve muhtemelen glutamat ve glutamin birikimi nrotoksisiteyi daha da arttrr. Bu metabolitler MRSde saptanabilir.

zole slfit oksidaz eksiklii ve slfit oksidaz eksiklii ile birlikte ksantin oksidaz aktivitesinin de azald molibden kofaktr eksikliinde, yenidoan dneminde nbetler ile birlikte ensefalopati vardr. Slfit oksidaz eksiklii; erken miyoklonik ensefalopati, ciddi epilepsi, hafif stimlasyonla miyokloni, gvdede hipotoni ekstremitelerde spastisite, fasial dismorfi, beslenme gl ve bazen kusma ile karekterizedir. Hastaln nemli bulgularndan olan lens sublksasyonu ge dnemlerde (ilk sekiz haftadan sonra) grlr. ntrauterin veya neonatal nbetleri olup da doum anoksisi bulunmayan, fakat MRGde hipoksik-iskemik ensefalopati bulgular olan hastalarda slfit oksidaz eksiklii olasl hatrda tutulmaldr.

Daha sk grlen molibden kofaktr eksiklii de benzer bir tablo grlr. Direnli nbetler, hipotoni, beslenme gl, gelime gerilii, lens sublksasyonu, dk serum rik asit dzeyleri vardr. Hastalarda yzde dismorfik bulgular, mikrosefali, aksiyal hipotonisite ve periferik hipertonisite elik eden dier nrolojik bulgulardr (ekil 8 A, B, C, D). Manyetik rezonans grntleme bulgular ar serebral nekroz ve multikistik ensefalopati varlnda hipoksik-iskemik ensefalopati ve bazen Leigh hastaln dndrr (ekil 9 A, B, C, D, E, F Molibden kofaktr eksiklii tans alan bir hastada MRG bulgular). Molibden kofaktrn ksmi eksiklii olan vakalar daha hafif bulgu ve semptomlarla daha ge ortaya kabilir.

EEGde brst spresyonpaterni ile birlikte erken miyoklonik ensefalopati bulgular vardr. Brst spresyonpaterni ile birlikte erken dnem konvlsiyonlar balangta hipoksik-iskemik zedelenmeyi taklit eder. lk haftada

ekil 8. A, B, C ve D MOCS2 mutasyonuna bal molibden kofaktr eksiklii tans alan

yedi aylk erkek bebek: Mikrosefali, dismorfik fasiyal bulgular, lens subluksasyonu, aksiyal

hipotonisite, periferik hipertonisite.

166 nal ve ark. ocuk Sal ve Hastalklar Dergisi Temmuz-Eyll 2012

elde olunan kraniyal grntlemelerde beyin demi bulgular, ikinci haftadan balayarak lkoensefalopatik lezyonlar, kaviter lezyonlar ve ciddi kortikal atrofi bulunur. Daha hafif etkilenmi vakalarda globus pallidus tutulumu vardr. Kortikal nekrotik lezyonlar, kaviter lkoensefalopati bulgular, yenidoann ciddi anoksisine benzerlii dolays ile hastaln patogenezinde enerji eksikliinin rol oynad dnlebilir. MRSde laktat ve miyoinozitol artm, N-asetil aspartat azalmtr. Hipoksik-iskemik ensefalopatinin aksine kolin piki artm olup, muhtemelen iyi gelimemi miyelinizasyon, membranlarn ykm ve atrofi ileminin bir sonucu olarak grlmektedir.

drarda slfit testinin pozitif oluu tanya ynlendirir. Molibden kofaktr eksiklii ve slfit oksidaz eksikliinde idrarda slfit, tiyoslfat, plazma ve idrarda S-sulfosistein artm, plazmada taurin, homosistein ve sistein dzeyleri azalmtr. Molibden kofaktr eksikliinde idrar ve serumda rik asit azalm (genellikle

gibi nromodlatrlerin sentezlenememesi rol oynuyor olabilir. 3-PGDH eksiklii olan hastalarda serin rasemaz ile L-serinin, D-serine dnmnn azald gsterilmitir. Ayrca, L-serin eksiklii tek karbon nitelerinin eks ik l i ine yol a p, pr in p i r imidin metabolizmasn bozuyor olabilir.

Hastalarn ounda belirtiler doumdan nce ortaya kar, ve hastalar konjenital mikrosefali ile doar. 3-PGDH eksiklii olan hastalarda konjenital mikrosefali yan sra, genellikle

altnc ay dolaynda ortaya kan direnli nbetler ve hayatn ilk aylarnda dikkati eken ciddi psikomotor gerilik vardr. Dier nrolojik belirtileri arasnda; hiperekzitabilite, jeneralize hipertoni, spastik kuadripleji ve nistagmus saylabilir. Baz hastalarda da baparmaklarn addksiyonu, katarakt , hipogonadizm ve megaloblastik anemi gibi ek bulgulara rastlanabilir. Nbetler 2-14 ay arasnda herhangi bir zaman balayabilir ve jeneralize tonik-klonik veya infantil spazm tarzndadr. Hastalarda giderek jeneralize hipertoni, hipereksitabilite, nistagmus veya spastik kuadripleji eklinde nrolojik bozukluklar geliir. EEG bulgularna gre hastalara West sendromu ve hipsaritmi tans konulur, hastann ya bydke EEG bulgular ve nbet tipi evolsyon gsterir.

3-fosfoserin aminotransferaz eksiklii iki kardete bildirilmitir. Byk karde direnli nbetler, akkiz mikrosefali, hipertoni ve psikomotor gerilik ile dikkate gelmi, serin ile

tedaviye karn yedi yanda iken kaybedilmitir. Dier karde doumundan balayarak serin destei alm olup, yanda iken geliiminin normal olduu bildirilmitir. 3-PSP eksiklii beraberinde Williams sendromu da olan bir vakada tanmlanmtr.

Hastaln en belirgin zellii BOS ve serumda serin dzeylerinin dk olmasdr. Plazma serin dzeyleri postprandial dnemde normal olabilir; bu nedenle BOS rnei hasta bir gece a brakldktan sonra alnmaldr. Glisin dzeyleri deimekle birlikte genellikle dktr. BOS amino asit incelemesinde serin (

Erken tedavi prognozu olumlu ynde etkilemektedir. Anne karnnda tan alan bir vakada anneye gebeliinin 27inci haftasndan balanarak L-serin destei verilmi, doumdan sonra da yaamn ikinci gnnden balayarak bebee L-serin destei verilmeye devam edilmi ve yanda iken hastann psikomotor geliiminin normal olduu bildirilmitir. 3-PSAT eksiklii olan kardelerden kk olannda doumdan hemen sonra balatlan tedaviye yantn iyi olmas da erken tannn nemini vurgulamaktadr.

Glutamin eksiklii

Glutamin sentetaz, astrosit ve nronlar arasndaki glutamin siklusunda anahtar enzimdir. ki yenidoanda tanmlanmtr: immatr beyin, beyaz cevher hiperintensitesi, mikrosefali, giruslarda dzleme ve neonatal mortalite ile karekterizedir. Multifokal jeneralize nbetler vardr. Bir hastada deride eritem, enteropati, asit ve bbrek yetmezlii bildirilmitir. Glutamin dzeyleri serum ve BOSda ok dk iken, glutamat dzeyleri normaldir. Daha az iddetli ensefalopati, nbet ve beyaz cevher atrofisi olan bir vaka yanda olup, yaamaktadr.

Metilasyon bozukluklar

Homosistein ve folat metabolizmas bozukluklar

Homosistein, slfr ieren metiyonin metabolik yolu bileenidir. Bu metabolik yolda sistatyonin beta sentaz eksikliine bal homosistinri, metilen tetrahidrofolat redktaz eksiklii ve kobalamin eksiklii (zelikle kobalamin C ve bazen kobalamin D, E veya G) gibi bozukluklar vardr. Bu hastalarn yaklak yars, yenidoan dneminde nbetlerle bulgu verir.

Klasik homosistinri sistatyonin beta sentaz enzimi eksikliinden kaynaklanr. Multiorgan tutulumu ile sonulanr, gelime gerilii ve nbetler de klinik tabloya elik eder. Hastalarn yarsnda nbet vardr, ancak st ocukluu dneminde grlmesi seyrektir. Tans serumda homosistein dzeyi ve metiyoninde artma, sistin dzeylerinin dk oluu ve sistatyoninde azalma saptanarak konur. Tedavi plan; oral yolla pridoksin, folik asit ve betain destei ile birlikte, dk metiyonin ve sistin destekli diyetten olumaktadr. Metilen tetrahidrofolat redktaz, 5,10-metilentetrahidrofolatn, homosisteinin metiyonine metilasyonunda karbon salayc b i l e i k o l an , 5 -met i l t e t rah idro fo l a ta redksiyonunu katalizler. Metilen tetrahidrofolat

redktaz eksiklii st ocukluu dneminde nbetlere ve ilerleyici ensefalopati, gelime gerilii, mikrosefali ve apneye neden olur. Santral sinir sistemi grntlemelerinde hidrosefali, ilerleyici atrofi ve mikrogri vardr. Tan serumda homosistein dzeyindeki artn, metiyonin dzeyindeki azalmann gsterilmesi ile konur, deri fibroblastlarnda enzim almasyla da dorulanr. Tedavide betain ve folik asit destei verilir, vitamin B12, bazan da metiyonin desteinden oluur. Erken tan ve betain tedavisi ile ciddi beyin zedelenmesi nlene