Epidemiología, clínica i prevenció de la Gastroenteritis infantil

Dr. Juan José Garcia GarciaServei de PediatriaHospital Sant Joan de DéuUniversitat de Barcelona

Gastroenteritis en HSJD2005- Junio 2008

Total urgencias: 469.612Total gastroenteritis: 27371 (5,8%)Tercer motivo de consulta;(8000 visit./ año) Ingresos: 595 (2,2%);150 – 200 / añoIngresos en UCI: 2 niñosMortalidad: 0

GEA en HSJD 2005-2008Enero Diciembre

Edad media :2,9 años

Edad media ingreso:2,5 años

13 (19%)

10 (15%)

5 (7%)6 (9%)

33 (50%)

negativo

bacterias

coinfección bacteria‐virus

coinfección vírica

virus

aislamientos virales

1(2%)

20 (38%)

16 (52%)

1 (3%)

3 (10%)

3 (10%)

8 (25%)

31(60%)

adenovirus

norovirus

rotavirus G1[P8]

rotavirus G2[P8]

rotavirus G3[P8]

rotavirus G4

rotavirus G9

Montfort L, Garcia et al. SEIP 2009

N: 67 niños hospitalizados < 5 a.2007-8

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

RV NV Salm. Camp. RV + S NV + S NV + C NV + A RV +N+ S

DH Grave

DH Moderada

DH Leve

no DH

115 923 1 2 1 1 1

Montfort L, Garcia et al. SEIP 2009

•El 58% de los casos rotavirus‐positivo presentaron deshidratación moderada‐grave frente a un 23% de los rotavirus‐negativo (p<0,05)

•Precisaron corrección hidroelectrolítica el 57% de los rotavirus‐positivo frente 22.5% de los rotavirus‐negativo (p<0,05)

•Norovirus no presentó ningún aspecto clínico diferenciador.

Montfort L, Garcia et al. SEIP 2009

Etiología bacterianaSant Joan de Déu 2006/07

Salmonella enteritidis◦ 117 casos

◦ 86% sensibles a amoxicilina/clavulánico

◦ 87% sensibles a TMP

Campilobacter jejuni◦ 87 casos

◦ 100% sensibles a macrólidos

◦ 90% a amoxicilina/clavulánico

Shigella◦ 4 casos

◦ 90% sensibles a amoxicilina /clavulánico

Clínica

Gastroenteritis por rotavirus

Período de incubación de ~2-4 días1

Síntomas típicos:◦ Diarrea y/o vómitos◦ Fiebre

Duración: 3-8 días2

[1] Richardson M et al, The Pediatric Infectious Disease Journal, 2001[2] AAP. En: Red Book, 2003 [3] Raebel MS, Brandon S, Pharmacotherapy,1999

Enfermedad impredecible: Sin factores de riesgo conocidos3a

Formas clínicas variables de asintomáticas a graves3b

Puede ser mortal por las complicaciones de la deshidratación3b

La mayoría de los niños se infecta más de una vez

Una vez desaparecidos los anticuerpos maternos, es probable que las primeras infecciones sean las más graves La reinfección repetida suele ser producida por un serotipo distinto

Con las reinfecciones tienen lugar reacciones inmunitarias cruzadas

Espectro de la enfermedad. Reinfecciones

Anderson EJ, Weber SG. Lancet Infect Dis 2004Jiang B, Gentsch JR, Glass RI. Clin Infect Dis 2002Offit PA. J Infect Dis 1996

Carga estimada de la enfermedad por rotavirus en niños menores de 5 años de la Unión Europea

Riesgo*

1/ 14.000 385 muertes

100.000hospitalizaciones

1/47

1 millón de consultas ambulatorias

1/6

3,5 millones de casos atendidos domiciliariamente1/1

Episodios / año

* Riesgo estimado de que un episodio ocurra en un niño antes de cumplir los 5 años de edad según modelo desarrollado por CDCVerstraeten T, Wolleswinkel-van den Bosch, 23rd Meeting of ESPID, Valencia, España. 2005.

Carga estimada de la enfermedad por rotavirus en niños menores de 5 años en el mundo

Riesgo*1/ 293 440 000

muertes

2 millones de hospitalizaciones

1/65

25 millones deconsultas ambulatorias1/5

111 millones de casos atendidos en casa1/1

* Riesgo estimado de que un episodio ocurra en un niño antes de cumplir los 5 años de edad según modelo desarrollado por CDC

Episodios / año

Parashar UD y cols. Emerg Infect Dis 2003

REFERENCIAS HISTÓRICAS

“Dar una profusa cantidad de agua tibia en la que se disolverá sal gorda y melaza o agua clara combinada con gachas de arroz”

Receta para el cólera de Sushuta Samhita (medicina ayurbédica)

1.500 años antes de Cristo

“ORS: El avance médico del siglo”(Lancet 1978)

“El uso de las SRO para la diarrea debería desarrollarse como una parte básica del comportamiento, igual que usar condones para un sexo seguro”

Dr. Jon RhodeEX representante de la UNICEF

Experto internacional en Pediatría

SOLUCIONS HIPOOSMOLARS

ORS + zincORS + glutaminaORS + barreja de midonsORS + Lactobacillus GG / S. BoulardiiS’ha mostrat eficaç en relació a dosi i soca (II,B)

J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46:Suppl 2

-

Motivos para desarrollar una vacuna

Elevada contagiosidad con alta tasa de ataque. Medidas preventivas escasa eficaciaCarencia de tratamiento específico (solo sintomático).Evolución clínica impredecibleCausa importante de GEA nosocomial Importante impacto económico: familiar, sanitario y social.Cada minuto, un niño muere debido a RV en el mundoEn nuestro medio: causa principal dehospitalización por diarrea y vómitos y laenfermedad prevenible por vacuna másfrecuente en niños

Rotavirus

7 serogrups: A, B, C, D, E, F, G

según VP6 (càpside interna)◦ A, B, C en humans i animals

◦ D, E, F, G només en animals

Serotipos para serogrup A◦ Es basen en els antígeno VP4 y VP7 (càpside

externa)

◦ VP7 → determina el serotip G

◦ VP4 → determina el serotip P

Las soques s’anomenen amb el serotip G igenotip P

Combinacions freqüents:

◦ G1, G3, G4 amb P [8]

◦ G2 amb P [4]

◦ G9 amb P[8] ó P [6]

VP4(tipos P)

VP6VP7

(tipos G)

Desselberger U. En: Rotaviruses methods and protocols.; 2000

AC protectors

2 proteines capsulars estructurals

European distribution of G-P combinationsN=7024 strains collected between 1983-2002

G1P[8] 71.6%

G2P[4] 9%

G3P[8] 2%

G4P[8] 11%

G9P[8] 3%

G9P[6] 1%

G1P[6],G2P[6],G3P[6] or G4P[6];

G1P[9] or G3P[9] 1%

Unusual1.4%

Tipus de Rotavirus a Europa

Santos N, Hoshino, Rev Med Virol, 2005

Distribució europea de combinacions G-PN=7024 soques recollides entre 1983-2002

G1P[8] 71,6%

G2P[4] 9%

G3P[8] 2%

G4P[8] 11%

G9P[8] 3%

G9P[6] 1%

G1P[6],G2P[6],G3P[6] o G4P[6]; G1P[9] o G3P[9]

1%

Rars1,4%

G1P[8], G2P[4], G3P[8] y G4P[8] representen mésdel 90% de les soques recollides a Europa

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

96/97

98/99

99/00

00/01

01/'0

2

02/'0

3

03/'0

4

04/'0

5

05/'0

6

OtrosG9G4G3G2G1

Sánchez-Fauquier et al. Emerging Infectious Diseases 2006

Circulació de rotavirus a Espanya

Any 2008: augment G2 (Sánchez-Fauquier, com.pers.)

Estratègies per al desenvolupamentde vacunes

Vacunes basades en rotavirus humans◦ Soques humanes atenuades◦ Soques neonatalsVacunes basades en rotavirus animals◦ Vacunes monovalents animals◦ Vacunes reagrupades (reassortant)

humanes-animals

Dennehy PH. Clin Microbiol Rev 2008; 21: 198-208.

Vacunas reagrupades/reassortants

Vacunes que contenen gens d’un virus animal i gens

VP4 i/o VP7 de soca d’un virus humà:

Vacuna basada en virus de Rhesus: Rotashield®

Vacuna basada en virus boví: RotaTeq®

Eficàcia 82%G1, G2, G4Efectes secundaris freqüents

Vacunas antirrotavirus comercializadas en España

Rotarix1 RotaTeq2

Origen Humana Reasortante human-bovina

Tipo G1P[8] G1, G2, G3, G4, P[8]

Indicaciones Prevención de la GEA debida a una infección por rotavirus en >6 sem.

Prevención de la GEA debida a una infección por rotavirus en >6 sem.

Eficacia clínicademostrada frente a:

G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8], G9P[8] G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8], G9P[8]

Dosis 2 dosis vía oral 3 dosis vía oral

Pauta 1ª dosis ≥6 sem.2ª dosis al menos 4 sem después. Pauta finalizada a las 24 sem.

1ª dosis 6-12 sem.2ª y 3ª dosis: intervalo de al menos 4 sem.Pauta finalizada a las 26 sem.

Presentación Liofilizado para reconstituir / suspens. oral Lista para usar

Volumen 1 ml / 1,5 ml 2 ml

Almacenamiento +2C y +8C. +2C y +8C.

Caducidad 3 años 2 años

Estabilidad Estable sin reconsituir 1 semana a 37ºC.Estable tras reconstitución 24 horas a Tª

ambiente (18-25ºC)

Administrar inmediatamente después de ser extraída de la nevera.

1Ficha técnica Rotarix. 2Ficha técnica RotaTeq.

Comparació vacunes comercialitzades

Els estudis s’han efectuat en diferents païsosNo s’ha establert correlació entre nivell d’anticossos i proteccióLes escales i definicions de gravetat són diferentsMesures d’eficàcia són diferents

No es pot establir una comparació directa

1. RotaTeq®Cinc soques reagrupades bovines-humanes

G4 (BrB-VP7)

Rotavirus humà (WI79)

Rotavirus bovíG6P[7](WC3)

Rotavirus humà (SC2)

Rotavirus humà (WI78)

Rotavirus humà (BrB)

G1 (W179-VP7) G2 (SC2-VP7) G3 (W178-VP7)P[8] (W179-VP4)

2. Estudio 006: REST- Eficàcia de RotaTeq®en funció de la gravetat de la malaltia

Nombre de casos(una estació de

rotavirus)Gravetat de la gastroenteritis aguda causada

per rotavirus

Vacuna(n=2834)

Placebo(N=2839)

% de eficàcia en front els serotips G

de la vacuna IC del 95%

Qualsevol 82 315 74,0 [66,8;79,9]

Greu 1 51 98,0 [88,3;100,0]

La protecció es manté fins el tercer any

Des d’abril de 2001, 5.673 nens sans de 6-12 setmanes d’edat (d’EE.UU iFinlàndia) van rebre 3 dosis de vacuna o placebo a intèrvals de 4-10 setmanes

13th International Congress on Infectious Diseases (ICID).Kuala Lumpur, Malaysia, June 19-22, 2008

Estudio 006: REST- Eficàcia de RotaTeq®per reduir les hospitalitzacions i visites a urgències per gastroenteritis per rotavirus

Durant 2001-2004, 70.301 nens sans de 6-12 setmanes d’edat van rebre 3 dosis de vacuna o placebo a intèrvals de 4-10 setmanes

Nombre de casos (Taxa por 1.000 niños-año)

Vacunan= 28.646

Placebon= 28.488

% de reduccióde la taxa IC del 95%

Hospitalizació 6 (0,3) 144 (8,0) 95,8 % [90,5; 98,2]

Visites aurgències 14 (0,8) 213 (11,9) 93,4% [88,1; 96,30]

En nens amb una dosi de vacuna reducció de visites urgències 29%; amb dues, 81%.

Iztler R, Pediatric Academic Societies, Washington, 2005.

Estudi 006: REST- Eficàcia específica de serotip de RotaTeq®

per reduir la malaltia produida per rotavirus de qualsevol gravetat

Nombre de casos (una temporada de

rotavirus)Serotip Vacuna**

(n=2834)Placebo**(N=2839) % de eficàcia IC del 95%

G1 72 286 74,9 [ 67,3;80,9 ]

G2 6 17 63,4 [ 2,6;88,2 ]

G3 1 6 82,7 [<0;99,6]

G4 3 6 48,1 [ <0;91,6 ]

G9 1 3 65,4 [<0;99,3]

** 5.673 nens sans de 6-12 setmanas d’edat (de EE.UU i Finlandia) van rebre 3 dosis de vacuna oplacebo a intèrvals de 4-10 setmanas

Vesikari T, 23rd Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases, 2005

Estudio 006: REST Países participantes

AlemanyaBèlgica

Finlàndia

Estads Units

Puerto RicoJamaica

PoblesIndis-americansNavajo iapatxe

Suècia

TaiwánMèxicGuatemalaCosta Rica

Itàlia

Més de 70.301 individus inclosos en 11 països

3. Seguretat

Estudio 006: REST RotaTeq®Informes de casos d’invaginació intestinal

70.301 nens sans de 6-12 setmanes d’edat van rebre 3 dosis de la vacuna o placebo a intèrvals de 4-10 setmanes

Es van notificar 27 casos d’invaginació intestinal (II) durant un periode d’observació d’un any

(12 entre receptors de vacuna / 15 entre receptors de placebo)

11 casos en els tres periodes de 42 días posteriors a la administració de les dosis

6 entre receptors de vacuna / 5 entre receptors de placebo

Febrer 2007: 28 casos post-comercializació (3,5 millons de dosis): proporció inferior a l’esperada

Vesikari T, 23rd Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases, 2005http://www.fda.gov/cber/safety/phnrota021307.htm

RotaTeq®: Incidencia similar a placebo en elsefectes adversos comuns

Porcentaje de lactantes con vómitos, diarrea e irritabilidad en la semana posterior a la administración de cualquier dosis por grupo de

vacunaciónn = 11.700

La majoria dels episodis de diarrea i vòmits van ser lleus

Excreció virus després de la primera dosi: 13%. No transmissió.

Reacciones adversas notificadas durante los 7 días posteriores a la administración de cada dosis; episodios de diarrea y vómitos registrados diariamente durante la primera semana posterior a la administración de

cada dosis; fiebre = temperaturas de 38,1°C, equivalente rectal

* p < 0,05

Dennehy PH et al. IJID 2007;11(Supplement 2), S36-S42

1. Vacuna atenuada humana (Rotarix®)

Virus humà G1P[8], nen d’Ohio atenuat per 33 passes en cultius celularsClonat i passat a cultius celulars vero i anomenat RIX4414

2. Eficàcia de Rotarix®en funció de la gravetat de la malaltia

Nombre de casos(una estación de

rotavirus)Gravetat de la gastroenteritis

aguda produida per rotavirus

Vacuna(n=2572)

Placebo(N=1302) % de eficàcia IC del 95%

Qualsevol 24 94 87.1 [79.6;92.1]

Greu 5 60 95.8 [89.6;98.7]

Hospitalitzacions 0 12 100 [81.8;100]

Després de dues dosis de Rotarix, a Europa

Ruiz Palacios et al. N Eng J Med 2006; 354: 11-22Eficàcia es manté durant el segon any de vida

Eficàcia de Rotarix®en funció de la gravetat de la malaltia

Nombre de casos(una estación de

rotavirus)Gravetat de la gastroenteritis

aguda produida per rotavirus

Vacuna(n=9009)

Placebo(N=8858) % de eficàcia IC del 95%

Greu 11 71 84,7 [71,7;92,4]

Hospitalitzacions 9 59 85 [69,6;93,5]

Després de dues dosis de Rotarix, a Llatinoamèrica

Ruiz Palacios et al. N Eng J Med 2006; 354: 11-22

Eficàcia per gastroenteritis de qualsevol gravetat

De Vos et al. Pediatr Infect Dis J 2009; 28:261-8.

Més de 63000 individus inclosos en 11 països

3. Seguretat

Seguretat

63225 nens◦ 0-30 dies: 13

invaginacions:

◦ 6 grup de vacuna i 7 en el placebo

Excreció virus vacunal després de la primera dosi del 50-80% amb transmissió

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Vómitos* Diarrea* Irritabilidad Fiebre

18%

7%

62%

40%

16%

6%

62%

49%

Rotarix (n = 3.286)

Placebo (n = 2.015)

Conclusions

Les vacunes anti-rotavirus disponibles- Són actualment l’única mesura eficaç de

prevenció de la infecció- No són una vacuna contra la diarrea- Ambdós molt eficaces i comparables per a la

prevenció de la gastroenteritis per rotavirus, sobretot les formes greus

- Proporcionen una cobertura adequada delsserotips circulants actualment. Cal vigilànciaepidemiológica

- Són segures i ben tolerades

Circovirus

Se ha detectado la presencia de material genético de un circovirus porcino en Rotarix primero y en RotaTeq despuésEste virus no se ha asociado con enfermedadLa fuente podría ser tripsina usada en los pases celulares. Este enzima se produce en el pancreas porcinoDeben seguir usándose las vacunas