el síndrome de sjögren

El sndrome de Sjgren (SS) es una enfermedad autoinmunesistmica que se caracteriza fundamentalmente por la presen-cia de sequedad ocular (xeroftalmia) y bucal (xerostoma), debido ala infiltracin de las glndulas lagrimales y salivales por clulas lin-foplasmocitarias. Estos infiltrados originan una destruccin pro-gresiva de las glndulas exocrinas, con la consiguiente disminucinde las secreciones glandulares y la aparicin de sintomatologa re-lacionada con la sequedad de las mucosas infiltradas. La hiperacti-vidad de los linfocitos B perifricos es el principal dato de disfun-cin inmunolgica presente en el SS.

Histricamente (tabla I), las primeras descripciones de pacien-tes con sequedad de mucosas se realizaron a finales del siglo XIX,aunque no fue hasta 1933 cuando un oftalmlogo sueco, HenrikSjgren (fig. 1), englob dichas manifestaciones en un trastornoautoinmune generalizado que presentaba, adems, otros signos deafeccin sistmica como artritis o anemia y con una histopatologacaracterstica. Desde entonces y hasta nuestros das se ha ampliadoel estudio clnico, diagnstico, inmunolgico y gentico del SS has-ta el punto de definir un SS primario como enfermedad autoin-mune independiente, con unas caractersticas bien definidas, ydiferenciarlo del SS secundario a otras enfermedades sistmicas(tabla II).

EPIDEMIOLOGA

El SS es probablemente la enfermedad autoinmune ms frecuenteen nuestro medio, aunque su habitual pobreza sintomatolgica, es-pecialmente en estadios evolutivos tempranos, conlleva que a me-nudo est infradiagnosticada. Afecta predominantemente al sexofemenino, con una relacin mujer:varn de 9-10:1. Los estudiosllevados a cabo en varones no han evidenciado diferencias signifi-cativas en las manifestaciones clnicas respecto a las que presentanlas mujeres, aunque s se observa una tendencia a la negatividad delos marcadores inmunolgicos. En la mayora de los casos, el SSaparece entre los 40 y los 60 aos de edad, aunque tambin se han

El sndrome de SjgrenM. Ramos-Casals, M. Garca-Carrasco, V. Gil y G. Claver

Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.

descrito casos en edades ms tempranas de la vida, as como enedad geritrica.

La incidencia del SS primario en la poblacin general vara en-tre un 1% y un 1% segn la bibliografa y los criterios diagnsticosutilizados. La prevalencia en la poblacin adulta se considera queoscila entre el 0,5 y el 3%. Estudios en poblacin geritrica sanapresentan cifras superiores, entre el 2 y el 5%, aunque la presenciade autoanticuerpos es mucho menor respecto a grupos de edad in-ferior. Se ha sugerido que la alteracin glandular en algunos de es-tos pacientes se debe ms a alteraciones atrficas secundarias a laedad avanzada que a procesos inmunes.

Los estudios llevados a cabo en otras enfermedades sistmicasmuestran una prevalencia del SS del 31% en pacientes con artri-tis reumatoide (AR), del 20% en los pacientes con esclerosis sis-tmica (ES) y del 8% en aquellos con lupus eritematoso sistmi-co (LES).

Henrik Sjgren.Figura 1

T E M A M O N O G R F I C OENFERMEDADES SISTMICAS AUTOINMUNES (II)

Fechas destacables en la historia del sndrome de Sjgren

Ao Autor Descripcin

1882 Leber Queratitis filamentosa1888 Hadden Xerostoma1888 Von Mikulicz Aumento de tamao de las glndulas salivales

y lagrimales por pequeas clulas redondeadas

1925 Stock Queratitis filamentosa y disminucin de la secrecin lagrimal

1933 Sjgren Define la queratoconjuntivitis seca y la asociacon artritis reumatoide y xerostoma

1951 Rothman Primera descripcin de linfoma en un paciente con sndrome de Sjgren

1965 Bloch Divisin del sndrome de Sjgren en primario y secundario

1968 Chisholm y Mason Graduacin histolgica de la biopsia salival1975 Alspaugh y Tan Autoantgenos SS-A, SS-B y SS-C

TABLA I

Clasificacin del sndrome de Sjgren

1. Sndrome de Sjgren primario2. Sndrome de Sjgren secundario o asociado con:

2.1. Otras enfermedades autoinmunes sistmicasLupus eritematoso sistmicoArtritis reumatoideEsclerosis sistmicaEnfermedad mixta del tejido conectivoMiopatas inflamatoriasEnfermedad de Still del adultoSarcoidosis

2.2. Enfermedades autoinmunes organoespecficasCirrosis biliar primariaMiastenia grave

2.3. Infecciones virales crnicasInfeccin por el virus de la inmunodeficiencia humanaInfeccin por el virus de la hepatitis C

2.4. Otros procesosEnfermedad del injerto contra el husped

TABLA II

30 JANO 17-23 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N. 1.492 (1188)

ETIOPATOGENIA

No se conoce de forma adecuada la etiopatogenia del SS, aunquese ha propuesto la existencia de factores genticos predisponentessobre los que podran actuar factores exgenos (principalmente in-fecciones virales) y factores neurohormonales.

En familias con miembros afectados de SS se diagnostican otroscasos con mayor frecuencia que en la poblacin general y tambinexiste una mayor incidencia de otras enfermedades autoinmunesdistintas al SS y de autoanticuerpos en suero. La predisposicingentica para el SS primario podra estar ligada a los antgenos delcomplejo mayor de histocompatibilidad, tal como ponen de mani-fiesto diversos estudios familiares. Las frecuencias de los haploti-pos B8, DR3, DR2 y especialmente del DRw 52 son superiores enlos pacientes con SS que las observadas en la poblacin general.Recientes estudios han analizado el papel de polimorfismos gen-ticos de diversas citocinas como factores genticos predisponenteso modificadores de la enfermedad.

Numerosos estudios sugieren que las infecciones virales desem-pean un papel importante en la etiopatogenia del SS, especial-mente en el caso de los virus que muestran un marcado tropismosalival. La orofaringe podra ser el reservorio de dichos virus, quepermanecen habitualmente en estado latente bajo el control de lainmunidad local. En determinados individuos genticamente pre-dispuestos, los virus podran ser capaces de infectar las clulas epi-teliales e inducir la presentacin de neoantgenos que iniciaranuna respuesta anmala autoinmunitaria. Los principales agentesvirales implicados son los herpesvirus (virus de Epstein-Barr, cito-megalovirus, virus herpes humano tipo 6), retrovirus (VIH yHTLV-I), virus de la hepatitis C (VHC) y parvovirus B19. Men-cin especial merece el VHC, que podra ser el principal factoretiopatognico en el subgrupo de pacientes con SS que presentanafeccin heptica y/o crioglobulinemia mixta.

Finalmente, las glndulas salivales y lagrimales son rganos hor-monodependientes en los que una inadecuada homeostasishormonal podra ocasionar la atrofia glandular. Dichas glndulasestn ricamente inervadas por fibras nerviosas que aportan est-mulos trficos y a la vez controlan la funcin secretora. Losneuropptidos liberados por los nervios simpticos, parasimpticoso sensitivos modifican las concentraciones locales de factores decrecimiento, como el factor de crecimiento epidrmico, el factorde crecimiento fibroblstico y la prolactina. Asimismo, se ha de-mostrado la produccin aumentada de citocinas, como lainterleucina-1 o el factor de necrosis tumoral, en glndulas saliva-

les con sialadenitis, lo que podra ser la causa de la disfuncin glan-dular al interferir en la regulacin neurohormonal local.

MANIFESTACIONES CLNICAS

Si bien la sequedad ocular y bucal son los sntomas ms frecuentesen el SS, en el curso evolutivo de este sndrome pueden aparecermltiples manifestaciones clnicas. En la gran mayora de casos lainfiltracin linfocitaria queda confinada al tejido glandular salival ylagrimal, pero en ocasiones puede extenderse a localizaciones ex-traglandulares.

Afeccin oral

La sensacin de sequedad bucal es el sntoma de afeccin oral mshabitual. Los pacientes pueden presentar, adems, dificultad parahablar y deglutir los alimentos, tambin consecuencia de la dismi-nucin de secrecin salival. Otras manifestaciones asociadas son laprdida del sentido del gusto y del olfato y la aparicin de fisuras la-biales (fig. 2). La ausencia del poder antisptico de la saliva favorecela existencia de infecciones orales, principalmente colonizacin porCandida, e incremento del nmero de caries dentales. Asimismo,una de las manifestaciones clnicas caractersticas del SS es la hiper-trofia parotdea, que aparece en el 25-50% de los pacientes, y queen la mayora de ocasiones es unilateral, aunque en un 10-25%puede ser bilateral. Si la parotidomegalia es persistente se debe rea-lizar biopsia para descartar un proceso linfoproliferativo.

Afeccin ocular

En el SS se produce una atrofia del epitelio secretor de las glndu-las lagrimales mayores y menores que origina una desecacin de lacrnea y la conjuntiva denominada queratoconjuntivitis seca. Apa-rece en ms del 90% de los pacientes y es la manifestacin clnicadel SS ms frecuente. La mayora de los pacientes presentan se-quedad ocular, con incapacidad de producir lgrimas al llorar, oescozor y sensacin de tener arenilla en los ojos. Las complica-ciones derivadas de la sequedad ocular son la fotofobia, la induc-cin de lceras corneales y las infecciones de repeticin.

Afeccin de otras mucosas

La afeccin de otras mucosas origina una amplia variedad de ma-nifestaciones clnicas: sntomas atribuibles a la sequedad de la mu-cosa respiratoria (sequedad nasal, epistaxis o tos irritativa), seque-dad cutnea (xerosis) secundaria a la disminucin en la produccinde sudor por la infiltracin de las glndulas ecrinas, sequedad ycada del cabello, sequedad farngea con sensacin irritativa o dedisfagia y sequedad vulvovaginal, con prurito vaginal y dispareuniaen las mujeres afectadas.

Aparato respiratorio

La disfuncin y la atrofia de las glndulas mucosas que recubren elrbol traqueobronquial originan una disminucin de la secrecinmucosa, con aumento de su viscosidad y defectos en el aclara-miento mucociliar. La principal consecuencia es la formacin detapones de moco en los bronquios que ocasionan sobreinfeccionesposteriores y la disminucin del surfactante alveolar, con produc-cin de atelectasias laminares.

Por otra parte, los infiltrados linfocitarios pulmonares que pre-sentan los pacientes con SS pueden localizarse en zonas peribron-quiales-bronquiolares (originando enfermedad obstructiva o bron-quiolitis obliterante) o bien en el parnquima pulmonar. Lasalteraciones pulmonares incluyen infiltrados linfocitarios nodularesen el intersticio (el denominado seudolinfoma), la neumona infil-



Sequedad oral.Lengua fisurada.

Figura 2

(1191) JANO 17-23 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N. 1.492 33

trativa linfocitaria y la transformacin maligna a linfoma pulmonar,que debe sospecharse por la aparicin de adenopatas hiliares omasas pulmonares. La fibrosis pulmonar, que se observa en un 5-10% de pacientes, puede ser la primera manifestacin clnica delSS primario en relacin con la existencia de una alveolitis pulmo-nar (fig. 3). Otros procesos pulmonares, como amiloidosis, hiper-tensin pulmonar primaria o vasculitis, suelen ser excepcionales. Adiferencia de otras enfermedades autoinmunes sistmicas, la afec-cin pleural es poco importante y suele acompaar a los casos deSS secundario a LES o AR.

Los estudios de funcionalismo respiratorio se encuentran alte-rados en un 20-50% de pacientes y muestran disminucin de lacapacidad de difusin de CO (DLCO), incluso en pacientes conescasa o nula sintomatologa. En fases avanzadas con fibrosis pul-monar aparece un patrn funcional restrictivo. En otro grupo depacientes se puede observar un patrn mixto restrictivo-obstructi-vo. El anlisis del aspirado broncoalveolar revela un alto porcenta-je de linfocitos, compatible con alveolitis linfocitaria.

Afeccin cardiovascular

La afeccin cardaca en el SS es poco frecuente. Mediante ecocar-diografa puede detectarse derrame pericrdico moderado hastaen un 30% de casos, generalmente asintomtico y sin repercusinhemodinmica. Asimismo, como consecuencia de la fibrosis pul-monar puede producirse un cor pulmonale crnico. Es excepcio-nal la presencia de miocarditis. El fenmeno de Raynaud se obser-va en el 20% de casos, y su evolucin suele ser benigna, por lo queraramente se producen secuelas vasculares importantes. En algu-nos pacientes se ha descrito la presencia de alteraciones cardiovas-culares debidas a afecciones del sistema nervioso autnomo.

Afeccin digestiva

El tubo digestivo est cubierto por una mucosa con mltiples gln-dulas exocrinas cuya lesin puede originar diversas manifestacio-nes clnicas. Una tercera parte de los pacientes con SS suele pre-sentar disfagia de causa multifactorial (hiposialia, hipomotilidaddel tercio superior del esfago en ausencia de esclerodermia odermatomiositis asociadas o disminucin de tono del esfnter in-ferior). Los estudios por fibrogastroscopia revelan con relativa fre-cuencia la presencia de gastritis. La afeccin gstrica produce unadisminucin del volumen y del contenido de las secreciones (aqui-lia resistente a histaminas) y un aumento del pepsingeno srico. Apesar de la gastritis crnica, la anemia perniciosa ocurre slo en el3% de los casos. La presencia de anticuerpos anticlula parietalgstrica en estos pacientes es un hallazgo frecuente. La afeccinintestinal en el SS no ha sido bien definida y se han comunicadoalgunos casos de malabsorcin y asociacin con enfermedad cela-ca, aunque la relacin con el SS se considera dudosa.

Existe una notable similitud histolgica entre el pncreas y lasglndulas salivales. As, cerca del 50% de pacientes con SS puedepresentar insuficiencia pancretica exocrina, y en la mayora de se-ries se describen casos de pancreatitis aguda o crnica. El pncreastambin puede afectarse por procesos vasculticos. As, la investi-gacin sistemtica de las funciones pancreticas demuestra dismi-nucin a las respuestas de la secretina y pancreocimina, lo que su-giere que puede ser frecuente la existencia de una pancreatitissubclnica. Por inmunofluorescencia se detectan anticuerpos con-tra el citoplasma de las clulas de los conductos pancreticos. Enalgunos pacientes con SS se ha descrito la asociacin con colangitisesclerosante primaria. Por otro lado, la afeccin del pncreas en-docrino es excepcional.

La afeccin heptica en el paciente con SS suele indicar la exis-tencia de procesos asociados especficos. As, en todo paciente con

SS y afeccin heptica debe descartarse en primer lugar la infec-cin por el VHC, que podra afectar a ms del 10% de pacientesdiagnosticados de SS primario. La presencia de prurito, la eleva-cin de los enzimas de colestasis y la positividad para anticuerposantimitocondriales sugieren la existencia de una cirrosis biliar pri-maria (CBP) asociada. Tras descartar la infeccin por el VHC y laCBP, la afeccin heptica de algunos pacientes con SS puede de-berse a una hepatitis autoinmune.

Afeccin renal

La principal alteracin renal que se observa en los pacientes conSS es la acidosis tubular renal (ATR) distal o de tipo I, que se ob-serva en el 25% de casos, y es menos frecuente la afeccin tubularproximal. Puede cursar de manera sintomtica (acidosis hiperclo-rmica, hipopotasemia y nefrocalcinosis) aunque hasta un 30% delas ATR son silentes y deben tratarse para evitar la nefrocalcinosisy la insuficiencia renal. Con menor frecuencia se produce litiasisrecurrente y/o debilidad muscular hipopotasmica. La biopsia re-nal suele mostrar una nefritis linfoctica intersticial. Aunque la exis-tencia de glomerulonefritis membranosa o membranoproliferati-vas suele sugerir la coexistencia del SS con otros procesos, comovasculitis sistmica, crioglobulinemia o LES, estudios recienteshan demostrado la presencia de afeccin glomerular primaria en elpaciente con SS primario.

Afeccin del sistema nervioso

La prevalencia en la afeccin del sistema nervioso central (SNC)vara segn los diversos estudios, aunque en las grandes series sueleser excepcional (inferior al 5% de casos). Los sntomas pueden serdiscretos e insidiosos y la afeccin puede ser tanto cerebral comomedular. La alteracin del SNC puede causar lesiones focales (dfi-cit motores o sensitivos de tipo hemi o monoparesias) o difusas (al-teraciones de las funciones cognoscitivas, meningitis aspticas, en-cefalopata o demencia progresiva asociada). Existe, adems, ungrupo de pacientes que evoluciona siguiendo un cuadro neurolgi-co indistinguible de la esclerosis mltiple, y recientes estudios hanevidenciado una mayor prevalencia de sndrome seco en pacientescon esclerosis mltiple. El sustrato histolgico consiste en una vas-culitis inflamatoria de pequeo y mediano vaso, y con frecuencia seobservan microinfartos y hemorragias que pueden deteriorar los



Alveolitis pulmonar (tomografa axial computarizada pulmonarde alta resolucin).

Figura 3


pequeos vasos del parnquima cerebral y las meninges. La afec-cin del SNC guarda estrecha relacin con la existencia de lesionesvasculticas en otros rganos como la piel o el msculo. La altera-cin medular produce cuadros de mielitis transversa y mielopatacrnica progresiva. En el SS secundario al LES la afeccin del SNCes ms frecuente y suele ser aguda o subaguda, y en el SS tambinincluye la existencia de trastornos psiquitricos (depresin, hipo-condriasis, somatizacin) as como trastornos cognitivos con dificul-tad en la capacidad de concentracin y atencin.

La afeccin del sistema nervioso perifrico (SNP) se ha obser-vado en el 10-45% de los pacientes con SS, y las formas de presen-tacin ms frecuentes son la polineuropata sensitivomotora y laneuralgia del trigmino. Tambin se han descrito formas de neu-ropata sensitiva distal, as como neuropatas sensitivas puras porinfiltrado inflamatorio linfoplasmocitario de los ganglios dorsales.La presentacin suele ser insidiosa, se diagnostica segn los hallaz-gos en el electromiograma, y su curso es habitualmente trpido ycon escasa respuesta al tratamiento.

Afeccin tiroidea

La tiroiditis de Hashimoto se asocia con frecuencia con el SS, y enel 50% de los pacientes con este sndrome pueden detectarse anti-cuerpos antitiroglobulina o frente a la fraccin microsomal deltiroides. El patrn hormonal que se detecta con ms frecuencia esel hipotiroidismo subclnico, con elevacin de la hormona tiroes-timulante (TSH) y valores normales de tiroxina (T4). El hiperti-roidismo es ms infrecuente.

Aparato locomotor

Las manifestaciones articulares ms frecuentes son las poliartralgias,aunque se puede observar poliartritis no erosiva o bien una oligoartri-tis persistente. Las articulaciones afectadas con ms frecuencia son lasrodillas, las metacarpofalngicas y las interfalngicas proximales. Lossntomas articulares pueden preceder al transcurso de la enfermedad,coincidir con este o aparecer durante el proceso, y no parece existirasociacin entre las manifestaciones articulares y el resto de alteracio-nes clnicas o inmunolgicas. Tambin con mucha frecuencia el pa-ciente con SS presenta dolores generalizados y fibromialgia asociada.

La frecuencia de la afeccin muscular oscila entre el 0 y el 9%, ylas mialgias constituyen el sntoma ms frecuente. Como procesosasociados que induzcan afeccin muscular en un paciente con SSdestacan la asociacin con miopata inflamatoria, miositis de causafarmacolgica o miopata con cuerpos de inclusin. Otros proce-sos, como la miositis focal, granulomatosa o vascultica, suelen cur-sar de manera silente.

Afeccin cutneaEsta es una de las manifestaciones extraglandulares observada conms frecuencia en los pacientes con SS. En este sentido, se handescrito entidades como el eritema anular, el sndrome de Sweet,el eritema nudoso o la vasculitis. La aparicin de lesiones purpri-cas palpables en las extremidades inferiores (fig. 4) sugiere la exis-tencia de un proceso vascultico asociado con el SS, aunque la vas-culitis tambin puede presentarse como ndulos cutneos, lceraso lesiones urticariformes crnicas. La inflamacin y la destruccinde las estructuras vasculares cutneas originan isquemia tisular y laposterior necrosis de los tejidos irrigados por dichos vasos. La en-fermedad inflamatoria vascular (EIV) ocurre en un 13-30% de pa-cientes y puede afectar a rganos tanto perifricos (piel, nerviosperifricos, msculo) como centrales (tracto gastrointestinal o ri-ones). La EIV de pequeos vasos afecta a rganos perifricos(principalmente la piel) y se caracteriza histolgicamente por infil-trado neutroflico (vasculitis leucocitoclstica) o linfoctico. La EIVde medianos vasos suele afectar a rganos internos e histolgica-mente corresponde a vasculitis necrosante tipo poliarteritis nudosa(PAN) o endarteritis obliterante.

Sangre y rganos linfticos

En el hemograma de los pacientes con SS puede observarse ane-mia en un 25-40% de casos, leucopenia en un 30% y eosinofilia enun 25%, con elevacin de la velocidad de sedimentacin globular(VSG) en un 90% de casos. Como procesos hematolgicos asocia-dos se han descrito la anemia hemoltica, la mielodisplasia, la ane-mia aplstica o la prpura trombocitopnica idioptica. La hiper-gammaglobulinemia, que presentan ms de la mitad de los pacien-tes, se debe a una elevacin difusa de todos los tipos deinmunoglobulinas. Por otro lado, no es infrecuente la aparicin deuna banda monoclonal, de la que debe realizarse seguimiento pe-ridico. En la exploracin fsica pueden encontrarse adenopatas yesplenomegalia.

Otras manifestaciones clnicas

Se ha descrito fiebre intermitente hasta en un 40% de pacientescon SS, aunque sin grandes alteraciones en las protenas de faseaguda como la protena C reactiva (a diferencia de la fiebre de ori-gen infeccioso). La fiebre podra estar originada por valores ele-vados de citocinas circulantes, que reflejaran la actividad inmu-noinflamatoria del SS. La existencia de cansancio y fatiga crnica,la debilidad y el insomnio son manifestaciones generales que, confrecuencia, denotan la existencia de una fibromialgia asociada.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Estudio de las glndulas salivales mayores

Por un lado, puede analizarse la cantidad de flujo salival y su com-posicin. El estudio del flujo salival basal y estimulado con pilocar-pina refleja el estado funcional parotdeo, y se correlaciona con losresultados de la gammagrafa parotdea y la biopsia salival. Para elestudio de la estructura anatmica se pueden utilizar tcnicas eco-grficas, sialogrficas o gammagrficas. La sialografa suele provo-car incomodidad y se sustituye por la gammagrafa, que utiliza tec-necio-99 y valora la captacin y excrecin del trazador, con unoscriterios diagnsticos (tabla III). La ecografa de las glndulas pa-rtidas y submandibulares muestra reas hipoecoicas y diversosgrados de desestructuracin que podran corresponder a focos deinfiltracin linfocitaria. Recientemente se ha propuesto el estudioparotdeo medante resonancia magntica.

Vasculitis cutnea en un paciente con sndrome de Sjgren.Figura 4




Estudio de la funcin lagrimal

La atrofia glandular lagrimal origina disminucin de la secrecinlagrimal (hipolagrimacin) y una lesin descamativa del epitelioconjuntival y corneal. Las pruebas diagnsticas estudian, por un la-do, la secrecin lagrimal y, por otro, el estado del epitelio corneal.Para la prueba de Schirmer se utiliza un papel de filtro de 35 mmde largo por 5 mm de ancho que se adapta al canto externo delprpado inferior. Se lee a los 5 min, considerndose una pruebacuantitativa de hiposecrecin basal cuando es inferior a los 5 mm.La tincin con rosa de Bengala es una prueba cualitativa que valo-ra las alteraciones de la capa mucnica despus de aplicar en la cr-nea un colorante (rosa de Bengala al 1%) en el frnix conjuntivalinferior (fig. 5).

Histopatologa

La biopsia salival permite valorar la estructura glandular y la infil-tracin inflamatoria. El estudio de otras glndulas exocrinas ha re-velado la similitud con los hallazgos de la biopsia salival. El infiltra-do linfocitario est constituido por linfocitos T CD4 (45-55%), lin-focitos T supresores/citotxicos CD8 (10-20%) y linfocitos B(20-35%). Los infiltrados celulares se localizan principalmente enlos ductus y aparentemente se extienden a los acini (fig. 6). La pr-dida de los acini es la anormalidad parenquimatosa dominante y seasocia de manera significativa con el tamao de los focos infiltrati-vos. Los indicadores de actividad linfocitaria son: mayor tamao onmero de los infiltrados, aparicin de centros germinales e infil-tracin de las vnulas poscapilares del endotelio. En las fases avan-zadas hay atrofia y sustitucin adiposa del parnquima glandular.La interpretacin de la biopsia salival se realiza siguiendo los crite-rios propuestos por Chisholm y Mason (tabla IV). La gradacinhistolgica del nmero y tamao de los infiltrados linfocitarios delas glndulas salivales (focus scoring) es el principal marcador de laafeccin exocrina del SS.

LABORATORIO

En los pacientes con SS se detecta una gran variedad de autoanti-cuerpos, y los detectados con ms frecuencia son los antinucleares(ANA), que son positivos en el 60-80% de los casos. El hallazgo defactor reumatoide (FR) positivo, que puede ser de isotipo IgG,

IgM o IgA, se detecta en alrededor del 50% de pacientes. La pre-sencia de anticuerpos anti-Sm, anti-RNP o anti-ADN es poco ha-bitual, y se pueden encontrar en porcentajes que oscilan entre el10 y el 30% anticuerpos organoespecficos como los anticuerposantimsculo liso, anticlula parietal gstrica, antitiroideos y antimi-tocondriales.

De particular importancia fue el descubrimiento de tres auto-anticuerpos del grupo ENA (antgenos extrables nucleares) en elsuero de pacientes con SS, a los que se denomin inicialmenteanti-SS-A y anti-SS-B. Los anticuerpos anti-Ro/SS-A aparecenprincipalmente en el SS primario (30-70%, segn tcnica emple-ada y cohorte estudiada) y en el asociado con LES. El antgenoRo/SS-A es heterogneo y contiene partculas ribonucleicas com-puestas por dos polipptidos de distinto peso molecular (52 y 60kDa). Se ha observado una relacin entre el hallazgo de este tipode anticuerpos y el desarrollo de manifestaciones extraglandula-res (vasculitis, prpura, adenopatas, anemia, leucopenia) con hi-pergammaglobulinemia acusada y presencia concomitante deFR, ANA, crioglobulinas e hipocomplementemia. Los anti-La/SS-B se detectan entre un 20 y un 50% de pacientes, y supresencia casi siempre se asocia invariablemente con la positivi-dad de los anti-Ro/SS-A. El antgeno La/SS-B est constituidopor un polipptido de 48 kDa asociado con una ARN polimerasaIII. Puede detectarse crioglobulinas en el suero del 10-20% depacientes con SS primario; el significado clnico de las crioglobu-linas en el SS comprende su asociacin con manifestaciones vas-culticas extraglandulares, su asociacin con la presencia de FR e

Ojo seco. Tincin con rosa de Bengala.Figura 5

Infiltrado linfocitario en una biopsia salival.Figura 6

Criterios gammagrficos de afeccin de las glndulas salivales

Grado Interpretacin

0 Normalidad1 Retraso moderado en la incorporacin con buena concentracin

Buena actividad oral2 Retraso marcado en la incorporacin y/o mala concentracin

Buena actividad oral3 Ausencia de visualizacin glandular

Actividad oral variable4 Ausencia de visualizacin glandular

Actividad oral dbil o nula

TABLA III

Graduacin histolgica de la biopsia de glndulas salivalesmenores (Chisholm-Mason)

Grado Infiltrado de clulas linfoplasmocitarias por cada 4 mm2

de tejido glandular

0 Ausente1 Discreto2 Moderado (inferior a un foco)3 Un foco4 Ms de un foco

Foco: agregado de 50 o ms clulas linfoplasmocitarias.

TABLA IV



(1197) JANO 17-23 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N. 1.492 39

hipocomplementemia, su asociacin con una infeccin por elVHC y, finalmente, su papel como marcadores de evolucin aprocesos linfoproliferativos.

DIAGNSTICO

Dado que la enfermedad sigue un proceso crnico, es posibleatender a los pacientes en momentos evolutivos distintos, con unaexpresin clnica, y una afeccin glandular y extraglandular quepueden ser variables. Adems, las diversas pruebas diagnsticasutilizadas presentan cifras variables de sensibilidad y especificidad.Todos esos hechos ponen de manifiesto la dificultad que existe enocasiones para diagnosticar esta entidad.

Existe cierta controversia respecto a los criterios clasificatoriosde SS, especialmente entre los autores americanos y los europe-os, por lo que se han propuesto varias clasificaciones. En Europasuelen utilizarse los criterios propuestos en 1993 por el Grupo deEstudio de la Comunidad Europea para el SS, aunque reciente-mente se ha producido un Consenso Europeo-Americano quemodifica dichos criterios (tabla V). El carcter sindrmico del SSprimario y su tendencia a la evolucin crnica dificultan su diag-

nstico en el momento en el que visitamos al paciente, ya que elresultado de las distintas pruebas diagnsticas vara en funcindel tiempo de evolucin del sndrome. Fundamentalmente, laestrategia diagnstica se basa en el estudio de los componentesocular y bucal. Ante la sospecha de un SS una estrategia diagns-tica adecuada sera practicar primero la tincin con rosa de Ben-gala, posteriormente la gammagrafa salival y en ltimo trminola biopsia.

EVOLUCIN Y PRONSTICO

Historia natural

La edad media de inicio de los sntomas es cercana a los 50 aosen la mayora de los pacientes. El SS primario probablemente cur-sa de manera subclnica durante largos perodos y el diagnsticopuede posponerse hasta 8-10 aos. Un inicio temprano suele aso-ciarse con una mayor presencia de ciertas manifestaciones extra-glandulares y con la presencia de anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B. En algunos pacientes la aparicin de un SS, incluso conimportante componente extraglandular, puede preceder en mu-chos aos al diagnstico de otra enfermedad autoinmune como elLES o la esclerodermia. La evolucin del SS es variable. As, lamayora de pacientes se estabiliza, algunos progresan a afectacinmultiorgnica y slo unos pocos (entre un 4 y un 5% en los estu-dios transversales) desarrollan un proceso linfoproliferativo. Elpronstico del SS secundario depende tambin de la enfermedadasociada. Dado que las manifestaciones de este sndrome puedenpreceder a las de la enfermedad, ante la aparicin de un SS con-viene esperar un tiempo prudencial antes de afirmar que es prima-rio y emitir un pronstico.

Procesos linfoproliferativos

La complicacin ms grave del SS es el desarrollo e procesos linfo-proliferativos. La primera descripcin de un linfoma no hodgkinia-no (LNH) en un paciente con SS se realiz en 1951. Desde enton-ces, la mayora de procesos linfoproliferativos descritos son LNHde tipo B, aunque tambin se han descrito otros procesos hemato-lgicos, como linfomas hodgkinianos, linfomas de estirpe T, mielo-mas y leucemias. El riesgo relativo de progresin de un SS a LNHes entre 33 y 44 veces superior al de la poblacin normal. La locali-zacin de los linfomas puede ser difusa o bien extranodal primaria,pudiendo aparecer en grandes rganos (rin, hgado, estmago) obien, con ms frecuencia, en las propias glndulas salivales (parti-da) o lagrimales. Como datos de sospecha de evolucin a linfomase considera la existencia de fiebre y parotidomegalia persistentes,esplenomegalia, poliadenopatas, disminucin de IgM, negativiza-cin de FR, aparicin de banda monoclonal o aumento de la beta-2 microglobulina (tabla 6).

TRATAMIENTO

Sequedad de mucosas

El tratamiento es sintomtico y se basa en la sustitucin de las se-creciones ausentes, ya que no parece existir una terapia de fondoque altere el curso evolutivo de la enfermedad. Para la xeroftalmiase deben utilizar lgrimas artificiales de cuatro a seis veces al da, obien instilar colirios que contengan eledoisina o mucolticos. Estil utilizar gafas de goma con cmara cerrada para evitar la evapo-racin de la lgrima durante la noche. Para la xerostoma el pacien-

Signos clnicos y biologicos de sospecha de la aparicin de unproceso linfoproliferativo en un paciente con sndrome deSjgren

ClnicosAlteracin del estado generalAparicin de fiebreAparicin o aumento de las adenopatas o esplenomegaliaAumento de la parotidomegalia

BiolgicosDisminucin de IgMDisminucin de inmunogloglobulinasNegativizacin de los anticuerpos/factor reumatoideAumento de la beta-2 microglobulina sricaAparicin de una banda monoclonalCrioglobulinemia

TABLA VI

Criterios clasificatorios del sndrome de Sjgren: ConsensoEuropeo-Americano, 2002

1. Sntomas orales (una respuesta positiva)1.1. Sensacin de boca seca por un perodo superior a 3 meses1.2. Parotidomegalia recurrente1.3. Necesidad constante de beber lquidos

2. Sntomas oculares (una respuesta positiva)2.1. Sensacin de ojos secos por un perodo superior a 3 meses2.2. Sensacin de arenilla ocular recurrente2.3. Utilizar lgrimas artificiales ms de tres veces al da

3. Signos oculares (una prueba positiva)3.1. Prueba de Schirmer inferior o igual a 5 mm a los 5 min3.2. Puntuacin de 4 o ms (escala de Bijsterveld) en la tincin con rosa

de Bengala4. Alteracin de las glndulas salivales (una prueba positiva)

4.1. Gammagrafa parotdea con dficit difuso de captacin4.2. Sialografa con alteraciones difusas ductales y acinares4.3. Flujo salival sin estimular de 1,5 ml o menos en 15 min

5. HistopatologaBiopsia salival grado 3-4 de la clasificacin de Chisholm y Mason

6. Inmunologa (una prueba positiva)6.1. Anti-Ro/SS-A6.2. Anti-La/SS-B

Para el diagnstico de sndrome de Sjgren se requieren cuatro de los seiscriterios mencionados, incluyendo obligatoriamente al menos uno de losdos ltimos.

Se consideran criterios de exclusin: Irradiacin previa al diagnstico de cabeza y cuello. Infeccin por el VHC. Sida. Linfoproliferacin previa. Sarcoidosis. Enfermedad del injerto contra el husped. Consumo de drogas colinrgicas.

TABLA V




te puede incrementar la ingesta de agua o utilizar productos quesimulen o estimulen la produccin salival. Es aconsejable, asimis-mo, mantener en la boca alimentos cidos no azucarados que in-crementen la secrecin de saliva (caramelos cidos, zumo de li-mn) y evitar los frmacos anticolinrgicos. La higiene ocular ydental son imprescindibles para evitar posibles complicaciones (in-fecciones, caries).

Recientemente se ha evaluado la eficacia de dos frmacos an-timuscarnicos: la pilocarpina y la cemivelina. La pilocarpina esun agente parasimptico-mimtico, con accin agonista de losreceptores muscarnicos M3 de las glndulas salivales, con mo-derada accin betaadrenrgica (M2), que estimula la secrecinglandular exocrina. Diversos estudios apoyan su uso en el trata-miento de la xerostoma de diferentes etiologas (radioterapiacervical, antidepresivos tricclicos y en los ltimos aos en elSS). La respuesta a la pilocarpina es individual y variable, y ladosis utilizada es de 5 mg, de tres a cuatro veces al da. La cevi-melina es un nuevo agonista muscarnico M3 que en trabajos ex-perimentales ha mostrado una menor afinidad por el receptormuscarnico M2, presente en el corazn y el pulmn. La dosismejor tolerada es una cpsula de 30 mg cada 8 h. Esta dosifica-cin provoca menor sudacin (16-18%) que la pilocarpina utili-zada en comprimidos a dosis de 5 mg cada 6 h, pero una mayor

frecuencia de nuseas (16-21%) o diarrea (14-16%). Las con-traindicaciones son las mismas que para la pilocarpina. Para eltratamiento de las complicaciones graves se debe usar atropinade igual forma.

Respecto a la sequedad de otras mucosas, la xerosis cutnea me-jora con el uso de cremas hidratantes y se recomienda utilizar pro-tectores labiales. Respecto a la sequedad vaginal, debe vigilarse laaparicin de infecciones como la candidiasis, tratar la dispareuniacon cremas lubricantes y, en mujeres posmenopusicas, utilizarcorticoides tpicos.

Afeccin extraglandular

El tratamiento con corticoides o inmunosupresores no ha demos-trado ser til para evitar la progresin del SS. Su empleo estara so-lamente justificado en casos graves de afeccin sistmica, en losque predominan los fenmenos vasculticos y neurolgicos, miopa-tas inflamatorias y en las fases iniciales de afeccin renal o pulmo-nar. En afecciones graves (glomerulonefritis proliferativa, alveoli-tos, polineuropata progresiva, lceras o isquemia cutnea) se de-ben utilizar frmacos inmunosupresores, como la ciclofosfamidaen bolos intravenosos o las gammaglobulinas. La hidroxicloroquinase ha utilizado con buenos resultados en la afeccin articular de lospacientes con SS.





Bibliografa generalColl J. Diagnstico del sndrome de Sjgren. Med Clin (Barc) 1995;105:778-9.Garca-Carrasco M, Ramos-Casals M, Rosas J, Pallares L, Calvo-Alen J, Cervera R,

et al. Primary Sjogren syndrome: clinical and immunologic disease patterns in acohort of 400 patients. Medicine (Baltimore) 2002;81:270-80.

Garca-Carrasco M, Siso A, Ramos-Casals M, Rosas J, De la Red G, Gil V, et al.Raynauds phenomenon in primary Sjogrens syndrome. Prevalence and clinicalcharacteristics in a series of 320 patients. J Rheumatol 2002;29:726-30.

Ramos-Casals M, Font J, Garca-Carrasco M, Brito MP, Rosas J, Calvo-Alen J, etal. Primary Sjogren syndrome: hematologic patterns of disease expression. Me-dicine (Baltimore) 2002;81:281-92.

Ramos-Casals M, Garca-Carrasco M, Cervera R, Rosas J, Trejo O, De la Red G, etal. Hepatitis C virus infection mimicking primary Sjogren syndrome. A clinicaland immunologic description of 35 cases. Medicine (Baltimore) 2001;80:1-8.

Rosas J, Ramos Casals M, Ena J, Garca-Carrasco M, Verd J, Cervera R, et al.Usefulness of basal and pilocarpine-stimulated salivary flow in primary Sjogrenssyndrome. Correlation with clinical, immunological and histological features.Rheumatology (Oxford) 2002;41:670-5.

Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, CarsonsSE, et al. Classification criteria for Sjogrens syndrome: a revised version of theEuropean criteria proposed by the American-European Consensus Group. AnnRheum Dis 2002;61:554-8.

el síndrome de sjögren

Documents