ESTUDOS DE FARMACOCINÉTICA E ESTUDOS DE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA NO REGISTRO E FARMACODINÂMICA NO REGISTRO E RENOVAÇÃO DE MEDICAMENTOS RENOVAÇÃO DE MEDICAMENTOS SIMILARESSIMILARESSimoni Macedo Buranello08 de Junho de 2010
SUMÁRIOSUMÁRIO
• Definições• Estudos PK/PD - Eficácia Segurança• Estudos PK/PD - Nova População• Exemplos
Acetato de Leuprorelina BIOSIMILAR- Imunoglobulinas
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
DefiniçãoEstudo quantitativo dos processos de absorção,distribuição, metabolismo e excreção de fármacos no organismo, empregando modelos matemáticos
Origem• década de 50 - conceito• décadas de 60 e 70 - desenvolvimento• décadas de 80 e 90 - aplicação
FARMACODINÂMICAFARMACODINÂMICA
DefiniçãoEstudo dos processos bioquímicos e fisiológicos
relacionados à ação das drogas.•Mecanismo de ação da droga
Interação da Droga (receptor)
•Eficácia•Perfil de Segurança
FÁRMACO
EFEITOFARMACOLÓGICO
ORGANISMO
CONCENTRAÇÃONO SÍTIO DE AÇÃO
CONCENTRAÇÃOPLASMÁTICA
ABSORÇÃODISTRIBUIÇÃOMETABOLISMO
EXCREÇÃO
FARMACODINÂMICA
FARMACOCINÉTICA
RELAÇÃO ENTRE A FARMACOCINÉTICA E A RELAÇÃO ENTRE A FARMACOCINÉTICA E A FARMACODINÂMICAFARMACODINÂMICA
MEDICAMENTOMEDICAMENTO
FASE FARMACÊUTICA
FASE FARMACOCINÉTICA
FASE FARMACODINÂMICA
ORGANISMO
LIBERAÇÃO DO
FÁRMACO• ABSORÇÃO
• DISTRIBUIÇÃO
•
METABOLISMO
• EXCREÇÃO
RECEPTOR
EFEITOTERAPÊUTICO
FÁRMACO
ESTUDOS PK/PD - DETERMINAÇÃO DE ESTUDOS PK/PD - DETERMINAÇÃO DE EFICÁCIA E SEGURANÇAEFICÁCIA E SEGURANÇA
Possui importante papel na elaboração de estudos controlados que estabelecerá a eficácia de um medicamento. Os estudos PK/PDPK/PD, dependendo do desenho e parâmetros estabelecidos, podem apoiar ou em alguns casos fornecer evidência primária para, aprovação de diferentes doses, regimes posológicos, formas de dosagem, vias de administração ou a utilização de um fármaco em diferentes populações, quando a eficácia já está bem estabelecida.
Medida da resposta direta do efeito farmacológico
Endpoint/Biomarcador
Mecanismo de Ação é bem compreendido
Resposta
Eficácia / Evento Adverso
Um fármaco já aprovado em uma população-alvo, onde a resposta clínica é esperada, tendo como base a fisiopatologia da doença em questão, mas existe incerteza quanto a dose adequada e sua respectiva concentração no plasma.
População Adulta
População Pediátrica
ESTUDOS PK/PD - NOVA POPULAÇÃOESTUDOS PK/PD - NOVA POPULAÇÃO
ESTUDOS PK/PD - NOVA POPULAÇÃOESTUDOS PK/PD - NOVA POPULAÇÃO
“Guidance for Industry: Exposure-Response Relationships – Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications”, US Department of Health and Human Services, April 2003
ACETATO DE LEUPRORELINAACETATO DE LEUPRORELINA
“The pharmacokinetics and pharmacodynamics of a new sustained-release leuprolide acetate depot compared to market references”International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 46 – No. 8/2008 (407-414)
Estudo paralelo, dose-única, randomizado, duplo-cego, em voluntários sadios do sexo masculinoTempo de Coleta: 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 e 56 diasN: 20Medidas dos Níveis de Testosterona e PSA
ACETATO DE LEUPRORELINAACETATO DE LEUPRORELINA
Baseline characteristics
ACETATO DE LEUPRORELINAACETATO DE LEUPRORELINAMain Pharmacokinetic and pharmacodinamyc properties
ConclusãoNova formulação de Leuprolida de liberação
controlada (depot) suprimiu os níveis de testosterona por um período de tempo mais longo que os produtos de referência
ACETATO DE LEUPRORELINAACETATO DE LEUPRORELINA
PremissasEstudo comparativo entre dois braços - medicamentos teste e controle - tratamento de câncer de próstata;Endpoint primário - farmacodinâmica: maior tempo de manutenção dos níveis de castração (concentração de
testosterona abaixo de 0,5 ng/mL);Parâmetro utilizado: Área sob a curva (AUCt) de concentração de testosterona (0 a 56 dias).Assumindo: [1]
• AUCt (teste) = 200 ± 140 ngxd/ml), em 56 dias (média ± desvio-padrão);• AUCt (controle) = 280 ± 110 ngxd/ml, em 56 dias• Poder do teste = 80%• Nível de significância = 5%
São necessários n pacientes para detectar uma diferença de 80 unidades na AUCt entre a hipótese nula de que a média de AUCt dos dois grupos, em 56 dias, é 280 ngxd/ml e a alternativa de que essa média no grupo teste é 200 ngxd/ml, assumindo como desvio-padrões 110 e 140 ngxd/ml nos grupos controle e teste, poder de teste de 80% e nível de significância de 5%, através do teste t de Student bilateral para duas amostras. Nesse total n pacientes está sendo considerada uma taxa de perda ou de descontinuação de 10% do total de pacientes.
Referência:[1] J.M. Leitner, F.B. Mayr et all. Department of Clinical Pharmacology, Austria. The pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a new sustained-release leuprolide acetate depot compared to market references
ACETATO DE LEUPRORELINAACETATO DE LEUPRORELINA
Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg) - EMA/CHMP/BPWP/94033/2007 rev. 2
Eficácia Terapia de ReposiçãoSíndrome de Imunodeficiência Primária (PID) Efeito ImunomodulatórioPúrpura Trombocitopenica
IMUNOGLOBULINASIMUNOGLOBULINAS
• Dados de Farmacocinética (PK) são essenciais para suportar a atividade farmacológica e a eficácia do produto, podendo diferenciar um produto do outro.
• 40 pacientes com síndrome de imunodeficiência primária (PID), sendo que 20 destes devem ser crianças ou adolescentes. Medidas de níveis de IgG devem ser avaliadas antes de cada infusão durante um período de 6 meses, iniciando-se após 5-6 administrações do produto. Os níveis mínimos de IgG obtidos devem ser comparados com os níveis produto anterior (em pacientes previamente tratados) ou com dados da literatura (em pacientes virgens de tratamento).
• Outros parâmetros :Curva TEMPO vs. CONCENTRAÇÃO plasmática, meia-vida, área sob a curva,
volume de distribuição, Cmax, Tmax, kel devem ser medidos nos 20 pacientes adultos após aproximadamente 5-6 administrações do novo produto imediatamente antes da infusão do dia. Os resultados deverão ser comparados com dados de literatura
FARMACOCINÉTICA - PIDFARMACOCINÉTICA - PID
FARMACOCINÉTICA - PIDFARMACOCINÉTICA - PID
