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FARMACOCINÉTICA
É a absorção, distribuição, biotransformação e excreção das drogas
Importância da Farmacocinética
Conhecer aspectos da utilização clínica da droga
Obter conhecimentos básicos relativos à posologia
Compreender a ação das substâncias no interior do organismo
1. Absorção1. Processos Passivos:
1.a) difusão simples – transporte passivo (sem gasto energético) de um soluto através da membrana
2. Processos Ativos:
2.a) transporte ativo – transporte de substâncias através da membrana celular realizado pelas enzimas ATPases contra um gradiente de concentração ([ ]) (com gasto energético
1.b) filtração – separação do sólido do líquido ou fluido que está suspenso pela passagem através de um meio permeável
Locais de Absorção
Trato Gastrintestinal
- mucosa: bucal
gástrica
intestinal
retal
Pele
Região subcutânea e intramuscular
2.b) vesicular -pinocitose (englobamento por meio de invaginações)
-fagocitose (englobamento e digestão de partículas sólidas)
Trato Respiratório
- mucosa: nasal e traqueobrônquica
- alvéolos pulmonares
Trato Genitourinário
- mucosa: vaginal
uretral
Mucosa conjuntiva
Peritôneo
Medula óssea
Fatores envolvidos na absorção
Membranas biológicas (90% lipidica- drogas lipossolúveis)
Propriedades físico-químicas
Forças responsáveis pela passagem da droga através da membrana
Locais de absorção
Vias de administração
Fatores ligados diretamente à droga
Lipossolubilidade- 90% da membrana é lípidica, portanto a parte protéica é muito pequena.
-drogas de caráter ácido: mais absorvidas no estômago e duodeno (pH ácido)
-drogas de caráter básico: mais absorvidas no jejuno e íleo (pH básico)
Hidrossolubilidade- somente a água não interfere no pH do meio
Estabilidade química – proteção de calor e umidade
Velocidade de dissolução- tempo que a droga leva para dissolver-se
Concentração no local de absorção – escolher a melhor via de absorção
Forma farmacêutica – cada forma tem um tempo de absorção
Fatores ligados diretamente ao organismo
Caracteristicas do local de absorção (pele x mucosa)
pH local (polaridade da droga)
Irrigação sanguínea (via EV não sofre absorção)
Idade (quanto mais jovem maior o metabolismo e absorção
Biodisponibilidade
Quantidade de droga que atinge a circulação após a absorção e que vai estar disponível para o organismo
Administração venosa (100% biodisponibilidade)
X
Administração oral (varia com fatores envolvidos)
Variação da biodisponibilidade
Característica da droga
-inativação antes da absorção no TGI
-biotransformação na parade intestinal ou no fígado (1ªpassagem)
-estado físico da droga
-excipientes ou veiculos da droga
Interação com substâncias no TGI
-alimentos
-outras drogas
2. Distribuição
Para a droga ser absorvida, ela tem que atingir o plasma.
Do sangue, linfa e tecido intersticial ela chegará ao órgão-alvo
Após a absorção, a droga é transportada pelo sangue e outros fluidos do organismo a todos os tecidos
Ligação das drogas às proteínas plasmáticas
•Albumina
•Alfa-1, Alfa-2, Beta-1, Beta-2
•Glicoproteínas
Sangue
Droga-livre
Droga-ligada
As drogas ligam-se às proteínas para serem carreadas pela corrente sanguínea, porém não desencadeiam reação
Somente as drogas livres tem ação farmacológica
Afinidade entre droga e proteínas plasmáticas – o nível de afinidade pelas proteínas plasmáticas varia de acordo com o medicamento
Ex: Paracetamol- 20%- ligado e 80%-livre
Digoxina- 90%-ligado e 10%-livre
Concentração sanguínea da droga – pode haver variação da ligação quando houver redução na absorção
Concentração das proteínas sanguíneas- o organismo deve produzir a quantidade necessária de proteínas plasmáticas
Fatores que influenciam na ligação protéica da droga
• Infecção (reação inflamatória + gente infeccioso)
• Inflamação (reação inflamatória)
Competição Farmacológica
Antibiotico Carater básico (CB) Alta afinidade (AA)
Aines (diclofenaco potassio)
Carater ácido (CA) Alta afinidade (AA)
Analgésico (dipirona) Carater ácido (CA) Alta afinidade (AA)
Corticóide Carater básico (CB) Alta afinidade (AA)
Antihistamínico Carater ácido (CA) Moderada afinidade (MA)
Ex: Um indivíduo em uso:
• antibiótico + corticóide: haverá competição pelas proteínas plasmaticas, pois ambos tem CB e AA
• antiinflamatórios + antihistamínicos: haverá competição pelas proteinas plasmaticas por serem de CA, porém o Aines se ligará mais às proteínas devido à AA, enquanto que o antihistamínico ficará livre no plasma por ser de MA podendo provocar sérios problemas até intoxicação
Ex 1
• Droga 1: 10%-livre e 90%-ligada (significa que os 10% livre são suficientes para efeito farmacológico adequado)
• Droga 2: se o individuo associar outra droga com a mesma afinidade, 85% se ligarão e 15% ficarão livre (50% a mais do que o necessário):
- 1º momento: risco de intoxicação
- 2º momento: maior eliminação da droga (redução da concentração sérica)
Os riscos da competição farmacológica...
Ex 2
• Droga 1: 90%-livre e 10%-ligada (significa que os 90% livre são suficientes para efeito farmacológico adequado)
• Droga 2: se o individuo associar outra droga com a mesma afinidade, 15% se ligarão e 85% ficarão livre (5% a mais do que o necessário não ocasionará danos graves)
Ligação das drogas às proteínas plasmáticas
•Albumina (caráter ácido) liga-se:
-AAS
-Barbitúricos
-Antibióticos
-Sulfonamidas
-Ácido úrico
•Alfa-1 glicoproteína (caráter básico) liga-se:
-Amitriptilina
-Hormônios esteróides
-Vitamina B12
-Propranolol
- Lidocaína
Modelos Farmacocinéticos
O corpo é imaginado como uma estrutura única, onde a droga entra e é eliminada
É considerado como se fosse dividido em dois compartimentos:
-um central- sangue
-um periférico - tecidos
Ordens dos processos cinéticos
1. Cinética de primeira ordem: a velocidade com que uma droga sai de um compartimento do organismo é proporcional à sua concentração
Excreção
A queda da concentração mantém constante a proporção de ligação proteína-droga até total eliminação do organismo
Processos fisiológicos que seguem a cinética de 1ª ordem:
• Absorção
• Distribuição
• Clerance renal
• Metabolismo das drogas
2. Cinética de ordem zero: independe da concentração; a droga que sai do compartimento 1 para o 2 é constante em relação ao tempo e é independente de sua concentração.
Ex: Infusão venosa contínua (a [ ] do soro não importa)
3. Cinética do tipo Michaelis-Menten: é caracterizada por um fenômeno de saturação nas [ ] mais elevadas da droga (há saturação sérica)
Ex: - falta de enzimas para “quebra” das moléculas
- problemas de transporte ativo nos túbulos renais
- super dosagem
Volume Real e Aparente de Distribuição
É ATRAVES DO LIQUIDO QUE AS DROGAS SÃO DISTRIBUIDAS
Liquido corpóreo (~70 Kg)
Plasma 10 l
Interstício9 l
Intracelular28 l
TOTAL= 40 LITROS
É volume de uma droga que está no sangue. É detectável, palpável e pode ser mensurado. Está relacionado à água do corpo.
A droga através das seguintes propriedades pode atravessar os epitélios de absorção, o endotélio capilar e as membranas celulares, distribuindo-se nos 40 litros de água de todo o organismo:
-tamanho molecular
-lipossolubilidade
-grau de ionização
Volume Real de Distribuição
É a quantidade da droga que está relacionada ao peso corpóreo, ou seja, pode estar nos tecidos ou ossos... é suposto.
Fatores que influenciam no volume aparente de distribuição:
Volume Aparente de Distribuição
oDependentes da droga:
-lipossolubilidade
-polaridade, ionização
-grau de ligação com proteínas plasmáticas ou teciduais
oDependentes do paciente
-idade (metabolismo)
-peso e tamanho corporais (obesos retém a droga em maior [ ] no tecido adiposo
-hemodinâmica (funcionamento dos órgãos)
-concentração das proteínas plasmáticas
-estados patológicos (redução das proteínas plasmáticas)
-genética (enzimas metabolizadoras)
Quanto menor for a [ ] plasmática, maior será o volume aparente de distribuição
Quanto menor for a [ ] plasmática, maior será o volume aparente de distribuição
OBS: A mesma dose da droga pode produzir os mais diferentes volumes aparentes de distribuição em diferentes pacientes...
3. Biotransformação
Conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem no organismo com a finalidade de tornar as substâncias mais polares (solúveis em água), para serem eliminadas (rim).
Droga biodisponível (lipossolúvel – apolar)
Órgão-alvo (tecido)- passagem pela membrana
Droga eliminada (hidrossolúvel – polar)
Principal via de eliminação - renal
Orgãos metabolizadores
Fígado (órgão central)
Rins Pulmões Pele Intestino
As transformações são governadas por enzimas ou sistemas enzimáticos existentes no organismo (metabolização)
Enzimas catalisadoras das drogas
Apoenzimas
-flavoproteínas
-citocromo
-tranferase
-hidrolase
amidase
Coenzimas
-nicotinamida- adeninadinucleotídeo (NAD)
-nicotinamida- adeninanucleotídeofosfato (NADP)
-flavina- adeninanucleotídeo (FAD)
Enzimas microssomais – células hepáticas
Enzimas não-microssomiais – mitocôndria, lipossomo, citoplasma e plasma sanguíneo
Enzimas da flora intestinal – produzidos pelas bactérias do intestino
Origem das enzimas catalisadoras
Oxidação – ex: etanol aldeído acético ácido acético
Reações metabolizadoras das drogas
Não-sintéticas (produzidas pelo organismo)
Redução – ex: cloranfenicol amiocloranfenicol
Hidrólise – ex: procainamida ácido para-amibenzóico + dietilaminaetilamina
Sintéticas (conjugação de duas substâncias para formar uma nova droga atavés de uma enzima)
Metila (noradrenalina-adrenalina)
Ácido acético (sulfanilamina-acetilsulfanilaina)
Ácido sulfúrico (fenol-PAP [fosfoadenosina-fosfato]
Aminoácidos (glicina, glutamina, ornitina)
Glicurosil transferase (ácido glicurônio-ácido salicílico)
1. Fatores genéticos
Fatores que influem no metabolismo das drogas
1.a) espécies diferentes
Ex: fenilbutazona (antiinflamatório)- rapidamente metabolizada nos animais
- lentamente metabolizada no homem
2. Fatores fisiológicos
1.b) mesma espécie
Ex:succinilcolina (relaxante muscular) - metabolizada em 20 min. pela pseudocolines-terase do plasma
- 0,2% dos individuos não hidrolisam essa droda (risco de morte por apnéia prolongada)
2.a) idade
- recém-nascido- sistema enzimático metabolizador ausente ou diminuído (níveis normais após 6 semanas)
- idoso- deficiência na elaboração das enzimas devido ao processo natural do envelhecimento
2.b) sexo
- animais- fêmeas mais sensíveis às drogas que machos ( diferenças hormonais)
- homem – o mesmo fato pode ser encontrado
2.c) nutrição
- subnutrição – diminuição do metabolismo das drogas por redução na produção de enzimas (proteínas)
3. Fatores farmacológicos
3.a) pH urinário
- excreção das drogas – biotransformação da droga para eliminação em pH igual ao do rim (droga reabsorvida para o sangue)
OBS:
*pH da urina é, aproximadamente, 6.00, o que reflete a excreção renal dos ácidos produzidos nas reacções do organismo (metabolismo) e que o sangue transporta.
*acidose - aumento da excreção renal de ácidos e da retenção das bases, o que leva a um aumento da acidez da urina, podendo o valor do seu pH baixar até cerca de 4.
*alcalose -aumento da excreção de bases e retenção de ácidos, com o correspondente aumento da alcalinidade da urina, podendo o seu pH subir até cerca de 8.
3.b) ativação enzimática (indução das enzimas microssomiais pode provocar diminuição quantitativa da ação e da toxicidade da droga)
- bebida alcoólica em pequenas doses diária – provoca aumento das enzimas (aldeído transferase)
- cocaína – provoca aumento das enzimas (aumento da dose por tolerância)
3.c) inibição enzimática ( a neostigmina bloqueia a atividade da acetil-colinesterase produzindo aumento da AcH na fenda sináptica)
4. Características do paciente
•pH e motilidade GI
- aumento da motilidade – menor absorção da droga no intestino
- diminuição da motilidade – aumento da absorção da droga para corrente sanguínea
•perfusão – “passagem” da droga pelos tecidos
•flora – aproximadamente 100 trilhões de bactérias em nosso intestino
- os probióticos são bactérias que agem em substrato apropriado (prebióticos) produzindo substâncias importantes para nossa atividade da vida diária
- com os excessos (bebidas, antibióticos, antiinflatórios, uso de laxantes, etc) e mais o envelhecimento das células intestinais, ficamos carentes destes benefícios na velhice, causando um desequilíbrio na flora intestinal
•estrutura – manifestação de fatores genéticos onde alguns genes não se expressam
• estados de má absorção
-deficiência de vitamina B12 reduz absorção de Fe
•função hepática– órgão central do metabolismo
•fenótipo e genótipo – alteração estrutural que varia de pessoa para pessoa
Meia-vida (T= 1/2)
É o tempo em que a [ ] plasmática de uma determinada droga se reduz à metade do seu valor inicial
Auxilia na interpretação dos efeitos terapêuticos e tóxicos das drogas
Meia-vida biológica -variação de individuo para individuo com a mesma droga
Ex: Se foram ingeridos 100mg de uma droga e depois de 4 horas ela atingir a [ ] plasmática de 50 mg entende-se que a meia-vida desta droga é de 4 horas
DROGA MEIA-VIDA
Ampicilina (antibiótico) 1 h
Paracetamol (analgésico) 95-170 min
Fenobarbital (antiepilético) 3 1/2 dias
Cloranfenicol (antibiótico) 4 h
Ácido ascórbico (vitamina C) 16 dias
Diazepam (ansiolítico) 20 -50 h
LSD-25 (alucinógeno) 3 h
Concentração plasmática da droga
Varia de acordo com:
-Absorção
-Biotransformação
-Distribuição
-Excreção
-Função renal
-Função hepática
-Função cardiovascular
-Interação medicamentosa
Ex1: Associação álcool-outra medicação- O álcool tem efeito diurético, portanto aumenta a velocidade da excreção renal medicamentosa na mesma proporção... Risco de redução do efeito terapêutico por diminuição da [ ] plasmatica da medicação.
4. Excreção
Processo de eliminação da droga do organismo. Após a droga ter sido absorvida, distribuída e biotransformada, ela não tem mais utilidade e tem que ser excretada.
Vias de excreção:
-sistema renal (principal)
-pulmões
-bile
-suor
-saliva
-leite
-secreção nasal
-lágrimas
I. Excreção Renal1. Filtração Glomerular - os capilares glomerulares permitem a passagem de qualquer molécula de droga com peso abaixo de 20.000 unidades de massa anatômica para o filtrado glomerular.
Ex:- água: 18.015
- proteínas em geral: 100.000 a 100.000.000.000
- albumina: 69.000
- heparina: 25.000
- dextran (anti-trobótico): 40.000
1. Capsula de Bowman
2. Alça de Henle
3. Túbulo Proximal
4. Túbulo Distal
5. Ducto Coletor
A filtração glomerular acontece na fase 1, onde passsam apenas moleculas pequenas por transporte passivo (sem gasto energético)
2. Secreção e reabsorção tubular
– ocorre no túbulo proximal, onde existem dois transportadores independentes e relativamente não-seletivos
-transportam as moléculas das drogas para a luz tubular por transporte ativo (com gasto energético)
-permite a passagem de moléculas maiores (ácidos e bases fracas
-reabsorve água
3. Difusão passiva através do epitélio tubular
– ocorre no túbulo distal
-transportam as moléculas de drogas com elevada lipossolubilidade lentamente por transporte passivo para a luz tubular (conversão da droga apolar para polar)
-absorção- droga apolar (liposolúvel)
-eliminação – droga polar (hidrossolúvel)
Clearance Renal
É o volume de plasma que contém a quantidade de substância removida pelo rim na unidade de tempo.
CL= U.V P
CL= clearance renal
U= concentração urinária da substância “X” (mg/ml)
V= fluxo urinário (ml/min)
P= concentração plasmática de “X”
A taxa de CL das drogas pode variar muito, de menos de 1ml/min até 700 ml/min
-Ex: CL da creatinina= 200 ml/min
Fatores que influem na eliminação renal
1. Idade:
1.a) Recém-nascido
-sua função renal é de aproximadamente 20% do valor do adulto até 1 semana de vida (na 1ª semana o RN não tem enzima, portanto não metaboliza drogas e sua fç renal é baixa)
-em prematuros o processo é mais demorado (a dipirona pode ser utilizada por não passar pela metabolização)
1.b) Adultos – a partir dos 20 anos de idade a fç renal começa a declinar lentamente
1.c) Idosos
-aos 50 anos = -25% fç renal
-aos 75 anos = -50% fç renal
2. Fatores fisiológicos:
2.a) pH e motilidade GI (proporcional à absorção)
- droga + absorvida = droga + eliminada
-droga – absorvida = droga - eliminada
2.b) fluxo e pH urinários
-hipertensão = aumento do fluxo renal = aumento eliminação
-hipotensão = redução do fluxo renal = redução eliminação
2.c) aumento da idade
- idoso = deficiência dos reflexos cardiovasculares e hipotermia (redução do metabolismo)
3. Fatores genéticos:
3.a) acetiladores rápidos/lentos
-pessoas com acetiladores rápidos = aumento metabolismo = aumento da eliminação
-pessoas com acetiladores lentos = redução metabolismo = risco de [ ] da droga (posologia)
Ex: Hidralazina (vasodilatador), Isoniazida (tuberculose)
3.b) diferenças raciais
Ex: etanol- as raças orientais diferem dos caucasianos por produzirem maior [ ] plasmática de acetaldeído devido a redução da enzima aldeído desidrogenase (rubor, sudorese, taquicardia mais rápido)
etanol acetaldeído acetato
Alcool desidrogenase
Aldeido desidrogenase
Outras vias de eliminação
II. Excreção Biliar
Ex: -ampicilina (80%- via biliar e 20% - via renal)
-outras drogas: eritromicina, cloranfenicol, tetraciclina, vitaminas
Droga noplasma
Metabolismo Hepático
Dispensada na bile(fezes)
III. Excreção Pulmonar
Glândulasbrônquicas
Secreçãotraqueal
Excreção alveolar
Ar expirado
Ex: -injeção com eucalipto – odor respiratório
- etanol – hálito etílico
II. Excreção através da Glâdula Mamária
Ex:
Álcool (depressor SNC no RN)
A.A.S. (inibe a ativação plaquetária- risco de hemorragia no RN
Diazepan (depressor SNC)
Nicotina (extremamente lipossolúvel)
Cloranfenicol
Tetraciclinas
Teofilina
OBS: A eliminação atavés do leite é extremamente perigosa, pois o RN não tem o sistema enzimático formado para eliminar as drogas vindas da mãe – risco de intoxicação e morte.
RESUMINDO...
A FARMACOCINÉTICA CONSISTE NO PROCESSO:
ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃOBIO-
TRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO