DOPAMINA

1. Síntesis

La síntesis del neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminérgicas donde se encuentran en alta concentración las enzimas responsables, la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA descarboxilasa. Los trabajos de Nagatsu y cols y de Levitt y cols demostraron que la hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la síntesis de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. La TH es un péptido de 498 aminoácidos (56 KDa) presente de manera predominante en la fracción citosólica de las terminales catecolaminérgicas. La enzima es una oxidasa que utiliza Ltirosina y oxígeno como sustratos y tetrahidrobiopterina

(BH4 ) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminoácido para formar L-DOPA.

2. Sistemas Dopaminérgicos:

Los sistemas dopaminérgicos han sido estudiados principalmente mediante técnicas de fluorescencia e inmunocitoquímica, y los grupos neuronales han sido denominados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasificación de Fuxe elaborada en 1965, basada en estudios de histofluorescencia.

Las neuronas dopaminérgicas y sus proyecciones pueden agruparse en 3 sistemas principales:

1. Sistemas ultracortos. Un primer sistema está formado por las células dopaminérgicas del bulbo olfatorio (A16), en tanto que un segundo sistema lo componen las neuronas interflexiformes (similares a las amácrinas) presentes entre las capas plexiformes interna y externa de la retina (grupo A17).

2. Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) el sistema tuberohipofisiario, con origen en las cé- lulas dopaminérgicas localizadas en los núcleos hipotalámicos arqueado y periventricular (grupo A12), cuyos axones terminan en el lóbulo intermedio de la hipófisis y en la eminencia media; b) neuronas localizadas en el hipotálamo dorsal y posterior (A13 y A14), que envían proyecciones al hipotálamo dorsal anterior y a los núcleos septolaterales; y c) el grupo periventricular medular, que incluye a las neuronas dopaminérgicas localizadas en la periferia de los

núcleos del tracto solitario y motor dorsal del nervio vago, así como a las células dispersas en la prolongación tegmental de la materia gris periacueductal (A15).

3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las neuronas de la región retrorubral (A8), del area tegmental ventral (A10) y de la sustancia negra compacta (A9), las que envían proyecciones a tres regiones principales: el neoestriado (núcleos caudado y putamen), la corteza límbica (entorrinal, prefrontal medial y cíngulo) y otras estructuras límbicas (el septum, el tubérculo olfatorio, el nú- cleo accumbens, la amígdala y la corteza piriforme). Dentro de este grupo se encuentran dos de las vías dopaminérgicas más importantes, la vía nigroestriatal y la vía mesolímbica.

3. Liberación:

En las terminales dopaminérgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de donde puede ser liberada directamente al espacio sináptico o bien ser transportada al interior de las vesículas sinápticas para ser liberada por exocitosis.

Liberación por exocitosis:

En este proceso la dopamina contenida en vesículas es liberada al exterior al fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la terminal presináptica. Este mecanismo está constituido por varias etapas. Primeramente las vesículas transportan el neurotransmisor a su interior mediante una proteína transportadora con 12 dominios transmembranales que utiliza un gradiente electroquímico generado por una bomba (ATPasa) de protones (H+). La mayor parte de las vesículas sinápticas (~90%) que contienen al neurotransmisor no están libres en el citoplasma sino que se encuentran unidas al citoesqueleto de la terminal presináptica mediante la interacción de proteínas presentes en la membrana de la vesícula (sinapsinas I y II) con proteínas del citoesqueleto. Característicamente las sinapsinas son fosforiladas por diversas cinasas de proteína que incluyen a la cinasas I y II dependientes de iones de Ca2+ y de la proteína calmodulina (CaMK I y CaMK II) y por la cinasa dependiente de AMPc (PKA). Cuando un potencial de acción alcanza la terminal nerviosa, el cambio en el potencial de membrana activa a canales de Ca2+. Debido al gradiente electroquímico se genera un influjo de iones de Ca2+ los que en conjunto con la calmodulina activan a las cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a la sinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II (CaMK II). La adición de un grupo fosfato a las sinapsinas debilita la unión de las vesículas sinápticas al citoesqueleto, facilitando así su transporte a la zona activa.Una vez transportadas a la zona activa las vesículas se fijan a la misma (anclaje o “docking”), donde experimentan un proceso que las hace competentes para la exocitosis (maduración o “priming”). Como se mencionó antes, la llegada de un potencial de acción despolariza a la terminal llevando su potencial desde -70 mV hasta +20 o +30 mV, lo que permite la apertura de canales de Ca2+ sensibles al voltaje, particularmente de aquellos que se abren en el rango de -20 a 0 mV (canales de alto umbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). La apertura de estos canales permite que en su vecindad se formen zonas de alta densidad (“nubes”) de Ca2+ donde la concentración llega a ser hasta de 100-200 M, es decir 1000 veces la concentración en reposo (100-200 nM).El aumento de la concentración de Ca2+ afecta a diversas proteínas, entre ellas aquéllas involucradas en la exocitosis, en un proceso donde una proteína, la sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de Ca2+ que termina de manera súbita el proceso de fusión de la vesícula, una vez que se han formado complejos formados por proteínas como la sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) y proteínas de unión a NSF o SNAPs.

Liberación independiente de Ca2+:

Este segundo tipo de liberación de dopamina es característicamente inhibido por fármacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la terminal sináptica y cuya función es terminar la acción del neurotransmisor, capturándolo hacia el interior de la terminal. Bajo ciertas condiciones el transportador opera en sentido inverso liberando dopamina al exterior.

4. Receptores:

Los receptores para dopamina pertenece a la superfamilia de receptores (con más de 100 miembros) acoplados a proteínas G. En esta familia de receptores, el reconocimiento del neurotransmisor y la molécula efectora (típicamente una enzima que produce un segundo mensajero difusible) son entidades diferentes, acopladas entre sí por una proteína con capacidad para unir nucleótidos de guanina (proteína G).

Estructura:

Todos los receptores dopaminérgicos poseen 7 dominios transmembranales, de 20 a 25 residuos hidrofóbicos cada uno, y están acoplados a sistemas de transducción intracelulares mediante proteínas G. Los 7 dominios intramembranales están conectados de forma alterna por asas citoplasmáticas (i1, i2, i3) y extracelulares (e1, e2, e3) y la región amino terminal corresponde a un dominio extracelular glicosilado.El tercer dominio citoplasmático exhibe diferencias entre los diferentes tipos de receptores, lo que parece ser la base de la interacción selectiva con un tipo o familia particular de proteínas G, lo que se traduce en diferentes señales intracelulares.El asa citoplasmática i3 y la región carboxilo terminal (también intracelular) interaccionan con las proteínas G responsables de los efectos de la activación del receptor. Los receptores D1 y D5 se caracterizan por tener un asa i3 corta y una región carboxilo terminal grande, que se acoplan a proteínas Gs. En contraste, una estructura inversa (i3 larga y un extremo carboxilo terminal corto) se observa en los receptores D2,D3 y D4, acoplados a proteínas Gi.El extremo carboxilo de los receptores de la familia D1 es rico en residuos de serina, treonina y cisteína, lo que no se observa en los receptores de la familia D2 (66). La diferencia estructural entre las dos familias obedece a la ausencia de intrones en los RNA mensajeros (RNAm) que codifican los receptores D1 y D5, y a su presencia en los RNAm correspondiente a los subtipos D2, D3 y D4.

Clasificación:

Con base en sus características moleculares se han descrito 5 subtipos de receptores para dopamina, los cuales han sido agrupados en 2 familias farmacológicas denominadas D1 y D2, a partir del efecto de agonistas y antagonistas selectivos.

La familia D1 estimulan a la enzima adenilil ciclasa conduciendo a la producción de AMPc, en tanto que la activación de los receptores pertenecientes a la familia D2 inhibe su formación.

Las dos familias de receptores dopaminérgicos muestran también diferencias importantes en sus características moleculares. Existe así una alta homología de secuencias entre los dos miembros de la familia D1 (subtipos D1 y D5), como existe a su vez entre los miembros de la familia D2, donde se ubican los receptores D2, D3 y D4.

5. Funciones:

Movimiento:

Una parte del cerebro llamado los ganglios básicos regula el movimiento. Los ganglios Básicos a su vez dependen de una determinada cantidad de dopamina para funcionar en la eficiencia máxima. La acción de la dopamina ocurre vía los receptores de la dopamina, D1-5.

La Dopamina reduce la influencia del camino indirecto, y aumenta las acciones del camino directo dentro de los ganglios básicos. Cuando hay una deficiencia en dopamina en el cerebro, los movimientos pueden llegar a estar demorados y no coordinados. En la parte negativa, si hay un exceso de la dopamina, el cerebro hace al cuerpo hacer los movimientos innecesarios, tales como tiques repetidores.

Dopamina en comportamiento que busca de la recompensa del placer:

La Dopamina es la substancia química que media placer en el cerebro. Durante situaciones agradables y estimula uno buscar la actividad o el empleo agradable. Esto significa que la comida, el sexo, y varias drogas del abuso son también estimulantes del desbloquear de la dopamina en el cerebro, determinado en áreas tales como los accumbens del núcleo y la corteza prefrontal.

Dopamina en memoria

Niveles de dopamina en el cerebro, especialmente la corteza prefrontal, ayuda en memoria de trabajo mejorada. Sin Embargo, esto es un equilibrio y como los niveles aumentan o disminuyen a los niveles anormales, una memoria delicada sufre.

Dopamina en la cognición

La Dopamina en los lóbulos frontales del cerebro controla el flujo de información de otras áreas del cerebro. Los desórdenes de la dopamina en esta región llevan para disminuir en las funciones neurocognitiva, especialmente memoria, atención, y solución de problemas.

Los receptores D1 y los receptores D4 son responsables de los efectos de cognoscitivo-aumento de la dopamina. Algunas de las medicaciones antipsicóticas usadas en condiciones como esquizofrenia actúan como antagonistas de la dopamina. Antipsicóticos “típicos” Más Viejos, supuestos actúan lo más común posible en los receptores D2, mientras que las drogas anormales también actúan en los receptores D1, D3 y D4.

6. Patologías:

Esquizofrenia

La esquizofrenia es una enfermedad que incluye deficiencias en múltiples sistemas cerebrales que alteran los pensamientos del individuo y sus interacciones con otros. Las personas con esquizofrenia sufren alucinaciones, ilusiones y pensamientos acelerados (síntomas positivos); además, presentan apatía, dificultad para enfrentar

situaciones nuevas y poca espontaneidad o motivación (síntomas negativos). En todo el mundo, cerca de 1 a 2% de la población vive con esquizofrenia. Una combinación de factores genéticos, biológicos, culturales y psicológicos contribuye a la enfermedad. Gran cantidad de evidencia indica que una anomalía en el sistema mesocortical es el origen de la aparición de al menos algunos síntomas de la esquizofrenia.

Al principio, la atención se enfocó en la estimulación excesiva de los receptores para dopamina D2 límbicos. La anfetamina, que induce la liberación cerebral de dopamina y noradrenalina, produce psicosis similar a esquizofrenia; se dice que en los esquizofrénicos se incrementan los valores cerebrales de receptores D2 y hay una clara correlación entre la actividad antiesquizofrénica de muchos fármacos y su habilidad para bloquear los receptores D2. Sin embargo, varios fármacos creados en fecha reciente son antipsicóticos eficaces, pero tienen unión limitada con los receptores D2. En lugar de eso, se unen a los receptores D4 y, en este momento, se realiza investigación activa sobre la posibilidad de que estos receptores se encuentren alterados en personas con esquizofrenia.

Parkinson:

El Parkinson es una enfermedad del cerebro en la que las células nerviosas (neuronas) en la sustancia negra, que producen dopamina, comienzan a morir. La dopamina cumple una función corporal importante y ayuda con el control muscular. Cuando el 80 por ciento de las células nerviosas que producen dopamina mueren, los síntomas del Parkinson comienzan a presentarse.

NORADRENALINA

1. Síntesis:

La dopamina por acción de la dopamina beta hidroxilasa en presencia de cobre, oxígeno y fosfato ascórbico es convertida en la noradrenalina.

2. Sistemas noradrenérgicos:

La noradrenalina es el transmisor químico presente en la mayoría de las terminacionesposganglionares simpáticas. Se almacena en los botones sinápticos de las neuronas que la secretan en pequeñas vesículas características que tienen centro denso (vesículas granuladas, véase antes). Las glándulas suprarrenales secretan noradrenalina y su derivado metilo, adrenalina, pero la adrenalina no es un mediador en las terminaciones simpáticas posganglionares Cada neurona posganglionar simpática tiene múltiples varicosidades a todo lo largo, y cada una de éstas parece ser un sitio en el cual se secreta noradrenalina.

También hay neuronas secretoras de noradrenalina y de adrenalina en el cerebro. Aquellas que secretan noradrenalina reciben el nombre apropiado de neuronas noradrenérgicas,

Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen noradrenalina se ubican en el locus ceruleus y otros núcleos del bulbo raquídeo y la protuberancia anular. Desde el locus ceruleus, los axones de las neuronas noradrenérgicas forman el sistema de dicho locus. Descienden a la médula espinal, entran en el cerebelo y ascienden para inervar los núcleos paraventricular, supraóptico y periventricular del hipotálamo, el tálamo y la base del telencéfalo, así como toda la neocorteza.

3. Liberación:

Su liberación depende de la liberación de calcio, y existen dos tipos de receptores, los metabotrópicos y los iónicos, aunque los más importantes son los primeros: β1 (Beta1) respuesta postsináptica; β2 (Beta2) respuesta postsináptica; α1 (Alfa1) hiperpolarización y α2 (Alfa2) autorreceptores.

4. Receptores:

Los receptores noradrenérgicos son de dos clases: alfa y beta.

Receptores alfa:

Los receptores alfa-1 son excitadores y están localizados en el cerebro, las fibras musculares lisas vasculares e intestinales, y el músculo cardíaco. Su estimulación produce aumento del calcio intracelular y activación de los sistemas del fosfatidilinosi-tol y de la protein-kinasa C.

Los receptores alfa-2 son inhibidores y se encuentran en el cerebro, las fibras musculares lisas vasculares e intestinales, la terminal nerviosa y las plaquetas, donde parece estar relacionado con el fenómeno de agregación plaquetaria. Su acción origina disminución de la ade-nil ciclasa e inhibición de los canales del

calcio. Este se corríporta como un autorreceptor, es decir, es el responsable de la información de la retroalimentación en la producción de noradrenalina: su excitación produce disminución de la liberación del neurotransmisor, en tanto que al ser bloqueado se produce mayor liberación por parte de las neuronas noradrenérgicas.

Receptores beta:

Los betarreceptores son denominados beta-1, beta-2 y beta-3 y su acción excitadora o inhibitoria utiliza la vía de la adenilciclasa.

Los receptores beta-1, están localizados a nivel cardíaco y son excitadores. Los beta-2 también tienen acción excitadora y están localizados en el músculo

liso, el músculo estriado, el hígado y los linfocitos. Los receptores beta-3 se localizan en el tejido graso. Los antidepresivos

noradrenérgicos actúan sobre los receptores beta del cerebro y de los linfocitos produciendo una disminución de la respuesta del receptor.

5. Funciones:

Neocórtex: controla las emociones y las capacidades cognitivas: memorización, concentración, autorreflexión, resolución de problemas y la habilidad de escoger el comportamiento adecuado. También juega un papel importante en funciones como la percepción sensorial, la generación de órdenes motrices, razonamiento espacial, el pensamiento consciente y, en los humanos, en el lenguaje.

Tálamo: porción del diencéfalo que sirve como estación de relevo de toda la información sensorial que llega desde los sentidos con excepción de la olfatoria. Se encarga de retransmitir todos estos estímulos a la corteza cerebral.

Hipotálamo: gobierna procesos como la ingesta, la sexualidad, la temperatura corporal, la secreción hormonal y la sed, entre otras muchas funciones.

Lóbulo temporal: desempeña un papel importante en las tareas visuales complejas. Se encarga del procesamiento y almacenamiento de la información auditiva. También se ocupa del lenguaje y contribuye al equilibrio. Regula emociones como la ansiedad, el placer y la ira.

Locus coeruleus: está involucrado en la respuesta al pánico y al estrés, debido al incremento en la producción de noradrenalina. Virtualmente, es el origen de todas las vías noradrenérgicas hacia el cerebro, cerebelo y médula espinal.

Cerebelo: estructura relacionada con la coordinación motora, la postura y el equilibrio. Puede almacenar respuestas aprendidas.

Médula espinal: es la encargada de llevar impulsos nerviosos a los 31 pares de nervios raquídeos, comunicando el encéfalo con el cuerpo mediante dos funciones básicas: la aferente, en la que son llevadas sensaciones sensitivas del tronco, cuello y los cuatro miembros hacia el cerebro, y la eferente, en la que el cerebro le ordena a los órganos efectores realizar una determinada acción, llevando estos impulsos hacia el tronco, cuello y miembros.

6. Patologías:

Exceso:

Miedo, ansiedad alta y ataques de pánico.

Deficiencia:

Anulación del placer sexual y los impulsos de ira