Derleme: Bilinen Mekanizmalarıyla

Primer Hipertansiyon Patofizyolojisi

Stj.Dr.Taylan BEKTAŞ

Nisan 2016

1. Reaktif O- radikallerine bağlı Endotel hasarı bir intraselüler yangıdır.Bu tipte bir Endotel stresine Endotelit de denebilir.Reaktif Oksijen Radikallerinin oluşumu diğer dahili hastalıklarda olduğu gibi Metabolik Toksinler ve Otoimmuniteye bağlıdır.

1. ROO- bağımlı Endotelitin başlayabilmesi için öncelikle ROO- üretilmelidir. Bunu yapan enzim Vasküler NADPH oksidazdır.

E.En etkin tedavi,Endotelitin başlamasını önlemektir:

Endotel yangısı Tedavisinde direkt olarak Vasküler NADPH oksidaz hedef alınabilir??

SİSTEMİK ENDOTELİT SENDROMU???

1. Endotel hücresinde “NO” ve “Endotelin” birbirine antagonist çalışır ve fizyolojik koşullarda bu dengededir. Endotelit gelişimi, NO’i radikale çevirerek bu dengeyi bozacak,Vasküler endotelde vazokonstruktif ve proinflamatuar “Endotelin”in aşırı üretilmesine neden olacaktır.

1. SİSTEMİK ENDOTELİT’İN UYARDIĞI SUBENDOTELYAL İNFLAMATUAR YANIT:

“Endotelin” direkt olarak Makrofaj migrasyonunu uyarır.Ayrıca,Endotelit gelişimiyle Endotel yüzeyinde ICAM gibi makrofaj migrasyonunu sağlayan moleküllerin de ifadesi sağlanır.Sonuç olarak vücudun tamamında tüm organlarda endotel bazal membranında inflamasyon uyarılmış olur.

2.ENDOTELİT KAYNAKLI MULTİSİSTEMİK SUBENDOTELYAL YANGI SENDROMU:

Tüm vucuda dağılan subendotelyal alana sızaran ve hasarlı Endotel tarafından salınan proinflamatuar uyarıyla aktiflenmiş makrofajlar bulundukları bazal membranı haraplamaya başlar ve TNFalfa ve IL’ler olmk.üzere inflamatuar sitokinleri üretirler.Tüm organları tutan bir yangı başlamış olur.

B.Makrofajlara bağımlı inflamatuar süreci durdurmak için MikofenolatMofetil(MMF) kullanılabilir.

GLOMERULAR ENDOTELİT: MEZENGİAL H. &PODOSİT’LERİN ETKİLENMESİ 3.Sistemik endotelit, böbrekleri de tuttuğu için

Glomerul endotelitiyle, subendotelyal bazal membranda gelişen inflamasyon sonucu oluşan TNFa,IL gibi proinflamatuar sitokinler Mezengial hücreler ve Podositleri etkileyecektir.

GLOMERULAR ENDOTELİT: GLOMERULOTUBULER CROSSTALK MEKANİZMASININ AKTİVASYONU! 5.Mezengial hücrelerin proinflamatuar sitokinlerce uyarılması Renal

hasarın ana indükleyicilerinden biri sayılabilir.Mezengial hücreler(Mezengiumu tutan glomerulonefritlerde olduğu gibi) bir inflamatuar uyarı sonucunda kendileri de TNFa,IL6 gibi sitokinler üretebilirler ve özellikle TNFalfa; Podositleri ve Tubuler hücreleri apopitotik yöne kaydıracak şekilde bir hücre stresi başlatır.

Mezengial kaynaklı TNFa Podositleri ve Tubuler hücreleri haraplar yıkıma uğratır. -Glomerulotubuler crosstalk-

GLOMERULAR ENDOTELİT: TUBULER DİSFONKSİYON=RENAL YETMEZLİK Mezengial kaynaklı TNFa Podositleri ve Tubuler hücreleri haraplar yıkıma uğratır. -

Glomerulotubuler crosstalk-

5a,5b.Tubuler hasar sonucu;yıllar içinde tubuller hasarlanarak idrarı konsantre etme yetileri bozulur.Bu da Renal yetmezliğe neden olacaktır.

6a.Podosit hasarı sonucu öncelikle hafif proteinüriyle başlayan olay,Glomeruler İnflamatuar Stresin kronik olması nedeniyle yıllar içinde Tubuler hücrelerdeki protein yükünü artırır. Protein yıkım ürünleri de Tubuler hücre(epitel) için bir stresördür. Hücre içi ROO- artışına neden olacağından Tubuler hücrede intraselüler bir Epitelite neden olur.Böylece Tubuler hücre Endotelin üretimi artacak ve Endotelin’in proinflamatuar etkileri başlayacaktır.

GLOMERULAR ENDOTELİT: RENAL SKLEROZ=SU TUTULUMU=HT Mezengial kaynaklı TNFa Podositleri ve Tubuler hücreleri haraplar yıkıma uğratır. -

Glomerulotubuler crosstalk- 6b.Tubular hücre stresi sonucu Endotelin ifadesi, interstisyel makrofajları aktive

ederek ilerleyen kronik infl. süreçte TGFbeta bağımlı Renal Sklerozu başlatacaktır.Sklerotik Fibroz çatının artışıyla Renal tubul lumeni daralacak ve Na,Su gibi metabolitlerin atılımı engellenerek Hipertansiyon gelişimi uyarılacaktır.

C.Kronik İnflamatuar Fibrotik süreci baskılayan MikofenolatMofetil(MMF),onyıllar içinde gelişen Renal Sklerozu yavaşlatabilir.

GLOMERULAR ENDOTELİT: HİPERVOLEMİK MEKANİZMALAR! ENDOTELİN RAA’YI AKTİFLEYEREK SU VE TUZ TUTULUMUNA NEDEN OLUR.

4a. Endotelin bilinen en güçlü vazokonstruktif ajanlardan biridir. Glomerular Afferent arteriollerde konstruksiyonla lümeni daraltır ve GFR’yi azaltır.

4b.GFR azaldığı için Renin Anjiyotensin(Anj) Aldosteron sisteminin aktifleşme eşiği düşer,RAA hiperaktivasyonu olur.Ekstraselüler Anj2 miktarı artar.

D.Tuz duyarlı böbreklerde, Anj2 uyarısına daha etkin cevap veren Distal ve Toplayıcı tübüller aşırı Na,Su tutulumuna neden olacaktır.Na kanal ekspresyonuna yönelik genetik tedaviler henüz bulunmadığı için,Tuz kısıtlaması etkin tedavidir.

4c.Aşırı aktiflenen RAA, Anj2 üzerinden Vasküler Endotel hasarı, Tübüler hasar ve Mezengial Hücre uyarımını artırarak Multisistemik Endotel yangısını şiddetlendirir.

A.Mezengial Anjiyotensin2(Anj2) reseptörlerinin expresyonunu inhibe ederek,Anj2R downregülasyonu için Dexametazon kullanılabilir.

GLOMERULAR ENDOTELİT: HİPERVOLEMİK MEKANİZMALAR! 4c.Aşırı aktif RAA nedenli oluşan Hipervolemi,Kardiyovasküler

yatağı örseler.Bunun yanında tüm vucudu dolaşan vasküler yatakta Lökosit infiltrasyonu vardır.Tüm bunların yanında Endotelit kaynaklı Endotelin’in aşırı sentezine bağlı vazokonstruktif etki vardır.Hepsi vasküler direnci artırır. Endotelin direkt olarak Atrium’da Atrial Natriüretik Peptit(ANP) üretimini uyarır.

GLOMERULAR ENDOTELİT: HİPERVOLEMİK MEKANİZMALAR! 4c. ANP,RAA sistemine antagonist çalışır.Hem renin üretimini bloklar hem de distal

ve toplayıcı tübüllerde Anj2’nin Na tutulumunu engelleyerek Natriürezi sağlar.Böylece Su atılımıyla intravasküler volüm düşürülmeye çalışılır.

Ayrıca ANP, Tüm vucutta selüler Na/K Atpaz’ı inhibe ederek, Hormon salınımı,Yağ doku yıkımı ve Vasküler relaksasyonu da uyarak Sistemik etkilere neden olur. (Kilo Kaybı,Gastrit,Nöronal eksitabilite artışı)

Tüm bunların yanında Hipervolemi sonucu sentezi uyarılan ANP,BNP direkt olarak Sempatik Sinir Sistemini selektif olarak bloke eder. Natriüretik Peptidler Primer HT’da gelişebilecek Ortostatik Hipotansiyon semptomlarından sorumludur.

TÜM BU PATOGENEZ ÜZERİNE PRİMER HİPERTANSİYON İÇİN TANIM YAPMAM

İSTENİRSE: • “Endoteldeki oksidatif Stres sonucu gelişen, Tüm vucudu ve organlarını tutan“Sistemik

Endotelit”in tetiğini çektiği; Proinflamatuar ve Vazokonstruktif cevapla giden, Renal Glomerullerin diffuz inflamatuar tutulumuyla Hipertansif semptomlar vermeye başlayan bir çeşit Multisistemik Oksidatif Strese karşı gelişen Otoimmunite Sendromudur.Tedavisi de hem Sistemik Endotel oksidatif stresinin ve hem de Otoimmunitenin selektif farmakoterapiyle baskılanmasıdır.” derim.

KAYNAKÇA

• Ankara Tıp F. 2013 Nefroloji Semineri/Prof.Dr.Şahsuvar Ertürk’ün Primer HT notları nefroloji.medicine.ankara.edu.tr/files/2013/10/Erturk_HT.ppt

• Mechanisms for suppressing NADPH oxidase in the vascular wall

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0074-02762005000900016

KAYNAKÇA • Glomerulotubuler Crosstalk Mekanizmaları.

IgA nefropatisi:

Recent Advances in Iga Nephropathy https://books.google.com.tr/books?id=R2m2vSeI9ewC&pg=PA78

&lpg=PA78&dq=IgA+nephropathy+glomerulo+tubuler+crosstalk&source=bl&ots=Qtga7gtRnB&sig=DOoPxuOoxHeQ12wqBUVSVaKKKFY&hl=tr&sa=X&ved=0ahUKEwiVqK_55PrLAhXlYZoKHSKYDSgQ6AEIRjAF#v=onepage&q=IgA%20nephropathy%20glomerulo%20tubuler%20crosstalk&f=false