La patogenia del citomegalovirus humano.

Paul Griffiths, Ilona Baraniak, Matt Reeves

Journal of Pathology. 2015; 235 , 2: 288-297

Resumen

El citomegalovirus humano (VHCM) es una causa reconocida de enfermedad en el feto, el receptor de aloinjerto y los pacientes con SIDA. Más recientemente, se ha reconocido como un patógeno para las personas ingresadas en unidades de cuidados intensivos, para los ancianos y para la población en general.

La epidemiología y la patología molecular y celular de este virus se resumen para proporcionar un modelo general de patogénesis, capaz de explicar estas diversas presentaciones clínicas.

En resumen, el HCMV tiene el potencial de propagarse en el torrente sanguíneo a todos los órganos, pero solo produce una enfermedad manifiesta si la carga viral aumenta a niveles altos.

Esto normalmente se evita mediante una respuesta inmune robusta, por lo que el individuo infectado generalmente permanece asintomático. Sin embargo, este beneficio tiene el costo de comprometer más y más recursos inmunológicos para controlar el HCMV con el tiempo, por lo que la función general del sistema inmunológico se ve afectada.

Afortunadamente, el progreso reciente en el desarrollo de nuevos medicamentos antivirales y vacunas sugiere la posibilidad de que los diversos efectos del HCMV pronto puedan ser controlables a nivel individual y de población, respectivamente.

Introducción

El citomegalovirus humano (HCMV, por sus siglas en inglés) infecta a la mayoría de los individuos en el mundo, generalmente sin producir síntomas evidentes. Llegó a la atención médica cuando se observaron las características inclusiones oculares del búho (Figura 1 ) en las muertes fetales (1910) y nuevamente en 1964 entre los pacientes que se sometieron a un trasplante de órganos pionero 1 , 2 . Los métodos de diagnóstico más modernos revelan que el HCMV es una infección oportunista común en el feto, en el receptor de aloinjerto, en pacientes con trasplante de médula ósea y en pacientes con SIDA (Tabla 1 ). Además de causar una enfermedad manifiesta del órgano terminal (efectos directos), se asocia estadísticamente con los efectos indirectos posteriores al trasplante, incluido el rechazo del injerto y la enfermedad cardiovascular 3. Más recientemente, los efectos crónicos de este virus al ocultarse de una respuesta inmune humoral y mediada por células eficaces se han asociado con un exceso de mortalidad en la población general 4 , por lo que este virus no es tan inocuo como puede parecer.

Figura 1. Inclusión del ojo del búho. En el plexo coroideo se muestra una única célula epitelial que tiene una inclusión intranuclear. Reimpreso desde 92 . Reimpreso de Griffiths, 'Citomegalovirus' en Infecciones del Sistema Nervioso Central , Scheld WM, Whitley RJ, Marra CM (eds). Derechos de autor 2014 Wolters Kluwer Health.

Tabla 1. Listado de enfermedades asociadas a HCMV.

Infección congénita Virus mas comun

Pacientes de trasplante Oportunista mas comun

Pacientes con SIDA Contribuyente significativo a la mortalidad.

Cuidados intensivos Asociado a mayor hospitalización, neumonía.

Mayor Contribuye a la inmunosenescencia.

Población general Mayor mortalidad

Epidemiología

Los anticuerpos de la clase IgG, que representan una infección pasada, se encuentran en aproximadamente el 60% de los adultos en los países desarrollados y el 100% en los países en desarrollo. La infección se puede adquirir como un feto, un neonato, un niño pequeño, un niño o un adulto. En general, las personas nacidas en circunstancias socioeconómicas pobres adquieren HCMV antes que otras. Esto significa que una gran cantidad de personas no están infectadas hasta que adquieren una infección primaria en momentos de importancia médica. La reactivación del virus latente y / o la reinfección con una nueva cepa de HCMV también pueden ocurrir, como se describe a continuación.

Aproximadamente el 2% de las mujeres seronegativas que ingresan en el embarazo se han seroconvertido al momento del parto. La principal fuente de HCMV para estas mujeres son los niños pequeños, especialmente los niños pequeños, cuya saliva y orina contienen altos niveles de HCMV 5 , 6 . Entre las mujeres con infección primaria durante el embarazo, el 32% transmite virus a través de la placenta para producir una infección intrauterina 7 . Por lo general, esto no se reconoce hasta el parto, ya que los síntomas de la madre no son suficientes para que busquen atención médica, aunque la investigación retrospectiva puede identificar los síntomas de fiebre y malestar en una proporción 8. Si se investigan los síntomas durante el embarazo, la infección primaria se puede documentar por seroconversión o por la presencia de IgM, junto con anticuerpos IgG de baja avidez. Las madres pueden desear elegir el diagnóstico de infección intrauterina mediante amniocentesis y la prueba de líquido amniótico para el ADN del HCMV mediante PCR. Esta prueba es confiable si se realiza después de 21 semanas de gestación y al menos 6 semanas después del tiempo presunto de infección materna 9. Esto muestra que se necesita tiempo para que el HCMV se mueva de los sitios maternos de infección para cruzar la placenta y para que la función renal fetal se establezca lo suficiente como para que la viruria sea detectable mediante el muestreo de líquido amniótico. El riesgo de enfermedad grave causada por una infección intrauterina es de aproximadamente el 20%, por lo que muchas madres optan por continuar con el embarazo a menos que la ecografía muestre un daño estructural al feto 10, 11 .

El feto también puede infectarse por reactivación de la infección materna latente o por reinfección materna con una nueva cepa de HCMV 12 , 13 . Estas madres no tienen síntomas para informar y no hay pruebas de diagnóstico para detectar estas infecciones. Aproximadamente el 1% de las mujeres que son seropositivas antes del embarazo dan a luz a bebés con infección congénita por HCMV. Sin embargo, la abundancia de mujeres seropositivas en la población prenatal significa que, incluso en los países desarrollados, los bebés afectados de forma más congénita nacen de madres "inmunes" que de aquellas que experimentan una infección primaria por HCMV durante el embarazo 14 .

Durante el trasplante de órganos sólidos, los donantes seropositivos con frecuencia (aproximadamente el 78%) transmiten HCMV a receptores seronegativos 15 . Aproximadamente el 40% de los receptores seropositivos reactivan el HCMV latente cuando se les administran medicamentos inmunosupresores y aquellos con donantes seropositivos también pueden reinfectarse con nuevas cepas de HCMV 15 , 16 . Estas infecciones se pueden detectar y tratar monitoreando a los receptores desde el momento del trasplante en adelante mediante PCR para el ADN del CMV en sangre total o plasma y dando ganciclovir (o su profármaco valganciclovir) a aquellos con una carga viral por encima de un nivel definido (3000 genomas / ml En nuestro laboratorio, equivalente a 17.a 2520 UI / ml de sangre entera). Dicha terapia preventiva es muy eficaz para prevenir la enfermedad de los órganos terminales del HCMV, como la ulceración gastrointestinal, la hepatitis, la neumonitis o la retinitis, que son causadas por la propagación viraémica del virus. Igualmente efectiva es la profilaxis antiviral 18, donde se administra valganciclovir durante un período definido (100 o 200 días) después del trasplante, aunque algunos pacientes desarrollan una enfermedad de inicio tardío una vez que se detiene la profilaxis. Esto ocurre particularmente en pacientes con receptores positivos, receptores negativos, donde el HCMV se transmite desde un donante seropositivo en ausencia de inmunidad en el receptor. Especulamos que la denegación de la presentación del antígeno al sistema inmunitario, mediada por el fármaco antiviral, en el contexto de la inmunosupresión requerida para prevenir el rechazo del injerto perjudica la formación de linfocitos B y T de alta afinidad capaces de controlar la replicación del VHCM a largo plazo. . La enfermedad de inicio tardío rara vez se observa después de una terapia preventiva, probablemente porque existe una presentación suficiente de antígenos para el sistema inmunológico 19. Además, algunos pacientes de trasplante, especialmente aquellos que son receptores negativos del donante positivo, desarrollan un segundo o tercer episodio de viremia después de que el primero se haya tratado preventivamente. Estos se manejan mediante ciclos adicionales de terapia preventiva, lo que lleva a la supresión definitiva de la viremia detectable.

Después del trasplante de médula ósea, la terapia preventiva se usa de manera rutinaria porque la toxicidad hematológica del ganciclovir es particularmente indeseable en estos pacientes. La epidemiología del HCMV es la opuesta a la encontrada después del trasplante de órganos sólidos; virtualmente todos los casos de viremia ocurren en receptores seropositivos, con casos raros de transmisión de HCMV desde el donante 20 . Además, hay algunas pruebas de que los donantes seropositivos transfieren de forma adoptiva cierta inmunidad a los receptores seropositivos 21 .

En los pacientes con SIDA, el HCMV fue una infección oportunista común en pacientes cuyo recuento de CD4 disminuyó por debajo de 100. En el 85% de los casos, la enfermedad del órgano terminal fue la retinitis, mientras que este problema comprende <1% de la enfermedad del órgano terminal observada después de un órgano sólido trasplante. Casi todos los pacientes VIH positivos son seropositivos para HCMV antes de la enfermedad de órgano final, por lo que la retinitis debe ser causada por reactivación o reinfección. La mejor profilaxis para la retinitis por HCMV es la terapia antirretroviral para mantener el recuento de CD4 por encima de 100, lo que demuestra que se requiere una vigilancia inmunitaria crónica para controlar la enfermedad manifiesta por HCMV. Los casos de retinitis por HCMV todavía ocurren en pacientes con SIDA que no han recibido

terapia antirretroviral, ya sea por elección, por falta de conciencia sobre su infección por el VIH o porque estos medicamentos no están disponibles para ellos por razones económicas.22 . Aunque la retinitis por HCMV prácticamente ha desaparecido entre los pacientes que recibieron una terapia antirretroviral efectiva, este efecto indirecto sobre la mortalidad sigue siendo 23 .

Otro grupo de pacientes que muestran evidencia de los efectos indirectos del VHCM son personas sanas ingresadas repentinamente en unidades de cuidados intensivos debido a un infarto de miocardio, quemaduras o shock séptico. Aproximadamente un tercio de los pacientes seropositivos reactivan el HCMV, como lo demuestra la aparición y el aumento de los niveles de viremia. Tales pacientes tienen más probabilidades de requerir ventilación, tienen una estancia más prolongada en cuidados intensivos y, en algunos estudios, un exceso de mortalidad 24 .

Finalmente, el HCMV causa claramente los cambios de laboratorio que llevan a los ancianos a recibir la etiqueta de "fenotipo de riesgo inmune". Sin embargo, no está claro que el HCMV cause el exceso de mortalidad observado en tales pacientes 25 .

Biología celular y molecular.

El amplio tropismo celular del HCMV probablemente contribuye a la diversidad de patologías asociadas con la infección. Aunque se pueden detectar múltiples glicoproteínas de membrana en la envoltura del virión 26 - 28 , solo dos complejos se han definido como esenciales para la entrada (revisado en 29 ). La eliminación de la glicoproteína B (gB) hace que el HCMV sea incapaz de ingresar a las células a menos que se agregue un fusógeno químico (es decir, polietilenglicol) 30 . Estos datos, junto con estudios análogos de gB en otros herpesvirus 29 , muestran que gB es importante para la fusión del virus. Además, gB también desempeña un papel en la unión inicial a la célula a través de las interacciones con heparosulfato glicosaminoglicanos 31 ,32 . También se ha demostrado que HCMV gB interactúa con varios receptores celulares, incluidos EGF-R 33 , 34 , PDGF-R α 35 , tetherin 36 e integrinas 37 , 38 ( α 2 β 1, α 6 β 1 y α v β3), que puede afectar la eficiencia de la infección de una manera dependiente de la tensión y el tipo de célula, aunque la evidencia de que estos son mediadores de buena fe de la entrada sigue siendo controvertida 39 .

El segundo complejo es el dímero gH-gL, que también es esencial para la entrada en todos los tipos de células y se postula que es importante para desencadenar la fusión de gB en la membrana plasmática 29 . Curiosamente, este dímero también forma un complejo pentamericano con otras tres proteínas virales (UL128, UL130 y UL131) que se requieren para una entrada eficiente en las células endoteliales y epiteliales, pero redundante para la infección de los fibroblastos 34 , 40 - 42 . En última instancia, considerar la actividad de los complejos gB y gH-gL (es decir, con anticuerpos neutralizantes y vacunas) se considera una estrategia clave para controlar el HCMV en una serie de entornos donde la infección exógena representa un riesgo clínico.

Una característica biológica importante del HCMV es la capacidad de establecer una infección latente de por vida del huésped que, al reactivarse, también puede ser una fuente de enfermedad (revisada en 43 ). Se supone que los mecanismos que impulsan la latencia están activos después de la entrada, en lugar de ser un producto del uso alternativo del receptor. Un evento clave es la inhibición de la expresión del gen lítico viral mediante la represión del promotor temprano inmediato principal (MIEP). Se argumenta que el mecanismo de represión es un concierto de efectos, que incluye un entorno celular que inhibe la actividad de MIEP, junto con una falla de la proteína tegument viral clave, pp71, para translocarse al núcleo para transactivar la MIEP 43 - 45. El mantenimiento a largo plazo de la latencia y la reactivación posterior parecen estar controlados en gran medida por funciones celulares inherentes importantes para controlar la expresión génica normal. Estos mecanismos incluyen la estructura de la cromatina de orden superior y la activación específica del tipo celular de las vías de señalización celular que controlan la actividad del MIEP 44 , 46 .

Al ingresar a las células permisivas, el HCMV inicia una cascada de expresión génica regulada temporalmente que es una característica clásica de la infección lítica por herpesvirus. Esta regulación temporal de más de 200 marcos de lectura abiertos está, por supuesto, más allá del alcance de esta revisión; basta con decir que el HCMV codifica varias moléculas de evasión inmunológica a lo largo del ciclo de vida viral. De manera crítica, estos mecanismos de evasión inmunitaria se dirigen a todos los aspectos de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, incluido un esfuerzo concertado para inhibir la presentación de antígenos a las células T (revisado en 47 - 50 ). La región US2-11 del HCMV actúa en múltiples etapas para inhibir la carga de péptidos virales en las moléculas del MHC, así como la regulación a la baja de los niveles de la superficie celular de las moléculas del MHC 51 - 54. Estas funciones son aumentadas por citoquinas y quimioquinas expresadas viralmente, que actúan como imitadores de los inmunosupresores celulares (es decir, la IL-10 viral) o actúan como sumideros de quimiocinas para inhibir las funciones inmunitarias normales (por ejemplo, la unión de US28 y RANTES) (revisada en 55 ). Además, estos efectos en la presentación del antígeno se aumentan al impactar también en la expresión de moléculas coestimuladoras importantes para la activación de las células T, así como en los receptores celulares clave necesarios para la migración de las células presentadoras de antígeno 56 - 58 . Por lo tanto, la respuesta adaptativa está dirigida por un gran número de funciones virales (Figura 2). Sin embargo, la regulación negativa de las moléculas MHC de clase I presenta un problema potencial al exponer las células infectadas a la acción de las células NK (debido a la hipótesis del "yo perdido"). En consecuencia, el HCMV codifica una serie de genes que también regulan negativamente los ligandos activadores de NK de la superficie de la célula infectada, mientras que al mismo tiempo regulan positivamente los ligandos inhibidores, incluida la expresión de una forma viral de HLA-E (UL40) 59. A pesar de esto, el HCMV aún se controla de manera efectiva en individuos sanos, apoyando la idea de una distensión natural entre el virus y la respuesta inmune del huésped, lo que permite que el virus persista de manera subclínica. En situaciones en las que este equilibrio se altera, se encuentra el desarrollo de la patogénesis y, alternativamente, el alcance para controlar el HCMV en la clínica. Los individuos inmunocomprometidos tienen un mayor riesgo de enfermedad por HCMV, debido a la falta de una

respuesta inmune activa y robusta que controle la replicación viral. Sin embargo, la transferencia adoptiva de CD4 +funcional y /

o CD8 +Las células T dirigidas contra el HCMV en pacientes trasplantados podrían proporcionar protección contra la enfermedad

del HCMV y, por lo tanto, aprovechar nuestro conocimiento de la respuesta inmune al HCMV en un intento por controlar la replicación viral en grupos de pacientes vulnerables 60 , 61 .

Figura 2. Mecanismos utilizados por el HCMV para interferir con la inmunidad mediada por células. Se muestra la síntesis de una proteína en un ribosoma (RIB), seguida de la digestión en el proteasoma (PRO), el transporte de péptidos al retículo endoplasmático (ER) por el transportador asociado con los péptidos antigénicos (TAP) y la visualización, junto con la clase I Moléculas de HLA, en la membrana plasmática. Las proteínas HCMV pp65, UL97, US3, US6, US2 y US11 reducen la visualización de complejos de clase I maduros. Las proteínas de HCMV UL18 y UL40 presentan señales de señuelo para prevenir el ataque inmune. Las proteínas de HCMV UL16, UL141, UL142 más micro ‐ ARN UL112-1 bloquean la visualización de los ligandos de estrés, que de lo contrario precipitarían un ataque inmunológico. Reimpreso desde el 93 . Griffiths, 'Citomegalovirus', en Principios y Práctica de Virología Clínica, Sexta edición, Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Ltd. Publicado por John Wiley & Sons Ltd con permiso.

Patogenesis

Los conceptos centrales de la patogenia del HCMV que vinculan las diversas asociaciones de enfermedades son la viremia, la relación umbral entre la carga viral y la enfermedad y la presión inmune que obliga al virus a persistir en los lugares santuarios.

La relación de umbral (Figura 3 ) se describió por primera vez en 1975 y representa, a nuestro entender, el primer informe que relaciona la carga viral de cualquier virus con la enfermedad en humanos 62 . La valoración de los puntos finales de las muestras seriadas de orina mostró que el nivel de viruria entre los casos de HCMV congénito sin síntomas fue, en promedio, un log más

alto que el de los casos de infección perinatal (que son clínicamente benignos). A su vez, el nivel promedio de viruria fue 1 log adicional más alto en los bebés con infección congénita por HCMV que presentaban síntomas. Después de 3 a 6 meses, los niveles de viruria en los dos grupos de casos con infección congénita se hicieron indistinguibles y, después de aproximadamente un año, se unieron a los casos de HCMV perinatal al tener una infección persistente de bajo nivel (Figura 3). Uno de nosotros (PDG) destacó en ese momento las implicaciones para la patogénesis viral de estas observaciones (Tabla 2 ). Cabe destacar que todos estos han resultado ser verdaderos y proporcionan la razón científica para el tratamiento, como veremos más adelante 63 . Esta relación de umbral se ha documentado en poblaciones de pacientes con trasplante renal y en casos de HCMV congénito con pérdida auditiva neurosensorial de sensibilidades variables, como se muestra en la Figura 4, que también muestra nuestro modelo de "baño" de larga data de la patogénesis viral, donde una alta carga viral desencadena efectos posteriores, lo que aumenta el riesgo de enfermedad de órganos terminales. Tenga en cuenta que, en los modelos multivariables, la mayoría de los fármacos inmunosupresores causan HCMV enfermedad de los órganos diana mediante el aumento de la carga viral, mientras que los esteroides causan la enfermedad mediante la reducción del umbral de carga viral requiere 64 - 67 . El panel central de la Figura 4también ilustra por qué la terapia preventiva es tan efectiva; a los pacientes se les permite estimular su sistema inmunológico con una dosis baja de antígeno, después de lo cual se implementan medicamentos antivirales para detener la carga viral que alcanza los niveles necesarios para causar la enfermedad de los órganos terminales. La fuerte asociación entre la enfermedad de los órganos terminales y la alta carga viral, junto con la prevención de la enfermedad de los órganos terminales mediante el uso de medicamentos antivirales que retardan la replicación viral, es compatible con la lisis directa de las células diana como un mecanismo patogénico. Las características de la patogénesis en el feto se revisan en otra parte 68 .

figura 3. El primer informe que vincula la carga viral de HCMV con la enfermedad. Reimpreso desde el 62 . Sergio Stagno, David W. Reynolds, Alex Tsiantos, David A. Fuccillo, Walter Long, Charles A. Alford, 'virológica serie Comparada y Estudios serológicos de sintomático y subclínica congénita y adquiridas natally Infecciones por Citomegalovirus', Journal of Infectious Diseases , 1975, Vol. 132, Iss.5, páginas 568–577, con permiso de Oxford University Press.

Tabla 2. Implicaciones de los datos en la Figura 3 para la patogénesis viral

HCMV es una infección sistémica.

El muestreo de orina proporciona información sobre sitios clínicamente inaccesibles, por ejemplo, oído interno

El HCMV es una infección crónica en los recién nacidos, por lo que puede haber un defecto inmunitario específico del HCMV

El HCMV puede causar enfermedad una vez que se excede un valor umbral de carga viral

El tratamiento puede ser beneficioso si la carga viral se mantiene por debajo de este valor umbral

El tratamiento posnatal puede ser beneficioso, aunque sea a corto plazo

Figura 4. Un modelo multicomponente de la patogénesis de HCMV: (A) un modelo de baño de dinámica viral; (B) la relación no lineal entre el aumento de la viruria y la enfermedad de órgano final de HCMV después del trasplante renal; (C) una curva de forma similar que relaciona la carga viral en las manchas de sangre seca tomadas al nacer con la gravedad de la pérdida auditiva neurosensorial documentada posteriormente en niños con infección congénita por HCMV. Reimpreso desde el 74 . Reimpreso de The Lancet Infectious Diseases , vol. 10, Paul D Griffiths, 'Carga de la enfermedad asociada con el citomegalovirus humano y perspectivas de eliminación mediante inmunización universal', páginas 790–798, Copyright 2012, con permiso de Elsevier.

Los estudios de la tasa de replicación de HCMV mostraron que su dinámica es rápida, con un tiempo de duplicación de la viremia de aproximadamente 1 día 69. Esto significa que los parámetros de replicación de la infección primaria por HCMV en humanos son muy similares a los de la infección primaria por VIH 69 . La reputación de HCMV como un virus de crecimiento

lento es, por lo tanto, inmerecida y se deriva de la lenta evolución de los efectos citopáticos en los cultivos de células de fibroblastos. Ahora sabemos que las cepas de HCMV que se replican en estas células tienen cambios genéticos extensos del tipo salvaje y son menos patógenas para los voluntarios humanos que los virus de tipo salvaje 70. Las células epiteliales y las células endoteliales son más representativas de la infección por HCMV en humanos. Por lo tanto, las impresiones dadas por estos experimentos anteriores pueden descartarse al estudiar "el virus incorrecto en la línea celular incorrecta utilizando el punto final equivocado".

El sistema inmunológico compromete más recursos para controlar el HCMV que a cualquier otro virus, porque las personas seropositivas sanas a menudo tienen> 1% de sus células T de sangre periférica específicas para un antígeno de HCMV. Por lo tanto, en términos de guerra, el HCMV está en una relación de "reposo" con el sistema inmunológico, preparado para replicarse rápidamente si la respuesta inmune establecida se ve afectada. Esto puede suceder en pacientes que reciben medicamentos inmunosupresores para prevenir el rechazo del injerto, en pacientes con infección por VIH o en aquellos con sistemas inmunes inmaduros (pacientes con trasplante de médula ósea y feto con médula ósea recién injertada). Presumiblemente, también puede suceder si el sistema inmunológico está "aturdido" por un golpe repentino suficiente para precipitar la admisión del paciente a la unidad de cuidados intensivos. La presunta patogenia es la replicación de HCMV que estimula la liberación de citoquinas, que luego son tóxicas para los pulmones. Un ensayo clínico controlado actual es la asignación al azar de pacientes seropositivos admitidos a cuidados intensivos para recibir ganciclovir o placebo, para determinar si este efecto putativo se puede controlar71 .

En pacientes de edad avanzada, la acumulación de décadas de vigilancia inmunitaria crónica para el HCMV que se oculta en los lugares de refugio puede producir un exceso de mortalidad de dos formas principales. Primero, el número reducido de células T vírgenes puede hacer que las personas seropositivas sean menos capaces de responder a las vacunas contra la influenza o la infección neumocócica, y hay algunas pruebas inconsistentes de esto en estudios pequeños 72 . En segundo lugar, el aumento de la abundancia de células T activadas puede mediar ataques inflamatorios en las células espectadoras, como las que forman el endotelio, para aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Dados los principales efectos del HCMV en la inmunidad mediada por células, las células asesinas naturales y las citoquinas, uno podría imaginar que el HCMV podría afectar la mortalidad general. La primera prueba de esta hipótesis se publicó en 2011 y muestra un efecto significativo de HCMV incluso después de que los factores de riesgo conocidos, como el tabaquismo y la diabetes, se controlaron entre la población estandarizada en los EE . UU . 4 . Esta observación fue confirmada en una segunda cohorte del Reino Unido 73 . Las conclusiones de que los efectos indirectos del HCMV operan en la población general para producir un riesgo excesivo de muerte deben respaldar el desarrollo de vacunas y su uso para interrumpir la transmisión del HCMV a nivel de la población 74 .

Tratamiento

Durante las últimas dos décadas, el pilar de la prevención y el tratamiento de la infección por HCMV ha sido el ganciclovir o el valganciclovir, junto con el uso no autorizado de foscarnet en algunos casos. El cidofovir tiene actividad contra el HCMV, pero su toxicidad renal impide su uso en la práctica clínica habitual.

El ganciclovir (o valganciclovir) se usa para la terapia preventiva o la profilaxis en pacientes trasplantados, como se describe anteriormente. En los pacientes con SIDA, se usan para tratar la enfermedad de órgano final de HCMV en los pocos pacientes que desarrollan retinitis.

El ganciclovir fue estudiado en ensayos controlados aleatorios por Collaborative Antiviral Study Group en los EE. UU., Comenzando con 6 semanas de terapia para abordar el concepto de umbral (Tabla 2 ), y debido a que sería más difícil administrar un tratamiento intravenoso más prolongado en los recién nacidos. Los casos que nacieron con síntomas del SNC fueron aleatorizados para recibir ganciclovir a 4 mg / kg dos veces al día o 6 mg / kg dos veces al día. Ambas dosis produjeron una neutropenia clínicamente significativa, que se manejó mediante la reducción de la dosis 75. La dosis más alta pareció ser ligeramente mejor para controlar la viruria (medida por el cultivo de células) y se seleccionó para un ensayo de fase III.

Los recién nacidos que nacieron con síntomas que involucraban el SNC fueron aleatorizados para recibir ganciclovir durante 6 semanas o ningún tratamiento. Los resultados mostraron una reducción en la pérdida auditiva neurosensorial medida a los 6 meses y en el número de hitos del desarrollo perdidos 76 , 77 , por lo que este tratamiento se adoptó rápidamente como el estándar de atención. Luego, los investigadores demostraron que el valganciclovir estaba biodisponible en los recién nacidos, lo que abrió el camino para mayores duraciones de tratamiento 78. Otro ensayo de fase III administró 16 mg / kg de valganciclovir dos veces al día durante 6 semanas a todos los recién nacidos con síntomas (que no necesariamente involucran el SNC), y luego los asignó al azar para recibir valganciclovir o un placebo correspondiente para completar un curso de 6 meses 79 . Los resultados mostraron un mejor control de la pérdida auditiva neurosensorial y los hitos del desarrollo entre los que recibieron el curso más largo.

Curiosamente, el beneficio incremental de un curso mucho más largo fue menor que el aumento de cuatro veces la duración de la exposición al fármaco, consistente con un beneficio sustancial que se obtiene mediante la inhibición del efecto de umbral (Tabla 2 ). La correlación futura del resultado clínico con la carga viral de CMV en la orina, la saliva o la sangre tiene el potencial de refinar dichos estudios.

Tres nuevos medicamentos antivirales han entrado en ensayos clínicos recientemente. Todos se estudiaron en la fase II al determinar si, en comparación con el placebo, la profilaxis podría disminuir la necesidad de un tratamiento preventivo después del trasplante de células madre. Maribavir inhibe la enzima UL97, que descompone la lámina nuclear para permitir la salida de viriones hacia el citoplasma.

Después de un estudio de fase II exitoso, se seleccionó el punto final de la enfermedad de órgano final de HCMV para un ensayo de fase III 80 , 81. Esto no mostró ninguna ventaja de maribavir sobre el placebo, ya que todos los pacientes con viremia recibieron terapia preventiva con ganciclovir, que enmascaró cualquier diferencia entre los brazos del estudio. Además, la dosis elegida para la fase III era probablemente demasiado baja 82.

Maribavir ahora está siendo examinado, en una dosis más alta, para determinar su potencia como terapia preventiva. Brincidofovir es un profármaco lipídico de cidofovir que se absorbe rápidamente en las células y no es un sustrato para el transportador de oxianión en el riñón. Como resultado, este profármaco no tiene la toxicidad renal del compuesto original, aunque la toxicidad gastrointestinal es limitante de la dosis 83 . Letermovir inhibe el complejo de la enzima terminasa que normalmente escinde el ADN concatamérico en longitudes unitarias a medida que se empaqueta en el virión 84 . Ninguno de estos fármacos mostró toxicidad en la médula ósea, por lo que el paradigma de retrasar la profilaxis hasta el momento del injerto puede convertirse, en el futuro, en una reliquia histórica de la época en que solo se disponía de ganciclovir.

En la etapa preclínica, el descubrimiento de que el HCMV latente está asociado con la inhibición de la proteína 85 resistente a múltiples fármacos sugiere la posibilidad de usar compuestos citotóxicos para destruir las células que contienen genomas latentes. Un diseño de prueba sería administrar dichos medicamentos a pacientes que esperan un trasplante de células madre y determinar si su necesidad de una futura terapia preventiva puede reducirse.

Prevención

Muchos asumieron que las complejas interacciones de HCMV con el sistema inmunológico impedirían el desarrollo de vacunas efectivas. Tres ensayos clínicos de fase II de prueba de concepto han informado recientemente que se puede lograr un control parcial de la replicación y transmisión de HCMV, lo que respalda un estudio anterior de la vacuna 86 - 89 viva atenuada .

La vacuna recombinante, soluble gB con adyuvante MF59 se estudió en dos poblaciones 88 , 89 . Las mujeres seronegativas que habían dado a luz recientemente fueron aleatorizadas para recibir la vacuna gB / MF59 o un placebo. En el seguimiento, se observó una protección de aproximadamente 50% contra la seroconversión de HCMV 89 . La misma vacuna o placebo se administró a los candidatos seronegativos y seropositivos para el trasplante de órgano sólido y la vacuna 88 redujo la cantidad de viremia y la necesidad de terapia preventiva después del trasplante . El correlato de la inmunidad protectora fue el título de anticuerpo contra gB 88 .

Otro ensayo controlado aleatorio de fase II dio dos plásmidos de ADN a pacientes que se sometieron a trasplante de células madre. Un plásmido codificó gB, mientras que el segundo codificó pp65, uno de los principales objetivos de la inmunidad mediada por células. Una dosis de la vacuna se administró antes del trasplante y tres dosis después del trasplante. La necesidad de terapia preventiva se redujo y el correlato de la inmunidad protectora fue el número de células formadoras de puntos ELISPOT. Por lo tanto, existe evidencia de protección contra la infección primaria 88 , 89 y evidencia del aumento de la inmunidad natural 87 , 88 . Los futuros ensayos controlados aleatorios se basarán en estos ejemplos y definirán aún más las contribuciones relativas de la inmunidad humoral y mediada por células.

Un ensayo controlado reciente ha aleatorizado pacientes de trasplante renal para recibir infusiones de anticuerpos monoclonales específicos de HCMV o placebo, para determinar si el anticuerpo puede reducir la transmisión de HCMV. Los resultados se esperan con interés 90 . Después de un estudio no aleatorizado de inmunoglobulina hiperinmune en mujeres embarazadas, un ensayo aleatorizado, controlado con placebo de la misma preparación no repitió las observaciones iniciales de la transmisión intrauterina reducida de HCMV 91 . Los estudios futuros pueden evaluar las infusiones de anticuerpos monoclonales para esta indicación.

Conclusión

El citomegalovirus es un patógeno subestimado que se asocia con más enfermedades de las que se reconocen en los libros de texto estándar. Los ensayos controlados aleatorios de medicamentos antivirales y vacunas ofrecen la posibilidad de probar que el HCMV es la causa de estas afecciones, además de controlar algunos de los peores efectos. En última instancia, se requerirá el control de la infección por HCMV a nivel de la población mediante la inmunización universal.

Expresiones de gratitud

IB es apoyado por una beca de posgrado de la UE (vactrain_316655). MR es apoyado por una beca CDA MRC (G: 0900466).

Referencias

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