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GENERALIDADES DE DISOLUCIÓN
DISOLUCIÓN
Es el proceso por medio del cual una sustancia sólida (soluto), se dispersa en el disolvente para dar una solución (dispersión molecular homogénea)
PRUEBA DE DISOLUCIÓN
Procedimiento por medio del cual se determina la cantidad de activo disuelto en un tiempo determinado bajo ciertas condiciones.
OBJETIVO
El objetivo de la prueba de disolución es usarla como una herramienta en el desarrollo y control de calidad de los medicamento.
DISOLUCIÓN - OBJETIVO • Proporciona información en áreas clave:
- Detectar cambios en la propiedades fisicoquímicas del producto terminado que puedan afectar la velocidad de disolución del activo y por lo tanto su desempeño in vivo.
- Diferenciar productos que han sido manufacturados usando diferentes procesos y/o formulaciones durante la fase de desarrollo
DISOLUCIÓN
• La disolución ha probado ser una prueba simple, con un costo – eficiencia razonable.
• Es una determinación rigurosa para evaluar las características de liberación de una forma farmacéutica.
DISOLUCIÓN
La disolución no debe ser demasiado sensible que detecte diferencias entre lotes, cuando no hay diferencias in vivo.
DISOLUCIÓN
• Procedimiento debe ser lo suficientemente robusto para dar resultados reproducible día a día.
• Procedimiento debe poderse transferir de un laboratorio a otro
ALERTA
• Si un lote difiere significativamente en sus características de disolución y muestra una tendencia hacia arriba o hacia abajo, es una Alerta segura de que algún factor del material, formulación, o proceso esta fuera de control.
Aparato 1 - Canastilla
• Desventajas:
▫ Algunas sustancias quedan adheridas a la malla. ▫ Extremadamente sensible a gases
disueltos. ▫ Flujo inadecuado cuando las partículas
dejan la canastilla y flotan en el medio.
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Aparato 2 - Paleta
• Desventajas:
▫ Importante la geometría de la paleta y del vaso. ▫ Le afecta el más mínimo desajuste en la
orientación de la paleta.
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Capítulos de la USP relacionados disolución
701. Desintegración. 711. Disolución. 724. Drug release. 1087. Disolución intrínseca. 1088 Evaluación In vivo – In vitro de formas
farmacéuticas. 1090. Guías de Bioequivalencia In vivo. 1092. Desarrollo y Validación de procedimientos de
disolución. 1225. Validación de métodos compendiales.
Criterios de aceptación
• Q, se define como la cantidad de ingrediente activo (fármaco) disuelto expresado como como un porcentaje del contenido declarado
• No se requieren valores de Q que excedan el 80%, debido a que se necesitan hacer ajustes para la valoración y los rangos de uniformidad de contenido
• Los valores típicos de Q, están en el rango del 70 al 80%.
Criterios farmacopeicos
• Stage 1 (Etapa 1): Cada unidad al menos Q + 5% • Stage 2 (Etapa 2): Promedio de las 12 unidades
igual o mayor a Q y ninguna unidad menor a Q– 15 %. • Stage 3 (Etapa 3): Promedio de las 24 unidades
igual o mayor a Q, no más de 2 unidades menores a Q – 15 % y ninguna unidad menor a Q- 25 %.
CRITERIOS FARMACOPEICOS
Determinaciones “Cualitativas”
En etapas de desarrollo de la disolución.
La observación visual detectará problemas con la formulación sin necesidad de cuantificar la prueba
Determinaciones cualitativas
• Tiempo en el que la cápsula o el recubrimiento de la tableta se rompe. • Tiempo requerido para la disgregación completa. • Comportamiento de la cápsula con un determinado
“sinker”. • Efectividad del mezclado en el vaso. • Efectividad del procedimiento de degasificación.
Procedimiento de disolución Etapas
• 1. Preparación de la muestra. Incluye hasta la toma de muestra.
• 2. Preparación para su análisis.
Puede ser leída o inyectada después de filtrarla o diluida para llegar a la concentración final.
Medio de disolución – Gases disueltos
• Los líquidos están en equilibrio con el gas que se encuentra en su interfase.
• La cantidad de gases disueltos depende de la temperatura
• ¿ La cantidad de gases disueltos aumenta o disminuye con la temperatura?
Gases disueltos
¿ Como afectan las burbujas ?
• 1. Modificando la dinámica de los fluidos
• 2. Modificando el área contacto líquido-sólido
• Por ejemplo las burbujas se pueden “Adherir a la malla de la canastilla” o el producto disgregado. • En disoluciones automatizadas las burbujas se
pueden acumular en las celda del espectro y afectar la lecturas de absorbancia
¿ Como afectan las burbujas ?
• Pueden ocasionar que las partículas se adhieran al aparato y a las paredes del vaso.
• Pueden ocasionar que las partículas floten incrementando la velocidad de disolución
• Pueden afectar el área disponible disminuyendo la velocidad de disolución.
• Incrementan la variación en los resultados, por ejemplo en prednisona hasta un 12 %.
• Según el tipo de aparato y forma farmacéutica se puede observar un incremento o decremento.
¿ Cómo eliminar los gases disuletos?
• Degasificar el medio para mantener las concentración de gases por debajo del valor de la saturación.
Vaciado del medio de disolución
pH
• Medios de disolución no amortiguados pueden variar su pH.
• El pH del agua puede variar desde 6 a 7.2.
• Durante el desarrollo se realizan perfiles “pH VS solubilidad”
• Durante el desarrollo de la prueba se debe verificar el valor del pH al inicio y al final de la prueba.
pH
• La absorbancia puede variar al cambiar el pH
• Si la absorbancia cambia con el pH, por ejemplo en disoluciones de liberación prolongada, se debe verificar el pH de los estándares, si cambian significativamente con respecto al pH de las muestras, deben prepararse varios estándares
Volumen del medio
• Es necesario que el volumen del medio se mantenga constante.
• Pérdida en el volumen por muestreo puede corregirse en los cálculos si el factor de corrección es menor al 10 %.
• Si se excede el 10 %, los volúmenes extraídos deben ser reemplazados.
¿ Cómo se puede determinar si el medio se evapora?
• Se puede pesar el vaso con el medio de disolución antes y después de la disolución.
• ¿ En qué medio ambientes hay mayor evaporación?
¿ Cómo evitar la evaporación del medio?
• Una práctica común es medir el medio, colocar en el equipo de disolución y esperar a que el medio alcance los 37ºC – Tapar los vasos.
Altura de las canastillas y paletas
• A 25 mm +/- 2 mm con respecto al fondo
Temperatura
• ¿ Por qué hay que controlar la temperatura en la prueba de disolución?
• Durante el desarrollo hay que realizar perfiles de temperatura VS solubilidad.
• La temperatura debe monitorearse durante la prueba.
• Especificaciones: 37 +/- 0.5ºC
Temperatura
• Vasos de plástico VS Vasos de vidrio
Revoluciones por minuto
• Velocidad especificada +/- 4 %.
• ¿ Calcule el límite de rpm para una disolución que se lleva a cabo a 75 rpm?
Punto de muestreo
A no menos de 1 cm de la pared del vaso
Tiempo de muestreo
• Especificación: Tiempo de muestreo +/- 2 %.
• Utilizar un cronómetro calibrado.
Enzimas
• El uso de enzimas en los fluidos simulados gástrico e intestinal dependerá del producto y se debe justificar.
• Por ejemplo para cápsulas de gelatina se usan enzimas (pepsina para el gástrico y pancreatina para el intestinal) para disolver la película que puede formarse e impide la disolución del fármaco.
SINKERS
• Debe detallarse las características del sinker.
• Debe emplearse el mismo sinker cuando se transfiere un método analítico, a deben ser lo más semejante posible.
NOM – 177 SSA1 – 2013
Establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable.
Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas
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NOM – 177 SSA1 – 2013
• 7.3 Validación del método analítico
• 7.3.1. El método analítico que se utilice para realizar el perfil de disolución debe estar debidamente validado.
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Sistema de clasificación biofarmacéutico
Clase I: AS, AP Velocidad de disolución > tiempo de vaciado gástrico
Clase II: BS, AP Disolución es el paso limitante
Clase III: AS, BP Absorción es el paso limitante
Clase IV: BS, BP Fármacos problemáticos.
1 10 100 1000 10000 100000 mL
Volumen acuoso requerido (pH 1 - 7.5)
Perm
eabi
lidad
en
yeyu
no (
cm/s
ec)
0.001
0.0001
0.00001
0.000001
PERFIL DE DISOLUCIÓN
• Utilizar una curva de calibración de la sustancia de referencia para calcular por interpolación la concentración del fármaco disuelto.
Fórmula para comparar los % disueltos del producto innovador con nuestro producto
PRUEBAS FARMACOPEICAS CON MULTIPLES ETAPAS, EJEMPLO