diabetes mellitus y obesidad
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DIABETES MELLITUSY OBESIDAD
• PROYECTO ISS - ASCOFAME •
GUIAS DE PRACTICA CLINICABASADAS EN LA EVIDENCIA
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ASOCIACION COLOMBIANA DE FACULTADESDE MEDICINA- ASCOFAME -
Dr. Iván Molina VélezDr. Arturo Orrego M.
Dr. Fernando Londoño MartínezEstella Moreno Vélez, ND.
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AUTORES DE LA GUIA
COORDINACION Y ASESORIA
Dr. Iván Molina VélezMédico especialista en Medicina Interna,
Endocrinología y DiabetologíaProfesor Titular y Emérito Facultad de Medicina
Universidad Pontificia BolivarianaCoordinador Guía de Práctica Clínica
Dr. Arturo Orrego M.Médico especialista en Medicina Interna y Endocrinología
Docente Facultad de MedicinaUniversidad Pontificia Bolivariana
Dr. Fernando Londoño MartínezMédico especialista en Medicina Interna y Diabetología
Coordinador Convenios Docente AsistencialesHospital Universitario Pablo Tobón Uribe, Medellín
Estella Moreno Vélez, ND.Nutricionista y dietista
Presidenta Sociedad Colombiana de Nutrición
Dr. Alvaro EcheverrI BustamanteDecano Facultad de Medicina
Universidad Pontificia BolivarianaDecano
Dra Martha Helena Betancur GómezVicedecana AcadémicaFacultad de Medicina
Universidad Pontificia BolivarianaCoordinadora Guías UPB
Dr. James Davidson M.D., F.A.C.P.Médico especialista en Endocrinología y Diabetología
Endocrine and Diabetes Associates of Texas, Medical CityDallas, Texas, Estados Unidos
Asesor Internacional
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INDICE
ORMULARIO DE AUTOEVALUACION DE LA GUIA DE
PRACTICA CLINICA - ISS ASCOFAME ........................................................ 13
1. DIABETES MELLITUS TIPO 2 ................................................................... 14
1.1. Definición y nociones generales ........................................................ 14
1.2. Conceptos epidemiológicos ............................................................... 14
1.3. Fisiopatogénesis ................................................................................... 14
2. DIAGNOSTICO DE LA DIABETES MELLITUS ......................................... 16
2.1. Nuevos criterios diagnósticos de diabetes ...................................... 19
2.2. Obesidad y diabetes ............................................................................ 22
3. TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 ............................ 23
3.1. Introducción ......................................................................................... 23
3.2. Algoritmo de tratamiento de la DM tipo 2 ..................................... 26
3.3. Algoritmo de falla secundaria a la monoterapia oral ..................... 28
3.4. Medicamentos ...................................................................................... 30
3.4.1. Acarbosa ............................................................................................. 30
3.4.2. Metformina ........................................................................................ 31
3.4.3. Sulfonilureas ...................................................................................... 32
3.5. Resultados terapéuticos ...................................................................... 32
3.6. Terapia con insulina ............................................................................. 34
3.6.1. Insulinas humanas ............................................................................ 34
3.6.2. Indicaciones de insulina en pacientes con DM tipo 2 ................ 35
3.6.3. Esquemas de insulinoterapia .......................................................... 35
BIBLIOGRAFIA................................................................................................ 38
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FORMULARIO DE AUTOEVALUACION DE LA GUIA DE
PRACTICA CLINICA - ISS ASCOFAME
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1. DIABETES MELLITUS TIPO 21.1. Definición y nociones generales
Es un síndrome muy heterogéneo (1), tanto desde el punto de vistagenético como fenotípico, y su clasificación acaba de ser revisada en juniode 1997 (tabla 1). Hay una verdadera epidemia de DM tipo 2 en el mundo:que el número actual de diabéticos pasará de 100 millones a cerca de 230millones en el año 2010.
En la mayoría de los casos, es un desorden del estilo de vida, con mayorprevalencia en poblaciones con alta susceptibilidad genética y especial-mente en aquellas que han cambiado su vida tradicional por el estilo devida moderno, caracterizado por sedentarismo y dietas altamenteprocesadas, de alto contenido energético y grasas saturadas.
1.2. Conceptos epidemiológicosLa más alta prevalencia la tienen los indios Pima de Arizona, con el
42.2%, y la más baja se encuentra en poblaciones rurales de Bantú, conmenos de 1%. Es muy alta en los aborígenes de Australia, puertorriqueñosde los Estados Unidos, hispanos americanos y melanesios.
En las Américas se calcula que la prevalencia de la DM tipo 2 varía de1.4% en los mapuche de Chile a 16.9% en los jamaiquinos adultos (3).Entre nosotros la prevalencia se sitúa alrededor del 7% en poblacionesurbanas, aunque las rurales, con igual genética, tienen menos de la mitad.
En Colombia, datos estimativos consideran que en 1994 había 560.000diabéticos, que pasarían a 1.200.000 en el año 2010 (4 y 5). Dada la altamortalidad por complicaciones cardíacas y la gran incidencia decomplicaciones crónicas, las implicaciones de costos para los servicios desalud son inconmensurables. En Colombia la diabetes ya está entre las 10primeras causas de muerte.
1.3. FisiopatogénesisHoy se mira la DM tipo 2 y la hiperglicemia que la acompaña como un
término descriptivo amplio y como manifestación de muchos desordenessubyacentes. Incluye el ahora llamado «Síndrome de resistencia a la insulina»o «Síndrome metabólico endocrino» descrito por Reaven en 1988 con elnombre de síndrome X (6), que asocia la diabetes mellitus y la alteraciónde la tolerancia a la glucosa, con obesidad especialmente de tipo abdominal,hipertensión arterial, dislipidemia caracterizada por hipertrigliceridemia conHDL bajas y LDL mas pequeñas y compactas, hiperuricemia, disminucióndel factor inhibidor del activador del plasminógeno, todos ellos factoresde riesgo de enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica.
En todo el cuadro la fisiopatología común es la resistencia periférica ala acción de la insulina, con el consiguiente hiperinsulinismo circulante,que para algunos es factor aislado de riesgo coronario. Para algunos, lamitad o más (60 a 80 %) de todos los diabéticos con DM tipo 2 tendríaneste síndrome.
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l. Diabetes tipo 1 (destrucción de las células beta, usualmente con deficiencia absoluta de insulina).A. Mediada por inmunidad.B. Idiopática.
II. Diabetes tipo 2 (puede predominar la resistencia a la insulina con defecto de secreción relativo o predominar el defecto secretorio con resistencia a la insulina).III. Otros tipos especificos:
A. Defectos genéticos de la función de la célula beta1. En el cromosoma 12, HNF-1alfa ( antes MODY 3).2. En el cromosoma 7, en la glucocinasa (antes MODY 2).3. En el cromosoma 20, HNF-4alfa (antes MODY 1).4. En el DNA mitocondrial. 5. Otros.
B. Defectos genéticos en la acción de la insulina1. Resistencia a la insulina tipo A.2. Leprechaunismo.3. Síndrome de Rabson Mendenhall.4. Diabetes lipotrófica.5. Otros.
C. Enfermedades del páncreas exocrino.1. Pancreatitis.2. Trauma, pancreatectomía.3. Neoplasia.4. Fibrosis quística.5. Hemocromatosis.6. Pancreatopatía fibrocalculosa.7. Otros.
D. Endocrinopatía1. Acromegalia.2. Síndrome de Cushing.3. Glucagonoma.4. Feocromocitoma.5. Hipertiroidismo.6. Somatostinoma.7. Aldosteronoma.8. Otros.
E. Inducida por drogas o químicos1. Vacor.2. Pentamidina.3. Acido nicotínico.4. Glucocorticoides.5. Hormonas tiroideas.6. Diasóxido.7. Agonistas beta adrenérgicos.8. Tiazidas.9. Dilantín.10. Alfa interferón. 11. Otros.
F. Infecciones1. Rubéola congénita.2. Citomegalovirus.3. Otros.
G. Formas poco comunes de diabetes mediada por inmunidad 1. Síndrome del hombre rígido.2. Anticuerpos contra el receptor de la insulina.3. Otros.
H. Otros síndromes genéticos asociados con diabetes1. Síndrome de Down.2. Síndrome de Klinefelter.3. Síndrome de Turner.4. Síndrome de Wolfram.5. Ataxia de Fiedrich.6. Corea de Huntington.7. Síndrome de Laurence Moon Biedl.8. Distrofia miotónica.9. Porfiria.10. Síndrome de Prader Willi.11. Otros.
IV. Diabetes gestacional
Nueva clasificación etiológica de la diabetes mellitus
Tabla 1.
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Estudios epidemiológicos confirman que el síndrome metabólico ocurrecomúnmente en europeos, africano americanos, mejicanos- americanos,indios asiáticos, aborígenes de Australia, polinesios y micronesios. Entrenosotros, creo que la prevalencia es mucho menor. La mayor parte deltiempo tendrían hiperinsulinismo y sólo al agotarse la célula betasobrevendría el hipoinsulinismo. Esta es la historia natural de la DM tipo 2.
En un 3 a 4 % de los pacientes que tiene DM no dependiente de insulina,con disminución de la secreción de insulina desde el principio de laenfermedad (7), el trastorno es producido por defectos molecularesespecíficos que cada día se conocen más y que en la clasificación de Juliode 1997 se denominan diabetes con defectos específicos, alteraciones enla molécula de insulina, en el receptor de la insulina, en los genes de laglucocinasa, alteraciones del DNA mitocondrial, del receptor beta3adrenérgico, de la glicógeno sintetasa, etc. Vale destacar los tres tipos deMody (Maturity onset diabetes of young), que son jóvenes con MD tipo 2,con herencia autosómica dominante (8).
Otro tipo de pacientes con diabetes, visto en los adultos, enmascarandosu diabetes insulino dependiente corresponde a la sigla LADA (Latentautoinmunity diabetes adults) (9). Aparece típicamente entre los 35 y los50 años en personas delgadas, con difícil clasificación, casi siempre tratadasdurante un tiempo como DMNID con sulfonilureas y que rápidamente dejande responder.
En realidad son pacientes con diabetes autoinmune, de lenta evolución,con destrucción progresiva de las células beta y que deben manejarse coninsulina desde el principio. Hoy es posible detectarlos por la mediciónsimultánea de anticuerpos antiGAD (glutamato decarboxilasa ), anticuerposantiICA y anti IAA. El 10 a 20% de pacientes que inician su diabetes en lavida adulta tienen éste tipo de enfermedad. Se considera pacientes condiabetes tipo1, variedad autoinmune de aparición lenta.
Recientemente en algunos sitios del sur de Estados Unidos, especial-mente Texas, se vienen encontrando pacientes muy jóvenes con diabetestipo 2, obesos, y generalmente con todas las características del síndromemetabólico endocrino.
2. DIAGNOSTICO DE LA DIABETESMELLITUS
Los datos que usábamos para el diagnóstico de la diabetes mellitus sebasan en los criterios establecidos por la National Diabetes Data Group,publicados en diciembre de 1979, acogidos luego por la AsociaciónAmericana de Diabetes (ADA) en 1980 y revisados en 1989 y 1993. LaOrganización Mundial de la Salud (OMS) (10 y 11) publicó sus criterios en1979 y los revisó en 1985, pero afirmó que eran interinos, pues estaríansujetos a cambios debido al enorme desarrollo de los conocimientos endiabetes.
Esta interinidad terminó en Julio de 1997 cuando apareció la publicaciónde un comité de expertos de la ADA, reunidos en Alexandria (Virginia),
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que propuso nuevos criterios de diagnóstico (figuras 1, 2, 3 y 4) yclasificación de la diabetes mellitus. Aunque aún no ha sido aprobado porla Organización Mundial de la Salud es muy probable que rápidamente seoficialice y se difunda. Los principales cambios introducidos son lossiguientes:1. Eliminar los términos diabetes insulino y no insulinodependientes, pues
son confusos, se basan en el tratamiento y no en la etiología.2. Usar los términos diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 con números arábigos.
El tipo 1 comprende la mayoría de los casos con destrucción autoinmunede las células beta y tienden a la cetoacidosis. En algunos no hayevidencia de autoinmunidad y se clasifican como idiopáticos.
3. El tipo 2 incluye la mayoría de los casos que resultan de resistencia a lainsulina, con un defecto de secreción de insulina.
4. Se elimina la diabetes relacionada con la malnutrición, pues la evidenciacientífica de que la diabetes pueda ser producida por deficiencia deproteínas no es convincente. La pancreatopatía fibrocalculosa sereclasifica como una enfermedad del páncreas exocrino.
5. Conservar el término de alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT) yañadir el análogo alteración de la glucosa en ayunas (IFG).
6. Conservar íntegramente la diabetes gestacional, como en la clasificaciónanterior.
7. El grado de hiperglicemia (si lo hay) puede cambiar con el tiempo,dependiendo de la extensión de la enfermedad subyacente. La severidad
Diagnóstico de la alteración de latolerancia a la glucosa
ALTERACION DE LA GLUCOSA EN AYUNAS (IFG)
GLUCOSA PLASMATICA EN AYUNAS > 110 PERO < 126 mg/dl
ALTERACION DE LA TOLERANCIA A LAGLUCOSA (IGT)
ES UNA PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA:
GLUCOSA PLASMATICA A LAS DOS HORAS > = 140 PERO
< 200 mg/dl
Figura 1.
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Criterios para REALIZAR GLICEMIAS ENINDIVIDUOS SANOS
- En todos los individuos mayores de 45 años. Repetir cada 3 años.
- En menores de 45 años:- Obesos- Parientes en primer grado con diabetes- Los que pertenecen a población de alto riesgo- Madres con niños mayores de nueve libras o que
han tenido diabetes gestacional- Hipertensos > 140/90- Colesterol HDL < 35 ó TG > 250- IGT ó IGF anterior
Figura 2.
VALORES DE GLUCOSA 1997
Glucosa plasmática en ayunas > 126 mg/dlGlucosa en ayunas normal
Glucosa plasmática en ayunas > 110 pero <126 mg/dl alteración de la glucosa en
ayunas (IGF)
Glucosa plasmática en ayunas > 126 mg/dlDiagnóstico provisional de diabetesFigura 3.
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de la alteración metabólica puede progresar, regresar o permanecerigual.
8. La asignación del tipo depende a menudo de las circunstancias y puedevariar con el tiempo.
2.1. Nuevos criterios diagnósticos dediabetes
Se hace diagnóstico de diabetes mellitus en los siguientes casos.1- Síntomas clásicos de diabetes más glucosa plasmática casual igual o
mayor de 200 mg por dl (sin tener en cuenta la última comida).2- Glucosa plasmática en ayunas igual o superior a 126 mg/ dl (7.0 mmoles
por ml). Ayunas se define como ninguna ingestión de calorías en por lomenos ocho horas.
3- Glucosa plasmática 2 horas post carga de glucosa (con las condicionesdescritas por la Organización Mundial de la Salud).Cada uno de los tres criterios debe ser confirmado por un estudio
subsiguiente en otro día cualquiera.Para estudios de prevalencia se recomienda usar glucosa plasmática en
ayunas, igual o mayor de l26 mg/dl.Se denomina «alteración de la glucosa en ayunas» una cifra de glucosa
igual o mayor de 110 pero menor de 126 ( IFG) y alteración de la toleranciaa la glucosa en prueba de tolerancia por vía oral» una glucosa plasmáticaigual o mayor de 140 pero menor de 200 mg.
Diagnóstico de la diabetes mellitus
1. Síntomas de DM más glucosa plasmática casual = ó > 200mg/dl (11.1 mmol/L). Se define casual como hecha a cualquierhora del día sin relación con la última comida.
2. Glucosa plasmática en ayunas = ó > 126 mg/dl (7.0 mmol/L).Se define ayunas como la no ingestión de ninguna caloría porun mínimo de 8 horas.
3. Glucosa plasmática a las 2 horas en una prueba de toleranciaoral a la glucosa = ó > 200 mg/dl, usando como carga de glucosael equivalente a 75 gr de glucosa anhidra disuelta en agua.
NOTA: Cualquiera de estas formas de hacer el diagnóstico debeser confirmado por un examen subsiguiente en un día diferente.
Figura 4.
20
Como puede observarse, los criterios de corte para sufrir complicacionesmicrovasculares en la clasificación anterior eran 140 en ayunas y de 200postcarga; el tiempo ha demostrado que no son equivalentes, pues todoslos que tienen más de 140 en ayunas tienen más 200 a las dos horas en lapostcarga, pero sólo una cuarta parte de los que tienen más de 200 en lapostcarga tienen más de 140 en ayunas, cuando no tenían diabetespreviamente diagnosticada.
El nuevo punto de corte de 126 para la glicemia en ayunas se escogiódespués de revisar muchos trabajos epidemiológicos, el estudio de los indiosPima descrito por McCance, el de los egipcios descrito por Engelgau, variosestudios realizados en 13 poblaciones del Pacífico descrito por Finch y eltercer muestreo nacional de salud y nutrición en los Estados Unidos, descritopor Flegall (NAHNES III ), (Recomendación A, basada en evidencia nivel I)(16).
La prueba de tolerancia oral a la glucosa sigue siendo el estándar deoro para el diagnóstico de la diabetes mellitus, pero su uso en la prácticaha quedado muy restringido aunque sigue las mismas pautas que estabanbien estandarizadas (figura 5).
Debe realizarse en la mañana, el paciente debe permanecer sentado,sin fumar, sin tomar café y es necesario que lleve al menos tres días conuna ingesta mínima de 150 gr. diarios de carbohidratos (12). Se deberealizar en pacientes ambulatorios, no hospitalizados, no sedentarios y queno tengan enfermedades agudas. Debe realizarse sólo cuando se tiene lacerteza de que no existe hiperglicemia en el estado basal. Los valores quese dan como referencia son en plasma venoso, los arteriales son 7%mayores, los de sangre total son 15 % menores.
Se usa una dosis de 75 gr. de glucosa para los adultos y 1.75 gr. por kgde peso en los niños sin pasar de 75 gr.
La solución de glucosa se debe disolver en 250 a 300 cc de agua y debeingerirse en 5 minutos. La prueba está especialmente indicada en pacientes
DOS HORAS POSTCARGA DE GLUCOSA
< 140 mg/dl Tolerancia normal a la glucosa
> 140 mg/dl pero < 200 mg/dl
> 200 mg/dl Diagnóstico provisional de diabetes
Alteración de la toleranciaa la glucosa
PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A GLUCOSA
Figura 5.
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que tienen factores de riesgo para diabetes (13). (Recomendación B, basadoen evidencia, nivel III, 2):1- Historia familiar de diabetes, es decir, tener uno ó los dos padres, uno ó
más hermanos con diabetes,2- Obesidad: definida como un 20% más del peso ideal,3- Factores étnicos altamente asociados con diabetes mellitus como indios
americanos, hispanos americanos y negros americanos,4- Personas mayores de 40 años con alguno de los factores enunciados
anteriormente,5- Pacientes con historia de alteración de la tolerancia a la glucosa,6- Pacientes con hipertensión arterial ó con hiperlipidemia importante,
definida como un colesterol igual ó mayor de 240 mg. ó triglicéridosiguales ó mayores de 250 mg.,
7- Mujeres con historia de diabetes gestacional ó haber tenido un hijocuyo peso al nacer haya sido mayor de 9 libras.La interpretación clásica de la prueba es la siguiente: para la OMS basta
que la glicemia a las 2 horas sea superior a 200 mg./dl. La recomendaciónde éste grupo es acogerse a los nuevos criterios diagnósticos de julio de1997. (Recomendación C, basada en evidencia, nivel IV).
Aún existe mucha controversia acerca del valor de la hemoglobinaglicosilada A1c como diagnóstico de diabetes mellitus, y aunque la pruebade tolerancia a la glucosa se considera como el estándar de oro, tienemuchas fallas.
La principal es la baja reproductibilidad, la incidencia del ejercicio o delsedentarismo en la respuesta; la ingestión de carbohidratos en los díasprevios es muy importante para evaluar los resultados, el ayuno previoinfluye mucho en éstos. El comité de expertos que hace la nuevaclasificación y criterios diagnósticos, no recomienda la hemoglobinaglicosilada como prueba diagnóstica.
En un metanálisis de 34 estudios que incluían 13.268 sujetos, realizadopor la Dra. Anne Peters y col. en Los Angeles sobre la utilidad de lahemoglobina glicosilada A1c, establece que cuando se da un punto decorte de 7%, la sensibilidad del método llega al 99.6% con una especificidaddel 100% (17), (Recomendación A, basada en evidencia, nivel I).
Sin embargo, la falta de estandarización para medir la hemoglobinaglicosilada es una limitante grande. En 1995 Goldstein, en un estudiorealizado en el Colegio Americano de Patólogos Clínicos (18) (Recomen-dación B, basada en evidencia, nivel III, 2), encontró que un mismoespécimen podía tener valores tan diferentes como de 8 a 15% en distintoslaboratorios; sugiere que los laboratorios estandaricen su método con elusado en el DCCT. La meta que se propone consiste en que el 95 % de losresultados no difieran en más de 0.05 %.
Este grupo piensa nosotros debemos primero estandarizar el métodode medir hemoglobina glicosilada A1c, antes de recomendarlo como pruebadiagnóstica de diabetes (19), (Recomendación C, basada en evidencia, nivelIV).
22
2.2. Obesidad y diabetesLa obesidad es un estado precursor de diabetes tipo 2, sin embargo, no
todos los obesos desarrollan diabetes y no todos, aunque sí la mayoría delos diabéticos tipo 2, son obesos. Esto significa que hay otros factoresrelacionados con la célula beta en cuanto a su capacidad de aumentar cadavez más los niveles de insulina para mantener los niveles de glicemia(capacidad genéticamente determinada) (20).
La evolución desde la obesidad a la diabetes representa un continuumque tiene cuatro fases (21): tolerancia normal a la glucosa, alteración de latolerancia a la glucosa, diabetes hiperinsulinémica y diabetes hipoinsu-linémica. Estudios epidemiológicos longitudinales han mostrado unaalteración del almacenamiento de glucosa que es progresivo hasta que sellega a un aumento de la glicemia basal, y con pérdida de peso se notamejoría de dicho almacenamiento.
Como consecuencia del aumento de la masa grasa se aumenta laoxidación de los lípidos, lo cual disminuye la oxidación de la glucosa, selimita así la movilización del glicógeno y se disminuye la actividad de laglicogenosintetasa por retroalimentación negativa y correlaciona muy biencon el peso del paciente.
La resistencia periférica a la insulina también es muy variable de pacientea paciente; algunos obesos muestran un alto índice de resistencia y otrosmucho menos. La resistencia a la acción de la insulina que ocurre en elsíndrome metabólico se asocia con obesidad, definida como un aumentode la masa grasa corporal (en la clínica índice de masa corporal superior a25), pero la asociación ocurre más con la grasa visceral, definidaclínicamente por la relación cintura cadera superior a 0.8 en la mujer y 1en el hombre.
Estudios epidemiológicos demuestran ésta asociación desde 1980 perohay muy pocos trabajos prospectivos que relacionen la grasa visceral comopredictor de desarrollo de DM tipo 2 (22). En niños latinos con historiafamiliar de DM tipo el aumento de la grasa visceral se asocia con aumentode los niveles circulantes de insulina. Si la resistencia a la insulina y laobesidad abdominal son interdependientes o dependen ambos de otrofactor son hipótesis igualmente aceptables.
Como se sabe, tanto los indios Pima como los habitantes de Naurú enlas islas del sur tienen alta prevalencia de diabetes y el denominador comúnde ambos grupos parece ser la obesidad, aunque la disminución de laactividad física es otro factor básico (23).
La resistencia a la insulina que exhiben es debida más al almacenamientode la glucosa que a la oxidación de la misma.
Se ha demostrado que la dieta y el ejercicio disminuyen la progresióndel estado de alteración de tolerancia a la glucosa hacia la diabetes.
En el estudio de Da Qing en China, éste hecho se demostró claramente(24).
La relación existente entre el peso inicial y la ganancia de peso, conrelación al desarrollo de diabetes tipo 2 también se demostró en el estudiodel Johns Hopkins (Johns Hopkins precursor study), (25).
23
En el estudio del Rancho, en San Bernardo (25), con 835 hombres y1.091 mujeres, seguidos por ocho años, se demostró que los niveles deglicemia disminuyeron significativamente con la disminución de peso.Edelstein presenta otros seis estudios prospectivos (25), sobre la progresiónde la alteración de la tolerancia a la glucosa hacia diabetes y en ellos hayuna clara asociación entre la obesidad general y la obesidad central con eldesarrollo de diabetes (25). (Recomendación B, basada en evidencia, nivelIII, 2).
A pesar de estos resultados, los estudios de intervención que conduzcana la reducción de peso han sido desalentadores. La mayoría muestrareducción de peso a los seis meses, pero ha vuelto a ganar peso a los dosaños de seguimiento (25).
3. TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUSTIPO 2
3.1. IntroducciónRecientemente se han hecho estudios para determinar la calidad de la
asistencia médica a los pacientes diabéticos en los Estados Unidos (26) yse ha llegado a la conclusión de que tanto ella como los autocuidados delos mismos pacientes no son garantía para evitar las complicaciones.
Para mantener los niveles de cuidado que se requieren, incluyendoniveles de glicemia muy cercanos a lo normal, se necesitan cambios muygrandes en los sistemas de salud. Se han sugerido las siguientes prioridadespara lograrlo (27):1- Acceso universal a los servicios de salud para lograr la prevención y
tratamiento de todos los pacientes diabéticos,2- Asegurar un sistema de comanejo entre los médicos de atención primaria
y los de atención especializada, que usen unos datos comunes eintegrados para la atención de los pacientes,
3- Aumentar la sensibilidad, tanto de médicos como de público en general,sobre la gravedad de la diabetes mellitus.
4- Realizar entrenamientos tanto del personal de atención primaria comode internos y residentes sobre el manejo de la DM.
5- Desarrollar y difundir guías de tratamiento.6- Establecer coordinación central de los programas y7- Establecer metas de tratamiento.
Hay experiencias muy interesantes en el Reino Unido, en Alemania y enotros países de Europa, donde se hace énfasis en el cuidado por parte delos médicos de atención primaria en conexión con centros especializadosen diabetes (28, 29).
En la llamada Experiencia de Michigan (30) realizada en ochocomunidades del estado, se ha encontrado que la mayoría de los pacientescon diabetes tipo 2, no son manejados agresivamente por factores deactitud, educacionales y del mismo sistema de salud, que obran comobarreras para lograr un óptimo cuidado. La Declaración de Las Américas(31) formulada en agosto de 1996 en Puerto Rico, recomienda reconocer
24
a la diabetes como un problema de salud pública grave, común, crecientey costoso.
Entre nosotros es necesario iniciar programas nacionales y locales conderroteros similares.
Antes de iniciar el programa de manejo es necesario considerar elimpacto del diagnóstico en el paciente, su familia y todo su entorno (32);generalmente los pacientes piensan que están entrando en un mundonuevo, lleno de restricciones y de cambios. Tienen sensación de tristeza,de pérdida, de angustia y de miedo frente al futuro, al que miran lleno decomplicaciones y de pérdida de calidad de vida. Como en todas lasenfermedades, y más en las crónicas, no sólo se enferma el cuerpo, sino elorganismo entero.
El paciente cree que no va a lograr el control y que no entiende lainformación recibida, por eso la educación diabetológica (33) (Recomen-dación B, basada en evidencia, nivel II) es la base fundamental deltratamiento, objetivo que es la responsabilidad de todo el equipo de salud,y que puede lograrse directamente o vinculando el paciente a unaasociación de diabetes de su localidad.
Antes de mencionar cualquier guía de tratamiento es muy importantesaber las metas que deseamos obtener con los niveles glicémicos.
No cabe duda de que el control estricto de la glicemia en pacientes condiabetes tipo 1 disminuye las complicaciones microvasculares (DCCT) (34),(Recomendación A, basada en evidencia, nivel I). En la diabetes tipo 2,aún no hay demostración tan evidente.
Sin embargo, hay varios estudios que parecen encontrar una relaciónsimilar, el estudio prospectivo en pacientes japoneses con diabetes noinsulinodependiente tratados con múltiples inyecciones de insulina, se logróun buen control de la glicemia durante seis años, se retrasó el comienzode complicaciones y disminuyó su progresión (35), (Recomendación B,basada en evidencia, nivel III,1).
El estudio epidemiológico de Wisconsin de retinopatía diabética revelóuna fuerte relación entre la hemoglobina glicosilada y la retinopatía (36)(Recomendación B, basada en evidencia, nivel III, 1).
Un estudio cooperativo de veteranos mostró la posibilidad de lograr unexcelente control de las glicemias con terapia intensiva en pacientes noinsulinodependientes, disminuyendo un 2% los niveles de hemoglobinaglicosilada (de 9.1 a 7.3 ), sin aumento excesivo de peso ni hipoglicemia(37), (Recomendación B, basada en evidencia, nivel III,1).
En un estudio realizado en Kansas en una cohorte de 780 pacientes noinsulinodependientes manejados con terapia intensiva con insulina, de loscuales 209 fueron tratados durante más de 11 años, se redujo la mortalidadglobal en un 22% (38) (Recomendación A, basada en evidencia, nivel I).
La experiencia más importante al respecto es el estudio prospectivo dediabetes del Reino Unido (39) (Recomendación A, basada en evidencia,nivel I), del cual se han publicado resultados parciales, pues se termina en1998. En este estudio de 4.200 pacientes con DM tipo 2 se compara laefectividad del tratamiento en cuatro grupos diferentes: uno con dieta y
25
ejercicio solamente, otro con sulfonilureas, otro con metformina y otrocon insulina.
Se ha encontrado mayor efectividad en cualquiera de los grupos conterapia farmacológica que con la dieta y ejercicio solos para reducir tantolas glicemias, como la hemoglobina glicosilada. Desafortunadamente, lasmetas de llegar a la normoglicemia no se han cumplido en ninguno de lostres grupos, lo que demuestra la dificultad para trasladar las metas teóricasa las prácticas. En los nueve años que lleva el estudio, el control glicémicose ha deteriorado con los años y la incidencia de complicaciones es alta.Cusisto ha demostrado menor mortalidad coronaria en pacientes tipo 2que disminuyen los niveles de hemoglobina A1C.
Las metas propuestas por la Asociación Americana de Diabetes para elcontrol de la DM tipo 2 son muy similares a las de los diabéticos tipo I yson difíciles de lograr (tabla 2).
Muchos factores influyen en el cumplimiento de estas metas y a menudoes muy difícil un control glicémico adecuado sin intervención farmacológica(sólo el 10% lo logran con dieta y ejercicio) (40). El médico debe tener encuenta factores demográficos, edad del paciente, género, raza, recursossocioeconómicos, estado general de la salud, enfermedades concomitantes,etc.
Como sabemos, la prevalencia de diabetes es mayor en ciertas razas yasí mismo las complicaciones en los japoneses americanos la hiperin-sulinemia y la obesidad están asociadas con enfermedad coronaria, encambio en el Japón no existe tanta enfermedad coronaria, aunqueúltimamente ha aumentado notoriamente, pero sí muy alta incidencia deenfermedad cerebrovascular y nefropatía.
En el estudio del Reino Unido se ha encontrado que los afrocaribeñostienen niveles más bajos de insulina que los indios asiáticos, lo cual sugiereun deterioro mayor de la célula beta en los afrocaribeños, la retinopatía esmayor en los afroamericanos y en los mejicanoamericanos que en la
METAS DE CONTROL DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 (Asociación Americana de Diabetes)
Indice bioquímico Valor normal Meta de tratamiento Intervención
Glicemia en ayunas
Dos horas postprandial
Al acostarse
Hemoglobina glicosilada
<110
< de 140
< de 120
6%
< de 110
<de 180
100 a 140
7%
< de 80 y > de 140
> de 180
< de 100 > de 160
> 8%
Tabla 2.
26
población blanca norteamericana. En los latinos residentes en los EstadosUnidos es seis veces más frecuente la insuficiencia renal de tipo diabéticoque en la población americana, diferencias todas que deben ser tenidas encuenta. Entre nosotros faltan estudios similares.
La edad es un factor muy importante. En los viejos deben preferirsedrogas que tengan menos peligro de hipoglicemia, pues ésta causa másmortalidad y morbilidad en ellos (41). Entre los miembros del consenso dela ADA no se acepta todavía la relación entre hiperinsulinemia y riesgo deenfermedad coronaria. Algunos estudios, como el de policías en Helsinski,el estudio australiano Busselton y el estudio prospectivo de París,demuestran la asociación, pero otros, como el de los indios Pima, el de loshispánicos del valle de San Luis, el del Rancho de San Bernardo y el estudiode intervención con múltiples factores de riesgo, no lo demuestran (41).
Estudios más recientes mantienen la controversia: en el estudioprospectivo del Reino Unido no se han encontrado diferencias significativasen cuanto a riesgos cardiovasculares en ninguno de los cuatro grupos; enel Estudio Cooperativo de Veteranos, el grupo de intervención con insulinay sulfonilureas muestra más eventos cardiovasculares, aunque no hayrelación con la dosis de insulina.
A pesar de ésto concluyen que cualquier tratamiento que mantenga alpaciente cerca a la normoglicemia es útil, pues mejora la función de lacélula beta (toxicidad del exceso de glucosa sobre la célula beta). En todoslos pacientes la meta es casi la normoglicemia, pero es todavía másimportante en los pacientes en los cuales se usan insulina o drogas queaumenten la producción de insulina, pues la coexistencia de hiperglicemiacon hiperinsulinismo es muy deletérea.
El cambio en los hábitos alimenticios y ejercicio adecuadamenteformulado, deben ensayarse como única forma de terapia en todos los casosy por un periodo de uno a tres meses.
3.2. Algoritmo de tratamiento de la DM tipo2
¿Tiene diabetes mellitus aislada?1. Sí.2. No.Hay otras anormalidades simultáneas, como obesidad de tipo central,
hipertensión arterial, hiperlipidemia, hiperuricemia, disminución del factorinhibidor del activador del plasminógeno, es decir, «Síndrome metabólicoendocrino» (42).
¿Es obeso o con sobrepeso?3. Sí.Iniciar tratamiento con plan de alimentación y aumento del ejercicio,
tratando de llevar al paciente a su peso ideal. Se ensaya durante un períodode uno a tres meses (43).
4. El peso del paciente es normal desde el principio.¿Hubo respuesta al tratamiento no farmacológico?5. Sí.
27
Continuar el tratamiento.6. No.Se debe revisar el plan de alimentación.Iniciar monoterapia farmacológica por vía oral: inhibidores de la alfa-
glucosidasa, metformina, sulfonilureas, en cualquier orden. Algunosprefieren iniciar con metformina cuando el paciente es obeso (Davidson J.en Texas) (Recomendación C, basada en evidencia, nivel IV). La droga quese escoja se inicia con dosis promedio y se va aumentando cada ocho días,para esperar un efecto máximo de la droga elegida. Cuando no hayrespuesta se cambia por otra droga de mayor potencia. Cuando se agotanlas de un grupo se pasa a otro, teniendo en cuenta la respuesta glicémicay el estado del paciente.
¿Respondió al tratamiento farmacológico con monoterapia?7. Sí.Continuar tratamiento.8. No.Revisar el cumplimiento por parte del paciente, subir a dosis máximas,
agregar hipolipemiante (41).¿Respondió a esta modificación terapéutica?9. Sí.Continuar.10. No.Se trata de falla secundaria a la monoterapia por vía oral, que a veces
es simplemente la historia natural de la diabetes mellitus.¿El paciente tiene peso normal desde el principio?11. Sí.Plan de alimentación, aumentar el ejercicio y sulfonilureas como droga
de primera elección (44).12. No.Cualquier paciente sea obeso o de peso normal, pero que presente
pérdida acelerada de peso, inestabilidad o tendencia a la cetosis, necesitainsulina (45).
¿El paciente de peso normal desde el principio respondió al tratamientoinicial?
13. Sí.Continuar.14. No.Usar metformina o inhibidores de la alfa-glucocidasa (41).¿Respondió al tratamiento anterior?15. Sí.Continuar.16. No.Se trata de falla secundaria a tratamiento con monoterapia oral.El paciente con Síndrome metabólico endocrino se trata inicialmente
con plan de alimentación y aumento del ejercicio para lograr unadisminución de peso. Se ensaya de uno a tres meses.
¿Respondió? (45)
28
17. Sí.Continuar.18. No.Se inician acarbosa o metformina (45).¿Respondió?19. Si.Continuar.20. No.Dar sulfonilureas (45).¿Respondió?21. Sí.Continuar.22. No.Se trata de falla a la monoterapia oral (45).
3.3. Algoritmo de falla secundaria a lamonoterapia oral
¿Paciente estable?23. Sí.
TRATAMIENTO DE LA DMND
Diabetesmellitus aislada
Síndrome metabólicoendocrino
Obeso o consobrepeso
Peso normaldesde Ppio
Respondió
Respondió
Metformina o INHAlfa glucocinasa
AcarbosaMetformina
RespondióRespondió
RespondióRevisar cumplimientoSubir dosis max.hipolipemiante
Respondió
Respondió
Respondió
Continuar
Continuar
Continuar
Continuar
Continuar
Continuar
Continuar
1
2
SI
3
5
7
8
9
1021
6
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SISI
NO
NO
NO
NO
SI
SI
13
1718
16 No. Falladrogaoral
Falla amonoterapia
NO14
15
19
114
12
NO
NO 20
NO 22
NO
NO
Plan de alimentaciónAumento de ejercicioRTeducción de peso (1 a3 meses)
Pérdida ACEL peso inestableTendencia a acetosis
Plan de alimentaciónAumento de ejercicioDisminución de peso
Plan de alimentaciónAumentar ejercicioSulfonilureas Iraelección
INSULINA
FALLA AMONOTERAPIA
Sulfonilureas
Revisar alimentaciònmonoterapia via oral INH Alfa GlucosidasaMetformina Sulfonilureas
29
Se puede recurrir a la mezcla de drogas orales (41) (Recomendación C,basada en evidencia, nivel IV). Como actúan por mecanismos diferentes,se piensa que su combinación pueda tener efectos aditivos. Estas mezclasse han usado en pacientes de larga evolución y no hay datos que permitanconcluir que su mezcla sea conveniente desde el principio. Exigen mayorinterrelación médico-paciente y la disponibilidad de ambos para efectuarreadecuaciones de la terapia.
La combinación de sulfonilureas con metformina tiene base tanto enestudios no controlados como en bien controlados (46), que van de semanashasta seis meses. La metformina se ha usado con sulfonilureas, tanto deprimera como de segunda generación; no parece haber aumento de losefectos secundarios, no se ha aumentado la frecuencia ni la intensidad dela hipoglicemia y se ha encontrado una mejoría del perfil lipémico condisminución de las glicemia y la hemoglobina glicosilada.
La adición de acarbosa a las sulfonilureas se ha estudiado en EstadosUnidos y Canadá (47). La adición de acarbosa en dosis crecientes a lassulfonilureas ha mostrado una disminución muy clara de las glicemiaspostprandiales y una disminución de 0.5 a 1% de la hemoglobinaglicosilada. Con ésta mezcla tampoco se ha encontrado aumento de losefectos gastrointestinales ni de hipoglicemia.
Algunos estudios que mezclan la metformina con acarbosa y aunquedesde el punto de vista teórico se puede esperar un incremento de losefectos gastrointestinales y puede ocurrir una disminución de labiodisponibilidad de la metformina con el uso concomitante de la acarbosa.Por el contrario Chiasson ha demostrado una disminución de 0.9% de lahemoglobina glicosilada con esta mezcla.
La combinación de drogas orales con dosis bajas de insulina de acciónintermedia o lenta, en las horas de la mañana o de la tarde, ha sido bieninvestigada. La más popular de las combinaciones se denomina BIDS(Bedtime insulin, Daytime sulfonilurea) (48), o sea dar la dosis corrientede sulfonilurea por el día y una pequeña dosis de insulina por la noche,con la idea de que la dosis nocturna de insulina disminuya la gluconeo-génesis que ocurre después de las doce de la noche, permitiendo que elpaciente tenga una glicemia en ayunas mejor controlada. Otra ventajaadicional del método es que la baja dosis de insulina no provoca tantoaumento de peso (49).
La mezcla de insulina con metformina es una buena posibilidad desdeel punto de vista teórico. Estudios aislados muestran beneficios de estacombinación (50).
La mezcla de insulina con acarbosa se ha usado con mucha utilidadpara la mejoría de las glicemias postprandiales (51).
La mezcla de varias drogas orales con insulina podría ser beneficiosa,pero no hay suficiente información.
24. No.Suspender medicamentos orales, iniciar insulinoterapia y/u hospitalizar
(52).¿Respondió a las mezclas orales o con insulina?25. Sí.
30
Continuar.26. No.Suspender medicamentos orales, iniciar insulinoterapiua y/u hospitalizar
(53).
3.4. Medicamentos
3.4.1. AcarbosaEs un seudotetra-polisacárido, inhibidor selectivo de la alfa glucosidasa
intestinal, en el borde libre del intestino. Inhibe la digestión de loscarbohidratos complejos en el yeyuno superior, de tal forma que seandigeridos en las partes más distales del intestino.
El efecto más notable de la droga es impedir el aumento de las glicemiaspostprandiales, las cuales disminuyen de 30 a 60 mg. La glicemia en ayunasdisminuye entre 15 y 20 mg y la hemoglobina glicosilada de 0.5 a 1% .También disminuyen significativamente los niveles de insulina (54) y detriglicéridos postprandiales y no modifica el peso del paciente.
FALLA MONOTERAPIA ORAL
PACIENTEESTABLE
SI
SI NO
23 24
26
NO
NO
SUSPENDER MEDICAMENTOS ORALES
INSULINA
HOSPITALIZACION
MESCLAR MEDICAMENTOS ORALESSULFONILUREAS + METFORMINASULFONILUREAS + ACARBOSAMETFORMINA + ACARBOSAMEZCLAR M. ORAL + INSULINAMETFORMINA + INSULINAACARBOSA + INSULINAVARIOS ORALES + INSULINA
RESPONDIO
CONTINUAR
31
Efectos secundarios de tipo flatulencia, sensación de entamboramientoy diarrea, son muy comunes al principio del tratamiento, debido a que loscarbohidratos llegan a niveles más bajos del intestino, donde sontrasformados por las bacterias en ácidos grasos de cadena corta (55).
Estos efectos disminuyen con el tiempo y se pueden disminuir muysignificativamente, empezando con dosis bajas e ir aumentando lentamentehasta llegar a la dosis adecuada. La pastilla se debe tomar con el primerbocado de la comida para lograr una acción máxima.
La dosis diaria total es de 300 mg. Se comienza con dosis de 25 a 50mg con una de las comidas y se va incrementando cada semana hastallegar a la dosis plena al cabo de seis semanas.
Es muy útil como monoterapia en pacientes con elevación leve omoderada de la glicemia en ayunas, y con aumentos marcados de lasglicemias postprandiales. También puede usarse combinada (56) consulfonilureas o con insulina, y en menor escala con metformina. No producehipoglicemia y parece no aumentar la producida por las drogas asociadas.
3.4.2. MetforminaPertenece al grupo de las biguanidas, drogas que se han usado desde
hace muchos años para el tratamiento de la diabetes mellitus. Antes se usóla fenformina, pero se prohibió cuando se informaron muertes por acidosisláctica inducida por la droga. Hoy se usa la metformina que sóloexcepcionalmente produce este efecto secundario (0.03 por cada 1.000pacientes año) (57). La galega oficinalis, usada en Francia desde el medioevo,contiene guanidina (58), que es el núcleo central de la metformina.
Actúa disminuyendo la producción hepática de glucosa y aumentandola captación periférica de la misma; en el músculo aumenta la captaciónde glucosa estimulada por la insulina, y lo mismo hace en el tejido adiposo.Aumenta la síntesis de glicógeno en el hígado, disminuye la absorción deglucosa en el intestino y aumenta la unión de la insulina a sus receptores.Disminuye los niveles de triglicéridos en un 10 a 20 % por disminución dela síntesis hepática de las VLDL y generalmente los pacientes que la usandisminuyen de peso, lo cual es un efecto muy benéfico en los pacientesobesos.
Se usa como monoterapia, o combinada con sulfonilureas o con insulina;muy raras veces combinada con acarbosa.
Se presenta en tabletas de 500 y de 850 mg y la dosis varía entre 500mg y 2.250 mg. Se usa conjuntamente con las comidas.
Está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal; cifras decreatinina de 1,5 mg en el hombre y 1.4 en la mujer, impiden su uso.También está contraindicada en insuficiencia cardíaca e insuficienciarespiratoria y en todas las condiciones asociadas con hipoxia, historia previade acidosis láctica, infección severa que comprometa la perfusión tisular,enfermedad hepática, incluyendo la producida por alcohol, cuando se usanmedios de contraste y cuando se ingiere alcohol.
Los efectos secundarios más comunes son de tipo gastrointestinal,especialmente diarrea, que generalmente desaparece con el tiempo. A veces
32
ocasiona náuseas, malestar epigástrico y vómito. La acidosis láctica es muyrara y su frecuencia es comparable con la hipoglicemia grave inducida porlas sulfonilureas. El uso prolongado de metformina puede asociarse condisminución de la absorción de la vitamina B 12 y ácido fólico (59).
En pacientes por encima de 65 años suele estar contraindicada, puesgeneralmente tienen alguna de las condiciones mencionadas que impidensu uso . Cuando no existen se usa a dosis menores, estando muy segurosde que hay una buena función renal.
3.4.3. SulfonilureasSon las drogas más comunes para el manejo de la DM tipo 2, y aunque
llevan en el comercio más de 40 años, siguen apareciendo nuevas. Suprincipal mecanismo de acción ocurre a nivel pancreático, a nivel de loscanales de potasio dependientes de ATP; normalmente la célula beta tomaglucosa, la que es luego metabolizada por la glucocinasa a glucosa 6 fosfato,lo cual conduce a un aumento del ATP intracelular. Esto abre los canales depotasio dependientes de ATP y cierra los canales de calcio, aumentandolos niveles citosólicos de este, lo cual conduce a la secreción de insulina.
Sin embargo las sulfonilureas disponibles no estimulan la célula beta enuna forma proporcional a los niveles de glicemia, por su relativa forma deestar fija a los canales de potasio dependientes de ATP (60). El efectoestimulante sobre la liberación de insulina va desapareciendo con el uso,por agotamiento de las células beta y sin embargo la acción persiste, loque indica que las sulfonilureas tienen otras acciones extrapancreáticas:incrementan la unión de la insulina a su receptor, disminuyen la producciónhepática de glucosa y aumentan discretamente la utilización de la glucosapor el músculo y el tejido adiposo. Sin embargo, no se han demostradoreceptores para las sulfonilureas ni en el tejido muscular ni en el adiposo.
Las primeras que aparecieron, ahora llamadas de primera generacióntienen, pequeños grupos polares y son solubles en agua; las de segundageneración tienen algunos grupos solubles en lípidos, penetran lamembrana celular y son más potentes en su efecto hipoglicémico.
La más reciente (glimepiride) se une a una porción diferente del receptor,con la ventaja de que se une mucho menos que las demás a los canales depotasio dependientes de ATP a nivel cardiovascular, lo cual trae una menoralteración del flujo coronario. Estudios con esta nueva droga se hanrealizado en más de 6.500 pacientes (61), (Recomendación B, basada enevidencia nivel III) (tabla 3).
Actualmente no disponemos entre nosotros de ninguna sulfonilurea deprimera generación. De las de segunda sólo tenemos glibenclamida yglicazida y muy pronto tendremos el glimepiride.
3.5. Resultados terapéuticosPor lo menos una tercera parte de los pacientes con DMNID
adecuadamente seleccionados no responden bien a las sulfonilureas, seaporque el paciente no cumple con las indicaciones de modificación de ladieta y el ejercicio o por alteraciones severas de la célula beta. Esto se
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denomina «fallo primario a las sulfonilureas». Cada año un cinco a 10% delos pacientes que inicialmente respondieron dejan de responder, así que alos 10 años aproximadamente la mitad no tiene buen control de la glicemia.Esto se denomina «falla secundaria.»
Los pacientes que mejor responden a la terapia con sulfonilureas sonlos que iniciaron su diabetes por encima de 40 años, los que tienen unaduración de su diabetes inferior a cinco años, los que nunca han necesitadoinsulina o se controlan con menos de 30 unidades diarias.
Están contraindicadas en diabetes insulinodependientes, no se puedenusar durante el embarazo y la lactancia, pues atraviesan la barreraplacentaria y se excretan en la leche pudiendo causar hipoglicemia graveen el feto o en el recién nacido. También están contraindicadas durantesituaciones de estrés durante enfermedades agudas o enfermedades gravescomo infarto agudo del miocardio enfermedad cerebrovascular.
También en pacientes con alteración de la función renal o hepática,pues son muy sensibles a la hipoglicemia. Las de acción larga como la
METAS DE CONTROL DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 (Asociación Americana de Diabetes)
Droga Duración de acción Dosis Equivalencia
Tolbutamida ( Rastinón )
Acetohexamida ( Dymelor )
Tolazamida ( Tolinase )
Clorpropamida ( Diabinese )
De segunda generación
Glibenclamida( Euglucón )
Glipizida( Glucontrol )
Glyburide( Micronase )
Glicazida( Diamicron )
Glimepiride ( Amaryl )
6 a 12 horas
12 a 18 horas
12 a 24 horas
24 a 72 horas
12 a 18 horas
12 a 24 horas
16 a 24 horas
10 a 24 horas
16 a 24 horas 1 a 8 mg
0.5 a 3 g
250 a 1.500 mg
100 a 1.000 mg
100 a 500 mg
5 a 30 mg
2.5 a 4 mg
1 a 2 mg
80 a 240
1 a 8 mg
1.000 mg
500 mg
250 mg
250 mg
5 mg
10 mg
5 mg
80 mg
1 mg
Tabla 3.
34
clorpropamida, la acetohexamida y el gliburide no deben usarse enpacientes con insuficiencia renal o en pacientes desnutridos. En pacientesancianos y con moderados grados de insuficiencia hepática o renal espreferible usar las de corta acción.
Efectos secundarios: En general son muy bien toleradas y sólo producenefectos secundarios en 3 a 4% de los casos. Efectos gastrointestinales sepresentan en el 1 a 3%, y son náuseas, vómito, elevación de enzimashepáticas y colestasis, especialmente con la clorpropamida. Reaccionesdermatológicas como rash, prurito, eritema nodosum y dermatitisexfoliatriz, en menos del 0.1%. Reacciones hematológicas, como anemiahemolítica, trombocitopenia y agranulocitosis, en menos del 0.1%. Laclorpropamida puede producir reacción de tipo disulfirán, lo cual parecegenéticamente determinado, y retención de agua con hiponatremiadilucional por aumento de la liberación de hormona antidiurética.
El efecto indeseable más importante es la hipoglicemia, que se producehasta en el 20% de los pacientes durante los primeros seis meses. Lassulfonilureas más asociadas con hipoglicemia son gliburide, glipizide yclorpropamida. Entre nosotros la responsable de los casos más severos dehipoglicemia es la clorpropamida, que a menudo requiere infusión dedextrosa por varios días.
Hay varias drogas que potencian la acción de las sulfonilureas y quedeben tenerse muy en cuenta, como los derivados pirazolónicos, lossalicilatos, las sulfas, el dicumarol, el cloranfenicol, los inhibidores de lasmonoaminooxidasas, el allopurinol, el probenecid, los betabloqueadores yel alcohol (62).
3.6. Terapia con insulinaHay una gran variedad de insulinas, pero sólo vamos a referirnos a las
que tenemos entre nosotros y que son de uso cotidiano.Aún tenemos insulina de bovinos, tanto cristalina como NPH de 80 u/
cc, pero, con raras excepciones la mayor parte de los pacientes se manejancon insulina humana. Las excepciones son:1- Pacientes que son controlados desde hace varios años con insulina
bovina y que no desean cambiarla.2- En algunos sitios donde sólo se consigue la bovina.3- En algunos pacientes que se sienten mejor con la bovina que con la
humana.4- Algunos pacientes que afirman tener reacciones alérgicas con la insulina
humana,5- Algunos pacientes que afirman que tienen más reacciones hipoglicémicas
con la humana que con la bovina,6- Por razones económicas.
3.6.1. Insulinas humanas1- De origen americano, obtenidas por medio de ingeniería genética con
la técnica del DNA recombinante a partir de E. coli:Humulin C (insulina humana cristalina, químicamente neutralizada, de100u/cc).
35
Humulin N ( insulina humana NPH, neutra por naturaleza, de 100 u/cc).Humulin 70-30 ( mezcla de 70% de NPH con 30 % de cristalina).Humulin 80-20 ( mezcla de 80% de insulina NPH con 20 % de cristalina).
2- De origen europeo, obtenida por medio de ingeniería genética, con latécnica del DNA recombinante, a partir del hongo que constituye lalevadura del pan (Saccaromyces).Actrapid HM (insulina cristalina humana, químicamente neutralizada,monocompuesta de 100 u/cc).Insulatard HM. ( insulina NPH humana, neutra por naturaleza de 100u/cc).Mixtard 30 HM: (Mezcla de 70% de insulina NPH con 30 % de cristalina)Las cristalinas humanas comienzan a actuar a la media hora después de
la administración, tiene su pico máximo entre una y tres horas y terminaaproximadamente entre las seis y las ocho horas.
Las insulinas NPH humanas comienzan a actuar a la hora y media despuésde la administración, el efecto máximo está entre cuatro y 12 horas ytermina aproximadamente a las 24 horas.
Las mezclas de NPH y cristalina comienzan a actuar a la media hora,pico máximo entre dos y ocho horas y termina a las 24 horas.
3.6.2. Indicaciones de insulina en pacientes con DMtipo 21- Pacientes con cetonuria, marcada pérdida de peso o síntomas severos
de hiperglicemia.2- Cuando el paciente no tiene sobrepeso y no ha respondido a la dieta y
el ejercicio y tampoco a la monoterapia por vía oral, requiere insulina.Si requiere más de 30 unidades para controlarse, debe seguir coninsulina. Si se controla con menos de 30 unidades, podría ensayarsenuevamente terapia con medicamentos orales.
3- Pacientes con sobrepeso, que han pasado por las alternativas de dieta,ejercicio, monoterapia por vía oral, terapia combinada y no se obtuvocontrol.
4- Pacientes con falla primaria a las drogas orales.5- Pacientes con falla a una o varias de las drogas orales.6- Para implementar la terapia combinada con sulfonilureas, metformina,
acarbosa, etc.7- En todas las situaciones especiales, como cirugía, enfermedades
concomitantes graves y en complicaciones agudas de la diabetes.
3.6.3. Esquemas de insulinoterapiaPara comenzar la terapia en un paciente ambulatorio se inicia
generalmente con NPH (o lenta, donde existe) en una dosis matinal, mediahora antes del desayuno. La dosis inicial es de 15 a 20 unidades en lapráctica clínica, aunque se puede calcular con la fórmula de Holman y Turner(63), así: para pacientes con peso normal es: glicemia en ayunas menos 50
36
dividido por 10. Ejemplo paciente con 260 mg, menos 50 dividido, por10= 21 unidades para empezar.
Para pacientes con sobrepeso u obesos es así: glicemia en ayunas inicialmenos 50 por 2.5 veces la relación entre el peso actual y el peso idealmenos 1. Ejemplo; paciente con 260 mg. de glicemia, 100 kilos de pesocon un ideal de 85. Sería 30.3 unidades.
Algunos prefieren iniciar con unas dosis nocturna de 0.1 U/kg de peso.Esta es la terapia BIDS.
La dosis elegida se mantiene durante dos o tres días para lograr lamáxima acción y luego se va incrementando entre dos y cinco unidadescada tres días hasta lograr un control adecuado. Cuando la dosis únicamatinal se acerca a 30 unidades y aún no se logra el control o se provocahipoglicemia alrededor de las 11 de la mañana, es necesario partir la dosisen dos, aplicando las dos terceras partes por la mañana media hora antesdel desayuno y una tercera media hora antes de la comida.
Ejemplo, paciente con 30 unidades y sin control adecuado se divideasí: 20 unidades en la mañana y 10 en la tarde. Este es el métodoconvencional y con él es muy difícil llegar a cifras ideales de hemoglobinaglicosilada, por eso casi no se aconseja actualmente.
Con una terapia llamada intermedia, que asocia NPH con cristalinausando las combinaciones existentes o haciendo combinacionesindividualizadas en cada paciente. Ejemplo, en el paciente que se ponía 20en la mañana y 10 en la tarde usamos ahora las premezclas, como la humulin70-30, con lo cual el 30% es cristalina y comienza a actuar a la mediahora, coincidiendo con el desayuno del paciente y el 70% es NPH quecontrola el aumento de la glicemia inducida por el almuerzo y las glicemiasde las primeras horas de la tarde, casi hasta llegar la segunda inyección, lacual a su vez tiene 30% de cristalina que controla los incrementos deglicemia inducidos por la comida y 70% de NPH que controla las glicemiasde las primeras horas de la noche y el amanecer y será responsable de losniveles de glicemia en ayunas.
Conociendo los niveles a las distintas horas del día podemos hacer losincrementos o decrementos de la dosis aplicada. Si observamos que elpaciente tiene todas las glicemias en ayunas normales y las de la tardeaumentadas, la conducta es incrementar la dosis de la mañana. Al contrario,si las glicemias de la tarde son las correctas, pero las glicemias en ayunasestán aumentadas, la conducta es incrementar la dosis de la tarde. Si lasglicemias en ayunas y las de la tarde son normales, pero tenemos siemprelas postprandiales del almuerzo aumentadas, la conducta es añadir unadosis de insulina cristalina antes del almuerzo. Con este método se logranhemoglobinas glicosiladas de 8.5 a 9% A1c, que aun no son las ideales.
La terapia intensiva u optimizada pretende mantener el pacientenormoglicémico las 24 horas del día, para ello requiere niveles máximosde educación y motivación y por lo menos cinco mediciones de la glicemiaal día y ojalá una a las tres de la madrugada, además se realiza con bombasde infusión de insulina colocadas en el tejido subcutáneo, o con múltiplesdosis de insulina cristalina durante el día y una dosis de NPH por la noche
37
(o ultralenta por la mañana). Exige tres dosis de cristalina, una antes decada comida principal. Con este método se logra llegar a una hemoglobinaglicosilada casi normal.
Con alguna frecuencia ocurre que todas las glicemias del día seencuentran controladas, menos la glicemia de la mañana que permanecealta. En éste caso hay que descartar: 1- Fenómeno de Somogy, que consisteen hiperglicemia matinal como respuesta a una hipoglicemia a las tres ocuatro de la mañana. 2-Fenómeno de la aurora o alborada, que consiste enhiperglicemia en ayunas sin hipoglicemia previa y se debe a un aumentode la producción de hormona del crecimiento.
Se diagnostican midiendo las glicemias entre dos y seis de la mañanadurante varios días. Para evitar el Somogy se disminuye la dosis de la nocheen un 10 a 20% y para evitar el fenómeno de la alborada, se corre la dosisde la noche hacia la hora de acostarse.
Hay algunos hechos que sugieren que tal vez el tratamiento con insulinano es necesario y que podría volverse a drogas orales. Son: 1- Episodiosfrecuentes de hipoglicemia con o sin Somogy. 2- Control glicémicodemasiado bueno y constante. 3- Adecuada secreción de insulina endógenacomprobada por niveles adecuados de péptido C. 4- Historia de tratamientocon insulina que se inició con la presencia de un coma hiperosmolar, confactor desencadenante muy claro que ya ha desaparecido.
Los efectos secundarios más comunes del tratamiento con insulina son(64):1- Hipoglicemia, más frecuente y severa mientras más estricto sea el
tratamiento. En el estudio del DCCT el 11% de grupo con terapiaintensiva tuvo hipoglicemia severa, que necesitó intervención del equipode salud.
2- Ganancia de peso muy relacionada con la dosis.3- Lipodistrofias en la piel y tejido celular subcutáneo.4- Edema insulínico, sobre todo al comienzo del tratamiento.5- Alergia a la insulina. La mayoría de las veces se maneja con cambio de
marca de la insulina.
38
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