Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus

Diferencias Bsicas Entre DM 1 e 2 DM 1Enfermedad Auto-InmuneDeficiencia InsulinaJvenes, AdolescentesInsulitisAuto-AnticuerposIndivduos DelgadosCetoacidosis (Inicio)Inicio Abrupto (Polis) DM 290 % S. MetablicoResistencia y Deficiencia InsulnicaIndivduos Mediana edadDepsito Amilide en los islotesObesidad (85 %)S. HiperosmolarInicio generalmente Lento

Diabetes de Tipo 1 99 % - Auto-Inmune (1 A) 1 % - Idioptica (1 B)La Incidencia va Aumentando en todo el MundoInicio Abrupto:PoliriaPolifagiaPolidipsiaAdelgazamientoCetoacidosis Diabtica

Diabetes Tipo 1Enfermedad auto-inmune rgano-especfica, progresiva, que comienza aos antes del inicio del cuadro clnico (auto-inmunidad), ataca las clulas de los islotes de Langerhans y que al inicio del cuadro clnico presenta ya una destruccin de 90 a 95 % de estas clulasGentica &AmbienteAuto-Inmunidady Perdida MetablicaMasa Cls Pre-DiabetesDiabetes FrancaTiempoPptido CIndetectableInicio Clnico

La muerte de la Clula Beta

Ciertos componentes celulares y humorales (anticuerpos) son detectados meses a veces aos antes de la aparicin de la enfermedad clnicaAnticuerpos yClulas T, NK, BClula BetaClula BetaMUERTE!Quin desencaden la agresin contra las Clulas Beta?

Muerte de la Clula BetaAgresin CelularAgresin Humoral

PREDISPOSICIN GENTICA + FACTORES AMBIENTALESQUIEBRE TOLERANCIA INMUNOLGICAACTIVACIN LT CD4 ESPECFICOSACTIVACIN:

CL. B (B) CL. NK (NK) CL. CD8+ (T-CD8+) MACRFAGOS (M)AUTO-INMUNIDADCELULAR Y HUMORAL

T-CD4+T-CD8+MNKBIL-1TNF-INF-ISLOTESLANGHERHANSINSULITISCLULA BETAMENOR PRODUCCIN INSULINADIABETESAtaque Inmune

?Quien h iniciado el ataque contra las Clulas Beta?GenticaFactores Ambientales+(Desencadenamiento) Ataque Celular + Humoral (Anticuerpos)Lesin Mortal de la Clula BetaDIABETES TIPO 1A

Factores AmbientalesPor que existe una discordancia en relacin a la diabetes mellitus tipo 1 en los gemelos idnticos?FACTORES AMBIENTALES?Vrus, BactriasAlbmina BovinaToxinasEstres?

Vrus probablemente implicados en el desencadenamiento de la DM 1Coxsackie BRubolaCaxumbaCitomegalovrusMononucleose InfecciosaRetrovrusReovrus 1Hepatite

Modelo de Lesin de la Clula Beta

Respuesta inmune contrael vrus que ataca las ClulasBetaModelo de Lesin de la Clula Beta

Infiltracin de los islotes por clulas mononucleares que antecede a la enfermedad clnica y persiste por semanas o meses antes que una destruccin celular significativa ocurraINSULITISEn el curso de la insulitis los macrfagos y clulas T activadassecretan mediadores solubles (citocinas, xido ntrico,radicales libres ), que probablemente contribuyenen la disfuncin y muerte de la clula betaMononucleares

Cls CD4ReposoCD4+ Th2Clula SupervivenciaClula Clula B(APC)CD4+ Th1Clula Muete clula MNK1.1 CD4+ (Clulas NK)IL-4APC(Clula Dendrtica/M)-Antgeno Clula IL-12CD40LCD40Il-4IL-10IFN-IL-2FasLFasIL-2IFN-O2-PerforinaGranzimasSuperxidosDM IJ CLIN ENDOCRINOL METAB 84:4371-8,1999

Diabetes Mellitus Tipo 2Patrones circadianos de secrecin de insulina (patrn pulstil con oscilaciones cada 11 - 13)Defecto en la fase rpida de secrecin de insulina (secrecin bifsica / primera en 10)Glucotoxicidad: efecto adverso de la hiperglucemia sobre las clulas Lipotoxicidad: Niveles elevados de cidos grasos libres (FFA) puede inhibir secrecin de insulinaDefectos en la secrecin de insulina

Diabetes Mellitus Tipo 2Defectos hepticos: .Produccin de glucosa por el hgadoEstimulacin de captacin glucosa / esplcnicaDefecto Perifrico:Msculo (defecto de captacin)Mecansmos Celulares de Resistencia: Unin de insulina a receptores Defecto de pasos metablicos posteriores (post receptores)Sntesis de glucgenoVa de depuracin de glucosa ms importante.Resistencia a la accin de la insulina: Hiperinsulinemia

Diabetes Mellitus Tipo 2Defecto en la secrecin de insulinaResistencia a la accin de la insulina (musc. hgado, tej. adip.)Anormalidades en captacin de glucosa/ esplcnica

Diabetes Mellitus 2(Fisiopatologa)

DM tipo 2 = Doble Defecto Resistencia a la Insulina y Dficit de SecrecinOBESIDADFuncin eta NormalResis. InsulinicaFuncin eta AnormalHiperinsulinemia CompensadoraInsulinopenia RelativaSndrome MetablicoPrediabetesDM tipo 2NO tienen Resistencia a la Insulina 50% 50%3/41/4Diabetes 42:1663-1672, 1993

Intoleranciaa la GlucosaInsuficienciaVascular PerifricaHipertensinarterialAccidenteVascular CerebralEnfermedad CoronariaAneurismasHDL yTriglic. Obesidad(abdominal)SNDROME METABLICO

SNDROME METABLICO: FACTORES PREDISPONENTES Y CONSECUENCIAS DELA RESISTENCIA A LA INSULINAOBESIDADCENTRALGRASADE LADIETAESTRS TABAQUISMOSEDENTARISMOHIPERCORTISOLEMIARESISTENCIA A LA INSULINA E HIPERINSULINEMIAINTOLERANCIA A LA GLUCOSA O DM TIPO 2HIPERTENSINHIPERURICEMIAC-HDL BAJOLDLs PEQUEAS Y DENSASHIPERTRIGLiCERIDEMIAATEROESCLEROSISPAI-1FACTORESGENTICOSBouchard C. Int J Obes 1995;19 (Suppl.1):S52-9

Adaptado de Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.Fisiopatologa de la DM 2 = 3 defectos principalesHiperglucemia1. Deficiencia de insulinaLiberacin de glucosacaptacin de glucosaGlucagon en excesoIslote2. Exceso de glucagon3. Resistencia a la insulinaResistenciaA la Insulina

Ctedra de FisiopatologaDiabetes Mellitus Complicaciones

Diabetes MellitusClasificacin de las complicaciones

Complicaciones Agudas: Coma hiperosmolar. Coma cetoacidtico.Complicaciones Crnicas

Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus

Diabetes MellitusMicroangiopticas

Ocular . RetinopataNeuropata.Sensitiva y motora.Nefropata

Macroangiopata

Cardiopata isqumicaEnf. Vascular Cerebral.

Enf. Vascular perifrica

Otras

Diabetes Mellitus

Diabetes MellitusHiperglucemiaPKCAlteracin Trascripcin genticaFuncin enzimticaSORBITOLAlteracin de la osmolaridadMioinositolPFGAAcelera la aterosclerosisDisfuncin endotelialAlt . MB

Diabetes Mellitus

Solo un hombre bueno es un buen mdico

Ser honesto con uno mismo y los dems esta de modaGracias por su atencin

Diabetes MellitusVa de los polioles

Ocurre en los tejidos que no necesitan insulina para el trasporte de glucosa

Aldolasa-reductasa: Glucosa-SorbitolSorbitol-DH: Sorbitol -Fructosa

Diabetes MellitusVa de los polioles

Formacin de sorbitol y fructosa. Edema tisular.

Cristalino , retina. Rin . Capilares. Nervios . Tendn

Diabetes MellitusQu produce la glicosilacin?

Inactivacin de enzimas.Inhibicin de la afinidad de molculas reguladoras.Formacin de macromolculas.Menor degradacin de protenas glicosiladads.

Diabetes MellitusQu produce la glicosilacin?

Glicosilacin de cidos nucleicos.Alteracin de clulas endoteliales y monocitos.DislipidemiaRadicales libres. Las proteinas glicadas son mas suceptibles a los RL.

Diabetes MellitusNeuropataSorbitolGlucosaFructosa

Monoinositol intracel. Met OxidativoAccin de la bomba Na/K

RetinopataAumentan los poliolesAlteran la microcirculacin y flujo.Cierran los capilares.Isquemia retinianaLiberacin de factores de crecimiento.Neoformacin de vasos.

Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus

Diabetes MellitusNefropata

Fase inicial:

Hiperglicemia. Glucagn. Hormona de crecimientoVasodilatacin de la arteriola aferenteFlujo capilarHiperfiltracin

Diabetes Mellitus

Nefropata

Fase transicin. Engrosamiento de la membrana basal. Prdida del heparan sulfato. MicroalbuminuriaHipertrofia glomerular.Expansin del mesangio

Fase establecida Glomerulo esclerosisSx nefrtico. HTA.IRC

Diabetes Mellitus

Complicaciones Crnicas de la Diabetes Mellitus

Enfermedades microvascularesRetinoplastaNefropataEnfermedades macrovascularesEnfermedad coronariaEnfermedad cerebrovascularEnfermedad vascular perifricaEnfermedades neuropticasPolineuropata perifricas simtricaNeuropatas autonmicasMononeuropataslcera de pieInfecciones

Dieta, hbitos Hipoglucemiantes orales.

Insulina.

EjercicioMODALIDADES TERAPUTICAS DE LA DMModalidad teraputica frente al trastorno endocrino ms frecuente: Diabetes Mellitus.

EFECTOS DEL EJERCICIO Efecto metablico.

Efecto hemodinmico.

Alteracion (+) de la capacidad fsica.

EFECTO METABLICOLa glucosa en sangre (5-10 mg/dl)

El glucagnHormona del crecimientoCortisol AdrenalinaNoradrenalina

RESPUESTA HORMONAL AL EJERCICIOEn Individuos No DiabticosLos niveles de insulina habitualmente disminuyen durante el ejercicio y los niveles de glucosa permanecen estables.

En Individuos con DMLos niveles de insulina pueden aumentar o disminuir pudiendo ocasionar hipo o hiperglucemia.

RESPUESTA HORMONAL AL EJERCICIOAl inicio del ejercicio los niveles de insulina en plasma descienden.

Este descenso permite una mayor produccin de glucosa heptica.

RESPUESTA HORMONAL AL EJERCICIO Promueve el paso de la glucosa al interior de las clulas.

Convierte la glucosa en glucgeno para su almacenamiento.

Promueve el desdoblamiento del glucgeno para obtener energa.INSULINA

RESPUESTA HORMONAL AL EJERCICIOINSULINA Estimula las reacciones que incrementan los almacenes de grasa en el tejido adiposo.

Promueve la sntesis de cidos grasos en los adipositos.

Produce el transporte activo de muchos aminocidos.

RESPUESTA HORMONAL AL EJERCICIOINSULINA Estimulando el RNA mensajero aumenta la formacin de nuevas protenas intracelulares.

Incrementa la tasa de formacin de DNA.

Obstaculiza el desdoblamiento de las protenas y retarda la transformacin de aminocidos en glucosa dentro del hgado.

RESPUESTA DE LA INSULINA AL EJERCICIO- Disminuye la sntesis de glucgeno e incrementa la produccin de glucosa heptica.

- Estimula la utilizacin de glucosa por los msculos activos.Insulina : Disminuye su Nivel

Causas potenciales de resistencia a la insulina

Anomalas genticas en la cascada de accin de la insulina Malnutricin fetal Obesidad visceral Disminucin de la actividad fsica Incremento de hormonas reguladoras Frmacos

RESPUESTA HORMONAL AL EJERCICIO Adrenalina Noradrenalina

Hormona del crecimiento Cortisol

GlucagonHORMONAS CONTRA - REGULADORAS

RESPUESTA HORMONAL AL EJERCICIOEstimula la glicogenlisis muscular al iniciar el ejercicio. En respuesta a ejercicio de alta intensidad, estimula la glicogenlisis heptica y liplisis del tejido adiposo.Adrenalina : Se Incrementa.HORMONAS CONTRA - REGULADORAS

RESPUESTA HORMONAL AL EJERCICIOHORMONAS CONTRA - REGULADORASNoradrenalina : Se Incrementa.Estimula la glucogenlisis heptica y muscular y la liplisis del tejido adiposo.

RESPUESTA HORMONAL AL EJERCICIOHORMONAS CONTRA - REGULADORASPoca importancia en ejercicio corto, donde incrementan la liplisis. Incrementan la gluconeognesis en perodos prolongados de ejercicio.Hormona del Crecimiento y Cortisol: Se Incrementan.

RESPUESTA HORMONAL AL EJERCICIOHORMONAS CONTRA - REGULADORASEstimula la produccin de glucosa por el hgado.Glucagon : Se Incrementa.

RESPUESTA DE LA INSULINA AL EJERCICIO EN EL PACIENTE CON DM T2sensibilidad a la insulina en elmsculoinsulinaplasmticautilizacin de glucosaHIPOGLUCEMIAPOST-EJERCICIO

BENEFICIOS DEL EJERCICIODe la glucemia plasmtica durante y despus del ejercicio.

De las concentraciones plasmticas de insulina basales y post-prandiales.

Los valores de hemoglobina glucosilada.

Mejora el perfil de lpidos.

BENEFICIOS DEL EJERCICIOAumenta tono y fuerza muscular. Mejora la postura corporal. Disminuye la descalcificacin sea (osteoporosis). Aumenta la autoestima.

BENEFICIOS DEL EJERCICIOEl colesterol Los triglicridos Las HDL La glucosa en sangre El peso corporal

BENEFICIOS DEL EJERCICIOLa oxigenacin cerebral

La capacidad pulmonarLa tensin arterial La frecuencia cardiaca

El nmero de capilares

El tamao de vasos sanguneos El tamao del corazn

Las hormonas del estrs Estabiliza el tono simptico/para-simptico Las endorfinas

La libidoBENEFICIOS DEL EJERCICIO

*11*La constatacin de que la DM tipo 2 frecuentemente viene acompaada de otras anormalidades interconectadas por la resistencia a la insulina llev a la descripcin del sndrome metablico. La dislipemia, la hipertensin arterial, la intolerancia a la glucosa y la obesidad central elevan considerablemente el riesgo cardiovascular de estos pacientes.Se sealan en forma simplificada los factores causales y las consecuencias de la resistencia a la insulina.*La fisiopatologa de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 incluye tres defectos principales: (1) Deficiencia de insulina debida a una secrecin disminuda de insulina pancretica; (2) Exceso de liberacin heptica de glucosa y (3) Resistencia a la insulina (diminucin de captacin de insulina) en los tejidos perifricos (incluyendo msculo y tejido adiposo) y el hgado.1-3Dos defectos de las clulas de los islotes pancreticos contribuyen a esta patologa: Las clulas beta producen insulina la cual facilita la entrada de glucosa a los tejidos.4 En la diabetes mellitus tipo 2, un descenso de la masa funcional de clulas beta causa dficit de insulina contribuyendo a la hiperglucemia. 3-5 Las clulas alfa producen glucagon. 6 Los niveles elevados de glucagon promueven el incremento de la liberacin heptica de glucosa. 1En la diabetes mellitus tipo 2, el exceso de glucagon y la disminucin de la secrecin de insulina llevan a un aumento de la liberacin heptica de glucosa contribuyendo a la hiperglucemia.1

ReferencesBuse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:14271483.Buchanan TA. Pancreatic beta-cell loss and preservation in type 2 diabetes. Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46.Powers AC. Diabetes mellitus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci A et al, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180.Del Prato S, Marchetti P. Targeting insulin resistance and -cell dysfunction: The role of thiazolidinediones. Diabetes Technol Ther 2004;6:719731.Rhodes CJ. Type 2 diabetesa matter of -cell life and death? Science 2005;307:380384.Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, Massachusetts: Blackwell Publishing, 2004. *Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol*Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol*Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol*Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol*Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol*Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol*Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol*Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol*Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol*Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol*Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol*Alteracin de la osmolaridad.Mioinositol