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Ronéo 12 UE10 cours 3

UE10 : Revêtement cutané

Pr Vincent Descamps, Pr Bachelez, Pr N Basset-Séguin

Le 10/04/2018 13h30-16h30

RT RF : HADJALI Rayane,

HADJALI Rylès

COURS n°3 :

Les grandes fonctions de la peau :

kératinisation, mélano genèse, système

immunitaire cutané, UV et cancérogénèse

Ce cours est divisé en trois parties, chacune ayant été dispensée par un intervenant différent (3*1h)

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Ronéo 12 UE10 Cours 3

Première partie: Pigmentation Systèmes de jonction

I) Les mélanocytes

II) La pigmentation de la peau

III) Sémiologie de la peau

IV) Les UV

V) Le système de jonction de la peau

Deuxième partie : système immunitaire cutané

I) Les acteurs du système immunitaire de la peau

II) Les lymphocytes T

Troisième partie :Réparation de l’ADN et mécanismes de la

carcinogénèse

I) Les chromophores des UV

II) Les systèmes de réparation

III) Les caractéristiques des UVA et UVB

IV) Cancérogénèse

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Ronéo 12 UE10 Cours 3

Première partie : Pigmentation

Systèmes de jonction

I) Les mélanocytes :

-Ils représentent 5% des cellules totales de l’épiderme (les autres cellules présentes sont : les

cellules de Merkel, des cellules immunocompétentes, et les kératinocytes).

-Ils proviennent des crêtes neurales (mélanoblastes), puis au cours du développement colonisent

l'épiderme (majoritairement présents dans la couche basale, on retrouve "1 mélanocyte tous les 35

kératinocytes" = c'est l'unité épidermique de mélanisation); et les follicules pileux 5 (bulbe pilaire)

(ceux au dessus du bulbe au niveau du « bulge » sont des mélanocytes précurseurs, ayant pour rôle

la repopulation en mélanocytes à chaque cycle pilaire).

-Interactions étroites avec les kératinocytes via leurs dendrites pour former une unité fonctionnelle

appelée unité épidermique de mélanisation: le mélanocyte transfert du pigment mélanine au

kératinocytes qui va protéger le noyau cellulaire des rayonnements UV

-Ils intéragissent également avec les fibroblastes dermiques. Ces derniers possèdent le gène DKK1

fibroblastique qui leur permet d'inhiber les mélanocytes au niveau des régions palmo-plantaires.

(Paume et plante des pieds sans pigment mélanique!!)

-Il existe différents marqueurs mélanocytaires en immunohistochimie : HMB45, Melan A, protéine

S100

La mélanogenèse :

La mélanine est produite par le mélanosome avec des enzymes clés comme la tyrosinase, la

tyrosinase proteine I et II.

Ces mélanosomes peuvent fabriquer deux types de pigments :

-l'eumélanine (EU) qui est un pigment noir ou marron photoprotecteur,

-et la phéomélanine (PHEO) qui est un pigment jaune ou roux peu photoprotecteur.

Le transport et le transfert des mélanosomes sont des mécanismes complexes encore en grande

partie inconnus

- La synthèse de toute mélanine commence par l'hydroxylation de la tyrosine en DOPA puis

l'oxydation de la DOPA en DOPAQUINONE. Les deux réactions étant sous l'action de la

tyrosinase. Puis soit voie des phéomélanines soit voie des eumélanines.

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-Quatre stades de différenciation sont classiquement décrits pour les

mélanosomes

stade 1 : Le pré mélanosome est formé à partir de reticulum endoplasmique

stade 2 : production du mélanosome sous l’action de la tyrosinase. La phéomélanine correspond à

ce stade arrêté du mélanosome.

stade 3 : formation de l’eumélanosome après l’action des enzymes Tyr RP1 et Tyr RP2

stade 4 : eumélanosome de type IV mature migre le long des dendrites des mélanocytes avant d'être

transféré soit par cytophagocytose ou libération dans le milieu extracellulaire pour être rephagocyté

par les kératinocytes.

Déterminisme du rapport eumélanine / phéomélanine :

Il existe ici un rôle majeur gène MC1R qui code pour le récepteur de la mélanocortine (α MSH) à la

surface des mélanocyes. La liaison de α MSH à son récepteur MC1R entraine la synthèse de

l’eumélanine et la prolifération des mélanocytes.

Certains variants du gène MC1-R entraine un défaut de liaison de α MSH et récepteur MC1R et donc la

synthèse de phéomélanines.

La répartition entre EU et PHEO conditionne le phototype (aptitude ou non à bronzer) et le

phénotype (couleur de la peau)

Voici les différents phototypes : (éphélide signifie tâches de rousseur)

Deux pathologies :

Albinisme : absence de pigmentation des cheveux, des yeux et de la peau du à un déficit en

tyrosinase. Pas de production possible de mélanine malgré la présence de mélanocytes.

vitiligo : dépigmentation par disparition des mélanocytes (maladie auto-immune) il n'y a donc

pas de production de mélanine.

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II)La pigmentation de la peau :

La pigmentation est un phénomène complexe faisant intervenir de nombreux gènes.

-La pigmentation dépend du nombre, de la taille, de la localisation et du type de mélanosomes

plus que du nombre de mélanocyte. En effet il n’y a pas de différence du nombre de mélanocytes

entre peau noire et peau claire.

-Il y a une diminution du nombre de mélanocytes au cours de la vie responsable notamment du

grisonnement des cheveux.

Deux types de couleur :

-La couleur de la peau constitutive qui résulte du contrôle des gènes de pigmentation (MC1R)

-La couleur de la peau facultative (bronzage) qui résulte des modifications de la peau induite par

les UV. Les UV peuvent avoir une action directe (stimulation directe des mélanocytes) ou

indirecte sur les mélanocytes via la stimulation des kératinocytes.

Régulation de la pigmentation :

Cette régulation de la pigmentation par l'exposition solaire se fait par mécanisme para et autocrine.

L’exposition solaire induit une augmentation de production par les kératinocytes d’endothéline

1 et de POMC (proopiomélanocortine). Ce dernier est le précurseur de l'ACTH ou l’alpha MSH

qui se lie au récepteur MC1R (melanocortin receptor 1).

– Cf en cas d’insuffisance surrénale = maladie d'addison (+++) : hyperpigmentation associée à

une hypersecretion d'ACTH.

La fixation de l’alpha MSH au recépteur MC1R entraine l’activation de l’adénylate cyclase et de

l’AMP cyclique qui stimule la protéine kinase A. Cette dernière est transloquer dans le noyau et

permet l’ activation des facteurs de transcriptions CREB (cAMP responsive elements).

=>Activation de la transcription de MITF

=> Activation de la tyrosinase (!!facteur limitant) puis de TYRP1 et DCT pour activer la

production de mélanine.

MITF permet alors la prolifération et la différenciation des mélanocytes, la dendricité et la

mélanogénèse

L’exposition aux UV augmente aussi l’expression de MC1R à la surface cellulaire des

mélanocytes.

III)Sémiologie de la peau :

1)Hyperpigmentation (=hypermélanose : les kératinocytes se chargent en pigment) :

Localisée: mélasma (chloasma, masque de grossesse) / lentigo actinique / post-inflammatoire

Diffuse: mélanodermie (en cas d'insuffisance surrénalienne)

A différencier des tumeurs pigmentées mélanocytaires :

-naevus (bénin)

- mélanome (malin)

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>> Hyperpigmentation mélanique = macule de teinte marron/noire, généralement localisée.

Si généralisé : mélanodermie

Causes :

-exposition aux UV

-génétique (phototypes,naevus, tâche cafée au lait)

-médicamenteuse

-endocrinienne (maladie d'addison)

Exemples :

-les taches café au lait

- le lentigo sénile (= fréquent chez le sujet âgé, taches actiniques siégant au niveau des zones

photoexposées)

-le mélanome (= tumeur maligne de pigmentation variable)

-la maladie d'Addison (+++) : insuffisance surrénalienne se traduisant par une hyperpigmentation de

la peau et muqueuse.

>> Hyperpigmentation non mélanique = macule de teinte différente en fonction du pigment

qui en est responsable.

-Cause exogène (médicamenteux = la cordarone; argyrisme = dépôt d’argent)

-cause naturelle (hémochromatose =surcharge ferrique)

2)Hypo pigmentation (= hypochromie voire achromie):

- Tache claire ou blanche

- Localisée ou généralisée

- Mécanismes : disparition de la mélanine qui peut être :

. Génétique (albinisme)

. Secondaire (vitiligo)

- Leuco-mélanodermie : association d’hypochromie et d’hyperchromie mélaniques

Exemples : Lèpre = Maladie de Hanson (macules hypopigmentés et hypoesthétiques par atteinte de

la peau des petits nerfs); albinisme (cause génétique primaire), vitiligo (cause secondaire)

IV ) Les UV :

1)3 types d'UV :

UVA : 320-400nm traversent le verre (non filtrés)

UVB : 280-320nm arrêtés par le verre (non filtrés)

UVC : 190-280nm arrêtés par le quartz (filtrés par la couche d'ozone)

Histologie du bronzage :

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2)Les effets des radiations solaires sur la peau sont classés en fonction du délai

nécessaire à leur apparition :

• Précoces :

– action calorique liée aux infra-rouges

– action antirachitique liée aux UVB avec stimulation de la synthèse de vitamine D

– pigmentation immédiate (Meirowski) : UVA(elle apparaît quelques minutes après

l'exposition et disparaît rapidement)

• Retardés :

– érythème actinique : brulure au 1er degré par les UVB (sunburn cells)

– pigmentation retardée : UVB++, UVA

– hyperplasie épidermique (augmentation de l’épaisseur de la peau)

– action sur le système immunitaire (immunosuppressive) : UVB ++

• Long terme :

– sénescence cutanée

– modifications histologiques

– carcinogénèse : UVB++, UVA

=Carcinomes basocellulaires, Carcinomes épidermoïdes, Mélanomes, Carcinomes à cellules de

Merkel

3)Héliodermie : le vieillissement cutané photoinduit, on observe alors :

• diminution de l ’épaisseur cutanée et altération du tissu élastique : entrainant une fragilité

cutanée

• diminution des mélanocytes : entrainant une diminution de la protection contre les UV

• diminution des cellules de Langerhans: entrainant une diminution de la réponse

immunitaire

• diminution des annexes et sécrétions sudorales et sébacées: entrainant une sécheresse

cutanée

Il est lié à l'action synergique des UVA et UVB. Il se traduit cliniquement par une peau épaisse,

rugueuse, jaunâtre , ridée siégeant au niveau des zones photoexposées.

4)Comment se protéger des UV ?

1 - Vêtements = photoprotection vestimentaire dite « passive »,C ’est l’élément essentiel :

. Chapeau,Tee-shirt, lunettes

2 - Produits anti-solaires = photo-protection « active ».

C’est un complément à la condition d’un choix et d’une application selon certains critères

d’efficacité.

• Anti-UVB et anti-UVA (les anciens filtres solaires ont une action réduite sur les

UVA moyens et longs).

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• Il doit être fait mention d’un facteur de protection solaire (FPS) ou d’un indice de

protection (IP) : c’est la capacité à se protéger du coup de soleil qui est utilisée pour

calibrer les produits anti-solaires. L’alarme est supprimée, l’exposition prolongée ainsi

permise pourrait malgré tout entraîner des dégâts.

V) Le système de jonction de la peau :

Les rôles du système de jonction sont la cohésion et l'élasticité. Une anomalie au niveau du

système de jonction conduit à des maladies bulleuses.

-Lésion en relief, de grande taille (≥ 1 cm) contenant une sérosité liquide claire, jaunâtre, ou

hémorragique.

-Elle peut siéger En peau saine ou érythémateuse

-C’est une lésion fragile et transitoire qui évolue vers l’érosion puis vers la formation d’une croûte

-Signe de Nikolski est très important à rechercher et correspond à un décollement cutané provoqué

par une pression latérale du doigt en peau saine.

Le mécanisme de formation des bulles est varible et on distingue deux types : intra et dermo

épidermique.

1) La bulle intra-dermique :

La jonction inter-kératinocytaire est assurée notamment par les desmosomes (et les macula

adhérens : molécules transmb : Cadhérines E et P; molécules des plaques : caténines alpha, bêta et

gamma + Vinculine).

Au sein des structures desmosomales : les cadhérines sont les desmogléines et les desmocollines

. Le type de cadhérines varie en fonction de la couche : en effet, les dsg 1 et dsc 1 prédomine en

surface (Ac contre la dsg1 => pemphigus foliacé) tandis que les dsg 3 et dsc3 se situe au niveau de

la couche basale (AC contre la dsg3 => pemphigus vulgaire)

-Deux mécanismes peuvent être à l'origine de bulles intra-dermiques :

1) Acantholyse : rupture des desmosomes par action de toxine (ex : exfoliatine) ou d'auto-anticorps

(ex: pamphigus) ou à cause d’uneanomalie structurale (mutation génétique)

2) Nécrose kératinocytaire par mécanisme immuno allergique ( ex : toxidermie médicamenteuse)

-Les étiologies des bulles intra-dermiques :

-médicamenteuse (Lyell)

-auto-immune, le pemphigus(+++) : des auto-anticorps sont produits contre les desmogléines.

-infectieuse, l'impétigo staphyloccocique (+++): bulles dues à une bactérie productrices d'une toxine

= exfoliatine ciblant la desmogléine.

-génétique(hailey-hailey)

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2)La bulle dermo-épidermique :

Mécanisme = clivage dermo-épidermique par action d’autoanticorps ou anomalie structurale

(mutation)

Etiologies:

- auto-immunes (pemphigoïde)

- génétiques (EBH) epidermolyses bulleuses héréditaires.

-La jonction dermo-épidermique est assurée par les hémidesosomes.

Des études immunohistochimiques ont permis de mettre en évidence la présence de constituants

spécifiques particulièrement importants pour le maintien de la jonction dermo-épidermique. Parmi

lesquels : BPAg 1 (au niveau des plaques des hémidesmosomes), BPAg 2 (molécules transmb des

hémidesmosomes).

Une altération d'un de ces constituants peut être à l'origine de bulles dermo-épidermiques (par

perte de cohésion entre l'épiderme et le derme)

3)Maladies bulleuses auto-immunes

• Bulle intra-épidermique : pemphigus

– Anticorps antidesmogléine (desmosome)

• Bulle sous-épidermique : pemphigoïde

– Anticorps anti BPAg (hémi-desmosome)

Deuxième partie : système immunitaire cutané

L'épiderme est en contact permanent avec les molécules de l'environnement et les agents

infectieux. Le système immunitaire cutané a pour rôle de nous protéger. La peau est un organe

lymphoïde essentiel.

Exemple : Une inflammation de la peau (psoriasis) avec une surface cutanée atteinte de 20 %

correspond à:

8 109 Lymphocytes T circulants

20 109 Lymphocytes T dans la peau enflammée (plaques)

- Ce sont des lymphocytes T à mémoire CD45RO (ils ont déjà rencontré un ou des antigènes)

- Ils sont activés

- Ils expriment des antigènes qui permettent leur migration depuis les capillaires de la peau vers

l’extérieur de ceux-ci (antigène CLA pour cutaneous lymphocyte associated antigen qui est une

adressine cutanée),

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I)Les acteurs du système immunitaire de la peau

a) Les kératinocytes impliqués de l’immunité innée grâce à l’expression de recepteur(TLR)

permettant la reconnaissance de PAMPs et sont donc susceptibles d’engager une réponse

immunitaire.

b) Les cellules dendritiques (à l'interface entre immunité innée et adaptative) formant grâce à

leurs prolongements dendritiques un vaste réseau de sentinelles immunologiques dans :

• L'épiderme avec les cellules de Langerhans qui sont les cellules présentatrices d'antigènes

clé de la peau

-Elle réside dans les couches basales et suprabasales de l’épiderme, où elles insinuent

leurs prolongements entre les cellules épithéliales (kératinocytes).

-Elle est capable de capter l’antigène en l’internalisant, de le dissocier en peptides.

-Elle suit un processus de migration d’abord vers les lymphatiques dermiques, puis vers les

ganglions lymphatiques satellites via des lymphatiques dits afférents.

-Ce sont les seules cellules présentatrices d’antigènes (CPA ou APC) de la peau qui

soient capables d’initier la réponse de lymphocytes T naïfs (1ere rencontre avec

l’antigène).

-Elles expriment le marqueur CD1a, et contiennent des inclusions particluières en microscopie

électronique appelées granules de Birbeck.

• le derme avec les cellules dendritiques dermiques

-Cellules dermiques productrices de TNF alpha (principale source de TNF alpha)

-Cellules dermiques plasmocytoides productrices de IFN alpha (peu ou pas présent dans la peau

normale).

c)Lymphocytes T impliqués dans l'immunité adaptative : lymphocytes TCD4+/TCD8+

d) Autres cellules jouant un rôle dans l’immunité innée : les polynucléaires neutrophiles, les

mastocytes, les monocytes/macrophages

II) Les lymphocytes T:

1°) Les différentes populations:

• Les LT naïfs sont des LT récemment issus du thymus. Ils sont à courte durée de vie et

mourront si une activation par les cellules dendriques ne se fait pas

• Les LT effecteurs sont des LT ayant été activés par des cellules dendritiques, spécifiques

d'un antigène donné. On distingue les LT effecteurs th 1, 2 et 17 :

-Les lymphocytes th1(hypersensibilité retardée) sont impliqués dans l’immunité à médiation

cellulaire permettant l’élimination des bactéries à prolifération intra-cellulaire et les virus. Ils

produisent l’IFN-y, IL2 et TNF alpha et leur différenciation à partir d’un LT naïf est induite par IL

12++ et inhibée par IL4 et 10.

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-Les lymphocytes th2 (allergie) sont eux impliqués dans l’immunité humorale permettant de

lutter contre les parasites extracellulaire. Leur différentiation initiale est induite par IL4,13,

ils produisent par la suite de l’IL4, 5, 10, 13.

-Les lymphocytes th17 sont impliqués dans l’immunité cellulaire et interviennent dans

l’élimination des bactéries extracellulaires et des champignons Ils produisent de l’IL17A et

F , de l’IL22 et 26. Il est important de noter que leur différentiation terminale est induite par

l’IL23 mais il existe tout de même une fonction th17 IL23 indépendante.

Enfin, les Lymphocytes T régulateurs (Tregs) CD4+CD25++sont essentiels au contrôle des réponses

immunitaires de la peau :

• Les Tregs representent 5% des lymphocytesT du sang, et certains migrent dans la peau pour

contrôler l’intensité et la durée des réactions immunitaires.

• Ils expriment les antigènes de différenciation CD4, CD25 à un haut niveau d’expression, et un

marqueur spécifique appelé FoxP3.

• Ils agissent directement et par sécrétion de cytokines immunorégulatrices sur les lymphocytes

TCD4+ et CD8+ et sur les cellules présentatrices d’antigènes (CPA ou APC).

• Leur absence entraine des syndromes polyautoimmuns incluant parfois des signes au niveau de la

peau.

2°) Etapes de leur activation:

1- ACTIVATION GANGLIONNAIRE DU LT NAIF

La CPA (cellules dendritiques dermiques ou cellules de langerhans ) vont maturer au cours de la

migration pour ensuite rencontre un lymphocyte T dans le ganglion lymphatique satellite de la

peau. Deux signaux : le premier signal correspondant à l'interaction entre le TCR et l’Ag présenté

sous forme de peptide par le CMH (I pour les T8 et II pour les T4). Et le second signal permettant

d'augmenter l'affinité de cette première interaction = intéraction entre molécules d'adhésion et de

co-activation (LFA1 et CD2 sur le LT et ICAM1 et LFA-3 sur la CPA)

Ceci va conduire à l’activation du LT ainsi qu'à la libération de facteurs de croissance

notamment IL2

2-RECRUTEMENT CUTANÉE DES LT MÉMOIRE

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Les lymphocytes T vont migrer à partir des capillaires artériels de la peau suivant un gradient de

chimiokines. Cette migration fait intervenir notamment la molécule CLA qui va interagir avec la

E- sélectine exprimés par les cellules endothéliales de la paroi capillaire, permettant le

ralentissement de la cellule. Puis adhésion de plus forte affinité va avoir lieu entre le récepteur

LFA-1 et les molécules ICAM-1 et VCAM-1. Enfin les lymphocytes vont alors passer la paroi

endothéliale pour pénétrer dans le derme, c’est l’extravasation.

3-Réactivation cutanée des lymphocytes T mémoire recrutés & résidents :

Par présentation de l'antigène, les lymphocytes mémoires ont la capacité de se réactiver et

proliférer très rapidement.

On distingue deux types de lymphocytes T mémoires impliqués dans la réponse immunitaire

cutanée : les LT mémoires circulants (ils sont dans le sang circulant et migrent dans la peau) et les

lymphocytes T résidents qui restent plusieurs années dans la peau et dont l’activation est encore

plus rapide sous l'effet d'une réexposition à l'Ag. Ils expriment un marqueur spécifique RO+.

4-Conséquences de leur activation :

Les LT activés, une fois dans le tissu cutané, vont sécréter des cytokines pro- inflammatoires.

Celles-ci vont déclencher une cascade immunologique, une sécrétion d’autres cytokines, vont

recruter d’autres cellules de l’inflammation et entrainer l’activation et la prolifération des

kératinocytes

3)Leur implication en pathologie :

ECZEMA DE CONTACT

Maladie plutôt Th1/Tc1. Les cytokines impliquées sont principalement l’IFNγ et le TFNα pro

inflammatoire. Les lymphocytes CD4 TH1 et CD8 TC1 sont pathogènes

ECZEMA ATOPIQUE

Maladie plutôt Th2. Il y a une importante sécrétion d’IL4, IL5 et IL10 qui favorise une immunité

IgE médiée. Les lymphocytes CD4 TH2 mais aussi des lymphocytes TCD8+ cytotoxiques sont

pathogènes

PSORIASIS

Maladie plutôt Th17, avec une production TNF-α, IL-17 et IL-22. IL17 augmente fortement

l'inflammation en recrutant des polynucléaires notamment. l’immunopathogenèse du psoriasis,

après un stimulus, l’activation des lymphocytes T par les cellules dendritiques conduit à la

formation d’une « synapse immunologique » renforçant leurs interactions. Il en résulte une

libération de cytokines, chémokines et facteurs de croissance qui déclenchent une prolifération des

kératinocytes, une modification de la différenciation et une angiogenèse. L’hypothèse avancée est

que la plaque de psoriasis chronique est le siège d’un cercle vicieux d’activation continue des

lymphocytes T et des cellules dendritiques.

Troisième partie :Réparation de l’ADN et mécanismes de la

carcinogénèse

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La peau est sans cesse agressée par des facteurs physiques, chimiques, infectieux etc..

Ces facteurs peuvent provoquer certains dommages qui altèrent l’ADN d’où un risque de

transformations et de mutations en l’absence de réparation.

Les UV sont des carcinogènes majeurs de la peau (UVA et B) et sont absorbés par des

chromophores qui vont être activés et engendrer, des modifications chimiques de molécules, des

modifications par transfert d’énergie entainant l’induction d ’enzymes, desprocessus de réparation,

la stimulation de l ’expression de gènes et une altération du métabolisme

Au niveau cellulaire, une photo activation (passage d'un état activé suite à l'absorption d'énergie

photonique) a lieu entrainant des réactions photochimiques et la libération de chaleur ou de

fluorescence.

I. Les chromophores des UV

Les chromophores (=cibles) de la peau des UV sont:

Pour les UVB: les acides nucléiques et les acides aminés des protéines (histidine, cystéine et

tryptophane)

Pour les UVA: ils sont nombreux mais moins bien connus, en concentration plus faibles.

Les UVB agissent directement sur l'ADN en créant des photos produits qui, s'ils ne sont pas réparés

correctement, peuvent entraîner des mutations. Si ces mutations sont situées sur des gènes clé du

fonctionnement cellulaire, cela entraîne une transformation cancéreuse. Le type de mutation peut

renseigner sur le carcinogène impliqué.

Les UVB peuvent provoquer la formation de dimères de thymines par la formation d’une double liaison

entre deux thymines adjacentes. Ils peuvent également induire la formation d’une double liaison entre des

pyrimidines adjacentes (thymine,cytosine) pour former une thymine-cytosine 6-4 photoproduit

II. Les systèmes de réparation:

Plusieurs systèmes de réparation existent dans nos cellules : BER, Mismatch repair, système de

réparation par recombinaison, NER.

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1°) Système NER:

C'est le système le plus important lors d'irradiations UV. Il y a deux niveaux de réparation:

"réparation globale" (tous les gènes) et "transcriptions Couples repair" (réparation des gènes

transcrits).

Déroulement des étapes de réparation :

1. Le dommage est reconnu (XPA et XPE)

2. Les brins sont séparés par une hélicase (XPB et XPD), démarcation de la lésion

3. Double incision par une endonucléase (XPG) et un complexe (ERCC1/XPF), élimination du

nucléotide endommagé

4. Synthèse du néoADN par l'ADN polymérase puis ligation

Il existe 25 gènes impliquées dans le système NER.

Ceux qui sont nécessaire pour l’excision: XPC-HHR23B, XPA, Replication Protein A (RPA), p70,

p32, p14 TFIIH XPB, XPD, p62, p44, p34 XPG ERCC1- XPF

Ceux qui sont requis pour la synthèse : Replication Factor C (RFC) 5 subunits Proliferating Cell

Nuclear Antigen (PCNA) DNA polymerases d, e DNA ligase Ix

Facteurs additionnels : requis pour la réparation des gènes transcrits (CSA, CSB)

2°) Exemple d’une maladie touchant le NER : le Xéroderma pigmentosum :

-Généralité :

C’est une maladie rare à transmission autosomique récessive (consanguinité) qui touche le système

NER. Il existe 7 groupes de complémentation (A > G) + un XP variant

Les individus atteints développent une photosensibilité très importante. L’incidence des carcinomes

cutanés est x 4000 et celle des mélanomes est multipliée par 100.

Ils présentent également des signes neurologiques (grp A++).

Les signes cutanés retrouvés :

– Erythème et bulles

– Ephélides

– Xérose, peau desquamative

– Hyper et hypopigmentation

– Télangiectasies

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– Atrophie

– Kératoses actiniques, kérato-acanthomes, angiomes, fibromes

– BCCs, SCCs, mélanomes ++++

-Les patients XP sont très predisposés à développer des cancers cutanés. En effet pour eux l’âge

moyen d’apparition est d’environ 8ans (dans la population générale, c’est vers 60 ans)

-Pour les deux types de carcinomes (basocellulaire et épidermoide), les anomalies génétiques

observées sont des mutations de ras à 45%, p53 à 60%, CDKN2A .Elles sont multiples, 50 %

tandem CC>TT, 1/3 C>T.

-Par ailleurs, en ce qui concerne le basocellulaire uniquement, on retrouve une implication de la voie

patched (>75%) et smoothened.

-Diagnostic :

• Biologique : Auparavant, pour étudier la réparation de l ’ADN, on mettait des fibroblastes

en culture irradiés par UV + incubation avec 3H-thymidine. On mesurait ensuite la

capacité de réparation après autoradiographie. Maintenant on recherche directement les

anomalies génétiques.

• Génétique : - Etude des gènes XPA, XPC, XPD (les plus fréquents)

Si pas de mutation: recherche de XP variant (DNA polymérase éta)

Intérêt majeur: possibilité de diagnostic prénatal car récurrence

( risque dans 25% des cas) +++

• Prénatale : Identification préalable de la mutation chez le cas index

Biopsie de trophoblaste 10 ème semaine de grossesse

Si mutation: Interruption médicale de Grossesse

III.Les caractéristiques des UVA et B:

Les UV arrivant à la surface de la peau sont les UVA et les UVB.

• Les UVB représentent 2% des UV mais sont très énergétiques

– Touche surtout l’Épiderme++

– Provoque un coup de soleil qq heures après une exposition solaire intense (rôle pour 80 %

du coup de soleil)

– Entraine un épaississement de la couche cornée après qq jours protection naturelle

– Role dans la pigmentation retardée (bronzage): néo-synthèse de mélanine

Ils ont un effet carcinogène par un effet mutagène direct sur l'ADN.

• Les UVA représent 98% des UV.

– Ils pénètrent plus profondémennt et agissent donc sur le derme et l’épiderme

– Ils sont responsables du bronzage immédiat , le “Hale”immédiat

– Coup de soleil (rôle pour 20 %)

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– Pas d’effet protecteur car ils n’entainent épaississement de la couche cornée effet nocif

des UVA artificiels

– Bronzage (rôle pour 20 %)

Ils ont un effet carcinogène lié à un effet mutagène indirect par libération d'espèces oxygénées.

UV et vieillissement :

Les UVA sont principalement impliqués car ils penètrent plus profondément dans le derme.

-Ils augmentent la fraction du collagène insoluble et participent au photoveillissement

-Ils entrainent une modification de l ’élastine responsable de l ’élastose solaire= hyperplasie des

fibres élastiques.

-Ils interviennent également dans la Photooxydation des membranes et dans la synthèse d’acide

arachidonique à partir des phospholipides membranaires pour la synthèse de prostaglandines.

Toutefois, les UBV jouent également un rôle en altérant le collagène et en modifiant l'élasticité de

la peau.

Exemple: les UV peuvent provoquer un lentigo (fréquents chez les sujets âgés, troubles de la

répartition des pigments de la peau siégeant au niveau des zones photoexposées).

IV.Cancérogénèse

Les UVA et B altèrent l'ADN (phénomène d'initation dans le processus de carcinogénèse).

– Ils stimulent la production de cytokines qui entraine une promotion de la croissance

tumorale.

– Ils causent l'altération du gardien du génome p53(qui contrôle le cycle cellulaire en

cas de stress et est codée par un gène suppresseur de tumeur) ainsi qu’une

immunosupression locale.

La signature des UVB sur l'ADN : ce sont des transitions C>T à des sites dits pyrimidiques ou les

doubles tandems CC>TT

Il existe plusieurs étapes dans la carcinogénèse : -l’initiation sous l’influence des UV (génétique,

irréversible)

-La promotion sous l’influence des cytokines

(épigénétique, réversible)

-La conversion maligne avec l’acquisition de

propriétés invasives par les cellules et l’apparition d’un phénotype tumorale (génétique, irréversible)

Exemples de lésions pré-cancéreuses (évolution vers cancer spino-cellulaire): kératose actinique et

maladie de bowen.

1°) Les mécanismes :

Il existe plusieurs théories concernant le développement d’une cellule cancéreuse :

Selon la théorie la plus ancienne : la cellule cancéreuse se développe partir d’une cellule

différenciée de l’épiderme (kératinocyte pour les carcinomes baso-cellulaires ou épidermoïdes) ou

du mélanocyte pour le mélanome.

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Selon une théorie plus récente :la cellule cancéreuse dériverait de la transformation de cellules

souches précurseurs ou cellules germinatives présentes au niveau de l’épiderme au niveau du «

bulge » (ou renflement) du follicule pileux rattaché à la gaine folliculaire externe et qui est le site

des cellules souches folliculaires.

Les étapes:

a)Transformation de la cellule:

Elle se définit par un pouvoir illimité de prolifération (immortalité) et une capacité d'induire des

tumeurs chez des souris immunodéficientes (tumorigénicité).

Le processus de transformation est un processus multi étapes résultant d'anomalies génétiques

(mutations, délétions, amplifications génomiques) ou épigénétiques au niveau des gènes contrôlant

étroitement la vie et la mort des cellules.

Au cours de la transformation tumorale, il y a : -une indépendance pour la prolifération vis-à-vis des

facteurs de croissance

-un échappement au processus d'apoptose

-une insensibilité aux processus physiologiques

retrocontrôlant la prolifération cellulaire

- une augmentation de l'angiogenèse

-une activation de l'invasion et du processus

métastasique

-une instabilié génomique.

b) L’invasion et métastase :

La plupart des cellules tumorales ont la capacité de franchir la lame basale, d'envahir les tissus

avoisinants et évenuellement de métastaser.

L'invasion fait appel au processus de "transition epithlium mesenchyme" donnant de nouvelles

propriétés migratoires à la cellule cancéreuse.

• L'immunosurveillance et l'inflammation :

-Les tumeurs comportent en règle générale un infiltrat inflammatoire et on a pu mettre en évidence

des réponses immunitaires humorales ou cellulaires dirigés contres les ag tumoraux. Cette réaction

peut être mise à profit dans des stratégies de vaccination anti-tumorale.

-Mais échappement de certaines tumeurs à cette immunosurveillance (mélanome).

-Plus récemment, il a été montré un lien entre inflammation et oncogénèse, en effet l'inflammation

chronique fait souvent le lit du cancer (ex mal inflammatoire du tube digestif, ulcère de jambes et

carcinome).

2°) Les carcinomes cutanés :

Epidémiologie :

Ce sont les cancers les plus fréquents chez l’adulte (30% des cancers) avec une incidence en

augmentation constante. Ils constituent un problème important de santé publique..

Causes multiples : • Augmentation de l’exposition aux UV :

- mode du bronzage

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- Augmentation du temps des loisirs et des vacances (sports en plein air, séjours en

pays tropicaux)

Atteint sujet de plus en plus jeune

• Augmentation de la durée de vie de la population

a)Carcinomes baso-cellulaires

-Prévalence : 2/3 des carcinomes cutanés.

-Évolution métastatique exceptionnelle

- Mais: fréquent, multiplicité, et tendance à récidiver, zone photo-exposée

Préjudice corporel (cicatrices visibles)

Problème de santé publique

-Facteur de risque : exposition solaire intermittente durant l’enfance

Physiopathologie : il existe un gène driver, le gène patched. Une anomalie de la voie patched est à

l’origine du carcinome basocellulaire. Ce gène a été découvert chez des patients atteints du

syndrome de Gorlin. Syndrome de Gorlin est une maladie héréditaire qui touche le gène patched1,

un gène suppresseur de tumeur. La voie de p53 est également touchée.

b) Carcinomes spino-cellulaires(=épidermoides)

-Prévalence : 1/3 des carcinomes cutanés. -Évolution métastatique : risque pronostique vital

-Existence de lésions pré-cancéreuses (kératose actinique) permet une possibilité de prévention.

-Facteur de risque : Exposition solaire chronique

Physiopathologie : de nombreuses anomalies génétiques seraient en jeu, on n’a pas retrouvé de gène

driver. Voies touchées nombreuses : p16, Notch, Myc… La voie de p53 est également impliquée.

3°) Les mélanomes :

-Le mélanocyte normal peut aboutir à un mélanocyte tumoral soit de façon directe soit de façon

indirecte via le passage par un naevus bénin ou dysplasique qu’il sera nécessaire de diagnostiquer

le plus vite possible. Le mélanocyte tumoral en absence de traitement évoluera après croissance

horizontale puis verticale vers un mélanocyte métastasique.

Facteurs impliqués :

-Il existe des facteurs génétiques de prédisposition à forte pénétrance (CDKN2A, CDK4) et à faible

pénétrance (MC1R, MATP, Etc...)

-Il existe également des facteurs épigénétiques et immunologiques.

Les voies de signalisation impliquées :les voies CKIT, NRAS, BRAF, MEK, ERK, MITF, PI3K.

Les différents phototypes Classification T.B. Fitzpatrick :

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Type I : Coup de soleil constant jamais suivi de pigmentation

Type II : Coup de soleil constant parfois suivi de pigmentation

Type III : Coup de soleil fréquent avec pigmentation constante

Type IV : Absence totale de coup de soleil pigmentation constante

Type V : Sujets modérément pigmentés(méditerranéens bruns, Asiatiques, Arabes)

Type VI : Race noire

Les sujets à risque de mélanomes :

• Coups de soleil à répétition

• Ne bronze pas

• Signes d’héliodermie : éphélides, élastose, kératoses solaires...

-Certains variants du gène MCR1 (influence des polymorphismes génétiques) sont impliqués dans la

cancérogénèse :

* Association peau claire et cheveux roux

* Association indépendante avec le risque de carcinomes++ et de mélanome

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